новые соединения и их применение в качестве ppar-модуляторов

Формула изобретения

1. Соединение общей формулы (I)

где X₁ представляет фенил, 9-ти членный бициклический гетероарил, содержащий S или О в качестве гетероатомов, или 5-ти членный гетероарил, содержащий S или О в качестве гетероатомов, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из

галогена; или

С_1-6алкила, который необязательно замещен одним или более галогенами; и

Х ₂ представляет фенил, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена,

или 5-ти членный гетероарил, содержащий S или О в качестве гетероатомов; и

Ar представляет фенилен, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из

галогена; или

С_1-6алкила, фенила, С _1-6алкокси, каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами; и

Y₁ представляет О или S; и

Y₂ представляет О; и

Z представляет -(СН₂) _n-, где n равно 1, 2 или 3; и

R₁ представляет водород или С_1-6алкокси; и

R₂ представляет водород, С _1-6алкил; или

его фармацевтически приемлемые соли или любые таутомерные формы, стереоизомеры, смеси стереоизомеров, включая рацемические смеси.

2. Соединение по п.1, где X ₁ представляет фенил, фурил, тиенил, бензотиенил или бензофуранил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из

галогена; или

С_1-6алкила, необязательно замещенного одним или более галогенами.

3. Соединение по п.2, где X₁ представляет фенил, тиенил, бензотиенил или бензофуранил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из

галогена; или

C_1-6алкила, необязательно замещенного одним или более галогенами.

4. Соединение по п.3, где X ₁ представляет фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, С _1-6алкила или пергалогенометила.

5. Соединение по п.4, где X₁ представляет фенил, необязательно замещенный одним или более галогенами.

6. Соединение по п.2, где X₁ представляет тиенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена или С_1-6алкила.

7. Соединение по п.2, где X₁ представляет фурил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена или C_1-6алкила.

8. Соединение по п.2, где X₁ представляет бензотиенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена или C_1-6алкила.

9. Соединение по п.2, где X₁ представляет бензофуранил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена или С_1-6алкила.

10. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Х₂ представляет фенил, необязательно замещенный одним или более галогенами, фурил или тиенил.

11. Соединение по п.10, где Х₂ представляет фенил, необязательно замещенный одним или более галогенами.

12. Соединение по п.10, где Х₂ представляет тиенил.

13. Соединение по п.10, где Х₂ представляет фурил.

14. Соединение по п.10, где X₁ представляет бензотиенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена или С_1-6алкила.

15. Соединение по п.10, где X₁ представляет бензофуранил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена или С_1-6алкила.

16. Соединение по п.1, где Ar представляет фенилен, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, фенила или пергалогенометила.

17. Соединение по п.1, где Y₁ представляет О.

18. Соединение по п.1, где Yi представляет S.

19. Соединение по п.1, где n=1.

20. Соединение по п.1, где R₁ представляет водород.

21. Соединение по п.1, где R ₂ представляет водород.

22. Соединение по п.1, где R₂ представляет метил или этил.

23. Соединение по п.1, которое представляет собой

метиловый эфир {4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту,

этиловый эфир {4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилокси]-2,6-дифенилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилокси]-2,6-дифенилфенокси}уксусную кислоту, или

их фармацевтически приемлемые соли, любые таутомерные формы, стереоизомеры, смеси стереоизомеров, включая рацемические смеси.

24. Соединение по п.1, которое представляет собой

метиловый эфир {4-[3,3-бис-(4-иодофенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[3,3-бис-(4-иодофенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту,

метиловый эфир {4-[3,3-бис-(4-фторфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[3,3-бис-(4-фторфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту,

метиловый эфир {4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилокси]-2-метилфенокси}уксусной кислоты,

4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилокси]-2-метилфенокси}уксусную кислоту,

метиловый эфир {4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту,

метиловый эфир {4-[3,3-бис-(3-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[3,3-бис-(3-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту,

метиловый эфир {4-[3,3-бис-(4-фторфенил)аллилсульфанил]-2-этилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[3,3-бис-(4-фторфенил)аллилсульфанил]-2-этилфенокси}уксусную кислоту,

метиловый эфир {4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-этилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-этилфенокси}уксусную кислоту,

метиловый эфир {4-[3,3-бис-(3-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-2-этилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[3,3-бис-(3-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-2-этилфенокси}уксусную кислоту,

метиловый эфир {4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилсульфанил]-2-этилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилсульфанил]-2-этилфенокси}уксусную кислоту,

метиловый эфир {4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусной кислоты,

{4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусную кислоту,

метиловый эфир {4-[3,3-бис-(4-бромфенил)-2-этоксиаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[3,3-бис-(4-бромфенил)-2-этоксиаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту

или их фармацевтически приемлемые соли, любые таутомерные формы, стереоизомеры, смеси стереоизомеров, включая рацемические смеси.

25. Соединение по п.1, которое представляет собой

(Е/Z)-[4-[3-(бензо[b]тиофен-2-ил)-3-(4-бромфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси]уксусную кислоту,

(Е/Z)-[4-[3-(4-бромфенил)-3-(5-метилтиофен-2-ил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси] уксусную кислоту,

(Е/Z)-[4-[3-(фуран-2-ил)-3-(4-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси]уксусную кислоту,

(Е/Z)-[4-[3-(5-метилтиофен-2-ил)-3-(4-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси]уксусную кислоту,

(Е/Z)-[4-[3-(бензо[b]тиофен-3-ил)-3-(4-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси]уксусную кислоту,

(Е/Z)-[4-[3-(бензо[b]тиофен-2-ил)-3-(4-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси]уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилокси]фенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-трифторметилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(3-метилтиофен-2-ил)аллилсульфанил]-2-трифторметилфенокси}уксусную кислоту,

[4-(3,3-дифуран-2-илаллилсульфанил)-2-трифторметилфенокси]уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(4-иодофенил)аллилсульфанил]-2-метоксифенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-метоксифенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусную кислоту,

(Е/Z)-[4-[3-(5-бромбензо[b]фуран-2-ил)-3-(тиофен-2-ил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси]уксусную кислоту, или

их фармацевтически приемлемые соли или любые таутомерные формы, стереоизомеры, смеси стереоизомеров, включая рацемические смеси.

26. Соединение по п.1, которое представляет собой:

{4-[3-(2-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси }уксусную кислоту,

{4-[3-(3-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(2-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(3-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3-(4-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(2-фторфенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(3-фторфенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(4-фторфенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(2-хлорфенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(3-хлорфенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(2-бромфенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(3-бромфенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(2-йодофенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(3-йодофенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(4-йодофенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(2-фторфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(3-фторфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(4-фторфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(2-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(3-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(2-бромфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(3-бромфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3^_бис-(2-йодофенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(3-йодофенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(4-йодофенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(2-фторфенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(3-фторфенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(4-фторфенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(2-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(3-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(2-бромфенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(3-бромфенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(2-йодофенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(3-йодофенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(4-йодофенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(2-фторфенил)аллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(3-фторфенил)аллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(4-фторфенил)аллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(2-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(3-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(2-бромфенил)аллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(3-бромфенил)аллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(2-йодофенил)аллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(3-йодофенил)аллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(4-йодофенил)аллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(2-фторфенил)аллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(3-фторфенил)аллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(4-фторфенил)аллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(2-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(3-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(2-бромфенил)аллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(3-бромфенил)аллилсульфанил]-2-йодфенокси }уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(2-йодофенил)аллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(3-йодофенил)аллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(4-йодофенил)аллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(2-фторфенил)аллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(3-фторфенил)аллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(4-фторфенил)аллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(2-хлорфенил)аллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(3-хлорфенил)аллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(2-бромфенил)аллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(3-бромфенил)аллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(2-йодофенил)аллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(3-йодофенил)аллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(4-йодофенил)аллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(2-фторфенил)аллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(3-фторфенил)аллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(4-фторфенил)аллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(2-хлорфенил)аллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(3-хлорфенил)аллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(2-бромфенил)аллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(3-бромфенил)аллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(2-йодофенил)аллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(3-йодофенил)аллилсульфанил]-3-хлорфенокси }уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(4-йодофенил)аллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(2-фторфенил)аллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(3-фторфенил)аллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(4-фторфенил)аллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(2-хлорфенил)аллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(3-хлорфенил)аллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(2-бромфенил)аллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(3-бромфенил)аллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(2-йодофенил)аллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(3-йодофенил)аллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(4-йодофенил)аллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(2-фторфенил)аллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(3-фторфенил)аллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(4-фторфенил)аллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(2-хлорфенил)аллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(3-хлорфенил)аллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(2-бромфенил)аллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(3-бромфенил)аллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(2-йодофенил)аллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(3-йодофенил)аллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусную кислоту,

{4-[3,3-бис-(4-йодофенил)аллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусную кислоту,

или их фармацевтически приемлемые соли, или любые таутомерные формы, стереоизомеры, смесь стереоизомеров, включая рацемические смеси.

27. Соединение по п.1, где X ₁ представляет фенил, необязательно замещенный одним или более галогенами, Х₂ представляет фенил, необязательно замещенный одним или более галогенами, Ar представляет фенилен, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, С_1-6алкила, С _1-6алкокси, фенила или пергалогенометила, и R ₁ представляет водород.

28. Соединение по п.1, где X₁ представляет фенил, необязательно замещенный одним или более галогенами, Х₂ представляет фенил, необязательно замещенный одним или более галогенами, Ar представляет фенилен, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, С_1-6 алкила, C_1-6алкокси, фенила или пергалогенометила, R₁ представляет водород, Y ₁ представляет О.

29. Соединение по п.1, где X ₁ представляет фенил, необязательно замещенный одним или более галогенами, Х₂ представляет фенил, необязательно замещенный одним или более галогенами, Ar представляет фенилен, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, С_1-6алкила, С _1-6алкокси, фенила или пергалогенометила, R ₁ представляет водород, Y₁ представляет S.

30. Соединение по п.1, которое является агонистом PPAR .

31. Соединение по п.30, которое является селективным агонистом PPAR .

32. Применение соединения по любому из предшествующих пунктов в составе фармацевтической композиции, обладающей активностью в отношении рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом PPAR подтипа.

33. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом PPAR подтипа, содержащая в качестве активного ингредиента эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения по любому из пп.1-31 вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами.

34. Фармацевтическая композиция по п.33 в единичной дозированной форме, содержащая от около 0,05 мг до около 1000 мг, предпочтительно от около 0,1 мг до около 500 мг и особенно предпочтительно от около 0,5 мг до около 200 мг в день соединения по любому из пп.1-31.

35. Фармацевтическая композиция по любому из пп.33-34 для перорального, назального, трансдермального, пульмонального или парэнтерального введения.

36. Применение соединения по любому из пп.1-31 для получения фармацевтической композиции, обладающей активностью в отношении рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом PPAR5 подтипа.

Описание изобретения к патенту

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, к применению этих соединений в виде фармацевтических композиций, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к способу лечения, в котором используют эти соединения и композиции. Более конкретно, соединения настоящего изобретения можно использовать для лечения и/или профилактики состояний, опосредствованных рецепторами, активируемыми полифератором пероксисом (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors) (PPAR), особенно PPAR подтипа.

Предпосылки изобретения

Заболевания коронарных артерий (CAD) являются основной причиной смертности пациентов с диабетом второго типа и пациентов с метаболическим синдромом (т.е. пациентов, которые попадают в категорию "летального квартета": нарушенная толерантность к глюкозе, резистентность к инсулину, гипертриглицеридемия и/или тучность).

Гиполипидемические фибраты и противодиабетические тиазолидиндионы по отдельности демонстрируют умеренно эффективные, снижающие содержание триглицеридов активности, хотя они и не являются ни достаточно действенными, ни достаточно эффективными, чтобы использовать их в качестве единственной избранной терапии при дислипидемии, которая часто наблюдается у пациентов с диабетом второго типа или у пациентов с метаболическим синдромом. Тиазолидиндионы также эффективно снижают уровни глюкозы в крови при диабете второго типа на моделях животных и у людей. Однако класс фибратных соединений не обеспечивает благоприятных эффектов при гликемии. Исследования действия этих соединений на молекулярном уровне показывает, что тиазолидиндионы и фибраты проявляют свое действие путем активации особых факторов транскрипции семейства рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPAR), что приводит к усиленной и ослабленной экспрессии специфических ферментов и аполипопротеинов, соответственно, причем оба играют ключевую роль в регулировании содержания в плазме триглицеридов. Фибраты, с одной стороны, являются активаторами PPAR , функционирующими, главным образом, в печени. Тиазолидиндионы, с другой стороны, являются лигандами высокой аффинности для PPAR , воздействующими, главным образом, на жировые ткани.

Жировые ткани играют центральную роль в липидном гомеостазе и в поддержании энергетического баланса у позвоночных. Адипоциты сохраняют энергию в форме триглицеридов во время периодов достаточного поступления питательных веществ и выделяют ее в форме свободных жирных кислот в периоды дефицита питательных веществ. Выработка белой жировой ткани является результатом непрерывного процесса дифференциации на протяжении всей жизни. Множество доказательств указывает на центральную роль активации PPAR при инициировании и регулировании этой клеточной дифференциации. Несколько высокоспециализированных белков индуцируются в процессе дифференциации адипоцитов, причем большинство из них участвует в процессах накопления и метаболизма липидов. Конкретная связь активации PPAR с изменениями в метаболизме глюкозы, наиболее заметном в снижении резистентности к инсулину в мышцах, до сих пор не была выяснена. Возможной связью является связь, осуществляемая через свободные жирные кислоты, такая как активация PPAR , которая индуцирует липопротеинлипазу (LPL), транспортный белок жирных кислот (FATP) и ацил-CoA синтетазу (ACS) в жировых тканях, но не в мышечных тканях. Это, в свою очередь, резко снижает концентрацию свободных жирных кислот в плазме, и благодаря конкуренции субстрата на клеточном уровне скелетные мышцы и другие ткани с высокими скоростями метаболизма в итоге переключают окисление жирных кислот на окисление глюкозы, следствием чего является ослабленная резистентность к инсулину.

PPAR участвуют в стимуляции -окисления жирных кислот. У грызунов PPAR -опосредствованное изменение в экспрессии генов, участвующих в метаболизме жирных кислот, лежит в основе феномена пролиферации пероксисом, плейотропических клеточных реакций, ограниченных, главным образом, печенью и почками, которое может привести к гепатокарциногенезу у грызунов. Феномен пролиферации пероксисом не наблюдается у людей. В дополнении к его роли в пролиферации пероксисом у грызунов PPAR участвуют также в контроле над уровнями HDL холестерина у грызунов и у людей. Этот эффект, по меньшей мере, частично, основан на PPAR -опосредствованной транскрипционной регуляции основных HDL аполипопротеинов, apo A-I и apo A-II. Гипотриглицеридемическое действие фибратов и жирных кислот также включает PPAR и может быть суммировано следующим образом: (I) усиленный липолиз и клиренс остаточных частиц благодаря изменениям уровней липопротеинлипазы и apo C-III, (II) стимуляция поглощения жирных кислот клетками и их последующее превращение в ацил-CoA производные за счет индуцирования связывающего жирные кислоты белка и ацил-CoA синтазы, (III) индуцирование метаболических путей -окисления жирных кислот, (IV) снижение синтеза жирных кислот и триглицеридов и, наконец, (V) уменьшение продуцирования VLDL. Следовательно, как повышенный катаболизм богатых триглицеридами частиц, так и пониженная секреция VLDL частиц составляют механизм, который вносит вклад в гиполипидемический эффект фибратов.

Вначале сообщалось, что активация PPAR не участвует в модулировании уровней глюкозы или триглицеридов. (Berger et al., J. Biol. Chem., 1999, Vol 274, p. 6718-6725). Позднее было показано, что активация PPAR приводит к повышенным уровням HDL холестерина у dbldb мышей (Leibowitz et al. FEBS letters 2000, 473, 333-336). Кроме того, агонист PPAR , будучи введен невосприимчивым к инсулину страдающим ожирением макакам-резус среднего возраста, вызывает резкий дозо-зависимый подъем уровня HDL холестерина в сыворотке, причем снижаются уровни LDL низкой плотности, триглицеридов натощак и инсулина натощак (Oliver et al. PNAS 2001, 98, 5306-5311). В той же статье показано, что активация PPAR усиливает АТФ-связывающую кассету А1 обратного переносчика холестерина и индуцирует аполипопротеин A1-специфический отток холестерина. Участие PPAR в окислении жирных кислот в мышцах было далее подтверждено для мышей, у которых отсутствует PPAR . Muoio et al. (J. Biol. Chem. 2002, 277, 26089-26097) показали, что высокие уровни PPAR в скелетных мышцах могут компенсировать дефицит PPAR . Взятые вместе, эти наблюдения позволяют предположить, что активация PPAR приносит пользу при лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и состояний, включая атеросклероз, гипертриглицеридемию и смешанную дислипидемию (WO 01/00603).

Сообщалось, что ряд PPAR соединений можно использовать для лечения гипергликемии, гиперлипидемии и гиперхолестеринемии (WO 02/59098, WO 01/603, WO 01/25181, WO 02/14291, WO 01/79197, WO 99/4815, WO 97/28149, WO 98/27974, WO 97/28115, WO 97/27857, WO 97/28137, WO 97/27847).

Снижение уровней содержания глюкозы, как единственный подход, не позволяет преодолеть макрососудистые осложнения, связанные с диабетом второго типа и метаболическим синдромом. Поэтому новые способы лечения диабета второго типа и метаболического синдрома должны быть целью при снижении как явной гипертриглицеридемии, связанной с этими синдромами, так и при облегчении состояний гипергликемии.

Это указывает на то, что поиски соединений, демонстрирующих различные степени активации PPAR , PPAR и PPAR , должны привести к обнаружению эффективных лекарств, снижающих уровни триглицеридов и/или холестерина, и/или глюкозы, которые обладают высоким потенциалом при лечении заболеваний, таких как диабет второго типа, дислипидемия, синдром Х (включая метаболический сидром, т.е. нарушенную толерантность к глюкозе, резистентность к инсулину, гипертриглицеридемию и/или тучность), сердечно-сосудистые заболевания (включая атеросклероз) и гиперхолестеринемия.

В WO 97/48674 описаны различные противомикробные диарилы в качестве антиинфекционных агентов. Указанное изобретение включает соединения формулы:

где L выбирают из группы, состоящей из N, CH и C; G, E могут быть независимо выбраны (наряду с другими) из фенила, замещенного фенила (заместителями являются галоген, алкил или алкокси), фенилC_1-4алкила, замещенного фенилC_1-4алкила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, 2-тиенила и 3-тиенила; J может представлять CH или O; X может быть выбран из группы, состоящей из O, S, NR и C(O)NR; Ar может представлять арил или замещенный арил (заместителями являются галоген, алкил или алкокси); W может представлять O или S; A выбирают из группы, состоящей из (наряду с другими) NRR, амидино, COOH; CHRCOOH, CH=CHR, CH=C(COOH) ₂; m, n могут быть независимо равны 0-6; и q, p могут независимо представлять 0 или 1. В указанной заявке не раскрыты какие-либо соединения, в которых p=1.

Определения

В структурных формулах, представленных ниже и во всем рассматриваемом описании, используемые термины имеют следующие указанные значения:

Термин "С_1-6алкил" в том смысле, как использовано в данном описании, один или в комбинации, представляет линейную или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую указанное число атомов углерода. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил и т.п.

Термин "С_1-6 алкилкарбонил" в том смысле, как использовано в данном описании, представляет "С_1-6алкильную" группу, как определено выше, содержащую указанное число атомов углерода, связанную через карбонильную группу. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, метилкарбонил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, изопропилкарбонил, бутилкарбонил, изобутилкарбонил, втор-бутилкарбонил, трет-бутилкарбонил, н-пентилкарбонил, изопентилкарбонил, неопентилкарбонил, трет-пентилкарбонил, н-гексилкарбонил, изогексилкарбонил и т.п.

Термин "С_1-6алкилсульфонил" в том смысле, как использовано в данном описании, относится к одновалентному заместителю, включающему "С _1-6алкильную" группу, как определено выше, связанную через сульфонильную группу. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, трет-бутилсульфонил, н-пентилсульфонил, изопентилсульфонил, неопентилсульфонил, трет-пентилсульфонил, н-гексилсульфонил, изогексилсульфонил и т.п.

Термин "С_1-6алкилсульфонилокси" в том смысле, как использовано в данном описании, относится к одновалентному заместителю, включающему "С _1-6алкильную" группу, как определено выше, связанную через сульфонилокси группу. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, метилсульфонилокси, этилсульфонилокси,

н-пропилсульфонилокси, изопропилсульфонилокси,

н-бутилсульфонилокси, изобутилсульфонилокси,

втор-бутилсульфонилокси, трет-бутилсульфонилокси,

н-пентилсульфонилокси, изопентилсульфонилокси,

неопентилсульфонилокси, трет-пентилсульфонилокси,

н-гексилсульфонилокси, изогексилсульфонилокси и т.п.

Термин "С_1-6алкиламидо", в том смысле, как использовано в данном описании, относится к ацильной группе, связанной через аминогруппу. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, изобутириламино, пивалоиламино, валериламино и т.п.

Термин "C_3-6циклоалкил" в том смысле, как использовано в данном описании, один или в комбинации, представляет насыщенную моноциклическую углеводородную группу, содержащую указанное число атомов углерода. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.

Термин "C _2-6алкенил" в том смысле, как использовано в данном описании, представляет олефинненасыщенную разветвленную или неразветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до указанного числа атомов углерода и, по меньшей мере, одну двойную связь. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, винил, 1-пропенил, 2-пропенил, аллил, изопропенил, 1,3-бутадиенил, 1-бутенил, гексенил, пентенил и т.п.

Термин "C_2-6алкинил" в том смысле, как использовано в данном описании, представляет ненасыщенную разветвленную или неразветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до указанного числа атомов углерода и, по меньшей мере, одну тройную связь. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил и т.п.

Термин "C _4-6алкенинил" в том смысле, как использовано в данном описании, представляет ненасыщенную разветвленную или неразветвленную углеводородную группу, содержащую от 4 до указанного числа атомов углерода и одновременно, по меньшей мере, одну двойную связь и, по меньшей мере, одну тройную связь. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, 1-пентен-4-инил, 3-пентен-1-инил, 1,3-гексадиен-5-инил и т.п.

Термин "C_1-6алкокси" в том смысле, как использовано в данном описании, отдельно или в комбинации, относится к неразветвленной или разветвленной структуре, связанной через эфирный кислород, свободная валентность которой представлена связью эфирного кислорода. Примерами линейных алкоксигрупп служат метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси, гексокси и т.п. Примерами разветвленных алкоксигрупп служат изопропокси, втор-бутокси, трет-бутокси, изопентилокси, изогексилокси и т.п.

Термин "C_3-6циклоалкокси" в том смысле, как использовано в данном описании, отдельно или в комбинации, представляет насыщенную моноциклическую углеводородную группу, содержащую указанное число атомов углерода, связанную через эфирный кислород, свободная валентность которой представлена связью эфирного кислорода. Примерами циклоалкоксигрупп служат циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и т.п.

Термин "С_1-6алкилтио", в том смысле, как использовано в данном описании, отдельно или в комбинации, относится к неразветвленному или разветвленному одновалентному заместителю, включающему "С _1-6алкильную" группу, как определено выше, связанную через двухвалентный атом серы, свободная валентность которой представлена связью атома серы, и содержащую 1-6 атомов углерода. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, пентилтио и т.п.

Термин "C _3-6циклоалкилтио" в том смысле, как использовано в данном описании, отдельно или в комбинации, представляет насыщенную моноциклическую углеводородную группу, содержащую указанное число атомов углерода, связанную через двухвалентный атом серы, свободная валентность которой представлена связью атома серы. Примерами циклоалкилтиогрупп служат циклопропилтио, циклобутилтио, циклопентилтио, циклогексилтио и т.п.

Термин "C_1-6 алкиламино" в том смысле, как использовано в данном описании, отдельно или в комбинации, относится к неразветвленному или разветвленному одновалентному заместителю, включающему "С _1-6алкильную" группу, как определено выше, связанную через аминогруппу, свободная валентность которой представлена связью атома азота. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, метиламино, этиламино, пропиламино, бутиламино, пентиламино и т.п.

Термин "С_1-6алкиламинокарбонил" в том смысле, как использовано в данном описании, относится к одновалентному заместителю, включающему С_1-6 -моноалкиламино группу, связанную через карбонильную группу, такую как, например,

метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, н-пропиламинокарбонил,

изопропиламинокарбонил, н-бутиламинокарбонил,

втор-бутиламинокарбонил, изобутиламинокарбонил,

трет-бутиламинокарбонил, н-пентиламинокарбонил,

2-метилбутиламинокарбонил, 3-метилбутиламинокарбонил,

н-гексиламинокарбонил, 4-метилпентиламинокарбонил,

неопентиламинокарбонил, н-гексиламинокарбонил и

2,2-диметилпропиламинокарбонил и т.п.

Термин "C_3-6циклоалкиламино" в том смысле, как использовано в данном описании, отдельно или в комбинации, представляет насыщенную моноциклическую углеводородную группу, содержащую указанное число атомов углерода, связанную через аминогруппу, свободная валентность которой представлена связью атома азота. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино, циклогексиламино и т.п.

Термин "С_1-6алкоксиС _1-6алкил" в том смысле, как использовано в данном описании, отдельно или в комбинации, относится к "С _1-6алкильной" группе, как определено выше, к которой присоединена "С_1-6алкокси" группа, как определено выше. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил и т.п.

Термин "арил" в том смысле, как использовано в данном описании, относится к ароматической моноциклической или ароматической конденсированной би- или трициклической углеводородной группе. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтил, антраценил, фенантренил, азуленил и т.п.

Термин "арилен" в том смысле, как использовано в данном описании, относится к двухвалентной ароматической моноциклической или двухвалентной ароматической конденсированной би- или трициклической углеводородной группе. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, фенилен, нафтилен и т.п.

Термин "арилкарбонил" в том смысле, как использовано в данном описании, представляет "арильную" группу, как определено выше, связанную через карбонильную группу. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, фенилкарбонил, нафтилкарбонил, антраценилкарбонил, фенантренилкарбонил, азуленилкарбонил и т.п.

Термин "арилсульфонил" в том смысле, как использовано в данном описании, относится к "арильной" группе, как определено выше, связанной через сульфонильную группу. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, фенилсульфонил, нафтилсульфонил, антраценилсульфонил, фенантренилсульфонил, азуленилсульфонил, и т.п.

Термин "арилсульфонилокси" в том смысле, как использовано в данном описании, относится к "арильной" группе, как определено выше, связанной через сульфонилоксигруппу. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, фенилсульфонилокси,

нафтилсульфонилокси, антраценилсульфонилокси,

фенантренилсульфонилокси, азуленилсульфонилокси, и т.п.

Термин "ариламидо" в том смысле, как использовано в данном описании, относится к арилкарбонильной группе, связанной через аминогруппу. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, фенилкарбониламино, нафтилкарбониламино,

антраценилкарбониламино, фенантренилкарбониламино,

азуленилкарбониламино и т.п.

Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод.

Термин "пергалогенометил" означает трифторметил, трихлорметил, трибромметил или трийодметил.

Термин "пергалогенометокси" означает трифторметокси, трихлорметокси, трибромметокси или трийодметокси.

Термин "C_1-6-диалкиламино" в том смысле, как использовано в данном описании, относится к аминогруппе, в которой два атома водорода независимо замещены неразветвленной или разветвленной насыщенной углеводородной цепью, содержащей указанное число атомов углерода. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, диметиламино, N-этил-N-метиламино, диэтиламино, дипропиламино, N-(н-бутил)-N-метиламино, ди(н-пентил)амино и т.п.

Термин "ацил" в том смысле, как использовано в данном описании, относится к одновалентному заместителю, включающему "C_1-6алкильную" группу, как определено выше, связанную через карбонильную группу. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пивалоил, валерил и т.п.

Термин "гетероарил" в том смысле, как использовано в данном описании, отдельно или в комбинации, относится к одновалентному заместителю, включающему 5-7-членную моноциклическую ароматическую систему или 8-10-членную бициклическую ароматическую систему, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, например, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалиннил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиенил, птеридинил и пуринил, и т.п.

Термин "гетероарилен" в том смысле, как использовано в данном описании, отдельно или в комбинации, относится к двухвалентной 5-7-членной моноциклической ароматической системе или к 8-10-членной бициклической ароматической системе, содержащей один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, например, фурилен, тиенилен, пирролилен, имидазолилен, пиразолилен, триазолилен, пиразинилен, пиримидилен, пиридазинилен, изотиазолилен, изоксазолилен, оксазолилен, оксадиазолилен, тиадиазолилен, хинолилен, изохинолилен, хиназолинилен, хиноксалинилен, индолилен, бензимидазолилен, бензофуранилен, птеридинилен и пуринилен и т.п.

Термин "гетероарилокси" в том смысле, как использовано в данном описании, отдельно или в комбинации, относится к гетероарилу, как определено выше, связанному через атом кислорода, свободная валентность которого представлена связью атома кислорода, например, пирролилокси, имидлазолилокси, пиразолилокси, триазолилокси, пиразинилокси, пиримидинилокси, пиридазинилокси, изотиазолилокси, изоксазолилокси, оксазолилокси, оксадиазолилокси, тиадиазолилокси, хинолинилокси, изохинолинилокси, хиназолинилокси, хиноксалинилокси, идолилокси, бензимидазолилокси, бензофуранилокси, птеридинилокси и пуринилокси и т.п.

Термин "аралкил" в том смысле, как использовано в данном описании, относится к неразветвленной или разветвленной насыщенной углеродной цепи, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, замещенной ароматическим углеводородом. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, бензил, фенетил, 3-фенилпропил, 1-нафтилметил, 2-(1-нафтил)этил и т.п.

Термин "арилокси" в том смысле, как использовано в данном описании, относится к фенокси, 1-нафтилокси, 2-нафтилокси и т.п.

Термин "аралкокси" в том смысле, как использовано в данном описании, относится к C_1-6алкоксигруппе, замещенной ароматическим углеводородом, таким как бензилокси, фенетокси, 3-фенилпропокси, 1-нафтилметокси, 2-(1-нафтил)этокси и т.п.

Термин "гетероаралкил" в том смысле, как использовано в данном описании, относится к неразветвленной или разветвленной углеродной цепи, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, замещенной гетероарильной группой; такой как (2-фурил)метил, (3-фурил)метил, (2-тиенил)метил, (3-тиенил)метил, (2-пиридил)метил, 1-метил-1-(2-пиримидил)этил и т.п.

Термин "гетероаралкокси" в том смысле, как использовано в данном описании, относится к гетероарилалкилу, как определено выше, связанному с атомом кислорода, свободная валентность которого представлена связью атома кислорода. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, (2-фурил)метилокси, (3-фурил)метилокси, (2-тиенил)метилокси, (3-тиенил)метилокси, (2-пиридил)метилокси, 1-метил-1-(2-пиримидил)этилокси и т.п.

Термин "арилтио" в том смысле, как использовано в данном описании, отдельно или в комбинации, относится к арильной группе, связанной через двухвалентный атом серы, свободная валентность которой представлена связью атома серы, причем арильная группа может быть необязательно моно- или полизамещена C _1-6алкилом, галогеном, гидрокси или С_1-6 алкокси. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, фенилтио, (4-метилфенил)тио, (2-хлорфенил)тио и т.п.

Некоторые из определенных выше терминов могут встречаться в структурной формуле более одного раза и в таком случае каждый из терминов должен быть определен независимо от других. Термин "необязательно замещенный" в том смысле, как использовано в данном описании, означает, что рассматриваемые группы или являются незамещенными, или замещены одним или более указанными заместителями. Если рассматриваемые группы замещены более чем одним заместителем, эти заместители могут быть одинаковыми или различными.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I):

где X₁ представляет арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из

галогена, гидрокси, циано, амино или карбокси; или

C_1-6 алкила, C_3-6циклоалкила, C _2-6алкенила, C_2-6алкинила, аралкила, гетероаралкила, C_1-6алкокси, C _3-6циклоалкокси, арилокси, аралкокси, гетероаралкокси, C_1-6алкилтио, арилтио, C _3-6циклоалкилтио, C_1-6алкилкарбонила, арилкарбонила, С_1-6алкилсульфонила, C _1-6алкилсульфонилокси, арилсульфонила, арилсульфонилокси, C_1-6алкиламидо, ариламидо, С _1-6алкиламинокарбонила, C_1-6алкиламино, С_1-6-диалкиламино или C _3-6циклоалкиламино, каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами; и

X₂ представляет арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из

галогена, гидрокси, циано, амино или карбокси; или

C _1-6алкила, C_3-6циклоалкила, C _2-6алкенила, C_2-6алкинила, аралкила, гетероаралкила, C_1-6алкокси, C _3-6циклоалкокси, арилокси, аралкокси, гетероаралкокси, C_1-6алкилтио, арилтио, C _3-6циклоалкилтио, C_1-6алкилкарбонила, арилкарбонила, С_1-6алкилсульфонила, C _1-6алкилсульфонилокси, арилсульфонила, арилсульфонилокси, C_1-6алкиламидо, ариламидо, С _1-6алкиламинокарбонила, C_1-6алкиламино, С_1-6-диалкиламино или C _3-6циклоалкиламино, каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами; и

Ar представляет арилен, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из

галогена, гидрокси или циано; или

C _1-6алкила, C_3-6циклоалкила, C _2-6алкенила, C_2-6алкинила, арила, гетероарила, аралкила, гетероаралкила, C_1-6 алкокси, C_3-6циклоалкокси, арилокси, аралкокси, гетероаралкокси, C_1-6алкилтио, арилтио или C_3-6циклоалкилтио, каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами; и

Y ₁ представляет O или S; и

Y₂ представляет O или S; и

Z представляет -(CH ₂)_n-, где n равно 1, 2 или 3; и

R₁ представляет водород, галоген или заместитель, выбранный из

С_1-6алкила, C_3-6циклоалкила, C_2-6 алкенила, C_2-6алкинила, аралкила, гетероаралкила, C_1-6алкокси, C_3-6 циклоалкокси, арилокси, аралкокси, гетероаралкокси, С _1-6алкилтио, арилтио или C_3-6циклоалкилтио, каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами; и

R₂ представляет водород, С _1-6алкил, C_3-6циклоалкил, C _2-6алкенил, C_2-6алкинил, C _4-6алкенинил или арил; или

их фармацевтически приемлемым солям, или их фармацевтически приемлемым сольватам, или любым таутомерным формам, стереоизомерам, смесям стереоизомеров, включая рацемические смеси или полиморфы.

В одном из вариантов настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X₁ представляет арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из

галогена или

C_1-6алкила, С_1-6 алкокси, С_1-6алкилсульфонила или С _1-6алкилсульфонилокси, каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами.

В другом варианте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X ₁ представляет арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из

галогена или

C _1-6алкила, необязательно замещенного одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X₁ представляет арил, необязательно замещенный одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X₁ представляет фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из

галогена или

C_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_1-6 алкилсульфонила или С_1-6алкилсульфонилокси, каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X₁ представляет фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из

галогена или

С_1-6алкила, необязательно замещенного одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X₁ представляет фенил, необязательно замещенный одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X₁ представляет гетероарил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из

галогена или

С_1-6алкила, C_1-6алкокси, C_1-6 алкилсульфонила или С_1-6алкилсульфонилокси, каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X₁ представляет гетероарил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из

галогена или

С_1-6алкила, необязательно замещенного одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X₁ представляет гетероарил, необязательно замещенный одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X₁ представляет фурил, тиенил, бензотиенил или бензофуранил, необязательно замещенный одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X ₁ представляет фурил, тиенил, бензотиенил или бензофуранил, необязательно замещенный одним или более С_1-6 алкилами, необязательно замещенными одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X₂ представляет арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из

галогена или

С_1-6алкила, C_1-6алкокси, С_1-6 алкилсульфонила или С_1-6алкилсульфонилокси, каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X₂ представляет арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из

галогена или

С_1-6алкила, необязательно замещенного одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X₂ представляет арил, необязательно замещенный одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X₂ представляет фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из

галогена или

C_1-6алкила, C_1-6алкокси, C_1-6 алкилсульфонила или C_1-6алкилсульфонилокси, каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X₂ представляет фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из

галогена или

C_1-6алкила, необязательно замещенного одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X₂ представляет фенил, необязательно замещенный одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X₂ представляет гетероарил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из

галогена или

C_1-6алкила, C_1-6алкокси, C_1-6 алкилсульфонила или С_1-6алкилсульфонилокси, каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X₂ представляет гетероарил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из

галогена или

C_1-6алкила, необязательно замещенного одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X₂ представляет гетероарил необязательно замещенный одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X₂ представляет фурил, тиенил, бензотиенил или бензофуранил, необязательно замещенный одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X ₂ представляет фурил, тиенил, бензотиенил или бензофуранил, необязательно замещенный одним или более C_1-6 алкилами, необязательно замещенными одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Ar представляет фенилен, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из

галогена, гидрокси или циано; или

С_1-6алкила, C_3-6циклоалкила, C_2-6 алкенила, C_2-6алкинила, арила, гетероарила, аралкила, гетероаралкила, С_1-6алкокси, C_3-6циклоалкокси, арилокси, аралкокси, гетероаралкокси, C_1-6алкилтио, арилтио или C_3-6циклоалкилтио, каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Ar представляет фенилен, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из

галогена или

С_1-6алкила, арила, С _1-6алкокси, арилокси или аралкокси, каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Ar представляет фенилен, который необязательно замещен одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Ar представляет фенилен, который необязательно замещен одним или более C _1-6алкилами, необязательно замещенными одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Ar представляет фенилен, который необязательно замещен одним или более C_1-6 алкокси, необязательно замещенными одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Ar представляет фенилен, который необязательно замещен одним или более арилами, необязательно замещенными одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Ar представляет фенилен, который необязательно замещен метилом или этилом.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Ar представляет фенилен, который необязательно замещен метокси.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Ar представляет фенилен, который необязательно замещен одним или более фенилами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Ar представляет фенилен.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Y ₁ представляет O.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Y₁ представляет S.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Y₂ представляет O.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Y₂ представляет S.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где n равно 1.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где R₁ представляет водород или заместитель, выбранный из С_1-6алкила, аралкила, C _1-6алкокси, арилокси, аралкокси, каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где R₁ представляет водород или заместитель, выбранный из C_1-6алкила, C _1-6алкокси, каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где R₁ представляет водород.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где R₁ представляет метокси или этокси.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где R ₂ представляет водород.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где R ₂ представляет метил или этил.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где алкил представляет метил или этил.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где алкенил представляет винил или 1-пропенил.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где алкинил представляет 1-пропинил.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где алкенинил представляет 1-пентен-4-ин.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где алкокси представляет метокси, этокси, изопропокси или циклопропокси.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где арил представляет фенил.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где арилен представляет фенилен.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где галоген представляет бром, фтор или хлор.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где пергалогенометил представляет трифторметил.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где пергалогенометокси представляет трифторметокси,

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где гетероарил представляет фурил или тиенил.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где аралкил представляет бензил.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где арилокси представляет фенокси.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где аралкокси представляет бензилокси.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где заместители R ₁ и X₂ находятся в транс-конфигурации.

В другом варианте настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где заместители R₁ и X ₂ находятся в цис-конфигурации.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, которые являются агонистами PPAR .

В другом варианте настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, которые являются селективными агонистами PPAR .

Примерами конкретных соединений настоящего изобретения являются:

{4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

метиловый эфир {4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты,

этиловый эфир {4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилокси]-2,6-дифенилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилокси]-2,6-дифенилфенокси}уксусная кислота или

их фармацевтически приемлемые соли, или их фармацевтически приемлемые сольваты, или любые таутомерные формы, стереоизомеры, смеси стереоизомеров, включая рацемические смеси или полиморфы.

Другими примерами конкретных соединений настоящего изобретения являются:

метиловый эфир {4-[3,3-бис-(4-иодофенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[3,3-бис-(4-иодофенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

метиловый эфир {4-[3,3-бис-(4-фторфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[3,3-бис-(4-фторфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

метиловый эфир {4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилокси]-2-метилфенокси}уксусной кислоты,

4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилокси]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

метиловый эфир {4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

метиловый эфир {4-[3,3-бис-(3-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[3,3-бис-(3-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

метиловый эфир {4-[3,3-бис-(4-фторфенил)аллилсульфанил]-2-этилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[3,3-бис-(4-фторфенил)аллилсульфанил]-2-этилфенокси}уксусная кислота,

метиловый эфир {4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-этилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-этилфенокси}уксусная кислота,

метиловый эфир {4-[3,3-бис-(3-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-2-этилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[3,3-бис-(3-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-2-этилфенокси}уксусная кислота,

метиловый эфир {4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилсульфанил]-2-этилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилсульфанил]-2-этилфенокси}уксусная кислота,

метиловый эфир {4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусной кислоты,

{4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

метиловый эфир {4-[3,3-бис-(4-бромфенил)-2-этоксиаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты,

{4-[3,3-бис-(4-бромфенил)-2-этоксиаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота

или их фармацевтически приемлемые соли, или их фармацевтически приемлемые сольваты, или любые таутомерные формы, стереоизомеры, смеси стереоизомеров, включая рацемические смеси или полиморфы.

Другими примерами конкретных соединений настоящего изобретения являются:

(E/Z)-[4-[3-(бензо[b]тиофен-2-ил)-3-(4-бромфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси]уксусная кислота,

(E/Z)-[4-[3-(4-бромфенил)-3-(5-метилтиофен-2-ил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси]уксусная кислота,

(E/Z)-[4-[3-(фуран-2-ил)-3-(4-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси]уксусная кислота,

(E/Z)-[4-[3-(5-метилтиофен-2-ил)-3-(4-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси]уксусная кислота,

(E/Z)-[4-[3-(бензо[b]тиофен-3-ил)-3-(4-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси]уксусная кислота,

(E/Z)-[4-[3-(бензо[b]тиофен-2-ил)-3-(4-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси]уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилокси]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-трифторметилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-метилтиофен-2-ил)аллилсульфанил]-2-трифторметилфенокси}уксусная кислота,

[4-(3,3-дифуран-2-илаллилсульфанил)-2-трифторметилфенокси]уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-иодофенил)аллилсульфанил]-2-метоксифенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-метоксифенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

(E/Z)-[4-[3-(5-Бромбензо[b]фуран-2-ил)-3-(тиофен-2-ил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси]уксусная кислота или

их фармацевтически приемлемые соли, или их фармацевтически приемлемые сольваты, или любые таутомерные формы, стереоизомеры, смеси стереоизомеров, включая рацемические смеси, или полиморфы.

Другими примерами конкретных соединений настоящего изобретения являются:

{4-[3-(2-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

4-[3-(2-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-метоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-метоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-метоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-этоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-этоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-этоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-трифторметоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-трифторметоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-трифторметоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-метансульфонилоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-метансульфонилоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-метансульфонилоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-метоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-метоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-метоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-этоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-этоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-этоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-трифторметоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-трифторметоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-трифторметоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-метансульфонилоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-метансульфонилоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-метансульфонилоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-иодофенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-метоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-метоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-метоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-этоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-этоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-этоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-трифторметоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-трифторметоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-трифторметоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-метансульфонилоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-метансульфонилоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-метансульфонилоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-метоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-метоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-метоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-этоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-этоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-этоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-трифторметоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-трифторметоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-трифторметоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-метансульфонилоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-метансульфонилоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-метансульфонилоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-метоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-метоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-метоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-этоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-этоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-этоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-трифторметоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-трифторметоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-трифторметоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-метансульфонилоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-метансульфонилоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-метансульфонилоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

20 {4-[3-(2-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-Трифторметил-фенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-метоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-метоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-метоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-этоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-этоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-этоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-трифторметоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-трифторметоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-трифторметоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-метансульфонилоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-метансульфонилоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-метансульфонилоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-метоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-метоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-метоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-этоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-этоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-этоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-трифторметоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-трифторметоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-трифторметоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-метансульфонилоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-метансульфонилоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-метансульфонилоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-метоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-метоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-метоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-этоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-этоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-этоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-трифторметоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-трифторметоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-трифторметоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-метансульфонилоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-метансульфонилоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-метансульфонилоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-фторфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-хлорфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-бромфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-йодфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-метилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-этилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-трифторметилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-трифторэтилфенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-метоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-метоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-метоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-этоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-этоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-этоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-трифторметоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-трифторметоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-трифторметоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(2-метансульфонилоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(3-метансульфонилоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3-(4-метансульфонилоксифенил)-3-фенилаллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-фторфенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-фторфенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-фторфенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-хлорфенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-хлорфенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-бромфенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-бромфенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-иодофенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-иодофенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-иодофенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-метилфенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-метилфенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-метилфенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-этилфенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-этилфенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-этилфенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-трифторметилфенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-трифторметилфенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-трифторметилфенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-метоксифенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-метоксифенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-метоксифенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-этоксифенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-этоксифенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-этоксифенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-трифторметоксифенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-трифторметоксифенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-трифторметоксифенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-метансульфонилоксифенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-метансульфонилоксифенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-метансульфонилоксифенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-фторфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-фторфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-фторфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-бромфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-бромфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-йодфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-йодфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-йодфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-метилфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-метилфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-метилфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-этилфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-этилфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-этилфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-метоксифенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-метоксифенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-метоксифенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-этоксифенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-этоксифенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-этоксифенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-трифторметоксифенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-трифторметоксифенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-трифторметоксифенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-метансульфонилоксифенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-метансульфонилоксифенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-метансульфонилоксифенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-фторфенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-фторфенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-фторфенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-бромфенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-бромфенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-иодофенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-иодофенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-иодофенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-метилфенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-метилфенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-метилфенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-этилфенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-этилфенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-этилфенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-метоксифенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-метоксифенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-метоксифенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-этоксифенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-этоксифенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-этоксифенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-трифторметоксифенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-трифторметоксифенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-трифторметоксифенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-метансульфонилоксифенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-метансульфонилоксифенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-метансульфонилоксифенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-фторфенил)аллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-фторфенил)аллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-фторфенил)аллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-бромфенил)аллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-бромфенил)аллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-иодофенил)аллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-иодофенил)аллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-иодофенил)аллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-метилфенил)аллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-метилфенил)аллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-метилфенил)аллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-этилфенил)аллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-этилфенил)аллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-этилфенил)аллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-метоксифенил)аллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-метоксифенил)аллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-метоксифенил)аллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-этоксифенил)аллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-этоксифенил)аллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-этоксифенил)аллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-трифторметоксифенил)аллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-трифторметоксифенил)аллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-трифторметоксифенил)аллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-метансульфонилоксифенил)аллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-метансульфонилоксифенил)аллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-метансульфонилоксифенил)аллилсульфанил]-2-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-фторфенил)аллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-фторфенил)аллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-фторфенил)аллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-бромфенил)аллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-бромфенил)аллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-йодфенил)аллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-йодфенил)аллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-йодфенил)аллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-метилфенил)аллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-метилфенил)аллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-метилфенил)аллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-этилфенил)аллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-этилфенил)аллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-этилфенил)аллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-метоксифенил)аллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-метоксифенил)аллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-метоксифенил)аллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-этоксифенил)аллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-этоксифенил)аллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-этоксифенил)аллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-трифторметоксифенил)аллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-трифторметоксифенил)аллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-трифторметоксифенил)аллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-метансульфонилоксифенил)аллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-метансульфонилоксифенил)аллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-метансульфонилоксифенил)аллилсульфанил]-2-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-фторфенил)аллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-фторфенил)аллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-фторфенил)аллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-хлорфенил)аллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-хлорфенил)аллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-бромфенил)аллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-бромфенил)аллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-йодфенил)аллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-йодфенил)аллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-йодфенил)аллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-метилфенил)аллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-метилфенил)аллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-метилфенил)аллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-этилфенил)аллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-этилфенил)аллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-этилфенил)аллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-метоксифенил)аллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-метоксифенил)аллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-метоксифенил)аллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-этоксифенил)аллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-этоксифенил)аллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-этоксифенил)аллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-трифторметоксифенил)аллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-трифторметоксифенил)аллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-трифторметоксифенил)аллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-метансульфонилоксифенил)аллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-метансульфонилоксифенил)аллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-метансульфонилоксифенил)аллилсульфанил]-3-метилфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-фторфенил)аллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-фторфенил)аллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-фторфенил)аллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-хлорфенил)аллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-хлорфенил)аллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-бромфенил)аллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-бромфенил)аллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-иодофенил)аллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-иодофенил)аллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-иодофенил)аллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-метилфенил)аллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-метилфенил)аллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-метилфенил)аллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-этилфенил)аллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-этилфенил)аллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-этилфенил)аллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-метоксифенил)аллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-метоксифенил)аллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-метоксифенил)аллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-этоксифенил)аллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-этоксифенил)аллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-этоксифенил)аллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-трифторметоксифенил)аллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-трифторметоксифенил)аллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-трифторметоксифенил)аллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-метансульфонилоксифенил)аллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-метансульфонилоксифенил)аллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-метансульфонилоксифенил)аллилсульфанил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-фторфенил)аллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-фторфенил)аллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-фторфенил)аллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-хлорфенил)аллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-хлорфенил)аллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-бромфенил)аллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-бромфенил)аллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-йодфенил)аллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-йодфенил)аллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-йодфенил)аллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-метилфенил)аллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-метилфенил)аллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-метилфенил)аллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-этилфенил)аллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-этилфенил)аллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-этилфенил)аллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-метоксифенил)аллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-метоксифенил)аллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-метоксифенил)аллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-этоксифенил)аллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-этоксифенил)аллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-этоксифенил)аллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-трифторметоксифенил)аллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-трифторметоксифенил)аллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-трифторметоксифенил)аллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-метансульфонилоксифенил)аллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-метансульфонилоксифенил)аллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-метансульфонилоксифенил)аллилсульфанил]-3-бромфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-фторфенил)аллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-фторфенил)аллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-фторфенил)аллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-хлорфенил)аллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-хлорфенил)аллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-бромфенил)аллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-бромфенил)аллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-йодфенил)аллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-йодфенил)аллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-йодфенил)аллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-метилфенил)аллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-метилфенил)аллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-метилфенил)аллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-этилфенил)аллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-этилфенил)аллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-этилфенил)аллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-метоксифенил)аллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-метоксифенил)аллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-метоксифенил)аллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-этоксифенил)аллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-этоксифенил)аллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-этоксифенил)аллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-трифторметоксифенил)аллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-трифторметоксифенил)аллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-трифторметоксифенил)аллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(2-метансульфонилоксифенил)аллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(3-метансульфонилоксифенил)аллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота,

{4-[3,3-бис-(4-метансульфонилоксифенил)аллилсульфанил]-3-йодфенокси}уксусная кислота

или их фармацевтически приемлемые соли, или их фармацевтически приемлемые сольваты, или любые таутомерные формы, стереоизомеры, смеси стереоизомеров, включая рацемические смеси или полиморфы.

Настоящее изобретение включает также фармацевтически приемлемые соли соединений настоящего изобретения. Такие соли включают фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот, фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований, фармацевтически приемлемые соли металлов, соли аммония и соли алкилированного аммония. Соли присоединения кислот включают соли неорганических кислот, также как соли органических кислот.

Типичные примеры подходящих неорганических кислот включают хлористоводородную, бромистоводородную, йодистоводородную, фосфорную, серную, азотную кислоты и т.п. Типичные примеры подходящих органических кислот включают муравьиную, уксусную, трихлоруксусную, трифторуксусную, пропионовую, бензойную, коричную, лимонную, фумаровую, гликолевую, молочную, малеиновую, яблочную, малоновую, миндальную, щавелевую, пикриновую, пировиноградную, салициловую, янтарную, метансульфоновую, этансульфоновую, винную, аскорбиновую, памоевую, бисметиленсалициловую, этандисульфоновую, глюконовую, цитраконовую, аспарагиновую, стеариновую, пальмитиновую, EDTA, гликолевую, p-аминобензойную, глутаминовую, бензолсульфоновую, п-толуолсульфоновые кислоты. Примеры солей включают сульфаты, нитраты, фосфаты, перхлораты, бораты, ацетаты, бензоаты, гидроксинафтоаты, глицерофосфаты, кетоглутараты и т.п. Другие примеры фармацевтически приемлемых неорганических или органических солей присоединения кислот включают фармацевтически приемлемые соли, перечисленные в J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, который включен в данное описание посредством ссылки. Примеры солей металлов включают соли лития, натрия, калия, магния, цинка, кальция и т.п. Примеры аминов и органических аминов включают аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, пропиламин, бутиламин, тетраметиламин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, меглумин, этилендиамин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, N-бензилфенилэтиламин, N-метил-D-глюкамин, гуанидин и т.п. Примеры катионных аминокислот включают лизин, аргинин, гистидин и т.п.

Фармацевтически приемлемые соли получают взаимодействием соединения формулы I с 1-4 эквивалентами основания, такого как гидроксид натрия, метоксид натрия, гидрид натрия, трет-бутоксид калия, гидроксид кальция, гидроксид магния и т.п., в растворителях, таких как эфир, ТГФ, метанол, трет-бутанол, диоксан, изопропанол, этанол и т.д. Можно использовать смеси растворителей. Можно также использовать органические основания, такие как лизин, аргинин, диэтаноламин, холин, гуанидин и их производные, и т.п. В другом варианте соли присоединения кислот получают обработкой кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, салициловая кислота, гидроксинафтоевая кислота, аскорбиновая кислота, пальмитиновая кислота, янтарная кислота, бензойная кислота, бензолсульфоновая кислота, винная кислота и т.п. в растворителях, таких как этилацетат, эфир, спирты, ацетон, ТГФ, диоксан и т.д. Можно также использовать смеси растворителей.

Стереоизомеры соединений, составляющие часть настоящего изобретения, можно получить, используя реагенты в форме их отдельных энантиомеров в любом способе, в котором это возможно, или осуществляя реакцию в присутствии реагентов или катализаторов в форме их отдельных энантиомеров, или разделяя смесь стереоизомеров обычными методами. Некоторые из предпочтительных методов включают использование микробиологического разделения, ферментативного разделения, разделения диастереоизомерных солей, образованных хиральными кислотами, такими как миндальная кислота, камфорсульфоновая кислота, винная кислота, молочная кислота, и т.п., там, где это возможно, или хиральными основаниями, такими как бруцин, (R)- или (S)-фенилэтиламин, хинными алкалоидами и их производными, и т.п. Обычно используемые методы собраны Jaques et. al. в "Enantiomers, Racemates и Resolution" (Wiley Interscience, 1981). Более конкретно соединение формулы I можно преобразовать в смесь 1:1 диастереоизомерных амидов обработкой хиральными аминами, аминокислотами, аминоспиртами, полученными из аминокислот; причем для преобразования кислот в амиды можно использовать обычные условия реакций; диастереоизомеры можно разделить или фракционной кристаллизацией, или хроматографически, и стереоизомеры соединения формулы I можно получить, гидролизуя чистый диастереоизомерный амид.

Различные полиморфы соединений формулы I, составляющие часть настоящего изобретения, можно получить кристаллизацией соединений формулы I в различных условиях. Например, используя обычно используемые различные растворители или их смеси для перекристаллизации; кристаллизацию при различных температурах, различные типы охлаждения, меняющиеся от очень быстрого до очень медленного охлаждения во время кристаллизации. Полиморфы можно также получить, нагревая или расплавляя соединения с последующим постепенным или быстрым охлаждением. Присутствие полиморфов можно определить, используя твердофазную ЯМР спектроскопию, ИК-спектроскопию, дифференциальную сканирующую калориметрию, порошковый рентгеноструктурный анализ или другие подобные методики.

Настоящее изобретение включает также пролекарства соединений настоящего изобретения, которые после введения претерпевают химические превращения в результате метаболических процессов, прежде чем становятся активными фармакологическими веществами. Обычно такие пролекарства будут функциональными производными соединений настоящего изобретения, которые легко претерпевают превращения in vivo в нужные соединения формулы (I). Обычные методики выбора и получения подходящих пролекарственных производных раскрыты, например в "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Настоящее изобретение включает также активные метаболиты соединений настоящего изобретения.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно соединение формулы I или любую его оптическую, или геометрическую изомерную или таутомерную форму, включая их смеси или их фармацевтически приемлемые соли, вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединений общей формулы I или их таутомерных форм, их стереоизомеров, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей или фармацевтически приемлемых сольватов для получения фармацевтических композиций для лечения и/или профилактики состояний, опосредствованных ядерными рецепторами, особенно рецепторами, активируемыми пролифератором пероксисом (PPAR), таких как указанные выше состояния.

В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики диабетов первого или второго типов.

В еще одном аспекте, настоящее изобретение относится к применению одного или более соединений общей формулы I или их фармацевтически приемлемых солей для получения фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики диабета первого или второго типов.

В еще одном аспекте, соединения настоящего изобретения полезны для лечения и/или профилактики нарушенной толерантности к глюкозе (IGT).

В еще одном аспекте, соединения настоящего изобретения полезны для лечения и/или профилактики диабета второго типа.

В еще одном аспекте, соединения настоящего изобретения полезны для задержки или профилактики развития заболеваний от IGT до диабета второго типа.

В еще одном аспекте, соединения настоящего изобретения полезны для задержки или профилактики развития инсулиннезависимого диабета второго типа в инсулинзависимый диабет второго типа.

В другом аспекте, соединения настоящего изобретения снижают уровни глюкозы и триглицеридов в крови, и соответственно полезны для лечения и/или профилактики заболеваний и нарушений, таких как диабет и/или тучность.

В еще одном аспекте соединения настоящего изобретения полезны для лечения и/или профилактики резистентности к инсулину (диабет второго типа), нарушенной толерантности к глюкозе, дислипидемии, заболеваний, связанных с синдромом X, таких как гиперензия, тучность, резистентность к инсулину, гипергликемия, атеросклероз, гиперлипидемия, заболевания коронарных артерий, ишемия миокарда и другие сердечно-сосудистые заболевания.

В еще одном аспекте соединения настоящего изобретения эффективны для уменьшения апоптоза в клетках млекопитающих, таких как бета-клетки островков Лангерханса.

В еще одном аспекте соединения настоящего изобретения можно использовать для лечения некоторых почечных заболеваний, включая гломерулонефриты, гломерулосклероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз.

В еще одном аспекте, соединения настоящего изобретения можно использовать также для улучшения познавательных функций при деменции, для лечения диабетических осложнений, псориаза, синдрома поликистоза яичников (PCOS) и для профилактики и лечения потерь костной ткани, например остеопороза.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится также к применению соединений настоящего изобретения, которые после их введения снижают содержание биомаркеров атеросклероза подобно (но ими не ограничиваясь) С-реактивному белку (CRP), TNF и IL-6.

Соединения настоящего изобретения можно также вводить в комбинации с одним или более другими фармакологически активными веществами, например, выбранными из средств против ожирения, против диабета, против гипертензии, средств для лечения и/или профилактики осложнений, возникающих в результате диабета или связанных с диабетом, и средств для лечения и/или профилактики осложнений и нарушений, возникающих в результате ожирения или связанных с ожирением.

Так, в еще одном аспекте настоящего изобретения соединения настоящего изобретения можно вводить в комбинации с одним или более средствами, препятствующими ожирению, или средствами, регулирующими аппетит.

Такие средства можно выбрать из группы, состоящей из агонистов CART (транскрипт, регулируемый кокаин амфетамином), антагонистов NPY (нейропептид Y), агонистов MC4 (меланокортин 4), антагонистов орексина, агонистов TNF (фактор некроза опухоли), агонистов CRF (фактор высвобождения кортикотропина), антагонистов CRF BP (белок, связывающий фактор высвобождения кортикотропина), агонистов урокортина, агонистов 3, агонистов MSH (гормон стимулирующий меланоциты), антагонистов MCH (гормон концентрирующий меланоциты), агонистов CCK (холецистокинин), ингибиторов повторного захвата серотонина, ингибиторов повторного захвата серотонина и норадреналина, смесей серотонина и норадренергических соединений, агонистов 5HT (серотонин), агонистов бомбезина, антагонистов галанина, гормонов роста, соединений, высвобождающих гормон роста, агонистов TRH (гормон, высвобождающий тиреотропин), модуляторов UCP 2 или 3 (разобщающий белок 2 или 3), агонистов лептина, агонистов DA (бромкриптин, допрексин), ингибиторов липазы/амилазы, модуляторов RXR (рецептор X ретиноидов) или агонистов TR .

В одном из вариантов настоящего изобретения средством против ожирения является лептин.

В другом варианте средствами против ожирения являются дексамфетамин или амфетамин.

В другом варианте средствами против ожирения являются фенфлурамин или дексфенфлурамин.

В другом варианте средством против ожирения является сибутрамин.

В еще одном варианте средством против ожирения является орлистат.

В другом варианте средствами против ожирения являются мазиндол или фентермин.

Подходящие противодиабетические средствами включают инсулин, GLP-1 (глюкагоноподобный пептид-1) производные, такие как раскрыто в WO 98/08871 от Novo Nordisk A/S, которая включена в данное описание посредством ссылки, также как активные при пероральном введении гипогликемические средства.

Активные при пероральном введении гипогликемические средства предпочтительно включают сульфонилмочевины, бигуаниды, меглитиниды, ингибиторы глюкозидазы, антагонисты глюкагона, такие как раскрыто в WO 99/01423 от Novo Nordisk A/S и Agouron Pharmaceuticals, Inc., агонисты GLP-1, агенты, открывающие калиевые каналы, такие как раскрыто в WO 97/26265 и WO 99/03861 от Novo Nordisk A/S, которые включены в данное описание посредством ссылки, ингибиторы DPP-IV (дипептидилпептидаза-IV), ингибиторы ферментов печени, участвующих в стимуляции глюконеогенеза и/или гликогенолиза, модуляторы захвата глюкозы, соединения, модифицирующие метаболизм липидов, такие как антигиперлипидемические средства и антилипидемические средства, такие как ингибиторы HMG CoA (статины), соединения снижающие потребление пищи, агонисты RXR и агенты, воздействующие на ATP-зависимые калиевые каналы -клеток.

В одном из вариантов настоящего изобретения соединения настоящего изобретения вводят в комбинации с инсулином.

В еще одном из вариантов настоящего изобретения соединения настоящего изобретения вводят в комбинации с сульфонилмочевиной, например, толбутамидом, глибенкламидом, глипизидом или гликазидом.

В еще одном из вариантов настоящего изобретения соединения настоящего изобретения вводят в комбинации с бигуанидом, например, метформином.

В еще одном из вариантов настоящего изобретения соединения настоящего изобретения вводят в комбинации с меглитинидом, например, репаглинидом или сенеглинидом.

В еще одном из вариантов настоящего изобретения соединения настоящего изобретения вводят в комбинации с ингибитором -глюкозидазы, например, миглитолом или акарбозом.

В еще одном из вариантов настоящего изобретения соединения настоящего изобретения вводят в комбинации с агентом, воздействующим на ATP-зависимые калиевые каналы -клеток, например, толбутамидом, глибенкламидом, глипизидом или репаглинидом.

Кроме того, соединения настоящего изобретения можно вводить в комбинации с натеглинидом.

В еще одном из вариантов настоящего изобретения соединения настоящего изобретения вводят в комбинации с антигиперлипидемическим средством или антилипидемическим средством, например, холестирамином, холестиполом, клофибратом, гемфиброзилом, фенофибратом, безафибратом, тезаглитазаром, EML-4156, LY-518674, LY-519818, MK-767, аторвастатином, флувастатином, ловастатином, правастатином, симвастатином, церивастином, аципимоксом, езетимибом, пробуколом, декстротироксином или никотиновой кислотой.

В еще одном из вариантов настоящего изобретения соединения настоящего изобретения вводят в комбинации с тиазолидиндионом, например, троглитазоном, циглитазоном, пиоглитазоном или розиглитазоном.

В еще одном из вариантов настоящего изобретения соединения настоящего изобретения вводят в комбинации с более чем одним из вышеуказанных соединений, например, в комбинации с сульфонилмочевиной и метформином, сульфонилмочевиной и акарбозой, репаглинидом и метформином, инсулином и сульфонилмочевиной, инсулином и метформином, инсулином, инсулином и ловастатином и т.д.

Кроме того, соединения настоящего изобретения можно вводить в комбинации с одним или более противогипертензивными средствами. Примерами противогипертензивных средств служат -блокаторы, такие как алпренолол, атенолол, тимолол, пиндолол, пропанолол и метопролол, ингибиторы ACE (фермент, превращающий ангиотензин), такие как беназеприл, каптоприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, хинаприл и рамиприл, и блокаторы кальциевых каналов, такие как нифедипин, фелодипин, никардипин, израдипин, нимодипин, дилтиазем и верапамил, и -блокаторы, такие как доксазосин, урапидил, празосин и теразосин. В качестве других ссылок можно указать Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.

Следует понимать, что любые подходящие комбинации соединений в соответствии с настоящим изобретением с одним или более вышеуказанными соединениями и необязательно с еще одним или более фармакологически активными веществами рассматриваются как включенные в объем настоящего изобретения.

Настоящее изобретение относится также к способу получения вышеуказанных новых соединений, их производных, их аналогов, их таутомерных форм, их стереоизомеров, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей или фармацевтически приемлемых сольватов.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ

Соединения настоящего изобретения можно вводить отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами, в виде единичной дозы или множественных доз. Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением можно получить с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, также как с любыми другими известными адьювантами и эксципиентами в соответствии с обычными методиками, такими как раскрыто в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995. Композиции могут быть в обычных формах, например, в форме капсул, таблеток, аэрозолей, растворов, суспензий или препаратов для местного применения.

Типичные композиции включают соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот, в ассоциации с фармацевтически приемлемым эксципиентом, который может быть носителем или разбавителем, или композиция может быть разбавлена носителем, или может быть заключена в носитель, который может быть в форме капсул, саше, бумажных или других контейнеров. При создании композиций можно использовать обычные методики получения фармацевтических композиций. Например, активное соединение обычно смешивают с носителем или разбавляют носителем, или заключают внутрь носителя, который может быть в форме ампул, капсул, саше, бумажных или других контейнеров. Если носитель служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует как носитель, эксципиент или среда для активного соединения. Активное соединение может быть абсорбировано на гранулированном твердом контейнере, например, в саше. Некоторыми примерами подходящих носителей являются вода, солевые растворы, спирты, полиэтиленгликоли, полигидроксиэтоксилированное касторовое масло, арахисовое масло, оливковое масло, желатин, лактоза, белая глина, сахароза, циклодекстрин, амилоза, стеарат магния, тальк, желатин, агар, пектин, акация, стеариновая кислота или низшие алкиловые эфиры целлюлозы, кремниевая кислота, жирные кислоты, амины жирных кислот, моноглицериды и диглицериды жирных кислот, эфиры жирных кислот и пентаэритрита, полиоксиэтилен, гидроксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон. Аналогично, носитель или разбавитель могут включать любое известное специалистам в данной области вещество, обеспечивающее замедленное высвобождение, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, отдельно или в смеси с воском. Композиции могут также включать смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, консерванты, подсластители или вкусовые агенты. Композиции настоящего изобретения можно составить таким образом, чтобы обеспечить быстрое, длительное или замедленное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту, используя методики, хорошо известные в данной области.

Фармацевтические композиции можно стерилизовать и смешивать, при необходимости со вспомогательными агентами, эмульгаторами, солями для регулировки осмотического давления, буферами и/или окрашивающими веществами и т.п., которые не реагируют вредным образом с активными соединениями.

Способом введения может быть любой способ, который обеспечивает эффективный транспорт активного соединения в подходящее или нужное место действия, такой как пероральный, назальный, пульмонарный, трансдермальный или парентеральный, например, ректальный, депо, подкожный, внутривенный, интрауретральный, внутримышечный, интраназальный, с помощью глазных растворов или мазей, причем предпочтительным способом является пероральный.

Если для перорального введения используют твердый носитель, препараты могут быть в форме таблеток, могут быть помещены в твердые желатиновые капсулы в форме порошков или гранул, или могут быть в форме шариков или пастилок. Если используют жидкие носители, препараты могут быть в форме сиропов, эмульсий, мягких желатиновых капсул или стерильных жидкостей для инъекций, таких как водные или неводные жидкие суспензии или растворы.

Для назального введения препараты могут содержать соединение формулы I, растворенное или суспендированное в жидком носителе, особенно в водном носителе, для использования в аэрозолях. Носитель может содержать добавки, такие как способствующие растворению агенты, например, пропиленгликоль, поверхностно активные вещества, вещества, повышающие абсорбцию, такие как лецитин (фосфатидилхолин) или циклодекстрин, или консерванты, такие как парабены.

Для парентерального введения особенно пригодны растворы или суспензии для инъекций, предпочтительно водные растворы с активным соединением, растворенным в полигидроксилированном касторовом масле.

Таблетки, драже или капсулы, содержащие в качестве носителя тальк и/или углеводы, или связующие, или т.п. особенно пригодны для перорального введения. Предпочтительные носители для таблеток, драже или капсул включают лактозу, кукурузный крахмал и/или картофельный крахмал. Сироп или эликсир можно использовать в тех случаях, когда можно использовать подслащенный носитель.

Типичная таблетка, которую можно изготовить, используя обычные методы таблетирования, может содержать:

Сердцевина:

Активное соединение (соединение в свободной форме или его соль)	5 мг
Коллоидная двуокись кремния (Aerosil)	1,5 мг
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel)	70 мг
Модифицированная целлюлозная смола (Ac-Di-Sol)	7,5 мг
Стеарат магния	Ad.

Покрытие:

HPMC приблизительно	9 мг
*Mywacett 9-40 T приблизительно	0,9 мг
*Ацилированный моноглицерид, используемый в качестве пластификатора для пленочного покрытия.

При необходимости фармацевтическая композиция настоящего изобретения может содержать соединение формулы (I) в комбинации с другими фармакологически активными веществами, такими, как описано выше.

Соединения настоящего изобретения можно вводить млекопитающим, особенно человеку, нуждающимся в таком лечении, профилактике, устранении, облегчении или ослаблении заболеваний, связанных с регуляцией уровня сахара в крови.

Такие млекопитающие включают также животных, таких как домашние животные, например, домашних любимцев, так и не домашние животные, такие как дикие животные.

Соединения настоящего изобретения эффективны в широком интервале дозировок. Интервал типичной дозы для перорального введения составляет от около 0,001 до около 100 мг/кг массы тела в день, предпочтительно, от около 0,01 до около 50 мг/кг массы тела в день и, более предпочтительно, от около 0,05 до около 10 мг/кг массы тела в день, вводимые в одной или в нескольких дозах, например, в 1-3 дозах. Точная величина дозы зависит от частоты и способа введения, пола, возраста, массы и общего состояния подлежащего лечению субъекта, природы и тяжести подлежащего лечению состояния и любых сопутствующих состояний, подлежащих лечению, и других факторов, очевидных для специалиста в данной области.

Композиции обычно удобно представлены в единичной дозированной форме способами, известными специалистам в данной области. Типичная единичная дозированная форма для перорального введения один или несколько раз в день, например, 1-3 раза в день, может содержать от 0,05 до около 1000 мг, предпочтительно, от около 0,1 до около 500 мг и, более предпочтительно, от около 0,5 мг до около 200 мг.

Любые раскрытые в данном описании новые признаки или комбинации признаков рассматриваются как существенные для настоящего изобретения.

ПРИМЕРЫ

Приводимые далее примеры и общие методики, относятся к промежуточным соединениям и конечным продуктам, указанным в описании и на схемах синтеза. Получение соединений настоящего изобретения подробно раскрыто с использованием следующих примеров. В некоторых случаях реакция может оказаться неприемлемой в том виде, как описано для каждого соединения, включенного в раскрываемый объем настоящего изобретения. Соединения, для которых это справедливо, могут быть легко распознаны специалистом в данной области. В этих случаях реакции можно с успехом осуществить, используя обычные модификации, известные специалистам в данной области, то есть, используя соответствующие методы защиты мешающих групп, заменяя другими обычными реагентами, или путем модификации условий реакции. Альтернативно, другие раскрываемые в данном описании или известные из других источников реакции можно использовать для получения соответствующих соединений настоящего изобретения. Во всех препаративных способах все исходные вещества или известны, или их можно легко получить из известных исходных веществ. Структуры соединений подтверждены данными ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Химические сдвиги ЯМР ( ) даны в миллионных долях (м.д.). Т.пл. представляет температуру плавления и приводится в °C.

Сокращения, использованные в примерах, имеют следующие значения:

ТГФ: тетрагидрофуран

ДМСО: диметилсульфоксид

CDCl₃: дейтерированный хлороформ

ДМФА: N,N-диметилформамид

мин: минуты

час: часы

Общая методика (A)

Стадия A:

Осуществляют реакцию соединения формулы (II)

где X₁ и X ₂ имеют указанные выше значения, используя способ, подобный реакции Виттига, например, с (EtO)₂PO(CHR ₁)COOR₃ (где R₃ представляет алкильную группу), в присутствии основания, такого как гидрид натрия, EtONa и т.п., получая соединение формулы (III)

где X₁, X ₂, R₁ и R₃ имеют указанные выше значения.

Стадия B:

Восстанавливают соединение формулы (III), где X ₁, X₂, R₁ и R₃ имеют указанные выше значения, подходящим реагентом, таким как диизобутилалюминийгидрид, получая соединение формулы (IV)

где X₁, X ₂ и R₁ имеют указанные выше значения.

Стадия C:

Осуществляют взаимодействие соединения формулы (IV), где X₁, X ₂ и R₁ имеют указанные выше значения, (за исключением того, что если X₁ или X ₂ замещены гидрокси, эту функциональную группу следует защитить) с соединением формулы (V)

где Y₁, Ar, Y ₂, Z и R₂ имеют указанные выше значения, за исключением того, что R₂ не является водородом, в условиях Митсунобу, используя реагент, такой как трифенилфосфин/диэтилазодикарбоксилат и т.п., получая соединение формулы (I), где X₁, X₂ , Y₁, Y₂, Ar, Z, R₁ и R₂ имеют указанные выше значения, за исключением того, что R₂ не является водородом.

Общая методика (B)

Стадия A:

Осуществляют превращение -OH функциональной группы в соединении формулы (IV), где X₁ , X₂ и R₁ имеют указанные выше значения, в соответствующую отщепляемую группу (L), такую как п-толуолсульфонат, метансульфонат, галоген (например, способами в соответствии с: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Alkohole III, 6/1b, Thieme-Verlag 1984, 4th Ed., pp. 927-939; Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations, VCH Publishers 1989, 1st Ed., pp. 353-363 и J. Org. Chem., Vol. 36 (20), 3044-3045, 1971), трифлат и т.п., получая соединение формулы (VI)

где, X₁ X ₂, R₁ и L имеют указанные выше значения.

Стадия B:

Осуществляют взаимодействие соединения формулы (VI), где L представляет отщепляемую группу, такую как п-толуолсульфонат, метансульфонат, галоген, трифлат и т.п., и где X₁, X₂ и R₁ имеют указанные выше значения, с соединением формулы (V), где Y₁, Ar, Y ₂, Z и R₂ имеют указанные выше значения, за исключением того, что R₂ не является водородом, получая соединение формулы (I), где X ₂, Y₁, Y₂, Ar, Z, R₁ и R имеют указанные выше значения, за исключением того, что R ₂ не является водородом.

Общая методика (C)

Стадия A:

В результате химического или ферментативного омыления соединения формулы (I), где X ₁, X₂, Y₁, Y₂, Ar, Z, R₁ и R ₂ имеют указанные выше значения, за исключением того, что R₂ не является водородом, получают соединение формулы (I), где X₁, X₂ , Y₁, Y₂, Ar, Z, R₁ и R₂ имеют указанные выше значения, за исключением того, что R₂ представляет водород.

Общая методика (D)

Стадия A:

Осуществляют взаимодействие соединения формулы (VII)

где X₁ имеет указанные выше значения, с четырехбромистым углеродом и трифенилфосфином, получая соединение формулы (VIII)

где X₁ имеет указанные выше значения.

Стадия B:

Осуществляют взаимодействие соединения формулы (VIII), где X ₁ имеет указанные выше значения, с параформальдегидом в присутствии сильного основания, подобного BuLi, получая соединение формулы (IX)

где X₁ имеет указанные выше значения.

Стадия C:

Восстанавливают соединение формулы (IX), где X₁ имеет указанные выше значения, используя LiAlH₄ в присутствии основания, такого как метоксид натрия, обрабатывают затем диметилкарбонатом и йодом, получая соединение формулы (X)

где X₁ имеет указанные выше значения.

Стадия D:

Превращают гидроксильную функциональную группу соединения формулы (X) в отщепляемую группу (L), как описано для общей методики B, получая соединение формулы (XI)

где X₁ и L имеют указанные выше значения.

Стадия E:

Осуществляют взаимодействие соединения формулы (XI), где L представляет отщепляемую группу, такую как п-толуолсульфонат, метансульфонат, галоген, трифлат и т.п., и где X₁ имеет указанные выше значения, с соединением формулы (V), где Y ₁, Ar, Y₂, Z и R₂ имеют указанные выше значения, за исключением того, что R ₂ не является водородом, получая соединение формулы (XII)

где Y₂, Ar, Z и R ₂ имеют указанные выше значения, за исключением того, что R₂ не является водородом.

Стадия F:

Осуществляют взаимодействие соединения формулы (XII), где X₁, Y₁ , Y₂, Ar, Z и R₂ имеют указанные выше значения, за исключением того, что R ₂ не является водородом, с X₂-трибутилоловом в присутствии палладиевого катализатора, такого как Pd ₂(dba)₃ и три(трет-бутил)фосфин, получая соединение формулы (I), где X₁, X₂, Y₁, Y ₂, Ar, Z, R₁ и R₂ имеет указанные выше значения, за исключением того, что R ₁ представляет водород и R₂ не является водородом.

Общая методика (E)

Стадия A:

Осуществляют взаимодействие соединения формулы X ₁-галоген, где X₁ имеет указанные выше значения в аналогичных условиях реакции Хека с пропаргиловым спиртом в присутствии палладиевого катализатора, такого как Pd ₂(dba)₃, и cubber(I), получая соединение формулы (IX), где X₁ имеет указанные выше значения.

Общая методика (F)

Стадия A:

Осуществляют взаимодействие соединения формулы (X), где X₁ имеет указанные выше значения, с X₂-трибутилоловом в присутствии палладиевого катализатора, такого как Pd₂(dba) ₃, и три(трет-бутил)фосфина, получая соединение формулы (IV), где X₁ и X₂ , имеют указанные выше значения, и R₁ представляет водород.

Общая методика (G)

Стадия A:

Осуществление взаимодействия соединения формулы (XIV)

с соединением формулы (V), где Y ₁, Ar, Y₂, Z и R₂ имеют указанные выше значения, за исключением того, что R ₂ не является водородом, получая соединение формулы (XV)

где Y₁, Ar, Y ₂, Z и R₂ имеют указанные выше значения, за исключением того, что R₂ не является водородом.

Стадия B:

Осуществляют реакцию перекрестного сочетания между соединением формулы (XV), где Y ₁, Y₂, Ar, Z и R₂ имеют указанные выше значения, за исключением того, что R ₂ не является водородом, например, с соответствующей бороновой кислотой X₁-B(OH)₂ (условия перекрестного сочетания по Сузуки), или альтернативно, например, с X₁-SnBu₃ (условия перекрестного сочетания по Stille), дает соединение формулы (XVI)

где X₁, Y ₁, Ar, Y₂, Z и R₂ имеют указанные выше значения, за исключением того, что R ₂ не является водородом.

Стадия C:

Осуществляют реакцию перекрестного сочетания между соединением формулы (XVI), где X₁, Y ₁, Y₂, Ar, Z и R₂ имеют указанные выше значения, за исключением того, что R ₂ не является водородом, например, с соответствующей бороновой кислотой X₂-B(OH)₂ (условия перекрестного сочетания по Сузуки), или альтернативно, например, с X₂-SnBu₃ (условия перекрестного сочетания по Stille), получая соединение формулы (I), где X₁, X₂ , Y₁, Ar, Y₂, Z и R₂ имеют указанные выше значения, за исключением того, что R₂ не является водородом.

Используя комбинацию вышеуказанных методик или аналогичные им способы, можно получить различные соединения в объеме настоящего изобретения.

Далее настоящее изобретение проиллюстрировано следующими примерами, которые иллюстрируют получение соединений в соответствии с настоящим изобретением. Однако эти примеры ни коим образом не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

Пример 1 (Общая методика (A))

Метиловый эфир {4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты

Стадия A:

К раствору NaH (3,53 г, 88,2 ммоль) в сухом толуоле (300 мл) при 0°C по каплям добавляют раствор триэтилфосфоноацетата (13,2 г, 58,8 ммоль) в толуоле (100 мл).

Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, затем добавляют раствор 4,4-дибромбензофенона (10,0 г, 29,4 ммоль) в ТГФ (100 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 48 час. Добавляют этанол (10 мл) и воду (300 мл) и смесь экстрагируют смесью этилацетат-метанол (2%, 2×150 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюент: эфир), получая этил-3,3-бис-(4-бромфенил)акрилат в виде смолы. Кристаллизация из гексанов дает белые кристаллы с выходом 8,77 г (73%).

¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц); 1,20 (3Н, т), 4,05 (2Н, кв.), 6,35 (1Н, с), 7,0-7,1 (4Н, дм), 7,40-7,52 (4Н, дм).

Стадия B:

Этил-3,3-бис-(4-бромфенил)акрилат (8,75 г, 21,3 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (35 мл). DIBAL-H (1,5М в толуоле, 43 мл, 64,0 ммоль) добавляют при -15°C и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Добавляют раствор аммонийхлорида в воде и смесь экстрагируют этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄ , фильтруют и выпаривают, получая 3,3-бис-(4-бромфенил)про-2-ен-1-ол с выходом 6,0 г (76%).

¹Н ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц); 1,15 (1Н, уш.с), 4,16-4,20 (2Н, дд), 6,25 (1Н, т), 7,0-7,1 (4Н, дм), 7,40-7,52 (4Н, дм).

Стадия C:

3,3-бис-(4-бромфенил)про-2-ен-1-ол (2,98 г, 8,1 ммоль) и трибутилфосфин (2,4 г, 12,1 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (150 мл) и охлаждают до 0°C в атмосфере азота. Добавляют 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (ADDP) (3,1 г, 12,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин. Медленно добавляют (5 мин) метиловый эфир (4-меркапто-2-метилфенокси)уксусной кислоты (2,06 г, 9,7 ммоль; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1517) и перемешивание продолжают в течение 2 час при 0°C. Добавляют воду (100 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном (2×150 мл). Объединенные органические фазы сушат над MgSO ₄, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюент: дихлорметан), получая 4,0 г (88%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц); 2,20 (3Н, с), 3,44 (2Н, д), 3,78 (3Н, с), 4,64 (2Н, с), 6,11 (1Н, т), 6,55 (1Н, д), 6,73 (2Н, д), 6,98 (2Н, д), 7,10 (2Н, уш.с), 7,38 (2Н, д), 7,43 (2Н, д).

Пример 2 (Общая методика (C))

{4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота

Стадия A:

Раствор метилового эфира {4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты (пример 1) (530 мг, 0,94 ммоль) в этаноле (20 мл) и 1М NaOH (2,0 мл, 2,0 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. К реакционной смеси добавляют воду (20 мл) и 1н. HCl (3,0 мл). Водную фазу экстрагируют дихлорметаном (2×50 мл), объединенные органические фазы сушат над MgSO ₄, фильтруют и выпаривают, получая 482 мг (93%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц); 2,20 (3Н, с), 3,45 (2Н, д), 4,68 (2Н, с), 6,10 (1Н, т), 6,58 (1Н, д), 6,75 (2Н, д), 6,98 (2Н, д), 7,10-7,13 (2Н, м), 7,38 (2Н, д), 7,43 (2Н, д).

Пример 3 (Общая методика (A))

Этиловый эфир {4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилокси]-2,6-дифенилфенокси}уксусной кислоты

Стадия C:

a) Смесь 4-ацетокси-2,6-дифенилфенола (6,1 г, 20 ммоль; полученного, как описано в Ber. 101, 2519 (1968)), этилбромацетата (4,0 г, 24 ммоль), карбоната калия (3,3 г, 24 ммоль) и 2-бутанона (150 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 24 час, затем фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (120 г, элюент: бензол), получая 7,2 г (92 %) маслянистого этил-4-ацетокси-2,6-дифенилфеноксиацетата.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 7,64 (м, 4Н); 7,37 (м, 6Н); 7,08 (с, 2Н); 3,93 (кв., J=7,1, 1Н); 3,79 (с, 2Н); 1,07 (т, J=7,1, 3Н).

b) этил-4-ацетокси-2,6-дифенилфеноксиацетат (7,2 г, 18,5 ммоль) растворяют во влажном толуоле (400 мл) и добавляют катализатор (25 г SiO₂, обработанного раствором 2 г 4-толуолсульфоновой кислоты в 10 мл ацетона и выпаренного в вакууме). Смесь перемешивают и нагревают при 100°C в течение 6 час, охлаждают и фильтруют через колонку с силикагелем (50 г). Элюирование бензолом дает 3,6 г (56 %) этилового эфира (2,6-дифенил-4-гидроксифенокси)уксусной кислоты в виде белых кристаллов, которые перекристаллизовывают из смеси бензол/петролейный эфир. Т.пл. 91-93°C.

¹Н ЯМР (250 МГц, CDCl₃): 1,05 (т, J=7,2, 3Н); 3,92 (кв., J=7,2 Гц, 2Н); 3,73 (с, 2Н); 6,82 (с, 2Н); 7,60 (м, 4Н); 7,35 (м, 6Н).

c) 3,3-бис-(4-бромфенил)про-2-ен-1-ол (пример 1, стадия B) (184 мг, 0,5 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (5 мл) и в атмосфере азота добавляют этиловый эфир (2,6-дифенил-4-гидроксифенокси)уксусной кислоты (209 мг, 0,6 ммоль) и трибутилфосфин (150 мг, 0,7 ммоль). Реакционную смесь охлаждают до 0°C и добавляют 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (ADDP) (185 мг, 0,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 час при 0°C. Добавляют воду (10 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном (3×15 мл). Объединенные органические фазы сушат над MgSO₄, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюент: гептан/этилацетат (6:1)), получая 170 мг указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц); 1,05 (3Н, т), 3,72 (2Н, с), 3,90 (3Н, кв.), 4,58 (2Н, д), 6,32 (1Н, т), 6,78 (2Н, с), 7,02 (2Н, д), 7,10 (2Н, д), 7,20-7,43 (8Н, м), 7,45 (2Н, д), 7,58 (4Н, д).

Пример 4 (Общая методика (C))

{4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилокси]-2,6-дифенилфенокси}уксусная кислота

Стадия A:

Раствор метилового эфира {4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты (пример 3) (102 мг, 0,15 ммоль) в этаноле (4 мл) и 1М NaOH (1,0 мл, 1,0 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, добавляют 1н. HCl (1,2 мл) и продукт экстрагируют дихлорметаном (2×15 мл). Объединенные органические фазы сушат над MgSO ₄, фильтруют и выпаривают, получая указанное в заголовке соединение в виде масла. Остаток осаждают в виде соли L-аргинина. Выход 117 мг (95%).

¹Н ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц); 3,74 (2Н, с), 4,57 (2Н, д), 6,31 (1Н, т), 6,79 (2Н, с), 7,03 (2Н, д), 7,10 (2Н, д), 7,35-7,50 (10Н, м), 7,53 (4Н, д).

Пример 5 (Общая методика (A))

Метиловый эфир {4-[3,3-бис-(4-йодфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты

Стадия A:

При 0°C к раствору триэтилфосфоноацетата (11,7 г, 52,4 ммоль) в ТГФ (230 мл) добавляют в течение 5 мин раствор NaH (60% в масле 2,6 г; 109 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, затем добавляют 4,4-дийодбензофенон (18,8 г, 42,4 ммоль; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1999, 72, 115-120) в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют воду (5 мл), затем декалит. Смесь выпаривают и твердый остаток экстрагируют дихлорметаном (3×200 мл). Объединенные органические фазы выпаривают, получая неочищенный продукт с выходом 17,9 г (80%). Продукт очищают колоночной хроматографией (элюент: дихлорметан), получая этил-3,3-бис-(4-йодфенил)акрилат в виде масла с выходом 9,6 г (43%).

¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц); 1,15 (3Н, т), 4,07 (2Н, кв.), 6,35 (1Н, с), 6,90-7,02 (4Н, м), 7,63-7,75 (4Н, м).

Стадия B:

К раствору этил-3,3-бис-(4-йодфенил)акрилата (706 мг, 1,4 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) добавляют в течение 45 мин раствор DIBAL-H (1,5М в толуоле, 6,3 мл, 9,5 ммоль) при -20°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 час. Добавляют раствор аммонийхлорида и к смеси добавляют этилацетат (40 мл) и декалит. Смесь фильтруют и фильтр промывают этилацетатом (100 мл). Объединенные фильтраты выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией (элюент: дихлорметан:ТГФ (8:3)), получая 3,3-бис-(4-йодфенил)про-2-ен-1-ол с выходом 541 мг (84%).

¹Н ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц); 1,60 (1Н, уш.с), 4,20 (2Н, д), 6,23 (1Н, т), 6,84-7,00 (4Н, м), 7,57-7,75 (4Н, м).

Стадия C:

3,3-бис-(4-йодфенил)про-2-ен-1-ол (540 мг, 1,1 ммоль) и трибутилфосфин (354 мг, 1,7 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (30 мл) и охлаждают до 0°C в атмосфере азота. Добавляют 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (ADDP) (442 мг, 1,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин. Медленно добавляют метиловый эфир (4-меркапто-2-метилфенокси)уксусной кислоты (298 мг, 1,4 ммоль; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1517) (5 мин) и перемешивание продолжают в течение 4 час при температуре от 0°C до 10°C. Добавляют воду (50 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном (2×150 мл). Объединенные органические экстракты сушат и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюент: гептаны:этилацетат (10:1)), получая указанное в заголовке соединение с выходом 302 мг (39%).

¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц); 2,20 (3Н, с), 3,45 (2Н, д), 3,78 (3Н, с), 4,64 (2Н, с), 6,11 (1Н, т), 6,55 (1Н, д), 6,60 (2Н, д), 6,86 (2Н, д), 7,11 (2Н, с), 7,57 (2Н, д), 7,62 (2Н,д).

Пример 6 (Общая методика (C))

{4-[3,3-бис-(4-йодфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота

Стадия A:

Метиловый эфир {4-[3,3-бис-(4-иодофенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты (342 мг, 0,5 ммоль) растворяют в теплом этаноле (20 мл). При комнатной температуре добавляют 1н. NaOH, реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа и затем выпаривают. Остаток обрабатывают 1н. HCl (1,0 мл) и экстрагируют дихлорметаном (3×20 мл). Объединенные органические фазы сушат и выпаривают, получая указанное в заголовке соединение с выходом 320 мг (96%).

¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) ; 2,18 (3Н, с), 3,45 (2Н, д), 4,67 (2Н, с), 6,10 (1Н, т), 6,60 (3Н, м), 6,85 (2Н, д), 7,10 (2Н, дс), 7,55 (2Н, д), 7,61 (2Н, д).

Пример 7 (Общая методика (A))

Метиловый эфир {4-[3,3-бис-(4-фторфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты

Стадия A:

При 0°C к раствору триэтилфосфоноацетата (18,5 г, 82,5 ммоль) в ТГФ (375 мл) добавляют в течение 5 мин раствор NaH 60% в масле (7,6 г; 320 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, затем добавляют 4,4-фторбензофенон (15 г, 68,7 ммоль) в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 час при комнатной температуре. Осторожно добавляют воду (100 мл) и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (2×250 мл). Объединенные экстракты сушат и выпаривают. Остаток очищают, используя устройство Horizon Flashcollector (элюент: гептаны:этилацетат (98,5:1,5)), получая этил-3,3-бис-(4-фторфенил)акрилат с выходом 11,6 г (59%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl ₃) ; 1,15 (3Н, т), 4,06 (2Н, кв.), 6,30 (1Н, с), 6,96-7,30 (7,5Н, м), 7,83 (0,5Н, м).

Стадия B:

К раствору этил-3,3-бис-(4-фторфенил)акрилата (11,6 г, 40,3 ммоль) в ТГФ (215 мл) добавляют в течение 45 мин раствор DIBAL-H (1,5М в толуоле, 165 мл, 247,5 ммоль) при -20°C. Реакционную смесь перемешивают в течение дополнительно 12 час. Добавляют раствор аммонийхлорида и к смеси добавляют этилацетат (100 мл) и декалит. Смесь фильтруют и фильтр промывают этилацетатом (2×200 мл). Объединенные фильтраты выпаривают и остаток очищают, используя устройство Horizon Flashcollector (элюент: дихлорметан), получая 3,3-бис-(4-фторфенил)про-2-ен-1-ол с выходом 6,05 г (61%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl ₃) ; 1,55 (1Н, уш.с), 4,18 (2Н, д), 6,16 (1Н, т), 6,92-7,33 (8Н, м).

Стадия C:

3,3-бис-(4-фторфенил)про-2-ен-1-ол (7,5 г, 30,5 ммоль) и трибутилфосфин (15,4 г, 76,1 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (500 мл) и охлаждают до 0°C в атмосфере азота. Добавляют 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (ADDP) (15,4 г, 76,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин. Медленно добавляют метиловый эфир (4-меркапто-2-метилфенокси)уксусной кислоты (7,8 г, 36,5 ммоль; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1517) (5 мин.) и перемешивание продолжают в течение 2 час при 0°C. Добавляют воду (100 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном (2×150 мл). Объединенные органические экстракты сушат и выпаривают. Остаток тщательно растирают с эфиром (2×100 мл), фильтруют и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюент: дихлорметан), получая указанное в заголовке соединение с выходом 9,6 г (72%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) ; 2,20 (3Н, с), 3,45 (2Н, д), 3,77 (3Н, с), 4,64 (2Н, с), 6,06 (1Н, т), 6,55 (1Н, д), 6,84-7,14 (10Н, м).

Пример 8 (Общая методика (C))

{4-[3,3-бис-(4-фторфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота

Стадия A:

Метиловый эфир {4-[3,3-бис-(4-фторфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты (10,05 г, 22,8 ммоль) растворяют в теплом этаноле (400 мл). При комнатной температуре добавляют 1н. NaOH (35,5 мл, 35,5 ммоль), реакционную смесь перемешивают в течение 2 час и затем выпаривают. Остаток обрабатывают водой (350 мл) и 1н. HCl (41,5 мл) и экстрагируют дихлорметаном (2×750 мл). Объединенные органические фазы сушат и выпаривают, получая указанное в заголовке соединение с выходом 9,23 г (95%).

¹ Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) ; 2,18 (3Н, с), 3,48 (2Н, д), 4,65 (2Н, с), 6,05 (1Н, т), 6,57 (1Н, д), 6,85-7,15 (10Н, м), 10,4 (1Н, дс).

Пример 9 (Общая методика (A))

Метиловый эфир {4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилокси]-2-метилфенокси}уксусной кислоты

Стадия C:

3,3-бис-(4-бромфенил)про-2-ен-1-ол (1,5 г, 4,1 ммоль; пример 1, стадия B), трибутилфосфин (2.1 г, 10,3 ммоль) и метиловый эфир (4-гидрокси-2-метилфенокси)уксусной кислоты (1,7 г, 9,1 ммоль; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1517) растворяют в сухом ТГФ (500 мл) и охлаждают до 0°C в атмосфере азота. Добавляют 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (ADDP) (2,6 г, 10,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 час. Добавляют воду (100 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном (2×150 мл). Объединенные органические экстракты сушат и выпаривают. Остаток тщательно растирают с эфиром (2×25 мл), фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюент: дихлорметан), получая указанное в заголовке соединение с выходом 1,9 г (84%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) ; 2,26 (3Н, с), 3,77 (3Н, с), 4,46 (2Н, д), 4,57 (2Н, с), 6,30 (1Н, т), 6,55-6,70 (3Н, м), 7,07 (2Н, д), 7,10 (2Н, д), 7,41 (2Н, д), 7,53 (2Н, д).

Пример 10 (Общая методика (C))

{4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилокси]-2-метилфенокси}уксусная кислота

Стадия A:

Метиловый эфир {4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилокси]-2-метилфенокси}уксусной кислоты (1,9 г, 3,5 ммоль) растворяют в теплом этаноле (100 мл). Добавляют 1н. NaOH (7 мл, 7 ммоль), реакционную смесь перемешивают в течение 2 час при 60°C и затем выпаривают. Остаток обрабатывают водой (50 мл) и 1н. HCl (8 мл) и экстрагируют дихлорметаном (2×250 мл). Объединенные органические фазы сушат и выпаривают, получая указанное в заголовке соединение с выходом 1,8 г (99%).

¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) ; 2,26 (3Н, с), 4,48 (2Н, д), 4,62 (2Н, с), 6,30 (1Н, т), 6,55-6,70 (3Н, м), 7,02-7,13 (4Н, м), 7,42 (4Н, д), 7,53 (4Н, д).

Пример 11 (Общая методика (A))

Метиловый эфир {4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты

Стадия A:

К раствору триэтилфосфоноацетата (8,1 г, 36 ммоль) в ТГФ (150 мл) добавляют в течение 5 мин раствор NaH 60% в масле (1,2 г; 50 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, затем добавляют 4,4-хлорбензофенон (7,5 г, 30,0 ммоль) в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 час при комнатной температуре. Осторожно добавляют воду (50 мл) и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (2×150 мл). Объединенные экстракты сушат и выпаривают, получая этил-3,3-бис-(4-хлорфенил)акрилат с выходом 8 г (83%). Соединение используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Стадия B:

К раствору этил-3,3-бис-(4-хлорфенил)акрилата (8,0 г, 24,9 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляют в течение 15 мин раствор DIBAL-H (1,5М в толуоле, 110 мл, 165 ммоль) при -20°C. Реакционную смесь перемешивают в течение дополнительно 1 часа. К реакционной смеси осторожно добавляют метанол (50 мл), затем 1н. HCl (500 мл). Смесь экстрагируют дихлорметаном (3×150 мл) и промывают водой. Органическую фазу сушат и выпаривают. Остаток растворяют в метаноле (50 мл), промывают гептаном и выпаривают, получая неочищенный 3,3-бис-(4-хлорфенил)про-2-ен-1-ол с выходом 8 г (примерно 100%).

¹Н ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц) ; 1,55 (1Н, уш.с), 4,20 (2Н, д), 6,22 (1Н, т), 7,05-7,38 (8Н, м).

Стадия C:

3,3-бис-(4-хлорфенил)про-2-ен-1-ол (279 мг, 1 ммоль) и трибутилфосфин (404 мг, 2 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (15 мл) и охлаждают до 0°C в атмосфере азота. Добавляют 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (ADDP) (504 мг, 2 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин. Медленно добавляют метиловый эфир (4-меркапто-2-метилфенокси)уксусной кислоты (212 мг, 1 ммоль; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1517) (5 мин) и перемешивание продолжают в течение 0,5 час при 0°C. Добавляют воду (10 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические экстракты сушат и выпаривают. Остаток очищают ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение с выходом 150 мг (32%).

¹Н ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц) ; 2,20 (3Н, с), 3,47 (2Н, д), 3,77 (3Н, с), 4,64 (2Н, с), 6,12 (1Н, т), 6,55 (1Н, д), 6,79 (2Н, д), 7,02-7,29 (8Н, м).

Пример 12 (Общая методика (C))

{4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота

Стадия A:

Метиловый эфир {4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты (100 мг, 0,218 ммоль) растворяют в этаноле (10 мл). При комнатной температуре добавляют 1н. NaOH (3 мл, 3 ммоль), реакционную смесь перемешивают в течение 18 час при 5°C, затем обрабатывают 1н. HCl (3 мл) и экстрагируют дихлорметаном (2×20 мл). Объединенные органические фазы сушат и выпаривают, получая указанное в заголовке соединение с выходом 50 мг (10%).

¹ Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) ; 2,18 (3Н, с), 3,47 (2Н, д), 4,68 (2Н, с), 6,10 (1Н, т), 6,58 (1Н, д), 6,84 (2Н, д), 7,03-7,28 (8Н, м), 10,1 (1Н, дс).

Пример 13 (Общая методика (A))

Метиловый эфир {4-[3,3-бис-(3-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты

Стадия A:

К раствору триэтилфосфоноацетата (7,4 г, 36 ммоль) в ТГФ (150 мл) в течение 5 мин добавляют раствор NaH (60% в масле (1,3 г; 54 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, затем в течение 10 мин добавляют 3,3-дитрифторметилбензофенон (9,5 г, 30 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют воду (200 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (3×200 мл). Объединенные органические фазы выпаривают, получая неочищенный продукт. Очистка колоночной хроматографией (элюент: гептан:этилацетат (4:1)) дает этил-3,3-бис-(3-трифторметилфенил)акрилат в виде масла с выходом 8 г (69%).

¹ Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) ; 1,12 (3Н, т), 4,07 (2Н, кв.), 6,45 (1Н, с), 7,37-7,72 (8Н, м).

Стадия B:

К раствору этил-3,3-бис-(3-трифторметилфенил)акрилата (8,0 г, 20,6 ммоль) в ТГФ (400 мл) в течение 15 мин добавляют раствор DIBAL-H (1,5М в толуоле, 100 мл, 150 ммоль) при -20°C. Реакционную смесь перемешивают в течение дополнительно 1 час при температуре от 0°C до комнатной температуры. К реакционной смеси осторожно добавляют метанол (50 мл), затем 1н. HCl (500 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (3×250 мл) и органическую фазу промывают водой. Органическую фазу сушат и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюент: гептан:этилацетат (2:1)), получая неочищенный 3,3-бис-(3-трифторметилфенил)про-2-ен-1-ол с выходом 5 г (72%).

¹Н ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц) ; 1,55 (1Н, уш.с), 4,24 (2Н, д), 6,36 (1Н, т), 7,32-7,67 (8Н, м).

Стадия C:

3,3-бис-(3-трифторметилфенил)про-2-ен-1-ол (346 мг, 1 ммоль) и трибутилфосфин (404 мг, 2 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (15 мл) и охлаждают до 0°C в атмосфере азота. Добавляют 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (ADDP) (504 мг, 2 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин. Медленно добавляют (5 мин) метиловый эфир (4-меркапто-2-метилфенокси)уксусной кислоты (212 мг, 1 ммоль; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1517) и перемешивание продолжают в течение 0,5 час при 0°C. Добавляют воду (10 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические экстракты сушат и выпаривают. Остаток очищают ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение с выходом 150 мг (27%).

¹Н ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц) ; 2,20 (3Н, с), 3,47 (2Н, д), 3,87 (3Н, с), 4,64 (2Н, с), 6,24 (1Н, т), 6,57 (1Н, д), 7,02-7,60 (10Н, м).

Пример 14 (Общая методика (C))

{4-[3,3-бис-(3-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота

Стадия A:

Метиловый эфир {4-[3,3-бис-(3-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты (100 мг, 0,23 ммоль) растворяют в этаноле (10 мл). При комнатной температуре добавляют 1н. NaOH (3 мл, 3 ммоль), реакционную смесь перемешивают в течение 18 час при 5°C, затем обрабатывают 1н. HCl (3 мл) и экстрагируют дихлорметаном (2×20 мл). Объединенные органические фазы сушат и выпаривают, получая указанное в заголовке соединение с выходом 20 мг (5%).

¹ Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) ; 2,19 (3Н, с), 3,48 (2Н, д), 4,67 (2Н, с), 6,24 (1Н, т), 6,61 (1Н, д), 7,03-7,60 (10Н, м).

Пример 15 (Общая методика (A))

Метиловый эфир {4-[3,3-бис-(4-фторфенил)аллилсульфанил]-2-этилфенокси}уксусной кислоты

Стадия C:

a) Раствор 2-этилфенола (24,4 г, 200 ммоль), карбоната калия (41,4 г, 300 ммоль) и этилбромацетата (36,7 г, 220 ммоль) в 2-бутаноне (250 мл) перемешивают при 100°C в течение 24 час. Реакционную смесь фильтруют и выпаривают. Остаток растворяют в бензоле (100 мл), промывают бикарбонатом натрия (5%, 25 мл), сушат и выпаривают. Остаток растворяют в дихлорметане (100 мл) и при температуре -5°C медленно добавляют хлорсульфоновую кислоту (34,9 г, 300 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 час. Добавляют ледяную воду (25 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном (3×100 мл). Объединенные органические фазы промывают водой, сушат и выпаривают, получая неочищенный этиловый эфир (4-хлорсульфонил-2-этилфенокси)уксусной кислоты в виде масла. Кристаллизация из гептана (500 мл) дает нужный продукт с выходом 31,6 г (52%).

¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) ; 1,27 (т, 3Н), 1,32 (т, 3Н), 2,78 (кв., 2Н), 4,29 (кв., 2Н), 4,77 (с, 2Н), 6,82 (д, 1Н), 7,86 (м, 2Н).

b) К кипящему с обратным холодильником раствору PH₃ (4,3 г, 126,5 ммоль) и I₂ (0,7 г, 2,6 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (30 мл) медленно добавляют раствор этилового эфира (4-хлорсульфонил-2-этилфенокси)уксусной кислоты (15 г, 48,9 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (20 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 час. Осторожно добавляют воду (10 мл), смесь кипятят с обратным холодильником в течение дополнительно 1 час, после охлаждения реакционную смесь фильтруют и фильтрат разбавляют водой (100 мл). Смесь экстрагируют дихлорметаном (3×100 мл) и органические фазы промывают водой. После сушки дихлорметановую фазу выпаривают, получая неочищенную (2-этил-4-меркаптофенокси)уксусную кислоту с выходом 10 г (96%). Неочищенную кислоту растворяют в метаноле (30 мл) и при 10°C медленно добавляют раствор ацетилхлорида (10 г, 47 ммоль) в метаноле (20 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь выпаривают, остаток очищают колоночной хроматографией, получая чистый метиловый эфир (2-этил-4-меркаптофенокси)уксусной кислоты с выходом 2,2 г (21%).

¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) ; 1,19 (т, 3Н), 2,66 (кв., 2Н), 3,36 (с, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 4,64 (с, 2Н), 6,58 (д, 1Н), 7,05-7,16 (м, 2Н).

c) 3,3-бис-(4-фторфенил)про-2-ен-1-ол (246 мг, 1 ммоль, пример 7 стадия B) и трибутилфосфин (404 мг, 2 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (15 мл) и охлаждают до 0°C в атмосфере азота. Добавляют 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (ADDP) (504 мг, 2 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин. Медленно добавляют (5 мин.) метиловый эфир (4-меркапто-2-этилфенокси)уксусной кислоты (212 мг, 1 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 1 час при 10°C. Добавляют воду (10 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические экстракты сушат и выпаривают. Остаток очищают, используя Gilson PREP-1, и получают указанное в заголовке соединение с выходом 130 мг (28%).

¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) ; 1,14 (3Н, т), 2,63 (2Н, кв.), 3,47 (2Н, д), 3,7 (3Н, с), 4,64 (2Н, с), 6,13 (1Н, т), 6,57 (1Н, д), 6,77 (д, 2Н), 7,02-7,29 (8Н, м).

Пример 16 (Общая методика (C))

{4-[3,3-бис-(4-фторфенил)аллилсульфанил]-2-этилфенокси}уксусная кислота

Стадия A:

Метиловый эфир {4-[3,3-бис-(4-фторфенил)аллилсульфанил]-2-этилфенокси}уксусной кислоты (100 мг, 0,22 ммоль, пример 15) растворяют в этаноле (10 мл). При комнатной температуре добавляют 1н. NaOH (3 мл, 3 ммоль), реакционную смесь перемешивают в течение 18 час при 5°C, затем обрабатывают 1н. HCl (15 мл) и экстрагируют дихлорметаном (2×20 мл). Объединенные органические фазы сушат и выпаривают, получая указанное в заголовке соединение с выходом 10 мг.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) ; 1,15 (3Н, т), 2,61 (2Н, кв.), 3,47 (2Н, д), 4,69 (2Н, с), 6,13 (1Н, т), 6,64 (1Н, д), 6,82 (2Н, д), 7,03-7,28 (8Н, м).

Пример 17 (Общая методика (A))

Метиловый эфир {4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-этилфенокси}уксусной кислоты

Стадия C:

3,3-бис-(4-хлорфенил)про-2-ен-1-ол (246 мг, 1 ммоль, пример 11 стадия B) и трибутилфосфин (404 мг, 2 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (15 мл) и охлаждают до 0°C в атмосфере азота. Добавляют 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (ADDP) (504 мг, 2 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин. Медленно добавляют (5 мин.) метиловый эфир (4-меркапто-2-этилфенокси)уксусной кислоты (212 мг, 1 ммоль, пример 15 Стадия C (b)) и перемешивание продолжают в течение 1 час при 10°C. Добавляют воду (10 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические экстракты сушат и выпаривают. Остаток очищают, используя Gilson PREP-1, и получают указанное в заголовке соединение с выходом 130 мг (28%).

¹Н ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц) ; 1,13 (3Н, т), 2,63 (2Н, кв.), 3,47 (2Н, д), 3,77 (3Н, с), 4,64 (2Н, с), 6,25 (1Н, т), 6,57 (1Н, д), 7,00-7,57 (10Н, м).

Пример 18 (Общая методика (C))

{4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-этилфенокси}уксусная кислота

Стадия A:

Метиловый эфир {4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-этилфенокси}уксусной кислоты (100 мг, 0,22 ммоль, пример 17) растворяют в этаноле (10 мл). При комнатной температуре добавляют 1н. NaOH (3 мл, 3 ммоль), реакционную смесь перемешивают в течение 18 час при 5°C, затем обрабатывают 1н. HCl (15 мл) и экстрагируют дихлорметаном (2×20 мл). Объединенные органические фазы сушат и выпаривают, получая указанное в заголовке соединение с выходом 10 мг.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) ; 1,13 (3Н, т), 2,63 (2Н, кв.), 3,47 (2Н, д), 4,68 (2Н, с), 6,25 (1Н, т), 6,64 (1Н, д), 7,03-7,63 (10Н, м).

Пример 19 (Общая методика (A))

Метиловый эфир {4-[3,3-бис-(3-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-2-этилфенокси}уксусной кислоты

Стадия C:

3,3-бис-(3-трифторметилфенил)про-2-ен-1-ол (246 мг, 1 ммоль, пример 13, стадия B) и трибутилфосфин (404 мг, 2 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (15 мл) и охлаждают до 0°C в атмосфере азота. Добавляют 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (ADDP) (504 мг, 2 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин. Медленно добавляют метиловый эфир (4-меркапто-2-этилфенокси)уксусной кислоты (212 мг, 1 ммоль, пример 15, стадия C (b)) (5 мин.) и перемешивание продолжают в течение 1 час при 10°C. Добавляют воду (10 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические экстракты сушат и выпаривают. Остаток очищают, используя Gilson PREP-1, и получают указанное в заголовке соединение с выходом 130 мг (23%).

¹ Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) ; 1,15 (3Н, т), 2,63 (2Н, кв.), 3,47 (2Н, д), 3,75 (3Н, с), 4,65 (2Н, с), 6,07 (1Н, т), 6,57 (1Н, д), 6,78-7,32 (10Н, м).

Пример 20 (Общая методика (C))

{4-[3,3-бис-(3-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-2-этилфенокси}уксусная кислота

Стадия A:

Метиловый эфир {4-[3,3-бис-(3-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-2-этилфенокси}уксусной кислоты (100 мг, 0,22 ммоль, пример 19) растворяют в этаноле (10 мл). При комнатной температуре добавляют 1н. NaOH (3 мл, 3 ммоль), реакционную смесь перемешивают в течение 18 час. при 5°C, затем обрабатывают 1н. HCl (15 мл) и экстрагируют дихлорметаном (2×20 мл). Объединенные органические фазы сушат и выпаривают, получая указанное в заголовке соединение с выходом 10 мг.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) ; 1,15 (3Н, т), 2,63 (2Н, кв.), 3,48 (2Н, д), 4,68 (2Н, с), 6,07 (1Н, т), 6,62 (1Н, д), 6,83-7,33 (10Н, м).

Пример 21 (Общая методика (A))

Метиловый эфир {4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилсульфанил]-2-этилфенокси}уксусной кислоты

Стадия C:

3,3-бис-(4-бромфенил)про-2-ен-1-ол (2,0 г, 5,5 ммоль, пример 1 стадия B) и трибутилфосфин (1,7 г, 8,5 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (50 мл) и охлаждают до 0°C в атмосфере азота. Добавляют 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (ADDP) (2,1 г, 8,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин. Медленно добавляют (5 мин.) метиловый эфир (4-меркапто-2-этилфенокси)уксусной кислоты (970 мг, 4,2 ммоль, пример 15, стадия C (b)) и перемешивание продолжают в течение 1 час при 10°C. Добавляют воду (20 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические экстракты сушат и выпаривают. Остаток очищают, используя Gilson PREP-1, и получают указанное в заголовке соединение с выходом 2,1 г (87%).

¹Н ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц) ; 1,13 (3Н, т), 2,63 (2Н, кв.), 3,45 (2Н, д), 3,77 (3Н, с), 4,65 (2Н, с), 6,13 (1Н, т), 6,55 (1Н, д), 6,72 (2Н, д), 6,99 (2Н, д), 7,08-7,44 (6Н, м).

Пример 22 (Общая методика (C))

{4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилсульфанил]-2-этилфенокси}уксусная кислота

Стадия A:

Метиловый эфир {4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилсульфанил]-2-этилфенокси}уксусной кислоты (350 мг, 0,6 ммоль, пример 21) растворяют в этаноле (10 мл). При комнатной температуре добавляют 1н. NaOH (3 мл, 3 ммоль), реакционную смесь перемешивают в течение 18 час при 5°C, затем обрабатывают 1н. HCl (15 мл) и экстрагируют дихлорметаном (2×20 мл). Объединенные органические фазы сушат и выпаривают, получая указанное в заголовке соединение с выходом 130 мг (68%).

¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) ; 1,13 (3Н, т), 2,63 (2Н, кв.), 3,47 (2Н, д), 4,69 (2Н, с), 6,13 (1Н, т), 6,58 (1Н, д), 6,74 (2Н, д), 6,99 (2Н, д), 7,08-7,44 (6Н, м), 10,4 (1Н, уш.с).

Пример 23 (Общая методика (A))

Метиловый эфир {4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусной кислоты

Стадия C:

a) Раствор 2-хлорфенола (25,7 г, 200 ммоль), карбоната калия (41,4 г, 300 ммоль) и этилбромацетата (35,1 г, 210 ммоль) в 2-бутаноне (240 мл) перемешивают при 100°C в течение 24 час. Реакционную смесь фильтруют и выпаривают. Остаток растворяют в толуоле (100 мл), промывают водой (3×25 мл), сушат и выпаривают. Остаток (37 г, 172 ммоль) растворяют в дихлорметане (50 мл) и при -10°C медленно добавляют хлорсульфоновую кислоту (93 г, 800 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Осторожно добавляют ледяную воду (25 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном (3×100 мл). Объединенные органические фазы промывают водой, сушат и выпаривают, получая неочищенный этиловый эфир (4-хлорсульфонил-2-хлорфенокси)уксусной кислоты в виде масла с выходом 47,5 г.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) ; 1,32 (3Н, т), 4,32 (2Н, кв.), 4,85 (2Н, с), 6,98 (1Н, д), 7,86-8,07 (2Н, м).

b) К кипящему с обратным холодильником раствору PH₃ (17 г, 500 ммоль) и I ₂ (2,4 г, 9,4 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (100 мл) медленно добавляют раствор этилового эфира (4-хлорсульфонил-2-хлорфенокси)уксусной кислоты (47,5 г, 151 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (1000 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 час. Осторожно добавляют воду (20 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение дополнительно 1 час. После охлаждения реакционную смесь фильтруют и фильтрат разбавляют водой (500 мл). Смесь экстрагируют дихлорметаном (3×100 мл) и органические фазы промывают водой. После сушки дихлорметановую фазу выпаривают, получая неочищенную (2-хлор-4-меркаптофенокси)уксусную кислоту с выходом 17 г.

Неочищенную кислоту растворяют в метаноле (50 мл) и при 10°C медленно добавляют раствор ацетилхлорида (24 г, 310 ммоль) в метаноле (200 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 час. Реакционную смесь выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией (элюент: этилацетат:гептан (4:1)), получая чистый метиловый эфир (2-хлор-4-меркаптофенокси)уксусной кислоты с выходом 17 г.

¹Н ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц) ; 3,44 (1Н, с), 3,72 (3Н, с), 4,70 (2Н, с), 6,75 (1Н, д), 7,15 (1Н, дд), 7,48 (1Н, д).

c) 3,3-бис-(4-бромфенил)про-2-ен-1-ол (2,1 мг, 5,5 ммоль, пример 1, стадия B) и трибутилфосфин (1,7 г, 8,6 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (50 мл) и охлаждают до 0°C в атмосфере азота. Добавляют 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (ADDP) (2,1 г, 8,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин. Медленно добавляют (5 мин) метиловый эфир (4-меркапто-2-хлорфенокси)уксусной кислоты (1 г, 4,2 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 12 час при 5°C. Добавляют воду (10 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические экстракты сушат и выпаривают. Остаток очищают, используя Gilson PREP-1, и получают указанное в заголовке соединение с выходом 2,9 г.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) ; 3,49 (2Н, д), 3,78 (3Н, с), 4,70 (2Н, с), 6,11 (1Н, т), 6,69 (1Н, д), 6,79 (2Н, д), 6,98 (2Н, д), 7,12-7,50 (5Н, м).

Пример 24 (Общая методика (C))

{4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота

Стадия A:

Метиловый эфир {4-[3,3-бис-(4-бромфенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусной кислоты (350 мг, 0,6 ммоль, пример 23) растворяют в этаноле (10 мл). При комнатной температуре добавляют 1н. NaOH (3 мл, 3 ммоль), реакционную смесь перемешивают в течение 18 час при 5°C, затем обрабатывают 1н. HCl (15 мл) и экстрагируют дихлорметаном (2×20 мл). Объединенные органические фазы сушат и выпаривают, получая указанное в заголовке соединение с выходом 230 мг (68%).

¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) ; 3,50 (2Н, д), 4,75 (2Н, с), 6,13 (1Н, т), 6,73 (1Н, д), 6,83 (2Н, д), 6,99 (2Н, д), 7,10-7,55 (6Н, м), 9,95 (1Н, уш.с).

Пример 25 (Общая методика (A))

Метиловый эфир {4-[3,3-бис-(4-бромфенил)-2-этоксиаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты

Стадия A:

К раствору триэтилфосфоно-2-этоксиацетата (3,2 г, 11,9 ммоль) и 4,4-бромбензофенона (2,7 г, 7,9 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют раствор NaH 60% в масле (800 мг; 33 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 24 час при комнатной температуре. Осторожно добавляют воду (10 мл) и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (2×25 мл). Объединенные экстракты сушат и выпаривают, получая неочищенный этил-3,3-бис-(4-бромфенил)-2-этоксиакрилат с выходом 3,5 г (97%).

¹Н ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц) ; 0,98 (3Н, т), 1,28 (3Н, т), 3,92 (2Н, кв.), 4,03 (2Н, кв.), 7,03 (2Н, д), 7,15 (2Н, д), 7,43 (4Н, м).

Стадия B:

К раствору этил-3,3-бис-(4-бромфенил)-2-этоксиакрилата (500 мг, 1,1 ммоль) в ТГФ (20 мл) медленно добавляют раствор DIBAL-H (1,5М в толуоле, 625 мг, 4,4 ммоль) при -20°C. Реакционную смесь перемешивают в течение дополнительно 12 час при 0°C. К смеси добавляют метанол, воду и 1н. HCl. Смесь экстрагируют этилацетатом (2×200 мл). Объединенные экстракты выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией (элюент: этилацетат:гептан (1:5)), получая 3,3-бис-(4-бромфенил)-2-этоксипро-2-ен-1-ол с выходом 400 мг.

¹Н ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц) ; 1,23 (3Н, т), 2,05 (1Н, уш.с), 3,84 (2Н, кв.), 4,17 (2Н, с), 7,03 (2Н, д), 7,14 (2Н, д), 7,35-7,47 (4Н, м).

Стадия C:

3,3-бис-(4-бромфенил)-2-этоксипро-2-ен-1-ол (495 мг, 1,2 ммоль) и трибутилфосфин (485 мг, 2,4 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (20 мл) и охлаждают до 0°C в атмосфере азота. Добавляют 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (ADDP) (605 мг, 2,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин. Медленно добавляют (5 мин.) метиловый эфир (4-меркапто-2-метилфенокси)-уксусной кислоты (217 мг, 1,0 ммоль; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1517) и перемешивание продолжают в течение 2 час при 0°C. Добавляют воду (100 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические экстракты сушат и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюент: этилацетат:гептан (1:3)), получая указанное в заголовке соединение с выходом 170 мг (23%).

¹Н ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц) ; 1,23 (3Н, т), 2,22 (3Н, с), 3,54 (2Н, с), 3,77 (3Н, с), 3,87 (2Н, кв.), 4,64 (2Н, с), 6,57 (1Н, д), 6,67 (2Н, д), 7,09 (2Н, д), 7,12-7,47 (6Н, м).

Пример 26 (Общая методика (C))

{4-[3,3-бис-(4-бромфенил)-2-этоксиаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота

Стадия A:

Метиловый эфир {4-[3,3-бис-(4-бромфенил)-2-этоксиаллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты (170 мг, 0,3 ммоль, пример 25) растворяют в этаноле (5 мл). При комнатной температуре добавляют 1н. NaOH (3 мл, 3 ммоль), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин., затем обрабатывают 1н. HCl (15 мл) и экстрагируют этилацетатом (2×20 мл). Объединенные органические фазы сушат и выпаривают, получая указанное в заголовке соединение с выходом 150 мг (90%) выход.

¹Н ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц) ; 1,22 (3Н, т), 2,22 (3Н, с), 3,56 (2Н, д), 3,86 (2Н, кв.), 4,68 (2Н, с), 6,59 (1Н, д), 6,68 (2Н, д), 7,08 (2Н, д), 7,15-7,40 (6Н, м).

Пример 27 (Общая методика (D))

(E/Z)-[4-[3-(бензо[b]тиофен-2-ил)-3-(4-бромфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси]уксусная кислота

Стадия A, 1-бром-4-(2,2-дибромвинил)бензол:

Тетрабромметан (21,5 г, 65,9 ммоль) добавляют к охлажденному раствору 4-бромбензальдегида (10,0 г, 54,0 ммоль) и трифенилфосфина (30,0 г, 130 ммоль) в сухом метиленхлориде (100 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 час при комнатной температуре. Затем добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия (50 мл), органический слой промывают водой (150 мл), сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Оксид трифенилфосфина удаляют из остатка кристаллизацией из этилацетата и гексана. Выпаривание маточного раствора дает 18,4 г желтоватого масла. Выход неочищенного продукта: 18,4 г (85%).

R _F (SiO₂, гексан)=0,70.

Стадия B, 3-(4-бромфенил)проп-2-ин-1-ол:

Указанное выше бромпроизводное (8,0 г, 23 ммоль) растворяют в сухом тетрагидрофуране (120 мл) и охлаждают до -78°C в инертной атмосфере. К реакционной смеси по каплям добавляют 2М раствор литийдиизопропиламида в тетрагидрофуране (38 мл, 75 ммоль) и смесь перемешивают в течение 2 час при охлаждении. Тонко измельченный порошок параформальдегида (7,0 г, 230 ммоль) добавляют к смеси и перемешивают в течение дополнительно 3 час, медленно нагревая реакционную смесь до комнатной температуры. Добавляют насыщенный раствор соли (50 мл) и смесь экстрагируют эфиром (4×50 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом магния и затем выпаривают в вакууме. Остаток предварительно очищают колоночной хроматографией (силикагель Fluka 60, гексан/этилацетат 1:0-3:1) и полученный неочищенный продукт дополнительно очищают кристаллизацией из этилацетата и гексана, получая 3,0 г нужного продукта. Выход: 3,0 г (66%).

R_F=0,10 (SiO ₂, гексан/этилацетат 9:1).

¹ Н ЯМР (250 МГц, CDCl₃): 7,24-7,49 (м, 4Н); 4,48 (с, 2Н).

Стадия C, (Z)-3-(4-бромфенил)-3-йодпроп-2-ен-1-ол:

Раствор полученного выше алкина (2,0 г, 10 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (25 мл) по каплям добавляют к охлажденному льдом раствору литийалюминийгидрида (600 мг, 15 ммоль) и метоксида натрия (2 мг, 0,5%) в сухом тетрагидрофуране (10 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 час в атмосфере азота, по каплям добавляют при 0°C раствор диметилкарбоната (1,2 г, 20 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение дополнительно 1 час. Затем добавляют раствор йода (5,0 г, 20 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) и смесь оставляют выстаиваться в течение ночи в холодильнике. Добавляют метанол (10 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение дополнительно 0,5 час. Добавляют насыщенный раствор тиосульфата натрия (50 мл) и затем насыщенный раствор соли (150 мл) и смесь экстрагируют эфиром (4×150 мл). Объединенные органические растворы сушат над безводным сульфатом магния и затем выпаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель Fluka 60, гексан/метиленхлорид 9:1 метиленхлорид метиленхлорид/метанол 3:1), получая 2,7 г продукта. Выход: 2,7 г (84%).

R_F=0,50 (SiO ₂, гексан/этилацетат 8:2).

Стадия D-E, Этил-(Z)-[4-(3-(4-бромфенил)-3-йодаллилсульфанил-2-метилфенокси]ацетат:

Раствор тетрабромметана (2,1 г, 6,6 ммоль) в сухом метиленхлориде (20 мл) по каплям добавляют к охлажденному льдом раствору 3-(4-бромфенил)-3-йодпроп-2-ен-1-ола (1,5 г, 4,4 ммоль) и трифенилфосфина (2,4 г, 9,0 ммоль) в сухом метиленхлориде (50 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час и растворитель выпаривают в вакууме. К остатку в атмосфере азота добавляют N,N-диизопропилэтиламин (1,2 г, 9,0 ммоль) и этил(4-меркапто-2-метилфенокси)ацетат (1,5 г, 6,6 ммоль; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1517). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов, фильтруют через короткую колонку силикагеля и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель Merck 60, гексан /этилацетат 1:0-9:1), получая 0,80 сложного эфира. Выход: 0,80 г (40%).

R_F=0,55 (SiO₂, гексан/этилацетат 8:2).

Стадия F, Этил-(Z)-[4-(-[3-бензо[b]тиофен-2-ил)-3-(4-бромфенил)аллилсульфанил-2-метилфенокси]ацетат:

К раствору этил-(Z)-[4-[3-(4-бромфенил)-3-йодаллилсульфанил]-2-метилфенокси]ацетата (369,2 мг, 0,675 ммоль) и (бензо[b]тиофен-2-ил)трибутилолова (571,3 мг, 1,35 ммоль, полученного в соответствии с Morimoto et al.: J.Med.Chem. 44, 3355 (2001)) в сухом N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляют Pd_{2 (}dba) ₃.CHCl₃ (21,0 мг, 0,020 ммоль). Удаляют следовые количества влаги и кислорода, в атмосфере азота добавляют 0,20М раствор три(трет-бутил)фосфина в циклогексане (0,44 мл, 0,088 ммоль) и всю смесь перемешивают при 50°C в течение 1,5 час. Темный раствор выливают в 10% водный раствор фторида калия (20 мл) и добавляют этилацетат (30 мл). Слои разделяют, водный слой промывают этилацетатом (2×10 мл) и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (10 мл), 10% раствором фторида калия (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл). Органический раствор сушат над безводным сульфатом натрия, получая масло, которое очищают колоночной хроматографией (силикагель Fluka 60, гексан/этилацетат 9:1), получая 235,3 мг сложного эфира. Выход: 235,3 мг (32%).

R _F=0,40 (SiO₂, гексан/этилацетат 9:1).

Общая методика (C):

Стадия A, (E/Z)-[4-[3-(бензо[b]тиофен-2-ил)-3-(4-бромфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси]уксусная кислота:

К раствору полученного выше сложного эфира (235,3 мг, 0,425 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/этанол (1:1, 18 мл) добавляют 1,95М раствор моногидрата гидроксида лития (0,247 мл, 0,482 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 3 час и затем выпаривают в вакууме. Остаток разбавляют водой (10 мл), подкисляют 1М хлористоводородной кислотой до pH 2-3 и экстрагируют эфиром (40+15 мл). Объединенные органические слои промывают водой (25 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Полученное после выпаривания масло очищают колоночной хроматографией (силикагель Fluka 60, хлороформ+1-15% метанола), получая 126,6 мг смеси обоих изомеров указанной в заголовке кислоты. Выход: 126,6 мг (57%).

R _F=0,20 (SiO₂, хлороформ+15% метанола).

Полученную выше кислоту (126,6 мг, 0,241 ммоль) растворяют в минимальном количестве сухого метиленхлорида (около 1,4 мл), образовавшийся раствор разбавляют абсолютным метанолом (10 мл) и добавляют L-лизин (30,7 мг, 0,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часа, выпаривают в вакууме и остаток тщательно растирают с безводным эфиром (2×10 мл), получая 74,4 мг L-лизината указанной в заголовке кислоты. Выход: 74,4 мг (46%).

Т.пл.: 130-139°C (аморфный).

¹Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-d ₆): 7,94-6,62 (м, 12Н); 6,27+6,26 (т, 1Н); 4,24 (уш.с, 2Н); 3,69+3,40 (д, 2Н); 3,18 (м, 1Н); 2,71 (м, 2Н); 2,07+2,04 (с, 3Н); 1,72-1,31 (м, 6Н).

Пример 28 (Общая методика (D))

(E/Z)-[4-[3-(4-бромфенил)-3-(5-метилтиофен-2-ил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси]уксусная кислота

Стадия F, Этил-(Z)-[4-[3-(4-бромфенил)-3-(5-метилтиофен-2-ил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси]ацетат

К раствору этил-(Z)-[4-[3-(4-бромфенил)-3-йодаллилсульфанил]-2-метилфенокси]ацетата (418 мг, 0,764 ммоль; пример 27, стадия D-E) и трибутил(5-метилтиофен-2-ил)олова (585 мг, 1,51 ммоль, полученного с 86% выходом в соответствии с Morimoto et al.: J.Med.Chem. 44, 3355 (2001)) в сухом N,N-диметилформамиде (9 мл) добавляют Pd_{2 (}dba) ₃.CHCl₃ (25,0 мг, 0,024 ммоль). Следовые количества влаги и кислорода удаляют, добавляют в атмосфере азота 0,20М раствор три(трет-бутил)фосфина в циклогексане (0,43 мл, 0,086 ммоль) и всю смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и в течение дополнительно 150 мин. при 50°C. Темный раствор выливают в 10% водный раствор фторида калия (15 мл) и добавляют этилацетат (50 мл). Слои разделяют, водный слой промывают этилацетатом (2×10 мл) и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (2×15 мл), 10% раствором фторида калия (15 мл), водой (2×15 мл) и насыщенным раствором соли (2×15 мл). Органический раствор сушат над безводным сульфатом магния, и его выпаривание дает масло, которое очищают колоночной хроматографией (силикагель Fluka 60, гексан/этилацетат 10:1), получая 304 мг сложного эфира. Выход: 304 мг (77%) (масло).

R_F=0,25 (SiO₂, гексан/этилацетат 10:1).

Общая методика (C):

Стадия A, (E/Z)-[4-[3-(4-бромфенил)-3-(5-метилтиофен-2-ил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси]уксусная кислота:

К раствору полученного выше эфира (304 мг, 0,587 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/метанол (1:3, 5 мл) добавляют раствор моногидрата гидроксида лития (36 мг, 0,858 ммоль) в дистиллированной воде (0,5 мл). Полученный раствор перемешивают в течение 60 мин и затем выпаривают в вакууме. Остаток разбавляют водой (20 мл), нейтрализуют уксусной кислотой (51 мг, 0,849 ммоль) и экстрагируют эфиром (3×20 мл). Объединенные органические слои промывают водой (2×10 мл) и насыщенным раствором соли (3×10 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Полученное после выпаривания масло очищают колоночной хроматографией (силикагель Fluka 60, хлороформ+4-12% метанола), получая 190 мг смеси обоих изомеров (отношение около 2:1) указанной в заголовке кислоты. Выход: 198 мг (69%). Т.пл.: 53-56°C.

R_F =0,30 (SiO₂, хлороформ/метанол 85:15).

¹Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-d ₆): 7,55-7,51 (м, 2Н); 7,17-7,04 (м, 2Н); 6,83-6,63 (м, 4Н); 6,36 (д, 1Н); 6,04 (т, 1Н); 4,57 и 4,54 (с, 2Н); 3,72 и 3,37 (д, 2Н); 2,45 и 2,40 (уш.с, 3Н); 2,13 и 2,11 (с, 3Н).

Полученную выше кислоту (190 мг, 0,388 ммоль) растворяют в минимальном количестве сухого метиленхлорида (около 0,5 мл), полученный раствор разбавляют абсолютным метанолом (5 мл) и добавляют L-лизин (52 мг, 0,355 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 90 мин, выпаривают в вакууме и остаток тщательно растирают с безводным эфиром (2×8 мл), получая 184 мг L-лизината указанной в заголовке кислоты. Выход: 184 мг (74%). Т.пл.: 129-134°C (аморфная).

¹Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-d₆): 7,57-6,36 (м, 9Н); 6,05 (т, 1Н); 4,28 и 4,26 (с, 2Н); 3,71 и 3,36 (д, 2Н); 3,26 (м, 1Н); 2,73 (м, 2Н); 2,45 и 2,40 (с, 3Н); 2,13 и 2,10 (с, 3Н); 1,76-1,29 (м, 6Н).

Пример 29 (Общая методика (D))

(E/Z)-[4-[3-(фуран-2-ил)-3-(4-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси]уксусная кислота

Стадия A, 1,1-дибром-2-(4-трифторметилфенил)этан:

Раствор 4-трифторметилбензальдегида (13,3 мл; 0,1 моль), четырехбромистого углерода (36,2 г; 0,11 моль) и трифенилфосфина (28,8 г; 0,11 моль) в безводном дихлорметане (250 мл) перемешивают в течение ночи. Твердый осадок отфильтровывают и промывают небольшим количеством дихлорметана. Раствор концентрируют, твердое вещество снова отфильтровывают и промывают небольшим количеством дихлорметана. Растворитель выпаривают и продукт очищают перегонкой в вакууме, обеспечиваемом масляным насосом

(84-99°C, ˜1 торр), получая 28 г (84%) жидкости.

Стадия B, 3-(4-трифторметил)проп-3-ин-1-ол:

В реакционную колбу с резиновой перегородкой помещают 1,1-дибром-2-(4-трифторметилфенил)этан (21,1 г; 64 ммоль) и растворяют в безводном ТГФ. Реакционную смесь охлаждают до -78°C и медленно добавляют бутиллитий (106 мл, 1,5М раствор в гексане; 0,16 моль). Реакционную смесь перемешивают при -78°C в течение дополнительно 0,5 час и добавляют параформальдегид (4,8 г, 0,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивают без охлаждения до тех пор, пока ее температура не достигнет комнатной, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом (3×). Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния и выпаривают. Хроматографическая обработка на силикагеле (250 г, градиентное элюирование гексаны-этилацетат 9:1, 8:2, 7:3) дает 5,49 г (42 %) продукта.

Стадия C, (Z)-3-йод-3-(4-триметилфенил)проп-2-ен-1-ол:

Раствор литийалюминийгидрида в ТГФ (33 мл, 1M раствор в ТГФ, 33 ммоль), метоксида натрия (54 мг, 1 ммоль) и ТГФ (30 мл) охлаждают до 0°C. Медленно добавляют раствор 3-(4-трифторметил)проп-3-ин-1-ола (5,49 г; 27,5 ммоль) в ТГФ (20 мл) и перемешивают 2 час при 0°C. В течение 5 мин добавляют диметилкарбонат (2,78 мл, 33 ммоль). Спустя 10 мин смесь охлаждают до -78°C и добавляют йод (10 г, 40 ммоль). Реакционную смесь перемешивают без охлаждения до тех пор, пока ее температура не достигнет комнатной температуры, и добавляют метанол (10 мл). Через 1 час смесь выливают в воду, подкисляют HCl и экстрагируют этилацетатом (3×). Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния и выпаривают. Хроматографическая обработка на силикагеле (гексаны-этилацетат, градиент 9:1-8:2-7:3) дает 6,42 г (71%) соединения.

Стадия D-E, Этил-(Z)-(4-(3-йод-3-(4-триметилфенил)прор-2-ен-1-илсульфанил)-2-метилфенилокси)ацетат:

Раствор (Z)-3-йод-3-(4-триметилфенил)проп-2-ен-1-ола (3,28 г, 10 ммоль), четырехбромистого углерода (3,98 г, 12 ммоль) и трифенилфосфина (3,14 г, 12 ммоль) в метиленхлориде перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляют раствор диизопропилэтиламина (20 мл, 116 ммоль), воды (4 мл, 222 ммоль) в ТГФ (40 мл) и реакционную смесь выдерживают в атмосфере азота. Добавляют этил(4-меркапто-2-метилфенилокси)ацетат (2,94 г, 13 ммоль) (чистый). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, разбавляют этилацетатом и фильтруют через двуокись кремния. Растворитель выпаривают и смесь хроматографируют на силикагеле (100 г, гексан-этилацетат, градиент 95:5 до 80:20), получая 3,96 г (76%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl ₃): 7,4-7,6 (м, 4Н); 7,21-7,33 (м, 2Н); 6,62 (д, J=8,5 Гц, 1Н); 6,00 (д, J=7,28,5 Гц, 1Н); 4,22 (кв., J=7,28,5 Гц, 2Н); 3,70 (д, 2Н); 2,26 (с, 3Н); 1,27 (с, J=7,28,5 Гц, 3Н).

Стадия F, Этил-(Z)-[4-[3-(фуран-2-ил)-3-(4-трифторметилфенил)аллилсульфанил-2-метилфенокси]ацетат:

К раствору этил-(Z)-[4-[3-йод-3-(4-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси]ацетата (417 мг, 0,777 ммоль) и трибутил(фуран-2-ил)олова (277 мг, 0,776 ммоль; полученного с выходом 78% в соответствии с Morimoto et al.: J.Med.Chem. 44, 3355 (2001)) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляют Pd_{2 (}dba) ₃.CHCl₃ (20,2 мг, 0,020 ммоль). Следовые количества влаги и кислорода удаляют, в атмосфере азота добавляют 0,20М раствор три(трет-бутил)фосфина в циклогексане (0,38 мл, 0,076 ммоль) и всю смесь перемешивают при 50°C в течение 90 мин. Темный раствор выливают в 10% водный раствор фторида калия (15 мл) и затем добавляют этилацетат (50 мл). Слои разделяют, водный слой промывают этилацетатом (2×15 мл) и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (2×20 мл), 10% раствором фторида калия (2×10 мл), водой (2×10 мл) и насыщенным раствором соли (2×10 мл). Органический раствор сушат над безводным сульфатом натрия и полученное после выпаривания масло очищают колоночной хроматографией (силикагель Fluka 60, гексан/этилацетат 10:1+0.1% триэтиламина), получая 306 мг сложного эфира. Выход неочищенного продукта: 306 мг (83%) (масло).

R_F=0,35 (SiO ₂, гексан/этилацетат 10:1).

Общая методика (C):

Стадия A, (E/Z)-[4-[3-(фуран-2-ил)-3-(4-трифторметилфенил)аллилсульфанил-2-метилфенокси]уксусная кислота:

К раствору полученного выше эфира (306 мг, 0,642 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/метанол (1:3, 8 мл) добавляют раствор моногидрата гидроксида лития (46 мг, 1,10 ммоль) в дистиллированной воде (0,5 мл). Полученный раствор перемешивают в течение 30 мин и затем выпаривают в вакууме. Остаток разбавляют водой (30 мл), нейтрализуют уксусной кислотой (66 мг, 1,10 ммоль) и экстрагируют эфиром (3×25 мл). Объединенные органические слои промывают водой (10 мл) и насыщенным раствором соли (2×20 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Полученное после выпаривания масло очищают колоночной хроматографией (силикагель Fluka 60, хлороформ+4-12% метанола), получая 163 мг примерно эквимолярной смеси обоих изомеров указанной в заголовке кислоты. Выход: 163 мг (57%) (масло).

R_F=0,30 (SiO ₂, хлороформ/метанол 85:15).

¹ Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-d₆): 7,72-6,71 (м, 8Н); 6,55 и 6,43 (м, 1Н); 6,31 и 5,83 (д, 1Н); 6,28 и 5,93 (т, 1Н); 4,67 и 4,61 (с, 2Н); 3,92 и 3,38 (д, 2Н); 2,10 и 2,06 (с, 3Н).

Полученную выше кислоту (153 мг, 0,341 ммоль) растворяют в минимальном количестве сухого метиленхлорида (около 0,5 мл), образовавшийся раствор разбавляют абсолютным метанолом (5 мл) и добавляют L-лизин (50 мг, 0,342 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, выпаривают в вакууме и остаток тщательно растирают с безводным эфиром (2×8 мл), получая 144 мг L-лизината указанной в заголовке кислоты. Выход: 144 мг (71 %). Т.пл.: 133-143°C (аморфный).

¹Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-d₆): 7,73-6,61 (м, 8Н); 6,55 и 6,42 (дд, 1Н); 6,33 и 5,83 (д, 1Н); 6,28 и 5,94 (т, 1Н); 4,28 и 4,23 (с, 2Н); 3,89 и 3,38 (д, 2Н); 3,23 (м, 1Н); 2,72 (м, 2Н); 2,08 и 2,04 (с, 3Н); 1,77-1,22 (м, 6Н).

Пример 30 (Общая методика (D))

(E/Z)-[4-[3-(5-метилтиофен-2-ил)-3-(4-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси]уксусная кислота

Стадия F, Этил-(Z)-[4-(5-метилтиофен-3-(4-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси]ацетат:

К раствору этил-(Z)-[4-[3-йод-3-(4-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси]ацетата (413 мг, 0,770 ммоль; пример 29, стадия D-E) и трибутил(5-метилтиофен-2-ил)олова (306 мг, 0,790 ммоль, полученного с выходом 86% в соответствии с Morimoto et al.: J.Med.Chem. 44, 3355 (2001)) в сухом N,N-диметилформамиде (8 мл) добавляют Pd₂(dba) ₃.CHCl₃ (24,6 мг, 0,024 ммоль). Следовые количества влаги и кислорода удаляют, в атмосфере азота добавляют 0,20М раствор три(трет-бутил)фосфина в циклогексане (0,48 мл, 0,096 ммоль) и всю смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин и в течение дополнительно 100 мин при 50°C. Темный раствор выливают в 10% водный раствор фторида калия (15 мл) и затем добавляют этилацетат (50 мл). Слои разделяют, водный слой промывают этилацетатом (2×10 мл) и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (2×15 мл), 10% раствором фторида калия (15 мл), водой (2×15 мл) и насыщенным раствором соли (2×15 мл). Органический раствор сушат над безводным сульфатом натрия и полученное после выпаривания масло очищают колоночной хроматографией (силикагель Fluka 60, гексан/этилацетат 10:1), получая 380 мг эфира. Выход: 380 мг (97%) (масло).

R_F=0,30 (SiO₂, гексан/этилацетат 9:1).

Общая методика (C):

Стадия A, (E/Z)-[4-[3-(5-метилтиофен-2-ил)-3-(4-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси]уксусная кислота:

К раствору полученного выше эфира (380 мг, 0,750 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/метанол (1:4, 5 мл) добавляют раствор моногидрата гидроксида лития (47 мг, 1,14 ммоль) в дистиллированной воде (0,5 мл). Полученный раствор перемешивают в течение 30 мин, нейтрализуют уксусной кислотой (67 мг, 1,12 ммоль) и затем выпаривают в вакууме. Остаток разбавляют водой (20 мл), подкисляют дополнительной порцией уксусной кислоты (около 20 мг) и экстрагируют эфиром (3×20 мл). Объединенные органические слои промывают водой (2×10 мл) и насыщенным раствором соли (3×10 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Полученное после выпаривания масло очищают колоночной хроматографией (силикагель Fluka 60, хлороформ+3-8% метанола), получая 247 мг смеси обоих изомеров (отношение около 3:1) указанной в заголовке кислоты. Выход: 247 мг (69%) (масло).

R_F=0,30 (SiO ₂, хлороформ/метанол 85:15).

¹ Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-d₆): 7,69-6,63 (м, 8Н); 6,55 и 6,31 (д, 1Н); 6,13 и 6,08 (т, 1Н); 4,72 и 4,67 (с, 2Н); 3,75 и 3,34 (д, 2Н); 2,43 и 2,39 (с, 3Н); 2,12 и 2,07 (с, 3Н).

Полученную выше кислоту (232 мг, 0,485 ммоль) растворяют в минимальном количестве сухого метиленхлорида (около 0,5 мл), образовавшийся раствор разбавляют абсолютным метанолом (5 мл) и добавляют L-лизин (68 мг, 0,465 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, выпаривают в вакууме и остаток тщательно растирают с безводным эфиром (2×8 мл), получая 241 мг L-лизината указанной в заголовке кислоты. Выход: 241 мг (80 %). Т.пл.: 131 -138°C (аморфный).

¹Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-d₆): 7,72-6,33 (м, 9Н); 6,16 и 6,10 (т, 1Н); 4,31 и 4,28 (с, 2Н); 3,74 и 3,35 (д, 2Н); 3,27 (м, 1Н); 2,75 (м, 2Н); 2,46 и 2,41 (с, 3Н); 2,13 и 2,08 (с, 3Н); 1,81-1,22 (м, 6Н).

Пример 31 (Общая методика (D))

(E/Z)-[4-[3-(бензо[b]тиофен-3-ил)-3-(4-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси]уксусная кислота

Стадия F, Этил-(Z)-[4-[3-(бензо[b]тиофен-3-ил)-3-(4-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси]ацетат:

К раствору этил-(Z)-[4-[3-йод-3-(4-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси]ацетата (410,9 мг, 0,766 ммоль; пример 29, стадия D-E) и (бензо[b]-тиофен-3-ил)трибутилолова (330,9 мг, 0,782 ммоль, полученного с выходом 71% в соответствии с Morimoto et al.: J.Med.Chem. 44, 3355 (2001)) в сухом N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляют Pd₂(dba) ₃.CHCl₃ (23,8 мг, 0,023 ммоль). Следовые количества влаги и кислорода удаляют, в атмосфере азота добавляют 0,20М раствор три(трет-бутил)фосфина в циклогексане (0,50 мл, 0,1 ммоль) и всю смесь перемешивают при 90°C в течение 7,5 час. Темный раствор выливают в 10% водный раствор фторида калия (20 мл) и затем добавляют этилацетат (30 мл). Слои разделяют, водный слой промывают этилацетатом (2×15 мл) и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (10 мл), 10% раствором фторида калия (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл). Органический раствор сушат над безводным сульфатом натрия и полученное после выпаривания масло очищают колоночной хроматографией (силикагель Fluka 60, гексан/этилацетат 9:1), получая 282,2 мг сложного эфира. Выход: 282,2 мг (67%). R_F=0,30 (SiO₂, гексан/этилацетат 9:1).

Общая методика (C):

Стадия A, (E/Z)-[4-[3-(бензо[b]тиофен-3-ил)-3-(4-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси]уксусная кислота:

К раствору полученного выше эфира (282,2 мг, 0,520 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/этанол (1:1, 15 мл) добавляют 1,95М раствор моногидрата гидроксида лития (0,331 мл, 0,645 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 2 час и затем выпаривают в вакууме. Остаток разбавляют водой (10 мл), подкисляют 1М хлористоводородной кислотой до pH 2-3 и экстрагируют эфиром (40+15 мл). Объединенные органические слои промывают водой (25 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Полученное после выпаривания масло очищают колоночной хроматографией (силикагель Fluka 60, хлороформ+1-15% метанола), получая 86,6 мг смеси обоих изомеров указанной в заголовке кислоты. Выход: 86,6 мг (33%).

R_F=0,10 (SiO₂, хлороформ+15% метанола).

Полученную выше кислоту (86,6 мг, 0,1683 ммоль) растворяют в абсолютном метаноле (5 мл) и добавляют L-лизин (23,6 мг, 0,161 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, выпаривают в вакууме и остаток тщательно растирают с безводным эфиром (2×5 мл), получая 65,3 мг L-лизината указанной в заголовке кислоты. Выход: 65,3 мг (59 %). Т.пл.: 139-141°C

¹ Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-d₆): 8,12-6,78 (м, 12Н); 6,53+6,16 (т, 1Н); 4,30+4,28 (с, 2Н); 3,70+3,43 (м, 2Н); 3,17 (м, 1Н); 2,69 (м, 2Н); 2,13+2,11 (с, 3Н); 1,72-1,27 (м, 6Н).

Пример 32 (Общая методика (D))

(E/Z)-[4-[3-(бензо[b]тиофен-2-ил)-3-(4-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси]уксусная кислота

Стадия F, Этил-(Z)-[4-[3-(бензо[b]тиофен-2-ил)-3-(4-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси]ацетат:

К раствору этил-(Z)-[4-[3-йод-3-(4-трифторметилфенил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси]ацетата (407,1 мг, 0,759 ммоль; пример 29, стадия D-E) и (бензо[b]тиофен-2-ил)трибутилолова (327,2 мг, 0,773 ммоль, полученного в соответствии с Morimoto et al.: J.Med.Chem. 44, 3355 (2001)) в сухом N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляют Pd₂(dba) ₃.CHCl₃ (24,1 мг, 0,023 ммоль). Следовые количества влаги и кислорода удаляют, в атмосфере азота добавляют 0,20М раствор три(трет-бутил)фосфина в циклогексане (0,49 мл, 0,098 ммоль) и всю смесь перемешивают при 60°C в течение 5 час. Темный раствор выливают в 10% водный раствор фторида калия (20 мл) и затем добавляют этилацетат (30 мл). Слои разделяют, водный слой промывают этилацетатом (2×15 мл) и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (10 мл), 10% раствором фторида калия (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл). Органический раствор сушат над безводным сульфатом натрия и полученное после выпаривания масло очищают колоночной хроматографией (силикагель Fluka 60, гексан/этилацетат 9:1), получая 318,6 мг сложного эфира. Выход: 318,6 мг (76%).

R_F=0,35 (SiO₂, гексан/этилацетат 9:1).

Общая методика (C):

Стадия A, (E/Z)-[4-[3-(бензо[b]тиофен-2-ил)-3-(4-трифторметилфенил)аллилсульфанил-2-метилфенокси]уксусная кислота:

К раствору полученного выше эфира (318,6 мг, 0,587 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/этанол (1:1, 15,4 мл) добавляют 1,95М водный раствор моногидрата гидроксида лития (0,373 мл, 0,7281 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 3 час и затем выпаривают в вакууме. Остаток разбавляют водой (10 мл), подкисляют 1М хлористоводородной кислотой до pH 2-3 и экстрагируют эфиром (40+15 мл). Объединенные органические слои промывают водой (25 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Полученное после выпаривания масло очищают колоночной хроматографией (силикагель Fluka 60, хлороформ+1-15% метанола), получая 191 мг смеси обоих изомеров указанной в заголовке кислоты. Выход: 191 мг (63%).

R_F=0,16 (SiO₂, хлороформ+15% метанола).

¹Н ЯМР (250 МГц, CDCl₃): 7,80-7,01 (м, 11Н); 6,31+6,23 (т, 1Н); 4,56+4,54 (с, 2Н); 3,73+3,35 (д, 2Н); 2,15+2,13 (с, 3Н).

Полученную выше кислоту (177,2 мг, 0,344 ммоль) растворяют в абсолютном метаноле (5 мл) и добавляют L-лизин (48,5 мг, 0,332 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, выпаривают в вакууме и остаток тщательно растирают с безводным эфиром (2×10 мл), получая 40,1 мг L-лизината указанной в заголовке кислоты. Выход: 40,1 мг (20%). Т.пл.: 121-132°C (аморфный).

¹Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-d₆): 7,91-6,61 (м, 12Н); 6,39+6,31 (т, 1Н); 4,23+4,21 (с, 2Н); 3,72+3,38 (д, 2Н); 3,15 (м, 1Н); 2,71 (м, 2Н); 2,04 (с, 3Н); 1,71-1,29 (м, 6Н).

Пример 33 (Общая методика (A))

{4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилокси]фенокси}уксусная кислота

Стадия C:

Раствор 3,3-бис-(4-хлорфенил)проп-2-ен-1-ола (200 мг, 0,72 ммоль; пример 11, стадия B) и трибутилфосфина (361 мг, 1,79 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) перемешивают в атмосфере азота при 0°C. Добавляют ADDP (451 мг, 1,79 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин. В течение 5 мин добавляют этиловый эфир (4-гидроксифенокси)уксусной кислоты (169 мг, 0,86 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при 0°C. К реакционной смеси добавляют воду (10 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (3×15 мл). Объединенные органические фазы сушат (MgSO₄), фильтруют и выпаривают. Остаток тщательно растирают с эфиром (3×10 мл) и эфирные фазы выпаривают, получая неочищенный продукт. Очистка колоночной хроматографией с использованием метиленхлорида в качестве элюента дает чистый этиловый эфир {4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилокси]фенокси}уксусной кислоты с выходом 140 мг (43%).

¹ Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) ; 1,27 (т, 3Н), 4,25 (кв., 2Н), 4,48 (д, 2Н), 4,56 (с, 2Н), 6,28 (т, 1Н), 6,77 (д, 2Н), 6,84 (д, 2Н), 7,14 (д, 2Н), 7,17 (д, 2Н), 7,26 (д, 2Н), 7,37 (д, 2Н).

Общая методика (C):

Стадия A.

Раствор этилового эфира {4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилокси]фенокси}уксусной кислоты (140 мг, 0,3 ммоль) в 1н. NaOH (1 мл) и этаноле (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь выпаривают и остаток растворяют в воде (5 мл) и 1н. HCl (1,2 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (3×15 мл), сушат (MgSO₄) и выпаривают, получая указанное в заголовке соединение с выходом 130 мг (99%).

¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) ; 4,50 (д, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 6,30 (т, 1Н), 6,77 (д, 2Н), 6,85 (д, 2Н), 7,09-7,20 (м, 4Н), 7,27 (м, 2Н), 7,37 (д, 2Н).

Пример 34 (Общая методика (A))

{4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусная кислота

Стадия C:

Раствор 3,3-бис-(4-хлорфенил)проп-2-ен-1-ола (200 мг, 0,72 ммоль; пример 11, стадия B) и трибутилфосфина (361 мг, 1,79 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) перемешивают в атмосфере азота при 0°C. Добавляют ADDP (451 мг, 1,79 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин. В течение 5 мин добавляют этиловый эфир (2-хлор-4-меркаптофенокси)уксусной кислоты (212 мг, 0,86 ммоль; пример 23) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при 0°C. К реакционной смеси добавляют воду (10 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (3×15 мл). Объединенные органические фазы сушат (MgSO₄ ), фильтруют и выпаривают. Остаток тщательно растирают с эфиром (3×10 мл) и эфирные фазы выпаривают, получая неочищенный продукт. Очистка колоночной хроматографией, используя метиленхлорид в качестве элюента, дает чистый этиловый эфир {{4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусной кислоты с выходом 100 мг (27%).

¹ Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) ; 1,26 (т, 3Н), 3,49 (д, 2Н), 4,24 (кв., 2Н), 4,68 (с, 2Н), 6,08 (т, 1Н), 6,69 (д, 1Н), 6,86 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 7,12-7,33 (м, 6Н).

Общая методика C:

Стадия A:

Раствор этилового эфира {{4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-хлорфенокси}уксусной кислоты (100 мг, 0,2 ммоль) в 1н. NaOH (1 мл) и этаноле (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь выпаривают и остаток растворяют в воде (5 мл) и 1н. HCl (1,2 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (3×15 мл), сушат (MgSO₄) и выпаривают, получая указанное в заголовке соединение с выходом 95 мг (100%).

¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) ; 3,51 (д, 2Н), 4,72 (с, 2Н), 6,09 (т, 1Н), 6,73 (д, 1Н), 6,87 (д, 2Н), 7,00-7,75 (м, 8Н), 9,7 (уш.с, 1Н).

Пример 35 (Общая методика (A))

{4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-трифторметилфенокси}уксусная кислота

Стадия C:

Раствор 3,3-бис-(4-хлорфенил)проп-2-ен-1-ола (200 мг, 0,72 ммоль; пример 11, стадия B) и трибутилфосфина (361 мг, 1,79 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) перемешивают в атмосфере азота при 0°C. Добавляют ADDP (451 мг, 1,79 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин. В течение 5 мин добавляют этиловый эфир (2-трифторметил-4-меркаптофенокси)уксусной кислоты (241 мг, 0,86 ммоль; полученный аналогично примеру 23) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при 0°C. К реакционной смеси добавляют воду (10 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (3×15 мл). Объединенные органические фазы сушат (MgSO ₄), фильтруют и выпаривают. Остаток тщательно растирают с эфиром (3×10 мл) и эфирные фазы выпаривают, получая неочищенный продукт. Очистка колоночной хроматографией, используя в качестве элюента метиленхлорид, дает чистый этиловый эфир {{4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-триметилфенокси}уксусной кислоты с выходом 135 мг (35%).

¹ Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) ; 1,26 (т, 3Н), 3,49 (д, 2Н), 4,24 (кв., 2Н), 4,70 (с, 2Н), 6,10 (т, 1Н), 6,74 (д, 1Н), 6,82 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 7,23 (д, 2Н), 7,29 (д, 2Н), 7,42 (д, 1Н), 7,56 (с, 1Н).

Общая методика C:

Стадия A:

Раствор этилового эфира {{4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-трифторметилфенокси}уксусной кислоты (135 мг, 0,25 ммоль) в 1н. NaOH (1 мл) и этаноле (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь выпаривают и остаток растворяют в воде (5 мл) и 1н. HCl (1,2 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (3×15 мл), сушат (MgSO₄) и выпаривают, получая указанное в заголовке соединение с выходом 130 мг (100%).

¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) ; 3,52 (д, 2Н), 4,74 (с, 2Н), 6,10 (т, 1Н), 6,76 (д, 1Н), 6,84 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 7,17-7,45 (м, 5Н), 7,55 (с, 1Н), 9,6 (уш.с, 1Н).

Пример 36 (Общая методика (A))

{4-[3,3-бис-(3-метилтиофен-2-ил)аллилсульфанил]-2-трифторметилфенокси}уксусная кислота

Стадия A:

К раствору триэтилфосфоноацетата (4,48 г, 19,97 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляют раствор натрия (689 мг, 30 ммоль) в этаноле (3 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин. В атмосфере азота добавляют бис(3-метил-2-тиенил)кетон (2,22 г, 9,98 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 90°C в течение 72 часов. Реакционную смесь добавляют к 1н. HCl (pH 2) и экстрагируют метиленхлоридом (4×50 мл). Объединенные органические фазы сушат, фильтруют и выпаривают, получая неочищенный продукт. Очистка колоночной хроматографией, используя смесь толуол:гептан:ТГФ (2:1:5%), дает этиловый эфир 3,3-бис-(3-метилтиофен-2-ил)акриловой кислоты с выходом 2,11 г (72%).

¹Н ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц) ; 1,17 (т, 3Н), 2,50 (с, 6Н), 4,10 (кв., 2Н), 6,29 (с, 1Н), 6,86 (м, 2Н), 7,28 (м, 2Н).

Стадия B:

К раствору этилового эфира 3,3-бис-(3-метилтиофен-2-ил)акриловой кислоты (2,12 г, 7,27 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют раствор DIBAL-H (1,5М в толуоле, 33 мл, 49,5 ммоль) при -20°C. Реакционную смесь перемешивают в течение дополнительно 2 час. Добавляют раствор аммонийхлорида, затем метиленхлорид (150 мл) и декалит. Смесь фильтруют и фильтр промывают дополнительным количеством метиленхлорида (500 мл). Объединенные органические фазы выпаривают, получая неочищенный продукт. Очистка колоночной хроматографией дает 3,3-бис-(3-метилтиофен-2-ил)проп-2-ен-1-ол с выходом 376 мг (21%).

¹Н ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц) ; 2,02 (д, 6Н), 4,18 (д, 2Н), 6,21 (т, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 7,23 (д, 1Н).

Стадия C:

К раствору 3,3-бис-(3-метилтиофен-2-ил)проп-2-ен-1-ола (110 мг, 0,44 ммоль) и трифенилфосфина (220 мг, 0,88 ммоль) в ТГФ при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют DEAD (153 мг, 0,88 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин, затем в течение 15 мин добавляют этиловый эфир (2-трифторметил-4-меркаптофенокси)уксусной кислоты (70 мг, 0,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 100 часов. Реакционную смесь выпаривают и неочищенный остаток очищают, используя Horizon и градиентное элюирование смесью метиленхлорид:гептаны. Нужный этиловый эфир {4-[3,3-бис-(3-метилтиофен-2-ил)аллилсульфанил]-2-трифторметилфенокси}уксусной кислоты выделяют с выходом 75 мг (59%).

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) ; 1,25 (т, 3Н), 1,88 (с, 3Н), 1,94 (с, 3Н), 3,57 (д, 2Н), 4,24 (кв., 2Н), 4,68 (с, 2Н), 6,05 (т, 1Н), 6,72-6,85 (м, 3Н), 7,07 (д, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,46 (м, 1Н), 7,61 (с, 1Н).

Общая методика (C):

Стадия A:

Раствор этилового эфира {4-[3,3-бис-(3-метилтиофен-2-ил)аллилсульфанил]-2-трифторметилфенокси}уксусной кислоты (75 мг, 0,15 ммоль) в 1н. NaOH (0,02 мл) и этаноле (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выпаривают и остаток растворяют в 1н. HCl (0,03 мл). Водную фазу экстрагируют метиленхлоридом (3×25 мл), сушат (MgSO₄) и выпаривают, получая указанное в заголовке соединение с выходом 70 мг (99%).

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) ; 1,88 (с, 3Н), 1,94 (с, 3Н), 3,57 (д, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 6,04 (т, 1Н), 6,70-6,84 (м, 3Н), 7,05 (д, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,44 (дд, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 8,50 (уш.с, 1Н).

Пример 37 (Общая методика (A))

[4-(3,3-дифуран-2-илаллилсульфанил)-2-трифторметилфенокси]уксусная кислота

Стадия A:

К раствору триэтилфосфоноацетата (4,48 г, 19,97 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляют раствор натрия (689 мг, 30 ммоль) в этаноле (3 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин. В атмосфере азота добавляют бис(2-фуранил)кетон (1,62 г, 9,98 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 80°C в течение 16 часов. Реакционную смесь добавляют к 1н. HCl (pH 2) и экстрагируют метиленхлоридом (3×50 мл). Объединенные органические фазы сушат, фильтруют и выпаривают, получая неочищенный продукт. Очистка колоночной хроматографией, используя метиленхлорид, дает этиловый эфир 3,3-бис-(2-фуранил)акриловой кислоты с выходом 1,31 г (57%).

¹ Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) ; 1,19 (т, 3Н), 4,21 (кв., 2Н), 6,13 (с, 1Н), 6,57 (м, 2Н), 7,14 (д, 1Н), 7,30-7,40 (м, 2Н), 7,58 (с, 1Н).

Стадия B:

К раствору этилового эфира 3,3-бис-(2-фуранил)акриловой кислоты (1,31 г, 5,66 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляют раствор DIBAL-H (1М в толуоле, 25,5 мл, 25,5 ммоль) при -10°C. Реакционную смесь перемешивают в течение дополнительно 2 час. Добавляют раствор аммонийхлорида (2 мл), затем метиленхлорид (250 мл) и декалит. Смесь фильтруют и фильтр промывают дополнительным количеством метиленхлорида (500 мл) и этанолом (100 мл). Объединенные органические фазы выпаривают, получая неочищенный 3,3-бис-(2-фуранил)проп-2-ен-1-ол с выходом 953 мг (88%) выход.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) ; 1,98 (с, 1Н), 4,59 (д, 2Н), 6,24 (с, 1Н), 6,60 (т, 1Н), 6,73 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,62 (с, 1Н).

Стадия C:

К раствору 3,3-бис-(2-фуранил)проп-2-ен-1-ола (104 мг, 0,55 ммоль) и трифенилфосфина (275 мг, 1,09 ммоль) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют DEAD (190 мг, 1,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин, затем в течение 15 мин добавляют этиловый эфир (2-трифторметил-4-меркаптофенокси)уксусной кислоты (230 мг, 0,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 2 часов, затем в течение 18 часов при комнатной температуре и 3 часа при 50°C. Реакционную смесь выпаривают и неочищенный остаток очищают на хроматографической колонке, используя этилацетат в качестве элюента. Нужный этиловый эфир {4-[3,3-бис-(2-фуранил)аллилсульфанил]-2-трифторметилфенокси}уксусной кислоты выделяют с выходом 11 мг.

¹ Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) ; 1,28 (т, 3Н), 4,03 (с, 2Н), 4,27 (кв., 2Н), 4,69 (с, 2Н), 6,56 (м, 2Н), 6,80-7,60 (м, 8Н).

Общая методика C:

Стадия A:

Раствор этилового эфира {4-[3,3-бис-(2-фуранил)аллилсульфанил]-2-трифторметилфенокси}уксусной кислоты (35 мг, 0,077 ммоль) в 1н. NaOH (0,1 мл) и этаноле (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выпаривают и остаток растворяют в 1н. HCl (0,15 мл). Водную фазу экстрагируют метиленхлоридом (3×25 мл), сушат (MgSO₄) и выпаривают, получая указанное в заголовке соединение с выходом 30 мг (92%) выход.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) ; 4,03 (с, 2Н), 4,74 (с, 2Н), 6,55 (с и уш.с, 4Н), 6,75 (д, 1Н), 6,83 (д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 7,15-7,32 (м, 2Н), 7,47 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н).

Пример 38 (Общая методика (A))

{4-[3,3-бис-(4-иодофенил)аллилсульфанил]-2-метоксифенокси}уксусная кислота

Стадия C:

3,3-бис-(4-йодфенил)проп-2-ен-1-ол (206 мг, 0,44 ммоль, пример 5, стадия B) и трибутилфосфин (226 мг, 1,1 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (10 мл) и охлаждают до 0°C в атмосфере азота. Добавляют 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (ADDP) (281 мг, 1,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин. Медленно добавляют (5 мин) метиловый эфир (4-меркапто-2-метоксифенокси)уксусной кислоты (298 мг, 1,4 ммоль; полученный аналогично примеру 23) и перемешивание продолжают в течение 1 час при 0°C. Добавляют воду (10 мл) и смесь выпаривают. Остаток тщательно растирают с эфиром. Эфирную фазу фильтруют и выпаривают, получая неочищенный продукт. Хроматографическая очистка с использованием Horizin (элюент: метиленхлорид:гептан (1:1) с градиентом до чистого метиленхлорида) дает метиловый эфир {4-[3,3-бис-(4-иодофенил)аллилсульфанил]-2-метоксифенокси}уксусной кислоты с выходом 298 мг (100%).

¹ Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц); 3,47 (д, 2Н), 3,76 (с, 6Н), 4,69 (с, 2Н), 6,14 (т, 1Н), 6,57 (д, 2Н), 6,66 (д, 1Н), 6,80-6,90 (м, 4Н), 7,57 (д, 2Н), 7,64 (д, 2Н).

Общая методика C:

Стадия A:

Метиловый эфир {4-[3,3-бис-(4-иодофенил)аллилсульфанил]-2-метоксифенокси}уксусной кислоты (290 мг, 0,43 ммоль) растворяют в теплом этаноле (30 мл). При комнатной температуре добавляют 1н. NaOH (2 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 час, затем смесь выпаривают. Остаток обрабатывают 1н. HCl (2,4 мл) и экстрагируют дихлорметаном (3×25 мл). Объединенные органические фазы сушат и выпаривают, получая указанное в заголовке соединение с выходом 275 мг (97%).

¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 3,48 (д, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 4,61 (с, 2Н), 6,13 (т, 1Н), 6,64 (д, 2Н), 6,68-6,90 (м, 5Н), 7,56 (д, 2Н), 7,64 (д, 2Н), 8,3-8,6 (уш.с, 1Н).

Пример 39 (Общая методика (A))

{4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-метоксифенокси}уксусная кислота

Стадия C:

3,3-бис-(4-хлорфенил)проп-2-ен-1-ол (230 мг, 0,82 ммоль, пример 11 стадия B) и трибутилфосфин (416 мг, 2,06 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (10 мл) и охлаждают до 0°C в атмосфере азота. Добавляют 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (ADDP) (519 мг, 2,06 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин. Медленно добавляют (5 мин) метиловый эфир (4-меркапто-2-метоксифенокси)уксусной кислоты (240 мг, 1,05 ммоль; полученный аналогично примеру 23) и перемешивание продолжают в течение 1 час при 0°C. Добавляют воду (10 мл) и смесь выпаривают. Остаток тщательно растирают с эфиром. Эфирную фазу фильтруют и выпаривают, получая неочищенный продукт. Хроматографическая очистка с использованием Horizin (элюент: метиленхлорид: гептан (1:1) с градиентом до чистого метиленхлорида) дает метиловый эфир {4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-метоксифенокси}уксусной кислоты с выходом 288 мг (71%).

¹ Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц); 4,48 (д, 2Н), 3,77 (с, 6Н), 4,68 (с, 2Н), 6,13 (т, 1Н), 6,67 (д, 1Н), 6,76-6,90 (м, 4Н), 7,05 (д, 2Н), 7,22 (д, 2Н), 7,27 (д, 2Н).

Общая методика C:

Стадия A:

Метиловый эфир {4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]-2-метоксифенокси}уксусной кислоты (280 мг, 0,57 ммоль) растворяют в теплом этаноле (10 мл). При комнатной температуре добавляют 1н. NaOH (1 мл), реакционную смесь перемешивают в течение 2 час и затем смесь выпаривают. Остаток обрабатывают 1н. HCl (1,2 мл) и экстрагируют дихлорметаном (3×25 мл). Объединенные органические фазы сушат и выпаривают, получая указанное в заголовке соединение с выходом 245 мг (90%).

¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 3,46 (д, 2Н), 3,54 (с, 3Н), 4,45 (с, 2Н), 6,11 (т, 1Н), 6,62 (д, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,76-6,90 (м, 3Н), 7,04 (д, 2Н), 7,19 (д, 2Н), 7,27 (м, 2Н).

Пример 40 (Общая методика (A))

{4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота

Стадия С:

3,3-бис-(4-хлорфенил)проп-2-ен-1-ол (200 мг, 0,72 ммоль, пример 11 стадия B) и трибутилфосфин (362 мг, 1,79 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (10 мл) и охлаждают до 0°C в атмосфере азота. Добавляют 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (ADDP) (452 мг, 1,79 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин. Медленно добавляют (5 мин) этиловый эфир (4-меркаптофенокси)уксусной кислоты (182 мг, 0,86 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 2 час при 0°C. Добавляют воду (10 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (3×25 мл). Метиленовые фазы сушат и выпаривают. Остаток тщательно растирают с эфиром. Эфирную фазу фильтруют и выпаривают, получая неочищенный продукт. Очистка колоночной хроматографией (элюент: метиленхлорид) дает этиловый эфир {4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты с выходом 130 мг (38%).

¹ Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц); 1,28 (т, 3Н), 3,46 (д, 2Н), 4,25 (кв., 2Н), 4,60 (с, 2Н), 6,11 (т, 1Н), 6,82 (м, 4Н), 7,05 (д, 2Н), 7,16-7,30 (м, 6Н).

Общая методика C:

Стадия A:

Этиловый эфир {4-[3,3-бис-(4-хлорфенил)аллилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты (130 мг, 0,27 ммоль) растворяют в теплом этаноле (10 мл). При комнатной температуре добавляют 1н. NaOH (1 мл), реакционную смесь перемешивают в течение 18 час и затем смесь выпаривают. Остаток обрабатывают 1н. HCl (1,2 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×25 мл). Объединенные органические фазы сушат и выпаривают, получая указанное в заголовке соединение с выходом 48 мг (38%).

¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 3,47 (д, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 6,11 (т, 1Н), 6,75-6,86 (м, 3Н), 7,05 (д, 2Н), 7,15-7,32 (м, 6Н).

Пример 41 (Общая методика (A))

(E/Z)-[4-[3-(5-бромбензо[b]фуран-2-ил)-3-(тиофен-2-ил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси]уксусная кислота

Карбонат калия (12,0 г, 0,087 моль) и затем 2-бром-1-(тиофен-2-ил)этанон (7,0 г, 0,034 моль; полученный по способу J.Med.Chem. 30, 1497 (1987)) добавляют к перемешиваемому раствору 5-бромсалицилальдегида (6,9 г, 0,034 моль) в ацетоне (150 мл). Сначала смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Твердую часть отфильтровывают, промывают горячим ацетоном (2×50 мл) и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток (11,3 г) кристаллизуют из этанола (15 мл), получая (5-бром-бензо[b]фуран-2-ил)-(тиофен-2-ил)метанон. Выход: 8,0 г (77%). Т.пл. 84-86°C.

R _F (SiO₂, гексан/этилацетат 3:1) 0,70.

Стадия A:

В атмосфере азота 2М раствор литийдиизопропиламида в смеси тетрагидрофуран/гептан/этилбензол (33 мл, 66,0 ммоль) по каплям добавляют к охлажденному льдом раствору триэтилфосфоноацетата (12 мл, 60,0 ммоль) в тетрагидрофуране (180 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, по каплям добавляют раствор полученного выше метанона (9,2 г, 30,0 ммоль) в тетрагидрофуране (92 мл) и всю смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 39 час. Смесь разбавляют дихлорметаном (150 мл), промывают водой (150 мл) и водный слой экстрагируют дихлорметаном (100 мл). Объединенные органические слои промывают водой (200 мл), насыщенным раствором соли (200 мл), сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Очистка полученного остатка колоночной хроматографией (силикагель Fluka 60, гексан/этилацетат 9:1) дает этиловый эфир (E/Z)-3-(5-бромбензо[b]фуран-2-ил)-3-(тиофен-2-ил)акриловой кислоты в виде масла желтого цвета. Выход: 8,0 г (71%).

R_F (SiO₂, гексан/этилацетат 9:1) 0,30.

Стадия B:

В атмосфере азота раствор безводного алюминийхлорида (1,03 г, 7,71 ммоль) в сухом эфире (39 мл) по каплям добавляют к суспензии литийалюминийгидрида (0,88 г, 23,1 ммоль) в сухом эфире (74 мл) при -15°C. Смесь перемешивают в течение 30 мин, давая температуре реакционной смеси достичь 0°C. Суспензию снова охлаждают до -15°C, по каплям добавляют раствор полученного выше сложного эфира (2,90 г, 7,71 ммоль) в сухом эфире (39 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 1 час при охлаждении. К охлажденной смеси по каплям добавляют воду (0,6 мл), 10% водный раствор гидроксида натрия (0,6 мл) и воду (1,8 мл); выпавший осадок отфильтровывают и промывают эфиром (70 мл). Объединенные эфирные слои промывают водой (2×50 мл), насыщенным раствором соли (2×50 мл), сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель Fluka 60, гексан/этилацетат 4:1), получая (E/Z)-3-(5-бромбензо[b]фуран-2-ил)-3-(тиофен-2-ил)проп-2-ен-1-ол в виде белого кристаллического вещества. Выход: 1,61 г (62%). R_F (SiO₂, гексан/этилацетат 4:1) 0,30.

¹H ЯМР спектр основного изомера: (250 МГц, CDCl₃): 7,71 (дд, J=1,8 и 0,7 Гц, 1Н); 7,43 (дд, J=8,8 и 1,9 Гц, 1Н); 7,37 (дм, J=8,8 Гц, 1Н); 7,29 (дд, J=5,1 и 1,2 Гц, 1Н); 7,10 (м, 1Н); 7,03 (м, 1Н); 6,76 (с, 1Н); 6,35 (т, J=6,6 Гц, 1Н); 4,60 (д, J=6,6 Гц, 2Н).

Общая методика B:

Стадия A-B:

В атмосфере азота, тетрабромметан (1,48 г, 4,46 ммоль) добавляют к охлажденному льдом раствору полученного выше гидроксипроизводного (1,00 г, 2,98 ммоль) и трифенилфосфина (1,25 г, 4,77 ммоль) в сухом метиленхлориде (40 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре, быстро фильтруют через небольшой слой силикагеля и фильтрат выпаривают в вакууме. К остатку в атмосфере азота добавляют тетрагидрофуран (38 мл), N,N-диизопропилэтиламин (0,94 мл, 5,40 ммоль) и раствор этил(4-меркапто-2-метилфенокси)ацетата (1,27 г, 5,61 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, фильтруют, выпавший осадок промывают тетрагидрофураном (10 мл) и объединенные органические растворы выпаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель Merck 60, гексан/этилацетат 15:1), получая этиловый эфир (E/Z)-[4-[3-(5-бромбензо[b]фуран-2-ил)-3-(тиофен-2-ил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси]уксусной кислоты. Выход: 1,4 г (87%). R_F (SiO ₂, гексан/этилацетат 4:1) 0,50.

¹ Н ЯМР (250 МГц, CDCl₃): 7,60-6,27 (м, ˜9Н); 6,73 и 6,22 (т, J=8,3 Гц, 1Н); 6,59 и 6,46 (д, J=8,3 Гц, 1Н); 4,60 и 4,53 (с, 2Н); 4,24 и 4,12 (кв., J=7,2 Гц, 2Н); 3,86 и 3,62 (д, J=8,3 Гц, 2Н); 2,21 и 2,08 (с, 3Н); 1,28 и 1,27 (т, J=7,2 Гц, 3Н).

Общая методика C:

Стадия A:

К охлажденному смесью лед-вода раствору полученного выше сложного эфира (206 мг, 0,370 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/метанол/вода (5:1:1, 7 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (23 мг, 0,548 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 45 мин при охлаждении и последовательно добавляют разбавленный раствор виннокаменной кислоты (5 мл), затем добавляют эфир (20 мл). Слои разделяют, водный слой экстрагируют эфиром (10 мл), объединенные эфирные слои промывают водой (3×10 мл) и насыщенным раствором соли (2×10 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Полученное после выпаривания органического раствора масло очищают колоночной хроматографией (силикагель Fluka 60, хлороформ/метанол 98:2-95:5), получая (E/Z)-[4-[3-(5-бромбензо[b]фуран-2-ил)-3-(тиофен-2-ил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси]уксусную кислоту. Выход: 94 мг (48%) (пена). R_F (SiO₂, метиленхлорид/метанол 85:15) 0,25.

К раствору полученной выше кислоты (94 мг, 0,182 ммоль) в минимальном количестве метиленхлорида (около 0,4 мл) и сухого метанола (5 мл) добавляют L-лизин (25 мг, 0,171 ммоль). Смесь перемешивают в течение 90 мин, выпаривают в вакууме и остаток дважды тщательно растирают с безводным эфиром, получая L-лизинат указанной в заголовке кислоты. Выход: 110 мг (91%). Т.пл. 138-163°C (аморфный).

¹Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-d ₆): 7,68-6,22 (м, ˜11Н); 4,19 и 4,15 (с, ˜2Н); 3,83 и 3,66 (д, ˜2Н); 3,20 (м, 1Н); 2,71 (м, 2Н); 2,09 и 1,93 (с, 3Н); 1,71-1,33 (м, 6Н).

МЕТОДЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

In vitro активность активации PPARальфа, PPARгамма и PPARдельта

Анализы PPAR транзиторной трансактивации основаны на транзиторной трансфекции в HEK293 человека клетки двух плазмид, кодирующих химерный тестовый белок и репортерный белок, соответственно. Химерный тестовый белок представляет собой гибрид ДНК связывающего домена (DBD) фактора транскрипции GAL4 дрожжей и лиганд-связывающего домена (LBD) PPAR белков человека. PPAR-LBD фрагмент, помимо лиганд-связывающего кармана, содержит также нативный домен активации (функция активации 2=AF2), что обеспечивает возможность гибридному белку функционировать как PPAR лиганд-зависимый фактор транскрипции. GAL4 DBD заставляет химерный белок связываться только с Gal4 энхансерами (ни один из которых не присутствует в HEK293 клетках). Репортерная плазмида содержит Gal4 энхансер, который управляет экспрессией белка люциферазы светлячков. После трансфекции HEK293 клетки экспрессируют GAL4-DBD-PPAR-LBD гибридный белок. Гибридный белок, в свою очередь, связывается с Gal4 энхансером, контролирующим экспрессию люциферазы и не проявляющим активности в отсутствии лиганда. После добавления к клеткам PPAR лиганда белок люциферазы продуцируется в количествах, соответствующих активации PPAR белка. Количество белка люциферазы измеряют по световому излучению после добавления соответствующего субстрата.

КУЛЬТУРА КЛЕТОК И ТРАНСФЕКЦИЯ

HEK293 клетки выращивают в DMEM+10% FCS (фетальная телячья сыворотка). Клетки высевают в 96-луночные планшеты за день до трансфекции, чтобы достичь степени слияния порядка 50-80% при трансфекции. Всего 0,8 мкг ДНК, содержащей 0,64 мкг pM1 / LBD, 0,1 мкг pCMV Gal, 0,08 мкг pGL2 (Gal4)₅ и 0,02 мкг pADVANTAGE трансфицируют на ячейку, используя реагент FuGene для трансфекции в соответствии с инструкциями производителя (Roche). Клетки оставляют для экспрессии белка на 48 часов, затем добавляют соединения.

Плазмиды: Человеческие PPAR , и получают в результате PCR амплификации, используя кДНК, синтезированные с помощью обратной транскрипции мРНК из печени, жировой ткани и плаценты человека, соответственно. Амплифицированные кДНК клонируют в pCR2.1 и секвенируют. Домен (LBD), связывающий лиганд каждой PPAR изоформы, создают с помощью PCR (PPAR : ак 167-C-конец; PPAR : ак 165-C-конец; PPAR : ак 128-C-конец) и гибридизуют с ДНК связывающим доменом (DBD) фактора транскрипции дрожжей GAL4, субклонируя фрагменты на рамке считывания в вектор pM1 (Sadowski et al. (1992), Gene 118, 137), генерирующего плазмиды pM1 LBD, pMi LBD и pM1 . Полученные гибриды проверяют секвенированием. Репортер конструируют, встраивая олигонуклеотид, кодирующий пять повторов GAL4 распознающей последовательности (5× CGGAGTACTGTCCTCCG(AG)) (Webster et al. (1988), Nucleic Acids Res. 16, 8192) в вектор pGL2 промотора (Promega), генерирующего плазмиду pGL2(GAL4) ₅. pCMV Gal получена от Clontech и pADVANTAGE получена от Promega.

IN VITRO АНАЛИЗ ТРАНСАКТИВАЦИИ

Соединения: Все соединения растворяют в ДМСО и разводят 1:1000 при добавлении к клеткам. Соединения тестируют в четырех повторах в концентрациях в интервале от 0,001 до 300 мкМ. Клетки обрабатывают соединением в течение 24 час, затем проводят анализ люциферазы. Каждое из соединений тестируют в, по меньшей мере, двух отдельных экспериментах.

Анализ люциферазы: Среду, содержащую тестируемое соединение, отсасывают и в каждую лунку добавляют 100 мкл PBS, включая 1 мМ Mg++ и Ca++. Анализ люциферазы осуществляют, используя набор LucLite в соответствии с инструкциями производителя (Packard Instruments). Световое излучение количественно измеряют с помощью счетчика Packard LumiCounter. Для измерения активности -галактозидазы 25 мкл надосадочной жидкости из каждого лизата трансфекции переносят в новый микропланшет. Анализ -галактозидазы осуществляют в микролуночных планшетах, используя набор Promega и считывая значения с помощью считывающего устройства Labsystems Ascent Multiscan. Результаты, полученные для -галактозидазы, используют для нормализации (эффективности трансфекции, клеточного роста и т.д.) результатов, полученных для люциферазы.

СТАТИСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ

Активность соединений рассчитывают как кратность индукции по сравнению с необработанным образцом. Для каждого соединения эффективность (максимальная активность) приводится как относительная активность по сравнению с Wy14,643 для PPAR , розиглитазоном (Rosiglitazone) для PPAR и карбациклином (Carbacyclin) для PPAR . Величина EC₅₀ представляет собой концентрацию, обеспечивающую 50% от максимально наблюдаемой активности. Величины EC₅₀ рассчитывают по методу нелинейной регрессии, используя GraphPad PRISM 3.02 (GraphPad Software, San Diego, Ca). Результаты выражают как среднее значение ±SD (стандартное отклонение).