способ неспецифической этиологической противовирусной терапии при воспалительных и гиперпластических заболеваниях носоглотки у детей

Формула изобретения

Способ неспецифической этиологической противовирусной терапии при воспалительных и гиперпластических заболеваниях носоглотки у детей путем системной терапии циклофероном в сочетании с местной санацией носоглотки, отличающийся тем, что в период острых клинических проявлений заболевания циклоферон применяют в клинически эффективных суточных дозах, подобранных с учетом веса и возраста пациентов, короткими пяти- или десятидневными курсами, в сочетании с местным применением 20% водного раствора сульфацила-натрия по 2-3 капли в обе половины носа с запрокинутой головой 3 раза в сутки десятидневными курсами, при этом циклоферон применяют у редко болеющих пациентов при ОРВИ пятидневными курсами, а у часто болеющих пациентов и на фоне гиперпластических явлений в носоглотке, при хроническом назофарингите, хроническом аденоидите и гиперплазии лимфоглоточного кольца - повторными десятидневными курсами при каждом обострении клинических проявлений, до снижения частоты острых клинических проявлений и выхода в стойкую клиническую ремиссию, местная санация очага воспаления раствором сульфацила-натрия во всех случаях проводится десятидневными курсами.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, в частности - к оториноларингологии, применимо в иммунологии, терапии, педиатрии, для лечения ОРВИ и особенно - пациентов, часто болеющих ОРВИ, хронического назофарингита, хронического аденоидита и гиперплазии лимфоглоточного кольца при наличии в этиологии вирусного компонента.

Применяемые лекарственные средства используются в медицине и в педиатрии уже длительное время, показали себя высоко эффективными и безопасными (1-19). Применение циклоферона в различных областях клинической медицины описано в большом количестве статей, монографий и в заявках на патенты (1-16). Применение 20% и 30% водных растворов сульфацила-натрия в офтальмологии в качестве глазных капель описано в инструкции к препарату и в заявке на патент № 94038108/14 от 10.10.1994 г. (17-18). Для санации гнойно-некротических ран у крупного рогатого скота от 3 до 5% сульфацила-натрия включали в состав специального порошка для присыпки ран - заявка на патент № 95100308/ 13 от 13.01.1995 г. (19). До сих пор в инструкциях к препарату циклоферон и в статьях описывалось его применение по длительным схемам, вне зависимости от периодов острых воспалительных проявлений, в других разовых и суточных дозах и в сочетании с другими иммунотропными препаратами. Нагрузка на иммунную систему пациента и его расходы на лечение при этом были выше в связи с необходимостью применения нескольких системных иммунотропных препаратов одновременно для достижения тех же клинических и лабораторных показателей. Диапазон безопасных доз у циклоферона значительно шире рекомендуемого в инструкции (7, 12, 13), что позволяет повышать разовые и суточные дозы в 2 и более раз без риска для пациента.

Заболевания носоглотки ранее предлагалось лечить другими средствами (20-22), но предложенные ранее методы консервативного лечения хронического аденоидита (или «аденоидов») так и не смогли стать серьезной альтернативой аденотомии (20, 21), а частота рецидивов аденоидных вегетации после аденотомии достигала 75% (21, 22). Для снижения частоты заболеваемости у детей врачи-иммунологи назначали длинный и дорогостоящий список препаратов по тому или иному протоколу (20, 21, 23, 24), но четкого алгоритма действий, пригодного для широкого внедрения в практику, позволяющего консервативным путем радикально снижать частоту заболеваемости, восстанавливать носовое дыхание, добиваться стойкой ремиссии при хронической воспалительной патологии носоглотки - не было. Острые и хронические вирусные инфекции также предлагалось лечить по различным протоколам, без единого стандарта и без реальных прогнозов положительного результата (25-26). Ближе всего к решению этой задачи был А.Г. Боковой в статье «Герпетические инфекции как ведущий фактор формирования вторичных иммунодефицитов в детском возрасте» (Эпидемиология и инфекционные болезни № 6, 2007 г., с.34 - 38). В этой статье приведено большое количество наблюдений и лабораторных исследований, проведен анализ чувствительности к различным индукторам интерферона и сделан вывод о прогнозе их эффективности у часто болеющих детей. Возрастные дозы циклоферона, рекомендованные для детей, в инструкции по применению и в статьях отдельных авторов расходились, а до 4-х лет инструкция вообще не предписывала его применять. Применение циклоферона в дозах и по схемам, рекомендованным в инструкции, требовало дополнительного применения других иммунотропных препаратов или длительное время не обеспечивало необходимого клинического эффекта в остром периоде воспалительно-отечных изменений в носоглотке.

Задачами данного изобретения являются сокращение длительности и снижение частоты периодов острых клинических проявлений воспалительной патологии, улучшение качества жизни пациентов, повышение экономической эффективности противовирусной терапии, достижение стойкой клинической ремиссии при хронических воспалительных и гиперпластических заболеваниях носоглотки консервативным способом, сокращение потребности в хирургических вмешательствах при заболеваниях носоглотки путем разработки алгоритма применения ранее известных лекарственных средств, циклоферона и раствора сульфацила-натрия, для новой точки приложения - для лечения воспалительных и гиперпластических заболеваний носоглотки, с подбором оптимальных суточных и курсовых доз циклоферона для пациентов разного веса и возраста. Предлагаемый алгоритм противовирусной терапии при вирусной этиологии заболевания применяют отдельно, а при мультифакториальной сочетают с ранее предложенными способами лечения других этиологических причин патологии носоглотки: бактериальных, грибковых, аллергических и др., но в задачу данного изобретения не входило вносить что-либо новое в способы лечения невирусных этиологических причин воспалительной и гиперпластической патологии носоглотки.

Для решения вышеописанных задач предлагается способ, включающий:

1) местное применение 20% водного раствора сульфацила-натрия (альбуцида) по 2-3 капли в обе половины носа с запрокинутой головой 3 раза в день десятидневным курсом - с целью санации слизистых оболочек от возбудителей вирусной патологии;

2) системную противовирусную монотерапию циклофероном в клинически эффективных суточных дозах, подобранных с учетом веса и возраста пациентов, короткими интенсивными курсами в остром периоде заболевания: 10-дневными при каждом обострении хронических и 5-дневными при острых воспалительных заболеваниях носоглотки (аденоидит, назофарингит). Частые ОРВИ являются одним из признаков хронизации РВИ (хронического назофарингита) и лечатся как хроническое заболевание носоглотки.

Клинически эффективная суточная доза (КЭД) - количество препарата, которое при ежедневном введении данному пациенту в остром клиническом периоде обеспечивает контроль за состоянием пациента с первого дня и в течение всего курса лечения и развитие стойкого клинического эффекта после завершения лечения в курсовом объеме.

Подбор клинически эффективных суточных доз для системной противовирусной монотерапии циклофероном (таблетки в оболочке по 150 мг) в остром периоде заболевания:

- у пациентов весом от 25 до 75 кг (у детей с 6-7 лет и у взрослых) - 600 мг/сутки, разделенные на 2 приема в сутки, т.е. по 2 таб. × 2 раза в сутки (при слабо выраженных, вялотекущих воспалительных явлениях и весе до 35 кг - может быть достаточно 450 мг/сут, разделенных на 3 приема, т.е. по 1 таб. × 3 раза в сутки в сочетании с общеукрепляющими мероприятиями и под наблюдением врача; при применении такой тактики эффект развивается медленнее, удлиняются периоды реконвалесценции и остаточных клинических проявлений - по сравнению с тактикой применения клинически эффективных доз);

- при весе пациента от 20 до 25 кг (у детей 5-6 лет) - 300 мг/сут, разделенные на 2 приема, т.е. по 1 таб. × 2 раза в сутки;

- при весе от 15 до 20 кг(3-5 лет) - 150 мг/сут (1 таб. × 1 раз в сутки);

- при весе от 75 до 85 кг - 750 мг/сут в 2 приема (3 таб. и 2 таб.);

- при весе от 85 до 115 кг - 900 мг/сут в 2 приема, по 3 таб. × 2 раза в сутки.

При применении инъекций циклоферона (амп. 250 мг/2 мл) по биологической эффективности дозу 125 мг (1 мл р-ра для инъекций) считают эквивалентной 150 мг препарата при пероральном приеме (1 таблетке).

При весе пациента от 10 до 15 кг целеообразно использовать препараты изопринозин (таблетки без оболочки по 100 мг) или арбидол (таблетки 50 мг) из расчета 10 мг/кг/сутки по ранее существующим рекомендациям. При весе пациента менее 10 кг и в возрасте до 1 года применение индукторов интерферона пока не рекомендовано.

Дозы индукторов интерферона, необходимые для получения достаточного клинического эффекта в остром периоде вирусной патологии, не прямо пропорциональны массе тела, а быстрее увеличиваются в детском возрасте, при массе тела до 25 кг (до 6-7 лет ориентировочно). Это связано с возрастными особенностями развития тимико-лимфатической системы: в норме вилочковая железа к 7 годам достигает максимальной абсолютной массы (27-29), кроме того, она может реагировать на инфекционные факторы с развитием гиперплазии стромы и ускоренной инволюции паренхимы (30-32), и эффективные дозы иммунотропных препаратов следует рассчитывать с учетом массы тимико-лимфатической ткани, а не только общей массы тела. Отдельные авторы отмечают, что максимальная масса вилочковой железы может быть достигнута как в более раннем возрасте - 2-3 года (30), так и к концу пубертатного периода (31, 33) с последующей постепенной инволюцией. В отличие от ранее рекомендуемых, предлагаемые суточные дозы циклоферона обеспечивают купирование у большинства пациентов острой клиники вирусной патологии уже в первые дни курса, контроль за состоянием пациента на протяжении курса и стойкость достигаемого эффекта при условии их применения в курсовом объеме и по долгосрочной программе. Долгосрочная программа противовирусной терапии позволяет снижать заболеваемость у часто болеющих детей и достигать стойкой ремиссии у больных хроническими воспалительными и гиперпластическими заболеваниями, что имеет подтверждение в трехлетних клинических наблюдениях за 2008-2011 гг.

Пример 1. В период эмпирического подбора доз (в 2007 г.) особенно показательным было наблюдение пациентки С.А. 8 лет (вес 29 кг) с подтвержденной персистирующей вирусной инфекцией (ВЭБ, ЦМВ), у которой до этого 3 месяца подряд продолжалось ничем до конца не снимаемое воспалительно-отечное состояние с повторными интенсивными головными болями, жидкими прозрачными выделениями из носа, затруднением носового дыхания и субфебрильной температурой. В первые 3 дня лечения циклофероном (внутрь по 300 мг × 2 раза в сутки) вся эта клиника практически исчезла, но при попытке продолжать курс по рекомендуемой в инструкции схеме (с увеличением интервалов между приемами) - вернулась обратно. При возвращении к ежедневному приему препарата по 600 мг/сут - клиника опять исчезла. При попытке закончить курс и отменить лечение через 5 дней - воспалительные симптомы снова вернулись. Была снова дана суточная доза 600 мг, разделенная на два приема, т.к. меньшие дозы были неэффективны. И только после доведения курса до 10 дней - был получен более или менее стойкий эффект, и воспалительные симптомы не возвращались в течение ближайших 6-ти дней. При их возвращении на 7-й день - был выдержан интервал 10 дней от окончания предыдущего курса - и начат новый 10-дневный курс. При каждом ОРЗ повторялся 10-дневный курс лечения - всего 5 раз. Через полгода у этой пациентки не только прекратились частые обострения вирусной инфекции, но и исчезли постоянные головные боли. Сейчас она уже забыла, что в ее жизни был такой эпизод.

Подобное титрование суточных доз и длительности курса проведено у 25 пациентов со сходными симптомами из разных весовых и возрастных групп в 2004-2008 гг. У шести из них была лабораторно подтверждена персистенция хотя бы одного из вирусов герпес-группы: ВПГ 1, 2, 6 типов, ВЭБ, ЦМВ. У всех 25 пациентов был получен хороший стойкий клинический эффект при отсутствии осложнений и побочных явлений.

Пример 2. Девочка Ч.М., 4 года (вес 17 кг) обратилась 01.10.2010 г. в связи с частой заболеваемостью ОРВИ после начала посещения детского сада (4 раза за 3 месяца). На момент осмотра - слизистая полости носа незначительно гиперемирована, носовое дыхание незначительно затруднено. При осмотре носоглотки - незначительная гиперемия и разрыхление слизистой оболочки. Взята на диспансерный учет в группу «Хронический назофарингит». Маме разъяснена тактика долгосрочной программы противовирусной терапии - 10-дневными курсами при каждом обострении вирусной инфекции - до снижения частоты заболеваемости. Рекомендовано закапывать альбуцид (сульфацила-натрия 20% водный р-р) по 2-3 капли 3 раза в сутки в обе половины носа с запрокинутой головой - 10-дневными курсами при ОРЗ, являться к отоларингологу при ОРЗ. Через 2 месяца - 09.12.2010 г. - мама привела девочку на диспансерную явку, без жалоб, сообщила, что не могла попасть на прием к отоларингологу при ОРЗ, но самостоятельно провела курс по известной ей схеме - и ребенку даже не потребовалось пропускать детский сад - за выходные дни клиника вирусной инфекции полностью исчезла, мама довела лечение до курсового объема (10 дней) и в удобное для себя время подошла на контрольную явку. Рекомендовано продолжать придерживаться той же тактики до снижения частоты заболеваемости (до 1-2 раз в год), КУФ № 5 в обе половины носа и на заднюю стенку глотки в плановом порядке, желательно - ИФА крови на Ig G к ВПГ, ВЭБ и ЦМВ (вирусам герпес-группы), посещать отоларинголога при ОРЗ, назначен срок очередной диспансерной явки.

Пример 3. Мальчик Ю. В., 5 лет 11 мес. (вес 21 кг). Обратился 30.09.2010 г.с жалобами на затруднение носового дыхания, обильные жидкие прозрачные выделения из носа с вечера 29.09.2010 г., с подъемом температуры до 37,9 градусов С. Мама отмечала частую заболеваемость ОРЗ - до 8-10 раз в год. На момент осмотра температура 36,8 градусов С, носовое дыхание ослаблено. Слизистая полости носа незначительно гиперемирована. Задняя стенка глотки, небные дужки, миндалины умеренно гиперемированы. Небные миндалины гиперплазированы до II степени. В своде носоглотки - умеренная гиперемия, слизистая оболочка разрыхлена, аденоидные вегетации I-II степени, с отечным компонентом. Мальчик взят на диспансерный учет в группы «Хронический назофарингит» и «Гиперплазия лимфоглоточного кольца». С учетом наличия острой клиники вирусной инфекции рекомендовано провести 10-дневный курс в объеме: циклоферон (150 мг) по 1 таб. × 2 раза в сутки 10 дней; сульфацила-натрия 20% р-р (альбуцид) по 2-3 капли 3 раза в сутки в обе половины носа с запрокинутой головой 10 дней; полоскание горла с раствором фурациллина 3 раза в сутки 10 дней. Маме была разъяснена тактика долгосрочной программы противовирусной терапии: десятидневные курсы при каждом ОРЗ до снижения частоты заболеваемости (до 1-2 раз в год). 04.10.2010 года (на 5-й день) - выделений из носа у мальчика уже не было, температура не поднималась, носовое дыхание улучшилось, гиперплазия глоточной миндалины уменьшилась до 0-I степени, сохранялась незначительная гиперемия слизистой оболочки в носоглотке. Острые клинические проявления вирусной инфекции практически уже были купированы. Противовирусные мероприятия продолжались до курсового объема (10 дней), к лечению было добавлено КУФ № 5 в обе половины носа и на небные миндалины. Через 1 месяц - носовое дыхание стало свободным, в носоглотке отечных и гиперпластических явлений не было, сократился размер небных миндалин до I степени. В следующий раз у мальчика появилась острая клиника респираторного заболевания через 4 месяца (интервал между периодами острых клинических воспалительных проявлений увеличился в 4 раза уже после первого курса!).

В 2008-2011 гг. мною проводились наблюдения за пациентами диспансерных групп с диагнозами «Хронический аденоидит» (175 человек) и «Хронический назофарингит» (256 человек). Из 412 пациентов, у которых удалось оценить эффективность проведенного противовирусного лечения, - у 361 был сразу (за 10 дней) получен хороший клинический эффект от первого противовирусного курса, у остальных 51 человека - после снятия симптомов, обусловленных вирусной инфекцией, - на первый план вышли другие причины воспалительной патологии (бактериальные, грибковые, атипичные внутриклеточные инфекции и аллергические состояния), которые затем были купированы другими средствами лечения. В лечении всех инфекционных процессов я придерживалась приоритета этиологической терапии, при наличии показаний одновременно проводилось лечение двух или более причин мультифакториальной патологии. Последовательное устранение одних причин явления и выход на первый план других - это нормальная рабочая ситуация, вытекающая из закона единства и борьбы противоположностей. У всех пациентов, которые после получения эффекта от первого курса продолжали придерживаться долгосрочной тактики противовирусной терапии при повторных обострениях и наблюдаться у отоларинголога, снижалась частота обострений и в течение полугода - года наступала клиническая ремиссия. До конца 2010 г. снижение частоты обострений (увеличение интервалов между обострениями) было отмечено у 192 человек, а наступление клинической ремиссии (отсутствие острых клинических проявлений РВИ в течение года или незначительные проявления не более 2 раз в год) у 178 человек.

Методика проста и доступна для большинства людей как по стоимости, так и по методической части. Возможно обучение пациентов и/или их родителей порядку применения долгосрочной программы без отрыва от отоларингологического приема. При этом с учетом высокого процента выявления IgG к вирусам герпес-группы (ВЭБ, ЦМВ, ВПГ) среди часто болеющих пациентов, обследованных методом ИФА крови (94,4% - 34 человека из 36 по данным за 2010 г.), показания к применению долгосрочной программы противовирусной терапии расширяются на всю группу часто болеющих ОРВИ пациентов и на диспансерных пациентов с частыми обострениями хр. аденоидита и хр. назофарингита, не прошедших обследование на вирусную инфекцию. По клиническим показаниям долгосрочная программа противовирусной терапии 10-дневными курсами при каждом обострении воспалительной патологии показана всем пациентам, у которых острые отечно-экссудативные явления повторяются 4 и более раз в год. Такая тактика позволяет снизить частоту острых клинических проявлений респираторных инфекций за полгода - год до 1-2 раз в год - без применения других иммуномодуляторов. Применение метода сокращает потребность в хирургических вмешательствах при заболеваниях носоглотки. Между частыми повторными воспалительно-отечными явлениями в носоглотке и гиперплазией глоточной миндалины, как правило, можно проследить причинно-следственную связь и отметить их сопряженное течение. У ряда пациентов на фоне проведения долгосрочной программы противовирусной терапии исчезали явления гиперплазии глоточной миндалины (так называемые «аденоиды»), выявленные до начала лечения по программе.

Из вышесказанного можно сделать следующие выводы:

1) для скринингового обследования с целью определения характера вирусной флоры, участвующей в этиологии хронического воспалительного процесса, целесообразнее всего проводить ИФА крови на Ig G к предполагаемым возбудителям, с учетом организационной и финансовой сторон вопроса - обследование возможно не у всех пациентов;

2) на сегодняшний день спектр микрофлоры в популяции таков, что у часто болеющих пациентов в первую очередь надо предполагать хронически текущую инфекцию с участием вирусов герпес-группы (ВПГ 1, 2, 6 типов, ВЭБ, ЦМВ);

3) из числа часто болеющих пациентов, обследованных методом ИФА крови в 2009-2010 гг., у 94,4(4) % (34 из 36 человек) выявлены Ig G хотя бы к одному из следующих вирусов: ВПГ 1,2,6 типа, ВЭБ, ЦМВ;

4) частые ОРВИ и частые обострения хронических воспалительных процессов являются достаточными клиническими показаниями к долгосрочной программе противовирусной терапии с целью снижения частоты обострений и вывода пациента в клиническую ремиссию; и это верно до тех пор, пока у достоверного большинства из числа обследованных за последние годы часто болеющих пациентов определяются клинические и лабораторные признаки хронически текущей вирусной инфекции;

5) золотым стандартом системной противовирусной терапии для большинства вирусов, и в том числе для вирусов герпес-группы, при весе пациента более 10 кг являются индукторы интерферона, при весе более 15 кг - в качестве индуктора интерферона I ряда предпочтительно применять циклоферон, его можно применять без исследования интерферонового статуса и чувствительности к индукторам интерферона и другим иммуномодуляторам, эти исследования можно проводить в плановом порядке и при выявлении более эффективных в конкретном случае средств - менять препарат;

6) у часто болеющих ОРВИ пациентов, в группах диспансерного учета с диагнозами «Хронический назофарингит» и «Хронический аденоидит», а также при гиперплазии миндалин лимфоглоточного кольца, целесообразно проводить долгосрочную программу противовирусной терапии, состоящую из интенсивных 10-дневных курсов, повторяемых при каждом обострении воспалительно-отечных явлений;

7) в состав 10-дневных противовирусных курсов включают системные противовирусные препараты в клинически эффективных суточных дозах, подбираемых в зависимости от веса и возраста пациентов, с учетом возрастных особенностей развития тимико-лимфатической системы:

а) клинически эффективные суточные дозы циклоферона (таб. 150 мг) в остром периоде воспалительного процесса:

- у детей весом от 25 кг и более и у взрослых весом до 75 кг - 600 мг/сут, разделенные на 2 приема, т.е. по 2 таб. 2 раза в сутки (при слабовыраженных воспалительных явлениях и весе до 35 кг - иногда целесообразна минимальная эффективная доза: 450 мг/сут, разделенные на 3 приема, при такой тактике, как правило, удлинняются периоды реконвалесценции и остаточных клинических проявлений по сравнению с тактикой применения клинически эффективных доз);

- при весе пациента от 20 до 25 кг - достаточной является суточная доза 300 мг/сут, разделенная на 2 приема (по 1 таб. 2 раза в сутки); - при весе от 15 до 20 кг - 150 мг/сут (1 таблетка) один раз в сутки; - при весе пациента более 75 кг требуется суточная доза циклоферона более 600 мг, количество наблюдений пациентов с весом более 75 кг - 7 человек, в каждом случае подбор суточной дозы уточнялся индивидуально, с учетом клинических эффектов. В результате наблюдений определены достаточные суточные дозы при весе 75-85 кг - 750 мг/сут (5 чел.), при весе 85-115 кг - 900 мг/сут (2 чел.).

б) при весе пациента от 10 до 15 кг целесообразно использовать препараты изопринозин (таб. 100 мг) или арбидол (таб. 50 мг) из расчета 10 мг/кг/сутки по ранее существующим рекомендациям;

в) при весе менее 10 кг и в возрасте до 1 года индукторы интерферона пока не рекомендуются, эффективны препараты интерферона в ректальных свечах и комплексные гомеопатические средства;

8) в состав 10-дневного противовирусного курса включают местные антисептические и сульфаниламидные растворы для обработки слизистой оболочки носоглотки, причем наиболее эффективным оказалось закапывать 20% раствор сульфацила-натрия, известного как «альбуцид», по 2 - 3 кап. 3 раза в сутки в обе половины носа с запрокинутой головой (при отсутствии аллергии на сульфаниламидные препараты);

9) в результате выполнения долгосрочной программы этиологической противовирусной терапии 10-дневными курсами при обострениях хронического аденоидита и хронического назофарингита в 2008-2011 гг. из 412 пациентов - хороший эффект после первого курса был отмечен у 361 человека, отсроченный - еще у 41 человека, увеличение интервала между обострениями у 192 человек и выход в клиническую ремиссию (отсутствие клинических проявлений в течение года или незначительные проявления не более 2 раз в год) у 178 человек.

Литература

1. Л.Г. Горячева, М.Г. Романцов, В.В. Ботвиньева. Циклоферон. Эффективное средство для педиатрии - 144 с., СПб., Изд. «Интермедика», 2002 г.

2. Циклоферон в клинической практике. Методические рекомендации для врачей./ Под ред. проф. В.А.Исакова. - 56 с., СПб., Изд. «Интермедика», 2003 г.

3. Применение тиоктацида и циклоферона в лечении больных ишемическим инсультом. Пособие для врачей. МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. Утверждено Председателем Секции по неврологии Ученого Совета МЗ РФ, академиком РАМН, профессором Е.И. Гусевым 07 декабря 2001 г. - 20 с., М., АЛО РИД «Российский писатель», 2003 г.

4. В.А.Исаков, С.А.Сельков, Л.К. Мошетова, Г.М. Чернакова. Современная терапия герпесвирусных инфекций. Руководство для врачей. - 167 с. СПб; М., ООО «Тактик-Студио», 2004 г.

5. Циклоферон как средство иммунореабилитации часто болеющих детей. С. Кокорева, Н. Куприна, Л. Семенченко, С.Шишлова, В.Рагозина. М., ВРАЧ, № 6, июнь 2007 г., с. 46-51.

6. Часто болеющие дети и проблемы их реабилитации. С.П. Кокорева, Н.П. Куприна, Л.В. Семенченко, В.Н. Рагозина. М., Эпидемиология и инфекционные болезни № 4, 2007, с. 45-49.

7. Патент RU 2036198 C1, 27.05.1995 г. (заявка от 01.04.1993 г.), ТОО «Полисан», Чижов Н. П., Купчинский Р. А., Алексеева Л. Е., Коваленко А. Л., Борисова М.А. N-метил-N-(а,D-глюкопирано-зил) аммония-2-(акридон-9-ОН-10-ил)ацетат(ЦИКЛОФЕРОН), обладающий интерфероногенной, противовирусной, в том числе антиВИЧ, антипаразитарной, антипромоторной и радиопротективной активностью.

8. Научные обзоры и сообщения. Медицинская значимость интерферонов и их индукторов. Ф.И.Ершов. Вестник Российской Академии медицинских наук. 2004-02-29 MEDVAN № 002, стр.9 -13.

9. Герпетические инфекции как ведущий фактор формирования вторичных иммунодефицитов в детском возрасте. А.Г. Боковой. ФГУ ЦКБ с поликлиникой УД Президента РФ, Москва, Эпидемиология и инфекционные болезни, № 6, 2007, с.34 - 38.

10. ГРИПП. Рациональный подход к терапии. М. Романцов. М., ВРАЧ, № 3, март 2007, с.36-38.

11. Пятнадцать лет на фармацевтическом рынке России. М. Романцов, А. Коваленко. М., ВРАЧ, № 12, декабрь, 2007, с. 29-31.

12. Инструкция по медицинскому применению препарата ЦИКЛОФЕРОН, производитель ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», регистрационный номер Р № 001049/02 (таблетки 150 мг, покрытые кишечнорастворимой оболочкой) от 05.04.2010 г.

13. Инструкция по медицинскому применению препарата ЦИКЛОФЕРОН, производитель ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», регистрационный номер Р № 001049/03 (раствор для инъекций, в/м или в/в, 125 мг/мл, в ампулах по 2 мл) от 05.03.2010 г.

14. Заявка на патент № 2002100759/14,18.01.2002 г., Капримова Фируза Сантмаметовна, Иванченко Геннадий Федорович, Смирнов Владимир Иванович, Сергунов Дмитрий Викторович. Способ противорецидивного лечения папилломатоза гортани у взрослых.

15. Заявка на патент № 2000122566/14, 20.08.2000 г., Григорян Седа Суреновна, Демченко Елена Всеволодовна, Иванченко Геннадий Федорович. Способ лечения хронического гиперпластического ларингита.

16. Заявка на патент № 2010136255/15, 27.08.2010 г., Бухарин Олег Валерьевич, Карташова Ольга Львовна и др. Способ санации стафилококковых бактерионосителей.

17. Инструкция по применению препарата раствор сульфацил-натрия 20% (глазные капли). Регистрационный номер 98.53.2. Утверждено Фармакологическим комитетом Минздрава РФ 2 ноября 2000 г.

18. Заявка на патент № 94038108/14, 10.10.1994 г., Гану А.Ф., Даниличев В.Ф., Волков В.В., Березин Ю.Д., Лазо В.В., Смирнов Н.Н. Способ лечения кистообразных новообразований наружных отделов глазного яблока и его вспомогательных органов.

19. Заявка на патент № 95100308/13, 13.01.1995 г., Мажуга Евгений Павлович. Способ лечения гнойно-некротических заболеваний пальцев у крупного рогатого скота по Е.П. Мажуге.

20. Патент RU 2087166 С1, 20.08.1997 г.(заявка от 29.07.1994 г.), Лоцманов Ю.А. и др. Способ лечения аденоидита у детей.

21. Патент RU 2294758 С2, 10.03.2007 г.(заявка от 17.07.2002 г.), Вавилова В. П., Павленко С.А. Способ лечения хронического аденоидита у детей.

22. Еремина Н. В. и др. Особенности оптической эндоскопической хирургии носоглотки у детей разного возраста. Сборник статей Всероссийской конференции «Лимфоэпителиальные образования верхних дыхательных путей в норме и при патологии», Минздрав РФ, 30 мая - 1 июня 2002 г., г. Белокуриха, с. 110-114.

23. Учебно-методическое пособие: Часто болеющий ребенок. Клинико-экспериментальное и экономическое обоснование новых технологий профилактических и восстановительных мероприятий в амбулаторно-поликлинических условиях. Ильенко Л.И., Гаращенко Т.И., Холодова И.Н. и др. - 65 с. М.; РГМУ, 2008 г.

24. Рецидивирующие респираторные инфекции у детей. Применение иммуномодуляторов для лечения и профилактики. В.Ф. Учайкин. ГОУ ВПО «РГМУ Росздрава», М., Педиатрия, Журнал им.Н.А. Сперанского № 1, том 87, 2009 г., с. 127-132.

25. Заявка на патент № 95116663/14, 15.09.1885 г., Смирнов Вячеслав Сергеевич, Стукань Игорь Андреевич. Способ лечения острых респираторных вирусных заболеваний и гриппа.

26. Заявка на патент № 2009149697/15, 30.12.2009 г., Ушакова Рима Асхатовна. Способ лечения герпесгепатитов.

27. Кулагина Н.Н. Вилочковая железа у детей раннего возраста в норме и при патологических состояниях по данным ультразвукового исследования: Автореф. дис. к.м.н., М., 2007. 22 с.

28. Будаева Е.К. Эхографическая характеристика изменений вилочковой железы в норме и при патологических состояниях у новорожденных. Автореферат дисс.к.м.н., М., 2007 г., 14.00.09 - педиатрия, 14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия.

29. Кемилева 3. Вилочковая железа: Пер. с болг. - М.: Медицина, 1984. 256 с.

30. Ивановская Т.Е., Зайратьянц О.В., Леонова Л.В., Волощук И.Н. Патология тимуса у детей. - СПб: СОТИС, 1996. - 270 с.

31. Агеев А.К. Акцидентальная инволюция тимуса и ее значение в развитии приобретенных (вторичных) иммунодефицитных состояний // Физиология, морфология и патология тимуса. М., 1986. - С. 44-47.

32. Агеев А.К. Гистопатология вилочковой железы. Л.: Медицина, 1973 г. - 127 с.

33. Афанасьев Ю.И., Юрина Н.А. Гистология: Учеб. пособие, - 4 изд., М.: Медицина, 1989. - С.413-416.