сульфонамидные соединения или их соли

Формула изобретения

1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:

4-[(2-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойной кислоты,

4-[(2-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойной кислоты,

4-{[(6-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси]метил}бензойной кислоты,

4-[(5-хлор-2-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4-метилфенокси)метил]бензойной кислоты,

4-[(5-хлор-2-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4-метилфенокси)метил]бензойной кислоты,

4-[(2-{[(2R)-3-фтор-2-метилпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойной кислоты,

4-[(2-{[(2S)-3-фтор-2-метилпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойной кислоты,

4-{[(6-{[(2R)-2-фторбутил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси]метил}бензойной кислоты,

4-{[(6-{[(2S)-2-фторбутил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси]метил}бензойной кислоты,

4-[(5-хлор-2-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-4-метилфенокси)метил]бензойной кислоты,

4-[(5-хлор-2-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-4-метилфенокси)метил]бензойной кислоты,

4-[(2-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойной кислоты,

4-[(2-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойной кислоты,

4-{[(6-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси]метил}бензойной кислоты и

4-{[(6-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси]метил}бензойной кислоты,

или его фармацевтически приемлемой соли.

2. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистическим действием в отношении ЕР1 рецептора, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п.1 и наполнитель.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, которая представляет собой средство для лечения поллакиурии.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, где указанная поллакиурия вызвана гиперактивным мочевым пузырем, доброкачественной гиперплазией предстательной железы, спазмом шейки мочевого пузыря, циститом или простатитом.

5. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 для получения средства для лечения поллакиурии.

6. Применение по п.5, где указанная поллакиурия вызвана гиперактивным мочевым пузырем, доброкачественной гиперплазией предстательной железы, спазмом шейки мочевого пузыря, циститом или простатитом.

7. Способ лечения поллакиурии, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1.

8. Способ по п.1, где указанная поллакиурия вызвана гиперактивным мочевым пузырем, доброкачественной гиперплазией предстательной железы, спазмом шейки мочевого пузыря, циститом или простатитом.

9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое представляет собой 4-[(2-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)-метил]бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое представляет собой 4-[(2-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)-метил]бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое представляет собой 4-{[(6-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси]метил}бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое представляет собой 4-[(5-хлор-2-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4-метилфенокси)-метил]бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое представляет собой 4-[(5-хлор-2-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4-метилфенокси)-метил]бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

14. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое представляет собой 4-[(2-{[(2R)-3-фтор-2-метилпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)-метил]бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

15. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое представляет собой 4-[(2-{[(2S)-3-фтор-2-метилпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)-метил]бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

16. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое представляет собой 4-{[(6-{[(2R)-2-фторбутил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси]метил}бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

17. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое представляет собой 4-{[(6-{[(2S)-2-фторбутил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси]метил}бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

18. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое представляет собой 4-[(5-хлор-2-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-4-метилфенокси)-метил]бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

19. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое представляет собой 4-[(5-хлор-2-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-4-метилфенокси)-метил]бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

20. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое представляет собой 4-[(2-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)-метил]бензойной кислоты или ее фармацевтически приемлемую соль.

21. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое представляет собой 4-[(2-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)-метил]бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

22. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое представляет собой 4-{[(6-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси]метил}бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

23. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое представляет собой 4-{[(6-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси]метил}бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к сульфонамидному соединению или к его соли, которое может быть использовано в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, а в частности фармацевтической композиции для лечения дисфункции нижних мочевых путей.

Предшествующий уровень техники

Гиперактивность мочевого пузыря, которая является одним из заболеваний, вызывающим дисфункцию нижних мочевых путей, представляет собой клиническое состояние заболевания, характеризующегося острым позывом к мочеиспусканию независимо от присутствия или отсутствия недержания мочи, и обычно сопровождается учащенным мочеиспусканием (поллакиурией) и учащенным ночным мочеиспусканием (никтурией) (Neurourology and Urodynamics, 21, p. 167-78 (2002)). В настоящее время, для лечения этого заболевания используют, главным образом, антихолинергическое средство, и постоянное лечение дает определенные результаты. Однако сообщалось, что применение этого средства связано с некоторыми проблемами у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы или у пожилых пациентов, поскольку известно, что такое средство вызывает побочные эффекты, такие как сухость во рту, запор и нечеткое зрение, а также существует риск задержки мочи. Кроме того, известно, что встречаются пациенты, у которых лечение антихолинергическим средством не дает улучшение. Вышеупомянутые факты указывают на то, что в настоящее время крайне необходимо разработать лекарственное средство, которое обладало бы новым механизмом действия на повышенную активность мочевого пузыря.

Простагландин E ₂ (PGE₂) представляет собой биологически активное вещество, предшественником которого является арахидоновая кислота, и которое, как известно, участвует в регуляции функций организма посредством связанных с G-белком рецепторов четырех подтипов, то есть, EP1, EP2, EP3 и EP4.

Известно, что интравезикулярное введение PGE2 вызывает сильный позыв к мочеиспусканию и снижает объем мочевого пузыря у человека (Urological Research, 18(5), 349-352 (1990)), а также приводит к снижению объема мочевого пузыря у крыс (The Journal of Urology, 153(6) 2034-8 (1995)), при этом существует вероятность того, что PGE2 негативно влияет на функцию нижних мочевых путей. За последние годы появились сообщения о том, что введение антагониста рецептора EP1 крысам с моделью поражения спинного мозга может улучшать функцию мочеиспускания (Journal of The Japanese Urological Association, February 2001, vol. 92, No. 2, р. 304), причем нарушение функции мочеиспускания у мышей с моделью стриктуры мочеиспускательного канала устранялось посредством блокирования рецептора EP1, а интравезикулярное введение PGE2 приводило к еще большему ухудшению уже нарушенной функции мочеиспускания (патентный документ 1). Следовательно, можно считать, что антагонист рецептора EP1 может быть использован в качестве средства для лечения дисфункции нижних мочевых путей.

Кроме того, что касается антагониста рецептора EP1, то механизм его действия, как предполагается, позволяет устранять побочные эффекты, ассоциированные с введением антихолинергического средства, а также предполагается, что он может давать благоприятный эффект у пациентов, у которых не наблюдалось улучшение состояния при лечении указанным антихолинергическим средством. Кроме того, предполагается, что это средство, благодаря своему действию на чувствительные нервы, будет также способствовать ослаблению ярко выраженных субъективных симптомов. Более того, сообщалось, что такое средство позволяло улучшать клиническое состояние и при этом не снижало эффективности мочеиспускания у крыс с повреждением спинного мозга (General Assembly Proceedings of the 89th Japanese Urological Association, (Kobe, 2001), pamphlet, MP-305), а поэтому было высказано предположение, что такое средство безопасно и может быть введено пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы или пожилым пациентам.

Кроме того, также хорошо известно, что PGE₂ продуцируется на определенном участке в результате воспаления или патологиях ткани, и известно, что он ответственен за появление боли или высокой температуры, а также усиливает воспалительную реакцию. В последние годы стало известно, что антагонист рецептора EP1 является эффективным у животных с моделью болей различных типов, таких как воспалительная боль (Anesthesiology, 97(5), 1254-1262 (2002)), послеоперационная боль (Anesthesia and Analgesia, 95(6), 1708-1712 (2002)) и невропатическая боль (Anesthesia and Analgesia, 93(4), 1012-1017 (2001)). Кроме того, имеются сообщения о клиническом эффекте введения антагониста рецептора EP1, который ослабляет боль во внутренних органах, вызываемую соляной кислотой (Gastroenterology, 124(1), 18-25 (2003)). Исходя из вышеупомянутых фактов, очевидно, что антагонист рецептора EP1 может быть также использован в качестве средства для устранения болей различных типов.

Кроме того, известно, что антагонист рецептора ЕР1 оказывает ингибирующее действие на пораженные очаги крипты слизистой толстой кишки и на образование полипов в тонком кишечнике (патентный документ 2), и очевидно, что антагонист рецептора ЕР1 может быть также использован в качестве средства для лечения рака толстой кишки, рака мочевого пузыря, рака предстательной железы и т.п.

Так, например, в литературе (патентные документы 3, 4, 5 и 6, соответственно) описаны сульфонамидные соединения, действующие как антагонисты рецептора ЕР1, например, соединения, представленные формулами (А), (В), (С) и (D).

[химическая формула 1]

(В вышеуказанной формуле, R⁴ представляет собой (1) водород, (2) С_1-8алкил, С _2-8алкенил или С_2-8алкинил, (3) _С1-6 алкил, замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из групп COOZ⁸, CONZ⁹Z¹⁰ , OZ⁸, и С_1-4алкокси-С_1-4алкокси, (4) С_3-7циклоалкил или (5) С_1-4алкил, С _2-4алкенил или С_2-4алкинил, каждый из которых замещен фенилом или С_3-7циклоалкилом, а Z⁴ представляет собой SO₂ или СО. Определение других символов можно найти в указанной публикации).

[химическая формула 2]

(В вышеуказанной формуле, R⁵ представляет собой изопропил, изобутил, 2-метил-2-пропенил, циклопропилметил, метил, этил, пропил, 2-пропенил или 2-гидрокси-2-метилпропил. Определение других символов можно найти в указанной публикации).

[химическая формула 3]

(В вышеуказанной формуле, кольцо А представляет собой 5-8-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть замещенным. Определение других символов можно найти в указанной публикации).

[химическая формула 4]

(В вышеуказанной формуле, А представляет собой гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, а Z представляет собой низший алкилен. Определение других символов можно найти в указанной публикации).

Список документов

Патентные документы

[патентный документ 1] Описание публикации заявки на патент США

No. 2005/0020646

[патентный документ 2] Проспект публикации Международной заявки

WO 00/069465

[патентный документ 3] Проспект публикации Международной заявки

WO 98/027053

[патентный документ 4] Проспект публикации Международной заявки

WO 02/072564

[патентный документ 5] Проспект публикации Международной заявки

WO 06/121097

[патентный документ 6] Проспект публикации Международной заявки

WO 07/072782

Описание сущности изобретения

Проблема, которая может быть решена с помощью настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению, которое может быть использовано в качестве активного ингредиента в фармацевтической композиции, и в частности в фармацевтической композиции, которая может быть использована для лечения дисфункции нижних мочевых путей.

Способы решения указанных проблем

Авторами настоящего изобретения были проведены крупномасштабные исследования антагонистов рецептора ЕР1, в результате которых было обнаружено, что соединение формулы (I) или его соль обладают сильным антагонистическим действием на рецептор ЕР1 и дают превосходный эффект при лечении состояния поллакиурии, и эти исследования были положены в основу настоящего изобретения.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли, а также к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его соль и наполнитель.

[химическая формула 5]

(где R¹ и R² являются одинаковыми или различными и представляют собой Н, галоген, R⁰, галоген-низший алкил, -ОН или -О-R⁰ , либо R¹ и R², взятые вместе с двумя смежными атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовывать 5-8-членное циклоалкеновое кольцо;

R³ представляет собой 2-фторпропил, 2-фторбутил, 2,2-дифторэтил или 3-фтор-2-метилпропил;

L представляет собой низший алкилен;

А представляет собой фенил, который может быть замещенным, или моноциклический гетероарил, который может быть замещенным;

В представляет собой фенилен, который может быть замещенным, или моноциклический гетероарилен, который может быть замещенным;

Х представляет собой -CO₂R⁰, -СО₂Н или -СО-NH-SO ₂-R⁰, а

R⁰ представляет собой низший алкил).

В этой связи, в настоящем описании, если это не указано особо, символы, приведенные в одной химической формуле, также используются и в другой химической формуле, и эти символы имеют одно и то же значение.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения дисфункции нижних мочевых путей, содержащей соединение формулы (I) или его соль, то есть, средство, используемое для лечения дисфункции нижних мочевых путей и содержащее соединение формулы (I) или его соль.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его соли для приготовления фармацевтической композиции для лечения дисфункции нижних мочевых путей и к способу лечения дисфункции нижних мочевых путей, включающему введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или его соли.

Эффект настоящего изобретения

Соединение формулы (I) или его соль обладают сильным антагонистическим действием на рецептор ЕР1 и могут быть использованы в качестве средства для предупреждения и/или лечения дисфункции нижних мочевых путей или т.п.

Наилучший способ осуществления настоящего изобретения

Ниже приводится подробное описание настоящего изобретения.

В описании настоящего изобретения "низший алкил" представляет собой алкил с прямой или разветвленной цепью, имеющий 1-6 атомов углерода (далее просто обозначаемый С_1-6), например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил или т.п. В другом варианте изобретения, низший алкил представляет собой С_1-4алкил, а в еще одном варианте изобретения, С_1-2алкил.

"Низший алкилен" представляет собой С_1-6алкилен с прямой или разветвленной цепью, например, метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, пропилен, метилметилен, этилэтилен, 1,2-диметилэтилен, 1,1,2,2-тетраметилэтилен или т.п. В другом варианте изобретения, низший алкилен представляет собой С_1-4алкилен, а в другом варианте изобретения, С _1-2алкилен.

Термин "галоген" означает F, Cl, Br или I.

Термин "галоген-низший алкил" означает С_1-6алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена. В другом варианте изобретения, этот термин означает низший алкил, замещенный 1-5 галогенами, в еще одном варианте изобретения, С_1-2алкил, замещенный 1-5 галогенами, а в другом варианте изобретения, трифторметил.

"5-8-членное циклоалкеновое кольцо" представляет собой углеводородное кольцо, имеющее 5-8 атомов углерода и одну двойную связь, а в частности, оно представляет собой циклопентен, циклогексен, циклогептен или циклооктен. В другом варианте изобретения, такое кольцо представляет собой циклогептен или циклогексен, а в еще одном варианте изобретения, циклопентен.

Термин "R¹ и R², взятые вместе с двумя смежными атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовывать 5-8-членное циклоалкеновое кольцо" означает, что R¹ и R² могут связываться с двумя смежными атомами углерода на бензольном кольце и вместе с этими атомами углерода могут образовывать 5-8-членное циклоалкеновое кольцо. В частности, это означает, что R¹ и R² могут быть объединены с бензольным кольцом, с которым они связаны, и представляют собой индан, тетрагидронафталин или т.п. В другом варианте изобретения, R¹ и R², взятые вместе с бензольным кольцом, с которым они связаны, представляют собой индан.

"Моноциклический гетероарил" представляет собой одновалентную группу, составляющую моноциклическое 5- или 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота, и такие атомы в кольце, как атом серы или атом азота могут быть окислены с образованием оксида или диоксида. Моноциклическим гетероарилом являются, например, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил или т.п. В другом варианте изобретения, моноциклическим гетероарилом является фурил, тиазолил или пиридил.

"Моноциклический гетероарилен" представляет собой двухвалентную группу, образованную путем удаления любого одного атома водорода, присутствующего на кольце вышеуказанного "моноциклического гетероарила", и таким моноциклическим гетероариленом являются, например, пиридиндиил, пиримидиндиил, пиридазиндиил, пиразиндиил, триазиндиил, фурандиил, тиофендиил, пирролдиил, оксазолдиил, изоксазолдиил, оксадиазолдиил, тиазолдиил, изотиазолдиил, тиадиазолдиил, имидазолдиил, пиразолдиил, триазолдиил, тетразолдиил или т.п. В другом варианте изобретения, моноциклическим гетероариленом являются пиридиндиил, пиримидиндиил, пиридазиндиил, пиразиндиил, тиофендиил или тиазолдиил.

"Фенилен" представляет собой двухвалентную группу, образованную в результате удаления любого атома водорода фенила, а в частности, фенилен представляет собой 1,2-фенилен, 1,3-фенилен или 1,4-фенилен. В другом варианте изобретения, указанным фениленом является 1,4-фенилен.

В описании настоящей заявки, термин "который может быть замещенным" означает отсутствие замещения или замещение 1-5 заместителями, а в другом варианте изобретения, 1-3 заместителями. Кроме того, если присутствует множество заместителей, то они могут быть одинаковыми или различными.

Примерами заместителей в "фениле, который может быть замещенным" или в "моноциклическом гетероариле, который может быть замещенным", в соединении А, и в "фенилене, который может быть замещенным" или в "моноциклическом гетероарилене, который может быть замещенным", в соединении В, являются группы, выбранные из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, галоген-низшего алкила, -ОН и -О-низшего алкила; а в другом варианте изобретения, такими заместителями являются группы, выбранные из группы, состоящей из галогена, низшего алкила и -О-низшего алкила.

Ниже представлены некоторые варианты соединения формулы (I).

(1) Соединение, в котором R¹ и R² являются одинаковыми или различными и представляют собой галоген, R⁰, галоген-низший алкил или -О-R⁰, или соединение, в котором R¹ и R², взятые вместе с двумя смежными атомами углерода, с которым они связаны, образуют циклопентеновое кольцо или циклогексеновое кольцо. В другом варианте изобретения, таким соединением является соединение, в котором R¹ и R² являются одинаковыми или различными и представляют собой галоген или R⁰, либо соединение, в котором R¹ и R², взятые вместе с двумя смежными атомами углерода, с которыми они связаны, образуют циклопентеновое кольцо. В другом варианте изобретения, таким соединением является соединение, в котором R¹ и R² являются одинаковыми или различными и представляют собой галоген или R ⁰. В другом варианте изобретения, указанным соединением является соединение, в котором R¹ и R², взятые вместе с двумя смежными атомами углерода, с которыми они связаны, образуют циклопентеновое кольцо.

(2) Соединение, в котором R³ представляет собой 2-фторпропил, 2-фторбутил или 3-фтор-2-метилпропил. В другом варианте изобретения, указанным соединением является соединение, в котором R³ представляет собой 2-фторпропил. В другом варианте изобретения, указанным соединением является соединение, в котором R³ представляет собой 2-фторбутил. В другом варианте изобретения, указанным соединением является соединение, в котором R³ представляет собой 3-фтор-2-метилпропил.

(3) Соединение, в котором L представляет собой метилен.

(4) Соединение, в котором А представляет собой фенил, замещенный галогеном(ами), фурил, замещенный метилом(ами), тиазолил, замещенный метилом(ами), 2-пиридилом или 3-пиридилом. В другом варианте изобретения, указанным соединением является соединение, в котором А представляет собой тиазолил, замещенный метилом(ами), 2-пиридилом или 3-пиридилом. В другом варианте изобретения, указанным соединением является соединение, в котором А представляет собой тиазолил, замещенный метилом(ами). В другом варианте изобретения, указанным соединением является соединение, в котором А представляет собой 2-пиридил или 3-пиридил.

(5) Соединение, в котором В представляет собой тиофендиил, пиридиндиил, пиримидиндиил или фенилен, который может быть замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из метила, F и метокси. В другом варианте изобретения, указанным соединением является соединение, в котором В представляет собой тиофендиил или фенилен, который может быть замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из метила, F и метокси. В другом варианте изобретения, указанным соединением является соединение, в котором В представляет собой фенилен.

(6) Соединение, в котором Х представляет собой -СО ₂Н или -СО-NH-SO₂-R⁰. В другом варианте изобретения, указанным соединением является соединение, в котором Х представляет собой -СО₂Н.

(7) Соединение, которое представляет собой комбинацию из двух или более групп, описанных в (1)-(6).

В частности, могут быть представлены нижеследующие комбинации.

(8) Соединение формулы (I), в котором L представляет собой метилен.

(9) Соединение (8), в котором А представляет собой фенил, замещенный галогеном(ами), фурил, замещенный метилом(ами), тиазолил, замещенный метилом(ами), 2-пиридилом или 3-пиридилом.

(10) Соединение (8), в котором Х представляет собой -СО₂ Н или -СО-NH-SO₂-R⁰.

(11) Соединение (10), в котором R³ представляет собой 2-фторпропил, 2-фторбутил или 3-фтор-2-метилпропил.

(12) Соединение (10), в котором В представляет собой тиофендиил, пиридиндиил, пиримидиндиил или фенилен, который может быть замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из метила, F и метокси.

Конкретными примерами соединений согласно изобретению являются соединения, описанные ниже в (13), или их соли.

(13) 4-[(2-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойная кислота,

4-[(2-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойная кислота,

4-{[(6-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси)метил}бензойная кислота,

4-[(5-хлор-2-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4-метилфенокси)метил]бензойная кислота,

4-[(5-хлор-2-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4-метилфенокси)метил]бензойная кислота,

4-[(2-{[(2R)-3-фтор-2-метилпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойная кислота,

4-[(2-{[(2S)-3-фтор-2-метилпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойная кислота,

4-{[(6-{[(2R)-2-фторбутил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси)метил}бензойная кислота,

4-{[(6-{[(2S)-2-фторбутил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси)метил}бензойная кислота,

4-[(5-хлор-2-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-4-метилфенокси)метил]бензойная кислота,

4-[(5-хлор-2-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-4-метилфенокси)метил]бензойная кислота,

4-[(2-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойная кислота,

4-[(2-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойная кислота,

4-{[(6-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси)метил}бензойная кислота и

4-{[(6-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси)метил}бензойная кислота.

В некоторых случаях, соединение формулы (I) может иметь таутомеры или геометрические изомеры, в зависимости от типа заместителей. В описании настоящего изобретения, соединение формулы (I) описано только для одной формы изомера, однако настоящее изобретение включает и другие изомеры, отдельные формы изомеров или их смесь.

Кроме того, в некоторых случаях, соединение формулы (I) может иметь асимметрический(е) атом(ы) углерода или аксиальную асимметрию, и соответственно, оно может существовать в форме оптических изомеров. Настоящее изобретение также включает отдельную форму этих оптических изомеров соединения формулы (I) или их смеси.

Кроме того, настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемые пролекарства соединения, представленного формулой (I). Термин "фармацевтически приемлемое пролекарство" означает соединение, имеющее группу, которая может быть превращена в аминогруппу, гидроксильную группу, карбоксильную группу или т.п. посредством сольволиза или в физиологических условиях. Примерами групп, образующих пролекарство, являются группы, описанные в публикации Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985), или в публикации "Iyakuhin no Kaihatsu (Pharmaceutical Research and Development)"(Hirokawa Publishing Company, 1990), vol. 7, Bunshi Sekkei (Drug Design), 163-198.

Кроме того, солью соединения формулы (I) является фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I), и такой солью может быть кислотно-аддитивная соль или соль, образованная основанием, в зависимости от типа заместителей. В частности, примерами являются кислотно-аддитивные соли, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., и соли, образованные органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолилвинная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и т.п., а также соли, образованные неорганическими основаниями, такими как натрий, калий, магний, кальций, алюминий и т.п., или соли, образованные органическими основаниями, такими как металамин, этиламин, этаноламин, лизин, орнитин и т.п., и соли, образованные различными аминокислотами и аминокислотными производными, такими как ацетиллейцин и т.п., соли аммония и другие соли.

Кроме того, настоящее изобретение также включает различные гидраты или сольваты, любые кристаллические полиморфы соединения формулы (I) и его соли. Настоящее изобретение также включает соединения, меченные различными радиоактивными или нерадиоактивными изотопами.

(Способ получения)

Соединение формулы (I) и его соль могут быть получены различными известными методами синтеза исходя из свойств, определяемых их основной структурой или типом заместителей. В некоторых случаях, с точки зрения технологии получения и в зависимости от типа функциональных групп, может оказаться эффективным замещение функциональной группы соответствующей защитной группой (группой, способной легко превращаться в функциональную группу) на стадии превращения исходного соединения в промежуточное соединение. Примерами такой защитной группы являются защитные группы, описанные в публикации "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4^th edition, 2006)", P.G.M. Wuts and T.W.Greene и т.п., которые могут быть соответствующим образом выбраны и использованы в зависимости от условий проведения реакции. В этих методах нужное соединение может быть получено путем введения защитной группы для проведения реакции, с последующим, если это необходимо, удалением указанной защитной группы.

Кроме того, пролекарство соединения формулы (I) может быть получено путем введения конкретной группы на стадии превращения исходного соединения в промежуточное соединение тем же способом, который был описан выше для введения защитных групп, либо путем осуществления дополнительной реакции с использованием полученного соединения формулы (I). Эта реакция может быть осуществлена методом, известным специалистам в данной области, таким как общая этерификация, амидирование, дегидратация и т.п.

Ниже описаны репрезентативные способы получения соединения формулы (I). Каждый из этих способов получения может быть также осуществлен в соответствии с указаниями, приведенными в цитируемых работах. Кроме того, способы получения согласно изобретению не ограничиваются примерами, описанными ниже.

(Способ получения 1)

[химическая формула 6]

(В этой формуле, Lv представляет собой уходящую группу или -ОН).

Соединение (I) согласно изобретению может быть получено посредством реакции взаимодействия соединения (I) с соединением (2), имеющим уходящую группу. В данном случае, примерами уходящих групп являются галоген, метансульфонилоксигруппа, п-толуолсульфонилоксигруппа и т.п.

В этой реакции, соединение (I) и соединение (2), имеющие уходящую группу, используют в эквивалентном количестве, либо с некоторым избытком любого соединения, и их смесь перемешивают при температуре от температуры охлаждения до температуры кипячения с обратным холодильником, а предпочтительно, при 0°С - 80°С, в растворителе, который является инертным для данной реакции или в отсутствие растворителя, обычно в течение периода времени от 0,1 часа до 5 дней. В данном случае может быть использован любой растворитель, и примерами такого растворителя являются, но не ограничиваются ими, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, диметоксиэтан и т.п., галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и т.п., N,N-диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), этилацетат, ацетонитрил и их смеси. В некоторых случаях может оказаться предпочтительным небольшое ускорение реакции для осуществления взаимодействия в присутствии органических оснований, таких как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, трет-бутоксид калия и т.п., или неорганических оснований, таких как карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрид натрия и т.п.

[Ссылки]

"Organic Functional Group Preparations", S.R. Sandler and W.Karo, 2^nd Edition, Vol.1, Academic Press Inc., 1991;

"Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry)(5^th Edition)", edited by The Chemical Society of Japan, Vol. 14 (2005)(Maruzen)

Кроме того, соединение (I) согласно изобретению может быть также получено посредством реакции Митцунобу, то есть, реакции взаимодействия соединения (1) с соединением (2), где Lv представляет собой -ОН. Эта реакция может быть осуществлена при температуре от температуры охлаждения и до комнатной температуры, а предпочтительно, при температуре от температуры охлаждения льдом до комнатной температуры, в растворителе, который является инертным для данной реакции, например, в таких растворителях, как простые эфиры, такие как ТГФ, диоксан, диэтиловый эфир и т.п., галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ и т.п., ароматические углеводороды, такие как толуол, бензол и т.п., ДМФ или т.п., в присутствии фосфина, такого как трифенилфосфин, три-н-бутилфосфин, трис(диметиламино)фосфин, трифенилфосфин, дифеноксифенилфосфин, дифенил(2-пиридил)фосфин, (4-диметиламино)дифенилфосфин и т.п., и азодикарбоксилата, такого как диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат, диметилазодикарбоксилат и т.п.

(Способ получения 2)

[химическая формула 7]

(В этой формуле, R^3A представляет собой 2-гидроксипропил, 2-гидроксибутил или 3-гидрокси-2-метилпропил, а R^3B представляет собой 2-фторпропил, 2-фторбутил или 3-фтор-2-метилпропил)

В формуле (I), соединение (I-а), где R³ представляет собой 2-фторпропил, 2-фторбутил или 3-фтор-2-метилпропил, может быть также получено посредством фторирования гидроксильной группы соединения (3). Эта реакция может быть осуществлена при температуре от температуры охлаждения до комнатной температуры, а предпочтительно, при температуре от -78°С до температуры охлаждения льдом с использованием фторирующего реагента, такого как трифторид диэтиламиносеры, трифторид морфолиносеры, 2,2-дифтор-1,3-диметилимидазолидин и т.п. в растворителе, который является инертным для данной реакции, таком как галогенированные углеводороды, гексан, бензол и т.п.

[Ссылки]

"Organic Reactions", wtitten by M. Hudlicky, Vol.35, Sections 513-633, John Wiley & Sons, 1988;

"Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry)(5th Edition)", edited by The Chemical Society of Japan, Vol. 14 (2005) (Maruzen)

(Способ получения 3). Другие способы получения

Кроме того, некоторые соединения, представленные формулой (I), могут быть также получены из соединения согласно изобретению, полученного, как описано выше, любыми комбинированными способами, обычно используемыми специалистами, например, такими как гидролиз, конденсация и т.п. Так, например, эти соединения могут быть получены посредством реакций, описанных ниже, а также методами, описанными в нижеследующих примерах, методами, известными специалистам, или модифицированными методами.

3-1: Реакция гидролиза

Соединение формулы (I), где Х представляет собой -СО₂Н, может быть получено путем гидролиза соединения, полученного способом получения 1, где Х представляет собой -CO ₂R⁰. В данном случае, реакция гидролиза может быть осуществлена, как описано в вышеупомянутой публикации "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th edition, 2006)", P.G.M. Wuts and T.W.Greene.

3-2: Конденсация

Соединение формулы (I), где Х представляет собой -СО-NH-SO₂-R⁰, может быть получено путем реакции конденсации соединения, в котором Х представляет собой -СО₂Н, с сульфонамидом.

В этой реакции, карбоновую кислоту и сульфонамид используют в эквивалентном количестве, либо один из этих реагентов используют в избыточном количестве, и смесь перемешивают при температуре от температуры охлаждения до температуры нагревания, предпочтительно, при температуре от -20°С до 60°С, обычно в течение периода времени от 0,1 часа до 5 дней, в растворителе, который является инертным для данной реакции, в присутствии конденсирующего агента. Примерами используемых в описании растворителей является, но не ограничиваются ими, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п., галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, диметоксиэтан и т.п., ДМФ, ДМСО, этилацетат, ацетонитрил и их смеси. Примерами конденсирующих агентов являются, но не ограничиваются ими, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, дициклогексилкарбодиимид, 1,1'-карбонилдиимидазол, азид дифенилфосфорной кислоты и оксихлорид фосфора. В некоторых случаях, для проведения реакции может оказаться предпочтительным использование дополнительного реагента (например, 4-диметиламинопиридина, 4-пирролидинопиридина и т.п.). В некоторых случаях может оказаться предпочтительным небольшое ускорение реакции для осуществления взаимодействия в присутствии органических оснований, таких как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен и т.п., или неорганических оснований, таких как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидрид натрия и т.п.

Кроме того, может быть также применен метод, в котором карбоновую кислоту превращают в ее реакционноспособное производное, с последующим проведением реакции взаимодействия указанного реакционноспособного производного с сульфонамидом. В данном случае, примерами реакционноспособного производного карбоновой кислоты являются галогенангидриды кислот, которые могут быть получены посредством реакции взаимодействия с галогенирующим реагентом, таким как оксихлорид фосфора, тионилхлорид и т.п., и смешанные ангидриды кислот, которые могут быть получены посредством реакции взаимодействия с изобутилхлорформиатом или т.п. Реакция взаимодействия указанного реакционноспособного производного и сульфонамида может быть осуществлена при температуре от температуры охлаждения до температуры нагревания, предпочтительно, при температуре от -20°С до 60°С, в растворителе, который является инертным для данной реакции, таком как галогенированные углеводороды, ароматические углеводороды, простые эфиры и т.п.

(Синтез исходного соединения)

Исходные соединения, используемые в способах получения, описанных выше, могут быть получены, например, методами, описанными в вышеупомянутых патентных документах 3, 4 и 6, а также методами, описанными ниже в препаративных примерах, с применением методов, известных специалистам, или модифицированных методов.

Соединения формулы (I) могут быть выделены и очищены в виде свободных соединений, а также в виде их солей, гидратов, сольватов или кристаллических полиморфных веществ. Соли соединений формулы (I) могут быть получены стандартной реакцией образования соли.

Выделение и очистка могут быть осуществлены общими химическими методами синтеза, такими как экстракция, фракционная кристаллизация, фракционная хроматография различных типов и т.п.

Различные изомеры могут быть получены путем отбора соответствующего исходного соединения или его выделения на основе различий физико-химических свойств изомеров. Так, например, оптические изомеры могут быть получены общими методами оптического разделения рацемических продуктов (например, посредством фракционной кристаллизации, приводящей к превращению данного соединения в диастереомерные соли в присутствии оптически активных оснований или кислот, а также с помощью хроматографии на хиральной колонке или т.п., и другими способами), либо они могут быть также получены из соответствующего оптически активного исходного соединения.

Фармакологическую активность соединения формулы (I) подтверждают нижеследующими тестами.

Пример теста 1. Тест, проводимый для измерения антагонистической активности по отношению к рецептору с использованием клеток, экспрессирующих рецептор ЕР1

Клетки НЕК293 (Американская коллекция типовых культур), стабильно экспрессирующие крысиный рецептор ЕР1, распределяли по лункам 96-луночного планшета, покрытых поли-D-лизином (название продукта: BIOCOAT, PDL96W, черный/прозрачный, Nippon Becton Dickinson) при плотности 2×104 клеток/лунку за один день до проведения эксперимента, и инкубировали в течение ночи при 37°С в атмосфере 5% диоксида углерода (СО₂) в культуральной среде, содержащей 10% фетальную бычью сыворотку (FBS) (название продукта: DMEM, Invitrogen). Культуральную среду заменяли загрузочным буфером (промывочным раствором, содержащим 4 мкМ флуоресцентно меченного индикатора (название продукта: Fluo3-AM, Dojindo): сбалансированный солевой раствор Хэнкса (HBSS), 20 мМ 2-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]этансульфоновую кислоту (HEPES)-гидроксид натрия (NaOH), 2,5 мМ пробенецида и 0,1% альбумина бычьей сыворотки (BSA)), и оставляли на 3 часа при комнатной температуре, после чего клетки промывали с помощью приспособления, предназначенного для промывки планшетов (название продукта: ELx405, Bio-Tek Instruments, Inc.) и содержащего промывочный раствор. Затем добавляли соединение, которое было предварительно растворено и разбавлено в этом промывочном растворе, и указанное соединение помещали в систему для измерения концентрации внутриклеточного кальция (Са) (название продукта: FLIPR, Molecular Devices, Inc.). Через 5 минут добавляли PGE₂ до конечной концентрации 100 нМ, и оценивали изменение концентрации внутриклеточного Са. После этого определяли различие между максимальной и минимальной величиной изменения концентрации внутриклеточного Са, и эти данные измерения сохраняли. Если ответ при добавлении 100 нМ PGE ₂ принять за 0%, а ответ при добавлении буфера принять за 100%, то величина IC₅₀ означает концентрацию, дающую 50% ингибирование. Результаты теста для некоторых соединений формулы (I) представлены ниже в таблице 1. Кроме того, в этой таблице "Прим." означает номера примеров, описанных ниже.

Пример теста 2. Тест на связывание с рецептором, проводимый с использованием клеток, экспрессирующих рецептор ЕР1

Сигнальный пептид (MKTIIALSYIFCLVFA: последовательность 1) и последовательность FLAG (DYKDDDDK: последовательность 2) вводили у N-конца последовательности крысиного рецептора ЕР1, а затем субклонировали в экспрессионный вектор (название продукта: рСЕР4, Invitrogen). Клетки НЕК293EBNA (Американская коллекция типовых культур) трансфецировали экспрессионным вектором, экспрессирующим крысиный рецептор ЕР1, с использованием реагента для трансфекции (название продукта: Fugen-6, Roche-Diagnostics), а затем культивировали в течение 2 дней в среде, содержащей 10% FBS (название продукта: DMEM, Invitrogen), при 37°С в атмосфере 5% CO₂. После культивирования, клетки собирали, обрабатывали клеточным лизатом (буфером, содержащим 20 мМ трис(гидроксиметил)аминометан (Трис), рН 7,5, 5 мМ этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA), и подвергали ультрацентрифугированию (23000 оборотов, 25 минут ×2) для предварительного получения мембранного образца.

Реакционную жидкость, содержащую полученный мембранный образец (15 мкг) и ³Н-PGE₂ (150 мкл, состав: 10 мМ 2-(N-морфолино)этансульфоновая кислота (MES)/гидроксид калия (KOH), pH 6,0, 1 мМ EDTA, 10 мМ хлорида магния (MgCl ₂), 0,02% 3-[(3-хлорамидопропил)диметиламмоний]пропансульфоната (CHAPS)) инкубировали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакцию прекращали добавлением охлажденного льдом буфера, а затем осуществляли вакуумную фильтрацию при пониженном давлении для захвата связанного ³Н-PGE₂ на стеклянном фильтре (название продукта: UNIFILTER-96, GF/B, PerkinElmer) в целях определения количества радиоактивности связывания на сцинтилляционном счетчике микропланшетов (название продукта: TopCount, Packard) с помощью устройства Microscinti (название продукта: MICROSCINTI 20, PerkElmer).

Константу диссоциации (Kd) и максимальное количество связывания (Bmax) определяли путем построения графика Скэтчарда ("Annals of the New York Academy of Science" (US), 1949, vol. 51, p. 660). Неспецифическое связывание определяли как связывание в присутствии избыточного количества (2,5 мкМ) немеченного PGE ₂. Оценку воздействия данного соединения на ингибирование связывания ³Н-PGE₂ осуществляли путем добавления 2,5 нМ [³Н]-PGE₂ и указанного соединения.

Константу ингибирования Ki (нМ) для каждого соединения получали по следующей формуле:

Ki=IC50/(1+([C]/Kd))

В этой формуле, [C] означает концентрацию ³H-PGE₂, используемого в данной реакционной системе.

В результате было показано, что, например, соединение примера 71 имеет величину Ki, равную 0,47 М.

Пример теста 3. Эффект у крыс с поллакиурией, индуцированной уксусной кислотой

Действие соединения, направленное на подавление поллакиурии, оценивали на модели данной патологии. Известно, что интравезикулярная обработка крыс уксусной кислотой приводит к поражению слизистой мочевого пузыря и, тем самым, вызывает активацию афферентного нерва, передающего сигнал болевого раздражения ("The Journal of Neuroscience" (US), December 1992, Vol. 12, № 12, p. 4878-89). Поскольку состояние поллакиурии индуцируется интравезикулярной обработкой уксусной кислотой, то в данном случае можно оценить терапевтическое действие такого соединения, направленное на ослабление указанных симптомов.

В данном эксперименте использовали самцов крыс Wistar (Charles River Laboratories) весом 200-450 г. Мочевой пузырь вынимали путем разрезания брюшины по средней линии в условиях анестезии пентобарбиталом (50 мг/кг, i.p.), а остаточную мочу удаляли из мочевого пузыря с помощью шприца, снабженного иглой калибра 27G. Затем в мочевой пузырь путем инъекции вводили 0,5-0,7 мл 1% раствора уксусной кислоты, и рану закрывали. Через 2 дня проводили эксперимент. Крыс помещали на 1 час для акклиматизации в клетки для исследования метаболизма, а затем этим крысам перорально вводили тестируемое лекарственное средство. Сразу после этого, непрерывно в течение 6 часов оценивали изменение количества выхода мочи. Общее количество выходящей мочи делили на общее число событий мочеиспускания и вычисляли эффективный объем мочевого пузыря. В результате было обнаружено, что эффективный объем мочевого пузыря у животных данной группы снижался по сравнению с объемом мочевого пузыря у группы, не подвергнутой обработке, что указывало на наличие у этих крыс состояния поллакиурии. С другой стороны, было подтверждено, что среди соединений формулы (I) имеются соединения, которые дают превосходный эффект в отношении ингибирования поллакиурии при минимальной эффективной дозе (MED) в 3 мг/кг.

Пример теста 4. Тест на ингибирование фермента цитохрома Р450 (CYP)3А4 (оценка взаимодействия лекарственного средства)

(1) Тест на ингибирование I (Вычисление ингибирующей активности I)

С использованием 96-луночного планшета, субстрат (мидазолам), тестируемое соединение и микросомы человеческой печени (0,1 мг белка/мл) инкубировали при 37°С в течение 20 минут в 100 мМ фосфатного буфера, содержащего 0,1 мМ EDTA и 1 мМ NADPH. Затем реакцию прекращали добавлением водного раствора, содержащего 80% ацетонитрила. После этого, каждый образец анализировали с помощью ЖХ/МС, и вычисляли ингибирующую активность I по следующей формуле:

Ингибирующая активность I (%) = 100-V _iI/V_0,I×100

V_iI : скорость метаболизма субстрата в присутствии тестируемого соединения с известной концентрацией в тесте на ингибирование I,

V_0,I: скорость метаболизма субстрата в отсутствие тестируемого соединения с известной концентрацией в тесте на ингибирование I.

(2) Тест на ингибирование II (Вычисление ингибирующей активности II)

С использованием 96-луночного планшета, тестируемое соединение и микросомы человеческой печени (0,1 мг белка/мл) инкубировали при 37°С в течение 30 минут в общем объеме 145 мкл 100 мМ фосфатного буфера (рН=7,4), содержащего 0,1 мМ EDTA и 1 мМ NADPH. Затем добавляли мидазолам в качестве субстрата, и смесь инкубировали при 37°С в течение 20 минут. После инкубирования, реакцию прекращали добавлением водного раствора, содержащего 80% ацетонитрила. После этого, каждый образец анализировали с помощью ЖХ/МС, и вычисляли ингибирующую активность II по следующей формуле:

Ингибирующая активность II (%) = 100-V_iII/V_0,II /(100-ингибирующая активность I (%)×100)×100

V_iII: скорость метаболизма субстрата в присутствии тестируемого соединения с известной концентрацией в тесте на ингибирование II,

V_0,II : скорость метаболизма субстрата в отсутствие тестируемого соединения с известной концентрацией в тесте на ингибирование II.

Результаты тестирования нескольких соединений формулы (I) приводятся в таблице 2.

Вышеуказанные результаты подтвердили, что CYP3A4-ингибирующее действие указанного соединения формулы (I) является слабым, а это снижает вероятность того, что соединение формулы (I) будет вступать во взаимодействие с лекарственным средством, которое подвергается метаболизму под действием CYP3A4.

Пример теста 5. Тест на метаболическую стабильность в микросомах человеческой печени

С использованием стеклянной тест-пробирки, тестируемое соединение и микросомы человеческой печени (0,2 мг белка/мл) инкубировали при 37°С в течение 15 минут в 100 мМ фосфатного буфера (рН=7,4), содержащего 0,1 мМ EDTA и 1 мМ NADPH. Затем реакцию прекращали добавлением водного раствора, содержащего 80% ацетонитрила. После этого, каждый образец анализировали с помощью ВЭЖХ, и вычисляли уровень клиренса in vitro (CLint) по кривой интегрирования.

Результаты тестирования нескольких соединений формулы (I) приводятся в таблице 2.

Вышеуказанные результаты показали, что соединение формулы (I) обладает высокой метаболической стабильностью в печени человека, а поэтому маловероятно, что оно будет подвергаться негативному воздействию при первом прохождении в печени.

На основании результатов вышеописанного теста было подтверждено, что соединение формулы (I) обладает сильным антагонистическим действием против рецептора ЕР1, а поэтому оно дает превосходный эффект ослабления симптомов поллакиурии, и что указанное соединение обладает желаемыми свойствами фармацевтического продукта, то есть, опасность того, что оно будет взаимодействовать с лекарственным средством, невелика, а значит, это соединение обладает превосходной метаболической стабильностью и т.п. Поэтому, такое соединение может быть использовано для лечения или т.п. дисфункции нижних мочевых путей или т.п. Кроме того, было подтверждено, что некоторые соединения формулы (I) обеспечивают прекрасное распределение лекарственного средства в организме и оказывают ингибирующее действие на повышение давления внутри уретры и на повышение интравезикулярного давления, индуцированнного сульпростоном, который является агонистом рецептора ЕР1/ЕР3.

Примерами заболеваний, которые, в соответствии с настоящим изобретением, вызывают "дисфункцию нижних мочевых путей", являются гиперактивность мочевого пузыря, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, спазм шейки мочевого пузыря, цистит, простатит и т.п.

В соответствии с настоящим изобретением, термин "дисфункция нижних мочевых путей" включает симптомы задержки мочи, такие как частое мочеиспускание (несколько раз в сутки), ноктурия, острые позывы к мочеиспусканию, приступообразное недержание мочи и т.п., нарушение мочеиспускания, такое как слабое мочеиспускание, прерывистое мочеиспускание, замедленное мочеиспускание; выделение мочи после мочеиспускания, при этом остается чувство неполного опорожнения; боли в половых органах и в нижнем отделе брюшины, такие как боль в мочевом пузыре, боль в области уретры, боль в области вульвы, боль в области мошонки, боль в области таза и т.п. Кроме того, симптомами задержки мочи, нарушением мочеиспускания и симптомами после мочеиспускания являются симптомы задержки мочи, нарушение мочеиспускания и вытекание мочи после мочеиспускания, ассоциированное с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Кроме того, симптомами задержки мочи являются симптомы задержки мочи, ассоциированные с гиперактивным мочевым пузырем, циститом и простатитом.

Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) одного, двух или нескольких типов или его соль в качестве активного ингредиента, может быть получена общеизвестным методом с использованием наполнителя, который обычно применяется специалистами в данной области, то есть, фармацевтического наполнителя, фармацевтического носителя или т.п.

Введение может быть осуществлено любым способом, таким как пероральное введение препаратов в виде таблеток, драже, капсул, гранул, порошков, жидкостей или т.п., или парентеральное введение путем инъекций, таких как внутрисуставная инъекция, внутривенная инъекция, внутримышечная инъекция или т.п., а также введение в виде суппозиториев, глазных капель, глазных мазей, жидких препаратов для чрескожного введения, мазей, чрескожных пластырей, жидких препаратов для введения в слизистую, пластырей для введения в слизистую, ингаляций и т.п.

В качестве твердой композиции для перорального введения используются таблетки, порошки, гранулы или т.п. В такой твердой композиции, один, два или более активных ингредиентов смешивают, по меньшей мере, с одним неактивным наполнителем, таким как лактоза, маннит, глюкоза, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, поливинилпирролидон, алюмометасиликат магния и/или т.п. В соответствии со стандартным методом, указанная композиция может содержать неактивные добавки, такие как замасливатели, а именно, стеарат магния и т.п., дезинтеграторы, такие как натрий-содержащий карбоксиметилированный крахмал и т.п., стабилизаторы и солюбилизирующие агенты. На таблетки или драже, если это необходимо, может быть нанесено сахарное покрытие или пленочное покрытие, состоящее из вещества, обладающего солюбилизирующим действием в желудке или в кишечнике.

Жидкая композиция для перорального введения включает фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры или т.п., и содержит обычно используемый инертный разбавитель, такой как очищенная вода или этанол. Жидкая композиция, помимо инертного разбавителя, может содержать адъюванты, такие как солюбилизирующие агенты, увлажнители, суспендирующие агенты, подсластители, отдушки, ароматизаторы и антисептики.

Препаратами для парентерального введения являются стерильные, водные или безводные растворы, суспензии или эмульсии. Этот препарат, в качестве водного растворителя, включает дистиллированную воду для инъекций или физиологический раствор. Примерами безводных растворителей являются пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло и т.п., спирты, такие как этанол и т.п., полисорбат 80 (Pharmacopeia) и т.п. Такая композиция может также содержать агенты, придающие тоничность, антисептики, увлажнители, эмульгаторы, диспергирующие агенты, стабилизаторы или солюбилизирующие агенты. Эти композиции стерилизуют, например, путем фильтрации через бактериальный фильтр, смешивания с бактерицидами или облучения. Кроме того, указанные агенты могут быть также использованы при получении твердых стерильных композиций, которые, перед их применением, растворяют или суспендируют в стерильной воде или в стерильном растворителе для инъекций.

Средствами для наружного применения являются мази, пластыри, кремы, желе, содержащее лекарственное вещество, припарки, спреи, лосьоны, глазные капли, глазные мази и т.п. Такие средства обычно содержат общеизвестные основы для мазей, основы для лосьонов, водные и безводные жидкие препараты, суспензии, эмульсии и т.п. Примерами основ для мазей или основ для лосьонов являются полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, вазелиновое масло, осветленный пчелиный воск, цетиловый спирт, лауромакрогол, сорбитансесквиолеат и т.п.

Что касается средств для введения через слизистую, например, путем ингаляции, то могут быть использованы средства для интраназального введения и т.п. в твердом, жидком или полутвердом состоянии, и такие средства могут быть получены общеизвестными методами. Так, например, могут быть добавлены известные наполнители, а также рН-корректирующие агенты, антисептики, поверхностно-активные вещества, замасливатели, стабилизаторы, загустители или т.п. Для их введения могут быть использованы соответствующие устройства для ингаляции или инсуффляции. Так, например, соединение может быть введено отдельно или в виде приготовленной порошкообразной смеси, или в виде раствора или суспензии, полученных путем объединения этой смеси с фармацевтически приемлемыми носителями с использованием общеизвестных устройств или распылителей, таких как ингаляторы с дозированным введением и т.п. Ингаляторы для сухих порошков или т.п. могут быть использованы для одноразового или многократного введения, при этом, могут быть использованы сухие порошки или порошок-содержащие капсулы. Альтернативно, такие препараты могут быть получены в форме аэрозольного спрея под давлением, в котором используется соответствующий пропеллент, такой как хлорфторалкан или гидрофторалкан, или подходящий газ, такой как диоксид углерода или т.п.

В случае перорального введения, соответствующая суточная доза обычно составляет примерно от 0,001 мг/кг до 100 мг/кг, предпочтительно, от 0,1 мг/кг до 30 мг/кг, а более предпочтительно, 0,1 мг/кг до 10 мг/кг массы тела, и эта доза может быть введена в виде одноразовой дозы или дозы, разделенной на 2-4 части. Кроме того, в случае внутривенного введения, суточная доза составляет примерно от 0,0001 мг/кг до 10 мг/кг массы тела, и может быть введена один раз в день, либо два или более раз в день. Кроме того, средство для введения через слизистую вводят в дозе примерно от 0,001 мг/кг до 100 мг/кг массы тела один раз в день, либо два или более раз в день. Дозу обычно определяют для каждого отдельного индивидуума в зависимости от симптомов заболевания, возраста и пола пациента, а также от других факторов.

Соединение формулы (I) может быть использовано в комбинации с различными терапевтическими или профилактическими средствами, применяемыми для лечения заболеваний, которое может оказаться эффективным при использовании описанных выше соединений формулы (I). Указанные препараты для совместного введения могут быть введены одновременно или по отдельности, и непрерывно или через нужные интералы времени. Эти вводимые совместно препараты могут быть получены в виде смеси или приготовлены отдельно.

Примеры

Ниже приводится более подробное описание способов получения соединения формулы (I) со ссылками на Примеры. Настоящее изобретение не ограничивается соединениями, описанными в нижеприведенных Примерах. Кроме того, способы получения исходных соединений описаны в Препаративных примерах. Способы получения соединения формулы (I) не ограничиваются способами получения, описанными ниже в конкретных примерах, и соединение формулы (I) может быть получено любыми комбинированными способами или методами синтеза, известными специалистам.

Кроме того, в нижеследующих Примерах, Препаративных примерах и в Таблицах иногда используются следующие сокращения:

Pre: номер препаративного примера; Ex: номер примера; Str: структурная формула; Syn: способ синтеза (указанная цифра означает, что данное соединение было получено с использованием соответствующего исходного вещества способом, аналогичным способу получения соединения Примера, имеющего такой же номер, как и номер Примера. Кроме того, если перед номером стоит префикс Р, то это означает, что данное соединение было получено с использованием соответствующего исходного вещества способом, аналогичным способу получения соединения Препаративного примера, имеющего такой же номер, как и номер Препаративного примера. Так, например, если описано несколько способов получения, как в примерах 1, 6, то это означает, что данное соединение было получено с использованием соответствующего исходного вещества путем последовательного осуществления реакций в обычном порядке слева направо). Dat: физико-химические данные (EI: EI-MS ([M] ⁺); EP: ESI-MS (полож.) (в случае, если это не оговорено особо, [M+H]⁺); EN: ESI-MS (отриц.) ([M-H]^- ); AP: APCI-MS (полож.) (в случае, если это не оговорено особо, [M+H]⁺); FP: FAB-MS (полож.) (в случае, если это не оговорено особо, [M+H]⁺); FN: FAB-MS (отриц.) (в случае, если это не оговорено особо, [M-H]^-); ЯМР1: (м.д.) пиков в 1H-ЯМР с использованием ДМСО-d6, ЯМР2: (м.д.) пиков в 1H-ЯМР с использованием CDCl₃ : Me: метил, Et: этил, F₃C: трифторметил, Вос: трет-бутоксикарбонил, TBDPS: трет-бутилдифенилсилил.

Препаративный пример 1

5,40 г этил-5-метилпиразин-2-карбоксилата растворяли в 54,0 мл тетрахлорметана и добавляли 5,78 г 1-бромсукцинимида и 267 мг 2,2'-азобис(изобутиронитрила), а затем кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную жидкость оставляли для охлаждения до комнатной температуры, а затем концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток суспендировали в 100 мл этилацетата, и нерастворимые вещества отделяли путем фильтрации. Фильтрат промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли, а затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1-1:1) с получением 2,62 г этил-5-(бромметил)пиразин-2-карбоксилата.

Препаративный пример 2

3,88 г 6-аминоиндан-5-ола растворяли в 80,0 мл ТГФ и 80,0 мл воды, а затем, охлаждая льдом, добавляли 5,21 г гидроксида натрия и 22,8 г ди-трет-бутилбикарбоната, после чего смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении и полученный раствор доводили до рН 5 путем добавления 0,1 М водного раствора соляной кислоты, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, а затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1) с получением 3,36 г трет-бутил-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)карбамата.

Препаративный пример 3

1,00 г трет-бутил-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)карбамата растворяли в 10,0 мл ДМФ и добавляли 1,08 г этил-5-(бромметил)пиразин-2-карбоксилата и 721 мг карбоната калия, а затем перемешивали в течение 1 часа при 60°С. Реакционную жидкость выливали в 5% масс./об. водный раствор лимонной кислоты, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 5% масс./об. водным раствором лимонной кислоты, водой и насыщенным раствором соли, а затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1-7:3) с получением 690 мг этил-5-[({6-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил}окси)метил]пиразин-2-карбоксилата.

Препаративный пример 4

690 мг этил-5-[({6-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил}окси)метил]пиразин-2-карбоксилата раство-ряли в 7,00 мл этилацетата и добавляли 4,17 мл 4 М раствора хлористого водорода/этилацетата, а затем перемешивали при 50°С в течение 3 часов. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток отверждали путем добавления изопропанола с получением 712 мг тригидрохлорида этил-5-{[(6-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси]метил}пиразин-2-карбоксилата.

Препаративный пример 5

К 712 мг тригидрохлорида этил-5-{[(6-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси]метил}пиразин-2-карбоксилата добавляли 35,6 мл пиридина и 35,0 мл 0,21 М раствора 4-метил-1,3-тиазол-2-сульфонилхлорида/трет-бутилметилового эфира, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляли 5% масс./об. водный раствор лимонной кислоты, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, а затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 100:1-95:5) с получением 256 мг этил-5-{[(6-{[(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)сульфонил]амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси]метил}-пиразин-2-карбоксилата.

Препаративный пример 6

2,13 г трет-бутил-(2-гидрокси-4,5-диметилфенил)карбамата растворяли в 44,9 мл ТГФ и добавляли 1,50 г метил-6-(гидроксиметил)никотината, 7,06 г трифенилфосфина и 11,7 г диэтилазодикарбоксилата, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной жидкости добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, а затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали, и полученный остаток растворяли в 30,0 мл этилацетата, добавляли 60,0 мл 4М раствора хлористого водорода/этилацетата, и перешивали в течение 1 часа. Полученный осадок собирали фильтрацией, промывали этилацетатом, а затем сушили при пониженном давлении с получением 1,76 г гидрохлорида метил-6-[(2-амино-4,5-диметилфенокси)метил]никотината.

Препаративный пример 7

680 мг метил-4-({4,5-диметил-2-[(пиридин-2-илсульфонил)амино]фенокси}метил)бензоата растворяли в 6,45 мл пиридина, и добавляли 1,13 мл 2-метилоксирана, а затем перемешивали при 80°С в течение ночи в герметично закрытой пробирке. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 100:1-99:1) с получением 466 мг метил-4-({2-[(2-гидроксипропил)(пиридин-2-илсульфонил)амино]-4,5-диметилфенокси}метил)бензоата.

Препаративный пример 8

15,4 г 2-фтор-4-метилбензойной кислоты растворяли в 200 мл метанола, и добавляли 10,0 мл концентрированной серной кислоты, а затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до объема примерно 50 мл, добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, а затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 95:5-90:10) с получением 15,2 г метил-2-фтор-4-метилбензоата.

Препаративный пример 9

7,17 г 6-нитроиндан-5-ола растворяли в 80,0 мл ДМФ, и добавляли 10,9 г метил-4-(бромметил)-2-фторбензоата и 6,63 г карбоната калия, а затем перемешивали при 50°С в течение ночи. К реакционной жидкости добавляли воду, а затем смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гескан:этилацетат = 2:1-1:1) с получением 11,1 г метил-2-фтор-4-{[(6-нитро-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси]метил}бензоата.

Препаративный пример 10

11,0 г метил-2-фтор-4-{[(6-нитро-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси]метил}бензоата растворяли в 120 мл уксусной кислоты и 12,0 мл воды, и добавляли 8,89 г восстановленного железа при 60°С, а затем перемешивали при 60°С в течение 4,5 часа. Реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры, а затем фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали в воде и этилацетате, нейтрализовали добавлением бикарбоната натрия, а затем фильтровали через целит. После экстракции фильтрата этилацетатом органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат = 95:5-90:10) с получением 6,06 г метил-4-{[(6-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси]метил}-2-фторбензоата.

Препаративный пример 11

1,04 г 55% гидрида натрия/вазелинового масла суспендировали в 40,0 мл ДМФ, и при 5°С в течение 15 минут по каплям добавляли раствор 3,90 г 6-нитроиндан-5-ола в ДМФ (10,0 мл), а затем перемешивали при 5°С в течение 30 минут. К реакционной жидкости в течение 5 минут по каплям добавляли 2,15 мл метоксиметилхлорида, а затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной жидкости добавляли воду, экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, а затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 100:0-80:20) с получением 4,20 г 5-(метоксиметокси)-6-нитроиндана.

Препаративный пример 12

4,20 г 5-(метоксиметокси)-6-нитроиндана растворяли в 42,0 мл метанола, и добавляли 500 мг 10% палладия на угле, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов в атмосфере водорода. После удаления катализатора путем фильтрации, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1) с получением 3,30 г 6-(метоксиметокси)индан-5-амина.

Препаративный пример 13

3,30 г 6-(метоксиметокси)индан-5-амина растворяли в 33,0 мл пиридина, и добавляли 157 мл 0,54 М раствора 4-метил-1,3-триазол-2-сульфонилхлорида/трет-бутилметилового эфира, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении, и к остатку добавляли воду и этилацетат, а нерастворимые вещества удаляли путем фильтрации. После этого фильтрат экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, а затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 73:27-60:40) с получением 4,79 N-[6-(метоксиметокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил]-4-метил-1,3-тиазол-2-сульфонамида.

Препаративный пример 14

896 мг N-[6-(метоксиметокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил]метил-1,3-тиазол-2-сульфонамида, 665 мг трибутилфосфина и 257 мг (2S)-2-фторпропан-1-ола растворяли в 8,96 ТГФ, и добавляли 829 мг 1,1'-[(Е)-диазен-1,2-диилдикарбонил]дипиперидина, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем нерастворимые вещества удаляли путем фильтрации, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 90:10-50:50) с получением 632 мг N-[(2S)-2-фторпропил]-N-[6-(метоксиметокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил]-4-метил-1,3-тиазол-2-сульфонамида.

Препаративный пример 15

630 мг N-[(2S)-2-фторпропил]-N-[6-(метоксиметокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил]-4-метил-1,3-тиазол-2-сульфонамида растворяли в 3,50 мл метанола и добавляли 1,50 мл 4 М раствора хлористого водорода/диоксана, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия, а затем растворитель выпаривали с получением 586 мг N-[(2S)-2-фторпропил]-N-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-4-метил-1,3-тиазол-2-сульфонамида.

Препаративный пример 16

1,15 г этил-пиразин-3,6-дикарбоксилата растворяли в 34,5 мл этанола, добавляли 5,64 мл 1 М водного раствора гидроксида натрия, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часа. Осажденную соль собирали фильтрацией и растворяли в небольшом количестве воды, после чего это раствор подкисляли (рН=2) 1М водным раствором соляной кислоты, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия, а затем растворитель выпаривали с получением 435 мг 6-(этоксикарбонил)пиридазин-3-карбоновой кислоты.

Препаративный пример 17

435 мг 6-(этоксикарбонил)пиридазин-3-карбоновой кислоты растворяли в 11,0 мл диметоксиэтана и добавляли 0,424 мл 4-метилморфолина и 0,531 мл изобутилхлорформиата при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 2 часов к реакционной жидкости добавляли суспензию 294 мг борогидрида натрия в воде (2,50 мл), а затем перемешивали при 0°С в течение 20 минут. К реакционной жидкости добавляли воду, а затем смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 97:3-90:10) с получением 184 мг этил-6-(гидроксиметил)пиридазин-3-карбоксилата.

Препаративный пример 18

596 мг метил-4-({4,5-диметил-2-[(пиридин-2-илсульфонил)амино]фенокси}метил)бензоата растворяли в 5,96 мл ДМФ, и добавляли 820 мг {[(2S)-3-бром-2-метилпропил]окси}(трет-бутил)дифенилсилана и 1,37 г карбоната цезия, а затем перемешивали при 80°С в течение 4 часов. К реакционной жидкости добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 60:40) с получением 840 мг метил-4-[(2-{[(2R)-3-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}-2-метилпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4,5-дифенилфенокси)метил]бензоата.

Препаративный пример 19

840 мг метил-4-[(2-{[(2R)-3-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}-2-метилпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4,5-дифенилфенокси)метил]бензоата растворяли в 8,40 мл ТГФ, и при комнатной температуре добавляли 0,554 мл 1 М раствора фторида тетрабутиламмония/ТГФ, а затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной жидкости добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, а затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 60:40-0:100) с получением 468 мг метил-4-[(2-{[(2R)-3-гидрокси-2-метилпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензоата.

Соединения препаративных примеров 20-40, представленные в нижеследующей таблице, получали методами, аналогичными методам получения соединений препаративных примеров 1-19, с использованием каждого из соответствующих исходных веществ. Структуры, способы получения и физико-химические данные соединений препаративных примеров приводятся в таблицах 4-6.

Пример 1

311 мг метил-4-{[(6-{[(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)сульфонил]амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси]метил}бензоата, 63,6 мг 2-фтор-1-пропанола и 356 мг трифенилфосфина растворяли в 4,0 мл ТГФ, а затем, при охлаждении льдом, добавляли 591 мг диэтилазодикарбоксилата, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 100:0-60:40) с получением 364 мг метил-4-{[(6-{(2-фторпропил)[(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)сульфонил]амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси]метил}бензоата.

Пример 2

133 мг N-[(2S)-2-фторпропил]-N-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-4-метил-1,3-тиазол-2-сульфонамида, 94,4 мг трибутилфосфина и 71,5 мг этил-5-(гидроксиметил)пиридин-2-карбоксилата растворяли в 1,33 мл ТГФ, и добавляли 118 мг 1,1'-[(Е)-диазен-1,2-диилдикарбонил]дипиперидина, а затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления нерастворимых веществ фильтрацией, растворитель концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 80:20) с получением 116 мг этил-5-{[(6-{[(2S)-2-фторпропил][(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)сульфонил]амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси]метил}пиридин-2-карбоксилата.

Пример 3

137 мг N-[(2S)-2-фторпропил]-N-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-4-метил-1,3-тиазол-2-сульфонамида растворяли в 1,05 мл ДМФ и добавляли 139 мг этил-2-(бромметил)-1,3-тиазол-5-карбоксилата и 102 мг карбоната калия, а затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной жидкости добавляли воду, а затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 1:1) с получением 154 мг этил-2-{[(6-{[(2S)-2-фторпропил][(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)сульфонил]амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси]метил}-1,3-тиазол-5-карбоксилата.

Пример 4

460 мг метил-4-({2-[(2-гидроксипропил)(пиридин-2-ил)сульфонил]амино}-4,5-диметилфенокси}метил)бензоата растворяли в 4,00 мл дихлорметана, и, при охлаждении льдом, по каплям добавляли 161 мг трифторида диэтиламиносеры, после чего смесь перемешивали в течение 30 минут при охлаждении льдом. К реакционной жидкости добавляли воду, экстрагировали этилацетатом, и органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 3:1-1:1) с получением 109 мг метил-4-({2-[(2-фторпропил)(пиридин-2-ил)сульфонил]амино}-4,5-диметилфенокси}метил)бензоата.

Пример 5

351 мг метил-4-{[(6-{(2-фторпропил)[(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)сульфонил]амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси]метил}бензоата растворяли в 5,00 мл ТГФ и добавляли 5,00 мл метанола и 2,03 мл 1 М водного раствора гидроксида натрия, а затем смесь перемешивали при 50°С в течение 4 часов. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении, а затем к полученному остатку добавляли 5% масс./об. водный раствор лимонной кислоты и хлороформ, и органический слой отделяли с использованием фильтра для разделения фаз, изготовленного компанией Isotute, после чего сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали, и полученный остаток растворяли в 5,00 мл этанола, добавляли 0,765 мл водного раствора гидроксида натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт кристаллизовали путем добавления изопропанола/этанола, собирали путем фильтрации и сушили при пониженном давлении с получением 268 мг 4-{[(6-{(2-фторпропил)[(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)сульфонил]амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси]метил}бензоата натрия.

Пример 6

148 мг метил-6-[({6-[(2-фторпропил)(пиридин-3-илсульфонил)амино]-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил}окси)метил]никотината растворяли в 3,00 мл ТГФ и 1,50 мл метанола, а затем добавляли 1,50 мл 1 М водного раствора гидроксида натрия и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляли 5% масс./об. водного раствора лимонной кислоты, а затем экстрагировали хлороформом. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, и полученный неочищенный продукт кристаллизовали добавлением изопропанола/дииэопропилового эфира, собирали путем фильтрации и сушили при пониженном давлении с получением 79 мг 6-[({6-[(2-фторпропил)(пиридин-3-илсульфонил)амино]-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил}окси)метил]никотиновой кислоты.

Пример 7

312 мг 4-{[(6-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси]метил}бензойной кислоты растворяли в 4,00 мл ДМФ, и при комнатной температуре добавляли 125 мг 1,1'-карбонилдиимидазола. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа добавляли 79,6 мг метансульфонамида и 127 мг 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундек-7-ена, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. К реакционной жидкости добавляли воду, и смесь подкисляли (рН=1) добавлением 1 М водного раствора соляной кислоты, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, а затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 97:3-95:5), после чего полученный остаток отверждали путем добавления этилацетата/гексана, собирали путем фильтрации и сушили при пониженном давлении с получением 278 мг 4-{[(6-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси]метил}-N-(метилсульфонил)бензамида.

Соединения примеров 8-121, представленные в нижеследующей таблице, получали методами, аналогичными методам получения соединений примеров 1-7. Структуры соединений примеров представлены в таблицах 7-19, а способы получения и физико-химические данные соединений примеров приводятся в таблицах 20-24.

7	7	ЯМР1: 1,27 (3H, дд, J=6,1, 23,8 Гц), 1,89-2,14 (2H, м), 2,72-2,98 (4H, м), 3,39 (3H, с), 3,47-4,15 (2H, м), 4,52-5,11 (3H, м), 6,97 (1H, с), 7,11 (1H, с), 7,22 (2H, д, J=7,7 Гц), 7,32-7,45 (1Н, м), 7,89 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,94-7,97 (1H, с), 8, 63 (1H, с), 8, 67 (1Н, д, J=2,2 Гц), 12,14 (1H, шир.с); EP: 562
8	1	EP:500
9	1	FP:533[M] +
10		EP:502
11		EP:548
12		API:499
13		FP:516
14		FP,533
15		FP:507
16	1	FP:527[M] +
17	1	EP:499
18	1	FP:511
19	1	FP:527[M]+
20	1	FP:547

Промышленное применение

Соединение формулы (I) или его соль обладают сильным антагонистическим действием в отношении рецептора ЕР1 и могут быть использованы в качестве средства для предупреждения и/или лечения дисфункции нижних мочевых путей или т.п.

Список последовательностей (текст в свободном формате)

В нижеследующем списке последовательностей под номером <223> приводится описание "искусственной последовательности". Более конкретно, аминокислотная последовательность, указанная в списке последовательностей под номером 1, представляет собой искусственно синтезированную последовательность сигнального пептида. Кроме того, аминокислотная последовательность, указанная в списке последовательностей под номером 2, представляет собой искусственно синтезированную последовательность FLAG.