производные хиназолина, ингибирующие активность egfr

Формула изобретения

1. Соединение следующей формулы:



где каждый из R₁, R₂ и R₅, независимо, представляет собой Н;

один из R₃ и R₄ представляет собой



где n представляет собой 1 или 2;

каждый R^a, независимо, представляет собой Н, С _1-10алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-10алкокси, С_1-10 алкансульфонил, карбоксигруппу, 5-6-членный моноциклический гетероциклоалкил, имеющий один или несколько гетероатомов, выбранных из О и N, где атом N может быть замещен C_1-10алкилом, фенил, необязательно замещенный галогеном, 5-6-членный моноциклический гетероарил, имеющий один или несколько гетероатомов, выбранных из N и S, 7-членный бициклический гетероциклоалкил, имеющий 2 атома N; С_2-10алкенил; С_2-10алкинил; циклоалкил, представляющий собой насыщенную циклическую группу, содержащую 3-6 атомов углерода;

каждый из R^b и R ^c, независимо, представляет собой Н или С_1-10 алкил, необязательно замещенный С_1-10алкокси, или R^b и R^c, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют бициклическое кольцо следующей формулы:



где каждый из m₁, m₂ , m₃ и m₄, независимо, представляет собой 0, 1 или 2;

А представляет собой СН; В представляет собой NR, где R представляет собой Н или С_1-10алкил; и каждый из R_i, R_ii, R_iii, R_iv , R_v, R_vi, R_vii и R_viii представляет собой Н;

или 6-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, содержащий 1-2 атома N, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси, С _1-10алкил, необязательно замещенный C_1-10алкокси, С_1-10алкил, необязательно замещенный С_3-6 циклоалкилом; и каждый из R^d и R^e, независимо, представляет собой Н, С_2-10алкенил; С_2-10 алкинил; или С_1-10алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С_1-10 алкилокси, гидрокси, CN, 5-6-членный моноциклический гетероциклоалкил, имеющий 1 или 2 атома N, необязательно замещенный С_1-10 алкилом, галогеном или 5-6-членным гетероциклоалкилом, имеющим 1 атом N, фенил, необязательно замещенный галогеном, циклоалкил, представляющий собой насыщенную циклическую группу, содержащую 3-6 атомов углерода, 5-6-членный моноциклический гетероарил, имеющий один или 2 атома N; или R^d и R^e , вместе с азотом, с которым они связаны, образуют 5-6-членный насыщенный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С_1-10алкил (который необязательно замещен С_3-6циклоалкилом, С_1-10алкокси, галогеном), 5-членный гетероциклоалкил, имеющий один атом N, галоген, С_1-10алкансульфонил, С_1-10алкилкарбонил, необязательно замещенный галогеном; или R^d и R ^e, вместе с азотом, с которым они связаны, образуют 7-10-членный, насыщенный, бициклический гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, необязательно замещенный C_1-10 алкилом;

а другой из R³ и R⁴ представляет собой Н, галоген или С_1-10алкокси;

Х представляет собой NR^f, где R^f представляет собой Н;

Y представляет собой фенил, замещенный С_2-4 алкинилом; и

Z представляет собой N.

2. Соединение по п.1, где один из R₃ и R₄ представляет собой



где n равно 1, R^a представляет собой Н, и каждый из R^b и R^c, независимо, представляет собой Н или С_1-10алкил, необязательно замещенный С_1-10алкокси.

3. Соединение по п.1, где один из R₃ и R₄ представляет собой



где n представляет собой 1 или 2; R^a представляет собой Н; и R^b и R^c, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 6-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, содержащий 1-2 атома N, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей гидроксил, С _1-10алкил, необязательно замещенный C_1-10алкокси, С_1-10алкил, необязательно замещенный С_3-6 циклоалкилом.

4. Соединение по п.1, где R^b и R^c, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют бициклическое кольцо следующей формулы:



где каждый из m₁, m₂, m ₃ и m₄, независимо, представляет собой 0, 1 или 2;

А представляет собой СН; В представляет собой NR, где R представляет собой Н или С_1-10алкил; и каждый из R_i, R_ii, R_iii, R_iv , R_v, R_vi R_vii и R_viii представляет собой Н.

5. Соединение по п.1, где один из R₃ и R₄ представляет собой



в которой R^a представляет собой Н, С_1-10алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-10алкокси, C _1-10алкансульфонил, карбоксигруппу, 5-6-членный моноциклический гетероциклоалкил, имеющий один или несколько гетероатомов, выбранных из О и N, где атом N может быть замещен C_1-10алкилом, фенил, необязательно замещенный галогеном, 5-6-членный моноциклический гетероарил, имеющий один или несколько гетероатомов, выбранных из N и S, 7-членный бициклический гетероциклоалкил, имеющий 2 атома N; С_2-10 алкенил; С_2-10 алкинил; циклоалкил, представляющий собой насыщенную циклическую группу, содержащую 3-6 атомов углерода.

6. Соединение по п.1, где один из R₃ и R₄ представляет собой



в которой R^a представляет собой Н, и каждый из R^d и R^e, независимо, представляет собой С_2-10алкенил; С_2-10алкинил; или С _1-10алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С_1-10алкилокси, гидрокси, CN, 5-6-членный моноциклический гетероциклоалкил, имеющий 1 или 2 атома N, необязательно замещенный C_1-10алкилом, галогеном или 5-6-членным гетероциклоалкилом, имеющим 1 атом N, фенил, необязательно замещенный галогеном, циклоалкил, представляющий собой насыщенную циклическую группу, содержащую 3-6 атомов углерода, 5-6-членный моноциклический гетероарил, имеющий один или 2 атома N.

7. Соединение по п.1, где один из R₃ и R ₄ представляет собой



в которой R^a представляет собой Н; и R^d и R^e, вместе с азотом, с которым они связаны, образуют 5-6-членный насыщенный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-10 алкил (который необязательно замещен С_3-6циклоалкилом, С_1-10алкокси, галогеном), 5-членный гетероциклоалкил, имеющий один атом N, галоген, С_1-10алкансульфонил, С_1-10алкилкарбонил, необязательно замещенный галогеном; или R^d и R^e, вместе с азотом, с которым они связаны, образуют 7-10-членный, насыщенный, бициклический гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, необязательно замещенный C_1-10алкилом.

8. Соединение, представляющее собой соединение, выбранное из следующих:

9. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность EGFR, содержащая эффективное количество соединения по пп.1-8 и фармацевтически приемлемый носитель.

10. Способ лечения рака, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения по пп.1-8.

11. Способ по п.10, где рак представляет собой рак легких, рак головы и шеи, колоректальный рак или рак поджелудочной железы.

Описание изобретения к патенту

Перекрестная ссылка на родственные заявки

По данной заявке испрашивается приоритет согласно заявке на патент США No. 12/164610, поданной 30 июня 2008 г. Ее содержание включено в настоящее описание путем ссылки во всей своей полноте.

Предпосылки создания изобретения

Связывание эпидермального фактора роста (EGF) с рецептором эпидермального фактора роста (EGFR) активирует активность тирозинкиназы и тем самым запускает реакции, которые ведут к пролиферации клеток. Сверхэкспрессия и сверхактивность EGFR может приводить к некотролируемому делению клеток - предрасположенность к раку. См., например, Science, 2004, 304:1497-1500.

Соответственно, соединения, которые инигибируют сверхэкспрессию и сверхактивность EGFR, представляют собой потенциальные кандидаты для лечения рака.

Краткое изложение сущности изобретения

Данное изобретение основано на открытии того факта, что ряд хиназолиновых соединений ингибирует активность EGFR.

В одном аспекте данное изобретение относится к соединению следующей формулы:

где каждый из R₁, R ₂ и R₅, независимо, представляет собой H, галоген, нитро, амино, циано, гидрокси, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, алкокси, алкилтио, алкилкарбонил, карбокси, алкоксикарбонил, карбониламино, сульфониламино, аминокарбонил или аминосульфонил; один из R₃ и R ₄ представляет собой

где n представляет собой 1, 2, 3, 4 или 5; каждый из R^a, R^b и R^c , независимо, представляет собой H, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, или R ^b и ^Rc, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-12 членное, насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S; и каждый из R^d и R^e, независимо, представляет собой H, алкил, алкенил или алкинил; или R^d и R^e, вместе с азотом, с которым они связаны, образуют 3-12 членное, насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S; а другой из R₃ и R₄ представляет собой H, галоген, нитро, амино, циано, гидрокси, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, алкокси, алкилтио, алкилкарбонил, карбокси, алкоксикарбонил, карбониламино, сульфониламино, аминокарбонил или аминосульфонил; X представляет собой O, S, или NR^f, где R^f представляет собой H, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил или аминосульфонил; Y представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, нитро, циано, алкилом, алкенилом или алкинилом, или необязательно является сконденсированным с другим 3-8 членным кольцом; или Y представляет собой алкил, замещенный фенилом, который необязательно является замещенным галогеном, нитро, циано, алкилом, алкенилом или алкинилом, или необязательно является сконденсированным с другим 3-8 членным кольцом; и Z представляет собой N или C-CN.

Ссылаясь на вышеуказанную формулу, одна подгруппа соединений характеризуется тем, что один из R₃ и R ₄ представляет собой

,

где n равно 1, и каждый из R^a , R^b и R^c, независимо, представляет собой H, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил.

Другая подгруппа соединений характеризуется тем, что один из R₃ и R₄ представляет собой

,

где n представляет собой 1 или 2; R^a представляет собой H, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; и R^b и R^c, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-12 членное, насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S. В некоторых соединениях R^b и R^c, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют бициклическое кольцо следующей формулы:

где каждый из m₁, m ₂, m₃ и m₄, независимо, представляет собой 0, 1, 2 или 3; A представляет собой N или CR; B представляет собой NR или CRR', каждый R и R', независимо, представляет собой H, алкил или галоген; и каждый из R_i, R _ii, R_iii, R_iv, R_v, R _vi, R_vii и R_viii, независимо, представляет собой H, алкил или галоген.

Еще одна подгруппа соединений характеризуется тем, что один из R₃ и R ₄ представляет собой

,

где R^a представляет собой H, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил.

Еще одна подгруппа соединений характеризуется тем, что один из R₃ и R₄ представляет собой

где R^a представляет собой H, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; и каждый из R^d и R^e, независимо, представляет собой H, алкил, алкенил или алкинил; или R^a представляет собой H, алкил, алкенил или алкинил; и R^d и R^e, вместе с азотом, с которым они связаны образуют 3-12 членное, насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S.

Следующая другая группа соединений характеризуется тем, что X представляет собой O, NH или N-CH₃; Z представляет собой N; или Y представляет собой

.

Термин "алкил" в данном описании относится к линейному или разветвленному углеводороду, содержащему 1-10 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются указанным, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил. Термин "алкокси" относится к -O-алкилу.

Термин "алкенил" в данном описании относится к C_2-10 линейному или разветвленному углеводороду, содержащему одну или более C=C двойных связей. Примеры алкенильных групп включают, но не ограничиваются указанным, винил, 2-пропенил и 2-бутенил.

Термин "алкинил" в данном описании относится к C_2-10 линейному или разветвленному углеводороду, содержащему одну или более C C тройных связей. Примеры алкинильных групп включают, но не ограничиваются указанным, этинил, 2-пропинил и 2-бутинил.

Термин "арил" относится к 6-углеродной моноциклической, 10-углеродной бициклической, 14-углеродной трициклической ароматической кольцевой системе, где каждое кольцо может иметь 1-4 заместителя. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются указанным, фенил, нафтил и антраценил.

Термин "циклоалкил" относится к насыщенной и частично ненасыщенной циклической углеводородной группе, имеющей 3-12 углеродов. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются указанным, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил и циклооктил.

Термин "гетероарил" относится к ароматической 5-8-членной моноциклической, 8-12-членной бициклической или 11-14-членной трициклической кольцевой системе, имеющей один или несколько гетероатомов (таких как O, N или S). Примеры гетероарильных групп включают пиридил, фурил, имидазолил, бензимидазолил, пиримидинил, тиенил, хинолинил, индолил и тиазолил. Термин "гетероаралкил" относится к алкильной группе, замещенной гетероарильной группой.

Термин "гетероциклоалкил" относится к неароматической 3-8-членной моноциклической, 8-12-членной бициклической или 11-14-членной трициклической кольцевой системе, имеющей один или несколько гетероатомов (таких как O, N или S). Примеры гетероциклоалкильных групп включают, но не ограничиваются указанным, пиперазинил, пирролидинил, диоксанил, морфолинил и тетрагидрофуранил. Гетероциклоалкил может представлять собой сахаридное кольцо, например, глюкозил.

Упомянутые в данном описании алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил и алкокси включают как замещенные, так и незамещенные фрагменты. Примеры заместителей включают, но не ограничиваются указанным, галоген, гидроксил, амино, циано, нитро, меркапто, алкоксикарбонил, амидо, карбокси, алкансульфонил, алкилкарбонил, карбамидо, карбамил, карбоксил, тиоуреидо, тиоцианато, сульфонамидо, алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, в которых алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, арил, гетероарил, циклоалкил, и гетероциклоалкил дополнительно могут быть замещенными.

Описанные выше хиназолиновые соединения включают их фармацевтически приемлемые соли, сольват и пролекаство, если это применимо.

Примеры соединений по данному изобретению показаны ниже:

Другой аспект данного изобретения относится к способу лечения рака. Способ включает введение субъекту, болеющему раком, эффективного количества одного или нескольких хиназолиновых соединений по данному изобретению. Примеры рака, предназначенного для лечения, включают, но не ограничиваются указанным, рак легких, рак головы и шеи, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак ободочной кишки, рак молочной железы, рак яичника, рак предстательной железы, рак желудка, рак почки, рак печени, рак мозга, рак костей и лейкемию.

Также в объем данного изобретения входят (1) композиция, содержащая одно или несколько описанных выше хиназолиновых соединений и фармацевтически приемлемый носитель, для применения при лечении рака и (2) применение одного или нескольких хиназолиновых соединений для получения лекарственного средства для лечения рака. Подробности одного или более вариантов осуществления данного изобретения приведены в нижеследующем описании. Другие отличительные признаки, задачи и преимущества данного изобретения будут ясны из описания и формулы изобретения.

Подробное описание изобретения

Хиназолиновые соединения по данному изобретению могут быть синтезированы из коммерчески доступных исходных веществ с помощью способов, хорошо известных в данной области. Например, как показано на схеме ниже, можно связать подходящее производное 4-хлорхиназолина с бензольным соединением для получения соединения по данному изобретению.

,

Z представляет собой N или С-CN

X представляет собой O, S, NH или NCH₃ .

Полученное таким образом соединение может быть дополнительно модифицировано по периферическим положениям для получения других соединений по данному изобретению. Синтетические химические трансформации, которые можно использовать при синтезе целевых хиназолиновых соединений, описаны, например, в R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley и Sons (1995) и их последующих изданиях.

Перед применением соединения могут быть очищены колоночной хроматографией, высокоэффективной жидкостной хроматографией, кристаллизацией и другими подходящими методами. Хиназолиновые соединения по данному изобретению при контакте с EGFR ингибируют активность данных рецепторов. Эффективное количество одного или нескольких данных соединений соответственно можно использовать для лечения разных видов рака, которые связаны со сверхэкспрессией и сверхактивностью EGFR.

Термин «эффективное количество» относится к количеству хиназолинового соединения, которое требуется для того, чтобы вызвать предназначенный эффект у субъекта. Эффективные количества могут изменяться, как понятно специалистам в данной области, в зависимости от пути введения, применения эксципиента и возможности совместного использования с другими агентами. Термин «лечение» относится к введению одного или нескольких из вышеуказанных хиназолиновых соединений субъекту, который болеет раком или имеет симптомы рака, или имеет предрасположенность к раку с целью излечения, исцеления, облегчения, уменьшения тяжести, изменения, вылечивания, улучшения состояния, облегчения состояния или воздействия на рак, симптомы рака или предрасположенность к раку.

Для практической реализации данного способа композицию, содержащую одно или несколько хиназолиновых соединений по данному изобретению, можно вводить перорально, парентерально или посредством ингаляции спрея или с помощью имплантированного резервуара. Термин «парентерально», как он использован в данном описании, включает подкожный, внутрикожный, внутривенный, внутримышечный, внутрисуставный, внутриартериальный, внутрисиновиальный, внутринадчревный, внутриоболочечный, внутрь пораженного органа, внутричерепной методы инъекции или вливания.

Пероральная композиция может представлять собой любую перорально приемлемую дозированную форму, включая, но не ограничиваясь указанным, таблетки, капсулы, эмульсии и водные суспензии, дисперсии и растворы. Обычно используемые носители для таблеток включают лактозу и кукурузный крахмал. К таблеткам также обычно добавляют лубриканты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в виде капсулы используемые разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда перорально вводят водные суспензии и эмульсии, активный ингредиент может быть суспендирован или растворен в масляной фазе в сочетании с эмульгирующими или суспендирующими агентами. При желании, могут быть добавлены некоторые подсластители, ароматизаторы или красители.

Стерильная композиция для инъекции (например, водная или масляная суспензия) может быть получена в соответствии с методами, известными в данной области с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов (такой как, например, Tween 80) и суспендирующих агентов. Стерильные инъекционные препараты также могут представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. К приемлемым носителям и растворителям, которые можно использовать, относятся манит, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно применяют в качестве растворителя или суспендирующей среды (например, синтетические моно или диглицериды). Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, можно использовать при получении инъекционных препаратов, как и природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных вариантах. Такие масляные раствор и суспензии также могут содержать длинноцепочечный спиртовой разбавитель или диспергирующее средство, или карбоксиметилцеллюлозу или аналогичные диспергирующие агенты.

Композиция для ингаляции может быть получена в соответствии со способами, хорошо известными в области фармацевтических препаратов, и может быть получена в виде растворов в физиологическом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, промоторов всасывания для повышения биодоступности, фторуглеродов и/или других солюбилизирующих или диспергирующих агентов, известных в данной области.

Композиция для наружного применения может быть получена в виде масла, крема, лосьона, мази и тому подобного. Подходящие носители для композиции включают растительное и минеральные масла, белый вазелин (бесцветный мягкий парафин), разветвленные жиры и масла, животные жиры и высокомолекулярные спирты (больше чем С12). Предпочтительными носителями являются те, в которых растворим активный ингредиент. Также могут быть включены эмульгаторы, стабилизаторы, увлажнители и антиоксиданты, а также при желании агенты, придающие цвет и аромат. Кроме того, в таких наружных препаратах дополнительно можно использовать усилители чрезкожной проницаемости. Примеры таких усилителей проницаемости можно найти в патентах США 3989816 и 4444762. Кремы предпочтительно получают из смеси минерального масла, самоэмульгируемого пчелиного воска и воды, с данной смесью смешивают активный ингредиент, растворенный в небольшом количестве масла, такого как миндальное масло. Примером такого крема является крем, который включает примерно 40 частей воды, примерно 20 частей пчелиного воска, примерно 40 частей минерального масла и примерно 1 часть миндального масла. Мази могут быть получены путем смешивания раствора активного ингредиента в растительном масле, таком как миндальное масло, с теплым мягким парафином и охлаждением смеси. Примером такой мази является мазь, которая включает примерно 30% по весу миндального масла и примерно 70% по весу бесцветного мягкого парафина.

Носитель в фармацевтической композиции должен быть «приемлемым» в том смысле, что он является совместимым с активными ингредиентами препарата (и предпочтительно способен их стабилизировать) и не является вредным для субъекта, подвергаемого лечению. Например, солюбилизирующие агенты, такие как циклодекстрины (которые образуют специфические, более растворимые комплексы с одним или несколькими активными хиназолиновыми соединениями экстракта) можно использовать в качестве фармацевтических эксципиентов для доставки активных ингредиентов. Примеры других носителей включают коллоидный диоксид кремния, стеарат магния, целлюлозу, лаурилсульфат натрия и D&C желтый № 10.

Подходящие анализы in vitro можно использовать для предварительной оценки эффективности вышеописанных соединений хиназолина в качестве ингибиторов активности EGFR. Дополнительно может быть исследована эффективность соединений при лечении рака в анализах in vivo. Например, соединения могут быть введены животному (например, мышиная модель), имеющему рак, и затем оценивают его терапевтическое действие. На основании этих результатов также может быть определен подходящий диапазон дозировки и путь введения.

Без дальнейшего уточнения предполагается, что приведенное выше описание адекватно делает пригодным настоящее изобретение. Соответственно, следующие конкретные примеры следует рассматривать только как иллюстративные и не ограничивающие оставшуюся часть изобретения каким-либо образом.

Пример 1:

Синтез 1-(3-фторбензил)-3-(4-(3-этинилфениламино)хиназолин-6-ил)-1-метилмочевины (Соединение 1)

Путь синтеза соединения 1 показан ниже:

К раствору 5-нитроантранилонитрила (1,00 г, 6,13 ммоль) в диоксане (25 мл) добавляли диметилацеталь диметилформамида (0,88 г, 7,36 ммоль). После перемешивания при 100^оС в течение 2 часов, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и помещали в холодильник. Осадок отфильтровывали, промывали несколько раз холодным эфиром и сушили в вакууме, получая 1,30 г (97%) продукта - (E)-N'-(2-циано-4-нитрофенил)-N,N-диметилформамидина, в виде твердого вещества желтого цвета.

Смесь (E)-N'-(2-циано-4-нитрофенил)-N,N-диметилформамидина (1,00 г, 4,58 ммоль) и 3-аминофенилацетилена (0,64 г, 5,49 ммоль) в HOAc (15 мл) перемешивали при 100°С в течение 3 часов. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали, промывали простым эфиром и сушили в вакууме, получая 1,23 г (93%) N-(3-этинилфенил)-6-нитрохиназолин-4-амина в виде твердого вещества желтого цвета.

Смесь N-(3-этинилфенил)-6-нитрохиназолин-4-амина (1,00 г, 3,45 ммоль) и SnCl₂·2H₂O (3,10 г, 13,8 ммоль) в этилацетате (35 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. После того как рН смеси был доводен до 9-10 с использованием 5% водного раствора NaHCO₃ , смесь подвергали экстракции EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли и H₂O и сушили. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая 0,79 г (89%) N4-(3-этинилфенил)хиназолин-4,6-диамина в виде твердого вещества желтого цвета.

К раствору N4-(3-этинилфенил)хиназолин-4,6-диамина (100 мг, 0,38 ммоль) в ДМФ (2 мл), содержащем пиридин (37 мкл, 0,46 ммоль), добавляли фенилхлорформиат (49 мкл, 0,38 ммоль) по каплям при комнатной температуре. Через 10 минут добавляли (3-фторбензил)метиламин (52,9 мг, 0,38 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Объединенные органические слои концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, получая соединение 1 в виде твердого вещества желтого цвета с 86% выходом.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,83 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,55 (д, J=8 Гц, 2H), 8,04 (с, 1H), 7,79 (дд, J=2,4 Гц, 2,0 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=2,0 Гц, 2,4 Гц, 1H), 7,74 (д, J=2,0 Гц 1H), 7,41-7,37 (м, 3H), 7,13-7,10 (м, 3H), 4,64 (с, 2H), 4,20 (с, 1H), 3,03 (с, 3H); Масс-спектр (m/e): 426 (M+1).

Примеры 2-59: Синтез соединений 2-59

Соединения 2-59 получали способом, аналогичным описанному в примере 1.

Соединение 2:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,83 (с, 1H), 8,88 (с, 1H), 8,79 (с, 1H) 8,43 (д, J=8 Гц, 2H), 8,10 (с, 1H), 7,94 (т, J=2,4 Гц, 1H), 7,82 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,80 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,42~7,36 (м, 3H), 7,09-7,06 (м, 3H), 4,48 (с, 2H), 3,53 (с, 1H); Масс-спектр (m/e): 412 (M+1).

Соединение 3:

¹H ЯМР (ДМСО-d ₆, 400 МГц): 9,42 (с, 1H), 8,93 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,44 (д, J=3,2 Гц, 2H), 8,21 (с, 1H), 7,35 (т, J=2,4 Гц, 1H), 7,32~6,88 (м, 5H), 6,80 (д, J=2,0 Гц 1H), 6,68 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,65 (с, 1H), 4,44 (с, 2H), 4,04 (с, 1H); Масс-спектр (m/e): 395 (M+1).

Соединение 4:

¹ H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,68 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,51 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,89 (т, J=2,0 Гц,2H), 7,72 (д, J=8 Гц, 1H), 7,40 (т, J=3,6 Гц, 1H), 7,21 (д,J=4 Гц, 1H), 4,24 (с, 1H), 3,46 (с, 4H), 1,53 (с, 6H); Масс-спектр (m/e): 372 (M+1).

Соединение 5:

¹H ЯМР (ДМСО-d ₆, 400 МГц): 9,83 (с, 1H), 8,88 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,43 (д, J=8 Гц, 2H), 8,10 (с, 1H), 7,94 (т, J=2,4 Гц, 1H), 7,82 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,80 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,42~7,36 (м, 3H), 7,09-7,06 (м, 3H), 4,48 (с, 2H), 3,53 (с, 1H); Масс-спектр (m/e): 412 (M+1).

Соединение 6:

¹H ЯМР (ДМСО-d ₆, 400 МГц): 9,83 (с, 1H), 8,87 (д, 1H), 8,79 (с, 1H) 8,43 (д, J=8 Гц, 2H), 8,10 (с, 1H), 7,94 (т, J=2,4 Гц, 1H), 7,80 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,42~7,36 (м, 3H), 7,09-7,06 (м, 3H), 4,48 (с, 2H), 3,53 (с, 1H); Масс-спектр (m/e): 430 (M+1).

Соединение 7:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,77 (с, 1H), 8,57 (д, J=10,8 Гц, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,96 (д, J=2 Гц, 1H), 7,89 (д, J=8 Гц, 1H), 7,69 (д, J=20 Гц, 1H), 7,35 (т, J=8,0 Гц, 1H), 4,20(с, 1H), 2,49 (с, 4H), 1,86 (с, 4H); Масс-спектр (m/e): 358 (M+1).

Соединение 8:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,77 (с, 1H), 9,02 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,5l (д, J=2 Гц, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,88 (т, J=8 Гц, 2H), 7,72 (д, J=8 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8 Гц, 1H), 7,20 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,18 (с, 1H), 3,65 (т, J=4,4 Гц, 4H), 3,51 (т, J=4,8 Гц, 4H); Масс-спектр (m/e): 374 (M+1).

Соединение 9:

¹ H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,77 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,52 (с, 2H), 8,05 (с, 1H), 7,93 (м, 2H), 7,69 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,38 (т, J=8 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8 Гц, 1H), 4,23 (с, 1H), 2,23-0,91 (м, 8H), 0,91 (м, J=2,8 Гц, 6H); Масс-спектр (m/e): 400 (M+1).

Соединение 10:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,83 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 7,90 (м, 2H), 7,71 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,39 (т, J=8 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8 Гц, 1H), 4,20 (с, 1H), 3,59 (с, 4H), 3,53 (с, 4H), 3,53 (с, 6H); Масс-спектр (m/e): 420 (M+1).

Соединение 11:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 8,5 (с 1H), 8,06 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,68-7,80 (д, J=9,2 Гц, 3H), 7,39-7,42 (т, J=8,0 Гц 1H), 7,29-7,31 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,20-7,20 (д, J=0,4 Гц, 1H), 4,08-4,12 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,67-3,73 (м, 4H), 3,21-3,25 (м, 6H), 1,65-1,85 (м, 6H); Масс-спектр (m/e): 459,3 (M+1).

Соединение 13:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,81 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,92 (м, 2H), 7,70 (д, J=12 Гц, 1H), 7,37 (т, J=2,4 Гц, 1H), 7,19 (д, J=4 Гц, 1H), 4,17 (с, 1H), 3,71(м, 2H), 3,76 (м, 2H), 3,16 (м, 1H), 2,70 (м, 1H), 2,18-2,07 (м, 8H), 1,73 (м, 1H), 1,31 (м, 1H); Масс-спектр (m/e): 441 (M+1).

Соединение 14:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,76 (с, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,51 (д, J=8,8, 2H), 8,05 (с, 1H), 7,89 (т, J=8,8 Гц, 2H), 7,71(д, J=8,8 Гц, 1H), 7,38 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8 Гц, 1H), 4,19 (с, 1H), 3,54 (с, 4H), 2,26 (т, J=2 Гц, 2H), 0,87 (д, J=4 Гц, 1H), 0,49 (д, J=8 Гц, 2H), 0,1l (с, 2H); Масс-спектр (m/e): 427 (M+1).

Соединение 15:

¹H ЯМР (ДМСО-d ₆, 400 МГц): 9,95 (с, 1H), 8,87 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,85 (м, 2H), 7,69 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,37 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8 Гц, 1H), 4,41 (с, 1H), 4,08 (с, 1H), 4,05 (с, 1H), 2,94 (т, J=10,8 Гц, 2H), 2,17 (т, J=4 Гц, 1H), 1,86 (т, J=6 Гц, 2H), 1,66 (с, 4H), 1,33 (м, 2H); Масс-спектр (m/e): 401 (M+1).

Соединение 17:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,96 (с, 1H), 9,44 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,88 (т, J=2,8 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,36 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,19 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,85 (д, J=6 Гц, 1H), 4,19 (с, 1H), 3,33 (м, 4H), 3,22 (с, 3H); Масс-спектр (m/e): 362 (M+1).

Соединение 18:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 8,51 (с, 1H), 8,47-8,46 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,93-7,91 (дд, J=2,4 Гц, 8,8 Гц, 1H), 7,83-7,81 (дд, J=1,6 Гц, 8,4 Гц, 1H), 7,77-7,74 (д,J=8,8 Гц, 1H), 7,40-7,36 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,28-7,26 (дд, J=1,2 Гц, 8 Гц, 1H), 3,78-7,74 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,52 (с, 1H), 2,93-2,90 (м, 1H), 2,86-2,82 (т, J=6,0 Гц, 2H), 1,13-1,10 (м, 2H), 0,97-0,95 (м, 2H); Масс-спектр (m/e): 397,4 (M+1).

Соединение 19:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,77 (с, 1H), 8,90 (с, 1H), 8,55-8,55 (д, J=2 Гц, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,18-8,17 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,94-7,91 (дд, J=2 Гц, 9,2 Гц, 1H), 7,70-7,65 (м, 2H), 7,56-7,54 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,43-7,40 (м, 1H), 7,17-7,09 (м, 3H), 4,64 (с, 2H), 3,03 (с, 3H); Масс-спектр (m/e): 417,5 (M+1).

Соединение 20:

¹H ЯМР (ДМСО-d ₆, 400 МГц): 9,78 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,54-8,53 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,96-7,90 (м, 2H), 7,71-7,69 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,40-7,36 (т, J=8 Гц, 1H), 7,20-7,19 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,20 (с, 1H), 3,43-3,41 (м, 2H), 2,99 (с, 3H), 1,13-1,09 (т, J=7,2 Гц, 3H); Масс-спектр (m/e): 346,4 (M+1).

Соединение 22:

¹H ЯМР (CD₃ OD, 400 МГц): 8,49 (с, 1H), 8,40-8,39 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,80-7,77 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,74-7,72 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,62-7,57 (м, 1H), 7,39-7,35 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,28-7,26 (д, J=7,6 Гц, 1H), 3,55 (с, 1H), 3,56-3,49 (м, 4H), 2,85-2,78 (м, 6H), 1,28-1,25 (т, J=6,8 Гц, 3H), 1,19-1,15 (т, J=6,8 Гц, 6H); Масс-спектр (m/e): 431,5 (M+1).

Соединение 23:

¹H ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): 8,51 (с, 1H), 8,39-8,39 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,81-7,78 (дд, J=2 Гц, 9,6 Гц, 1H), 7,75-7,73 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,41-7,37 (т, J=8 Гц, 1H), 7,30-7,27 (м, 1H), 3,53 (с, 1H), 3,46-3,43 (т, J=7,2 Гц, 4H), 1,68-1,65 (м, 4H), 1,45-1,40 (м, 4H), 1,03-0,99 (т, J=7,2 Гц, 6H); Масс-спектр (m/e): 416,5 (M+1).

Соединение 24:

¹H ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): 8,50 (с, 1H), 8,40-8,39 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,83-7,81 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,75-7,68 (м, 2H), 7,41-7,37 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,29-7,27 (м, 1H), 3,61-3,58 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,53 (с, 1H), 3,12 (с, 1H), 2,72-2,69 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,45 (с, 6H); Масс-спектр (m/e): 389,5 (M+1).

Соединение 25:

¹H ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): 8,51 (с, 1H), 8,40-8,39 (д, J=2 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,83-7,80 (дд, J=2,4 Гц, 9,2 Гц, 1H), 7,75-7,73 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,41-7,27 (т, J=8 Гц, 1H), 7,29-7,27 (д, J=7,6 Гц, 1H), 3,53 (с, 1H), 3,53-3,48 (т, J=7,6 Гц, 2H), 3,39-3,36 (т, J=6,8 Гц, 2H), 1,77-1,71 (м, 2H), 1,15-1,14 (м, 1H), 1,02-0,98 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,62-0,58 (м, 2H), 0,37-0,34 (м, 2H); Масс-спектр (m/e): 400,5 (M+1).

Соединение 26:

¹H ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): 8,75 (с, 1H), 8,73-8,72 (д, J=2 Гц, 1H), 8,08-8,05 (дд, J=2,4 Гц, 9,2 Гц, 1H), 7,92-7,92 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,78-7,75 (м, 1H), 7,50-7,47 (м, 2H), 3,80-3,77 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,63 (с, 1H), 3,24 (с, 3H), 2,86-2,83 (т, J=6,4 Гц, 2H); Масс-спектр (m/e): 371,4 (M+1).

Соединение 27:

¹H ЯМР (CD₃ OD, 400 МГц): 8,50 (с, 1H), 8,40-8,39 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,82-7,79 (дд, J=2,0 Гц, 8,8 Гц, 2H), 7,73-7,71 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,40-7,36 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,28-7,26 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,53 (с, 1H), 3,51-3,4 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,46-3,42 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,68-1,64 (м, 2H), 1,45-1,40 (м, 2H), 1,28-1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,02-0,99 (т, J=7,6 Гц, 3H); Масс-спектр (m/e): 388,5 (M+1)

Соединение 28:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,76 (с, 1H), 8,91 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,90 (д, J=8 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,39 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,20 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,19 (с, 1H), 3,50 (с, 8H), 2,43 (с, 4H), 2,16 (с, 6H); Масс-спектр (m/e): 444 (M+1).

Соединение 29:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,78 (с, 1H), 9,11 (с, 1H), 8,52 (с, 2H), 8,04 (с, 1H), 7,91 (д, J=8 Гц, 2H), 7,69 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,37 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,18 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,19 (с, 1H), 3,65-3,23 (м, 12H), 3,14 (с, 3H); Масс-спектр (m/e): 431 (M+1).

Соединение 30:

¹H ЯМР (ДМСО-d ₆, 400 МГц): 9,78 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,88 (д, J=8 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,38 (т,J=8,0 Гц, 1H), 7,20 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,45 (т, J=2,4 Гц, 1H), 4,19 (с, 1H), 2,38 (т, J=6,4 Гц, 6H), 1,52 (м, J=5,2, 4H), 1,40 (м, 2H), 1,23 (с, 2H); Масс-спектр (m/e): 415 (M+1).

Соединение 32:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,77 (с, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,85 (т, J=8,0 Гц, 2H), 7,71 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,39 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,20 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,44 (т, J=2,4 Гц, 1H), 4,19 (с, 1H), 3,27 (м, 4H), 2,54 (м, 4H), 1,70 (с, 4H); Масс-спектр (m/e): 401 (M+1).

Соединение 33:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,46 (с, 1H), 8,87 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,88 (д, J=8 Гц, 2H), 7,70 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,38 (т, J=8,0 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8 Гц, 2H), 4,21 (с, 1H), 3,20 (м, 2H), 2,95 (м, 2H); Масс-спектр (m/e): 398 (M+1).

Соединение 34:

¹H ЯМР (CDCl₃ , 400 МГц): 9,79 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,45-8,36 (м, 2H), 8,05 (с, 1H), 7,97-7,95 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,92-7,90 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,68-7,65 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,38-7,34 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,19-7,17 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,19 (с, 1H), 3,58-3,56 (м, 2H), 1,74-1,60 (м, 4H), 1,26-1,23 (м, 6H), 0,91-0,86 (м, 6H); Масс-спектр (m/e): 416,5 (M+1).

Соединение 35:

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 9,86 (с, 1H), 9,20 (с, 1H), 8,56-8,56 (д, J=2 Гц, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,98-7,95 (дд, J=2 Гц, 8,8 Гц, 1H), 7,93-7,91 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,73-7,70 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,39-7,35 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,20-7,18 (д, J=7,6, 1H), 4,20 (с, 1H), 3,79-3,75 (т, J=6,8 Гц, 4H), 2,85-2,82 (т, J =6,8 Гц, 4H); Масс-спектр (m/e): 410,4 (M+1).

Соединение 36:

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 9,77 (с, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,53-8,51 (м, 2H), 8,05 (с, 1H), 7,95-7,89 (м, 2H), 7,69-7,67 (д, J=8,8, 1H), 7,39-7,35 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,19-7,17 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,19 (с, 1H), 2,98 (с, 3H), 1,51-1,50 (м, 2H), 1,26-1,25 (м, 6H), 0,84 (с, 3H); Масс-спектр (m/e): 402,5 (M+1).

Соединение 37:

¹H ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): 8,50 (с, 1H), 8,40-8,40(д, J=2,0 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,80-7,77 (м, 2H), 7,74-7,71 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,38-7,36 (т, J=238,0 Гц, 1H), 7,28-7,27 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,29-4,29 (д, J=2,4 Гц, 2H), 3,53 (с, 1H), 3,18 (с, 3H), 2,75-2,73 (т, J=2,4 Гц, 1H); Масс-спектр (m/e): 356,4 (M+1).

Соединение 38:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 8,51 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,91-7,88 (дд, J=1,6 Гц, 9,2 Гц, 1H), 7,80-7,78 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,76-7,76 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,46-7,44 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,38-7,36 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,29-7,28 (м, 1H), 7,27-7,24 (т, J=8,4 Гц, 1H), 4,60 (с, 4H), 3,51 (с, 1H); Масс-спектр (m/e): 382,4 (M+1)

Соединение 39:

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 9,78 (с, 1H), 8,77 (с, 1H), 8,53-8,52 (д, J=2 Гц, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,94-7,88 (м, 2H), 7,70-7,68 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,39-7,353 (т, J=8 Гц, 1H), 7,19-7,17 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,84-5,79 (м, 1H), 5,22-5,16 (м, 2H), 4,19 (с, 1H), 4,02-4,01 (д, J=4,8 Гц, 2H), 2,97 (с, 1H); Масс-спектр (m/e): 357,4 (M+1).

Соединение 40:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,81 (с, 1H), 9,23 (с, 1H), 8,52 (с, 2H), 8,49 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,90 (м, 2H), 7,70 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,37 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,18 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,19 (с, 1H), 3,87 (т, J=8 Гц, 2H), 3,59 (с, 2H), 2,06 (м, 2H) 1,72 (с, 2H); Масс-спектр (m/e): 408 (M+1).

Соединение 41:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,78 (с, 1H), 9,11 (с, 1H), 8,51 (с, 2H), 8,04 (с, 1H), 7,90 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,37 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,19 (с, 1H), 3,68(м, 4H), 2,59 (м, 6H), 1,07 (м, 3H); Масс-спектр (m/e): 401 (M+1).

Соединение 42:

¹H ЯМР (ДМСО-d ₆, 400 МГц): 9,77 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 8,51 (с, 2H), 8,04 (с, 1H), 7,92 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,37 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,18 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,19 (с, 1H), 3,88 (с, 4H), 3,59 (т, J=5,2 Гц, 4H), 1,64 (т, J=5,2 Гц, 4H); Масс-спектр (m/e): 430 (M+1).

Соединение 43:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,76 (с, 1H), 9,92 (с, 1H), 8,51 (с, 2H), 8,04 (с, 1H), 7,90 (д, J=8 Гц, 2H), 7,68 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,37 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,19 (с, 1H), 2,76 (т, J=12 Гц, 1H), 2,41 (т, J=10,8 Гц, 6H), 1,66-1,42 (м, 6H), 1,22-1,07 (м, 8H); Масс-спектр (m/e): 428 (M+1).

Соединение 44:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,77 (с, 1H), 8,90 (с, 1H), 8,51 (д, J=6,8, 2H), 8,03 (с, 1H), 7,87(т, J=8,8 Гц, 2H), 7,71 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,37 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8 Гц, 1H), 4,18(с, 1H), 3,67 (м, 8H), 1,15 (д, J=2,0 Гц, 1H), 0,79 (м, 4H); Масс-спектр (m/e): 441 (M+1).

Соединение 45:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,79 (с, 1H), 9,18 (с, 1H), 8,54 (д, J=4,4 Гц, 2H), 8,05 (с, 1H), 7,89 (м, 2H), 7,74-7,71 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,41-7,37 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,21-7,19 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,20 (с, 1H), 3,65 (шир.с, 4H), 3,18 (шир.с, 4H), 2,94 (с, 3H); Масс-спектр (m/e): 451,5 (M+1).

Соединение 46:

¹H ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): 8,51 (с 1H), 8,06 (с 1H), 8,05 (с, 1H), 7,68-7,80 (д, J=9,2 Гц, 3H), 7,39-7,42 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,29-7,31 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,20-7,20 (д, J=0,4 Гц, 1H), 4,08-4,12 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,67-3,73 (т, J=8,0 Гц, 2H); Масс-спектр (m/e): 348,1 (M+1).

Соединение 47:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,82 (с, 1H), 8,93 (с, 1H), 8,52-8,46 (м, 4H), 8,03 (с, 1H), 7,90-7,88 (м, 2H), 7,72-7,70 (м, 2H), 7,37 (с, 2H), 7,19-7,18 (м, 1H), 4,74 (с, 2H), 4,20 (с, 1H), 3,33-3,35 (м, 2H), 1,07-1,05 (м, 1H), 0,42-0,41 (м, 2H), 0,23-0,19 (м, 2H); Масс-спектр (m/e): 449,5 (M+1).

Соединение 48:

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 9,78 (с, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,53-8,48 (м, 4H), 8,02-7,97 (м, 2H), 7,88-7,84 (м, 1H), 7,74-7,65 (м, 2H), 7,32 (с, 2H), 7,19 (с, 1H), 4,54 (с, 2H), 4,19 (с, 1H), 2,65-2,58 (м, 1H), 0,96-0,89 (м, 2H), 0,76-0,75 (м, 2H); Масс-спектр (m/e): 435,5 (M+1).

Соединение 49:

¹ H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,79 (с, 1H), 9,04 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,90-7,84 (м, 2H), 7,71-7,69 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,41-7,37 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,21-7,19 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,82-6,80 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,20 (с, 1H), 3,87-3,82 (м, 2H), 3,75-3,73 (шир.с, 1H), 3,43-3,38 (т, J=9,2 Гц, 2H), 1,85-1,81 (д, J=5,6 Гц, 2H), 1,44-1,40 (м, 2H); Масс-спектр (m/e): 388,4 (M+1).

Соединение 50:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,79 (с, 1H), 9,09-9,05 (м, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,89-7,84 (м, 2H), 7,72-7,70 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,41-7,37 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,21-7,19 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,69-6,65 (м, 1H), 4,20 (с, 1H), 3,73-3,40 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,62-2,59 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,10 (с, 3H); Масс-спектр (m/e): 378,4 (M+1).

Соединение 51:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,79 (с, 1H), 9,02 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,89-7,84 (м, 2H), 7,71-7,69 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,41-7,37 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,21-7,19 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,69 (м, 1H), 4,20 (с, 1H), 3,24-3,20 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,55-2,53 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,06 (с, 3H), 2,55-2,53 (тт, J=6,8 Гц, 7,2 Гц, 2H); Масс-спектр (m/e): 392,5 (M+1).

Соединение 52:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,83 (с, 1H), 9,37 (с, 1H), 8,54 (д, J=8,8, 2H), 8,08 (с, 1H), 7,93 (т, J=8,8 Гц, 2H), 7,74 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,39 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,20 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,23 (с, 1H), 3,55 (м, 8H); Масс-спектр (m/e): 469(M+1).

Соединение 53:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,77 (с, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,52 (д, J=6,8, 2H), 8,05 (с, 1H), 7,88 (м, 2H), 7,72 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,39 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,20 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,20 (с, 1H), 3,66 (д, J=6,4 Гц, 2H), 3,54 (т, J=5,2 Гц, 4H), 2,66 (т, J=4,8 Гц, 4H); Масс-спектр (m/e): 455(M+1).

Соединение 54:

¹H ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): 8,49 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,81-7,79 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,74-7,73 (м, 2H), 7,40-7,36 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,27-7,25 (д, J=7,2 Гц, 1H), 3,64-3,62 (шир.с, 4H), 3,52 (с, 1H), 2,53-2,51 (шир.с, 4H), 2,35 (с, 3H); Масс-спектр (m/e): 387,5 (M+1).

Соединение 55:

¹H ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): 8,48 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,81-7,79 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,74-7,73 (м, 2H), 7,40-7,36 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,27-7,25 (д, J=7,2 Гц, 1H), 3,64-3,61 (шир.с, 4H), 3,52 (с, 1H), 2,77-2,74 (м, 1H), 2,64-2,62 (шир.с, 4H), 1,12-1,10 (д, J=6,4 Гц, 3H); Масс-спектр (m/e): 415,5 (M+1).

Соединение 56:

¹H ЯМР (CD₃ OD, 400 МГц): 8,48 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,81-7,79 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,74-7,73 (м, 2H), 7,40-7,36 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,27-7,25 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,34-4,31 (д, J=13,6 Гц, 2H), 3,51 (с, 1H), 2,97-2,91 (т, J=12,4 Гц, 2H), 2,52-2,48 (м, 1H), 2,33 (с, 6H), 2,00-1,97 (д, J=11,6 Гц, 2H), 1,49-1,45 (м, 2H); Масс-спектр (m/e): 415,5 (M+1).

Соединение 57:

¹H ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): 8,48 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,81-7,79 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,74-7,73 (м, 2H), 7,40-7,36 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,27-7,25 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,34-4,31 (д, J=13,6 Гц, 2H), 3,51 (с, 1H), 2,98-2,91 (т, J=13,2 Гц, 3H), 2,73 (м, 4H), 1,96-1,93 (д, J=12,4 Гц, 2H), 1,56-1,53 (м, 2H), 1,14-1,10 (т, J=7,6 Гц, 6H); Масс-спектр (m/e): 443,5 (M+1).

Соединение 58:

Масс-спектр (m/e): 443 (M+1).

Соединение 59:

Масс-спектр (m/e): 45,2 (M+1).

Пример 60: Синтез N-(4-(3-этинилфениламино)-7-фторхиназолин-6-ил)пиперидин-1-карбоксамида (Соединение 60)

Путь синтеза соединения 60 показан ниже:

2-Амино-4-фторбензойную кислоту (1,55 г, 10 ммоль) в формамиде (5 мл) нагревали при 150°С в течение 6 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры при перемешивании. Осадок отфильтровывали и промывали этиловым эфиром, получая 1,3 г 7-фторхиназолин-4-ола (78%).

7-Фторхиназолин-4-ол (1 г, 6,0 ммоль) растворяли в концентрированной H₂ SO₄ (3 мл) при 0°C. Добавляли по каплям при перемешивании в течение 15 минут концентрированную HNO₃ (3 мл). Смесь нагревали при 100°С в течение 3 часов, и выливали в смеси лед-вода при перемешивании после охлаждения до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из HOAc, получая 0,60 г 7-фтор-6-нитрохиназолин-4-ола (38%).

7-Фтор-6-нитрохиназолин-4-ол (518 мг, 2 ммоль) растворяли в хлористом тиониле (3 мл), содержащем 2 капли ДМФ. Раствор нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток, 4-хлор-7-фтор-6-нитрохиназолин, использовали непосредственно на следующей стадии без очистки.

4-Хлор-7-фтор-6-нитрохиназолин и 3-этинилбензоламин (234 мг, 2 ммоль) растворяли в изопропаноле (5 мл) и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали водой, получая 0,59 г N-(3-этинилфенил)-7-фтор-6-нитрохиназолин-4-амина (95%).

Смесь N-(3-этинилфенил)-7-фтор-6-нитрохиназолин-4-амина (310 мг, 1 ммоль) и SnCl₂-2H₂O (171 мг, 4,5 ммоль) в этилацетате (35 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь обрабатывали 5% водным раствором NaHCO ₃ для доведения значения его pH до 9-10. Затем смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли и H₂O и сушили. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая 225 мг (81%) N4-(3-этинилфенил)-7-фторхиназолин-4,6-диамина в виде твердого вещества желтого цвета.

N4-(3-этинилфенил)-7-фторхиназолин-4,6-диамин (100 мг, 0,36 ммоль) растворяли в ДМФ (3 мл), содержащем пиридин (35 мкл, 0,432 ммоль). Фенилхлорформиат (46 мкл, 0,36 ммоль) прикапывали к смеси при комнатной температуре и нагревали при 70°С в течение 1 часа, получая фенил 4-(3-этинилфениламино)-7-фторхиназолин-6-илкарбамат. Полученное соединение использовали непосредственно на следующей стадии без очистки. Затем добавляли амин (0,36 ммоль) и перемешивали при 70°С в течение 2,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Объединенные органические слои концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, получая соединение 60 (105 мг, 75% выход).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆ , 400 МГц): 10,22 (с, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,63 (с 1H), 8,02 (с, 1H), 7,90 (д, J=8 Гц, 1H), 7,62 (д, J=12 Гц, 1H), 7,42 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,25 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,23 (с, 1H), 3,49 (м, 4H), 1,53 (м, 6H); Масс-спектр (m/e): 390 (M+1).

Примеры 61-65: Синтез соединений 61-65

Соединения 61-65 получали способом, аналогичным описанному в примере 60.

Соединение 61:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,88(с, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,59(д, J =6,4 Гц, 2H), 8,05(с 1H), 7,90 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,61 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,41 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,24(д, J=8,8 Гц, 1H), 4,22 (с, 1H), 3,65 (м, 4H), 3,49 (м, 6H); Масс-спектр (m/e): 392 (M+1).

Соединение 62:

¹H ЯМР (ДМСО-d ₆, 400 МГц): 10,04 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,67 (д, J=0,4 Гц, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,92 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,60 (д, J=10,8 Гц, H), 7,41 (м, 2H), 7,23 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,12 (м, 3H), 4,62 (с, 1H), 4,23 (с, 1H), 3,01 (с, 1H); Масс-спектр (m/e): 444 (M+1).

Соединение 63:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 10,00 (с, 1H), 8,83 (с, 1H), 8,73 (д, J=4 Гц, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,78 (д, J=8 Гц, 1H), 7,61 (д, J=12 Гц, 1H), 7,40 (м, J=7,6 Гц, 1H), 7,23 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,22 (с, 1H), 3,57 (с, 8H), 3,37 (с, 6H); Масс-спектр (m/e): 438(M+1).

Соединение 64:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,96 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,05 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,59 (д, J=10,8 Гц, 1H), 7,39 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,22 (д, J=6 Гц, 1H), 7,13 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,22 (с, 1H), 3,68 (м, 4H), 2,22 (с, 6H), 1,80 (м, 2H); Масс-спектр (m/e): 419 (M+1).

Соединение 65:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,93 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,58 (с,2H), 8,06 (с, 1H), 7,91 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,40 (т, J=6,8 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8 Гц, 1H), 4,22 (с, 1H), 2,92 (т, J=5,2 Гц, 2H), 2,51 (м, 4H), 1,99-1,91 (м, 4H), 1,72-1,42 (м, 4H), 1,23-1,16 (м, 4H); Масс-спектр (m/e): 459(M+1).

Пример 66: Синтез N-(4-(3-этинилфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил)пиперидин-1-карбоксамида (Соединение 66)

Путь синтеза соединения 62 приведен ниже:

Натрий (92 мг, 4 ммоль) растворяли в метаноле (4 мл) в атмосфере азота при 0°C. Добавляли 7-фтор-6-нитрохиназолин-4-ол (418 мг, 2 ммоль). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов и затем охлаждали до комнатной температуры, и обрабатывали 2N HCl для доведения его pH до 3-4. Раствор концентрировали, и остаток разбавляли этилацетатом, и промывали водой дважды. Органический раствор концентрировали, получая 7-метокси-6-нитрохиназолин-4-ол (405 мг, выход: 92%).

7-Метокси-6-нитрохиназолин-4-ол превращали в соединение 66 способом, аналогичным описанному в примере 60.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆ , 400 МГц): 9,81 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,89 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,38 (т, J=8 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,19 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,21 (с, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,53-3,5l (м, 4H), 1,60-1,53 (с, 6H); Масс-спектр (m/e): 402 (M+1).

Примеры 67-84: Синтез соединений 67-84

Соединения 67-84 получали способом, аналогичным описанному в примере 66.

Соединение 67:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,69 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,90 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,38 (т, J=8 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,19 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,19 (с, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,64 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,49 (с, J=4,8 Гц, 4H); Масс-спектр (m/e): 404 (M+1).

Соединение 68:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,71 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,91 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,37 (т, J=6,4 Гц, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,18 (д, J=5,2 Гц, 1H), 4,19(с, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,50 (м, 4H), 2,48 (м, 6H), 1,04 (с, 3H); Масс-спектр (m/e): 431 (M+1).

Соединение 69:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,65 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,87 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,37 (т, J=8 Гц, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,17 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,19 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,56 (с, 8H), 3,36 (с, 6H); Масс-спектр (m/e): 450 (M+1).

Соединение 70:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,73 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,89 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,46-7,36 (м, 3H), 7,25-7,13 (м, 6H), 4,63 (с, 2H), 4,19 (с, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,04 (с, 3H); Масс-спектр (m/e): 456 (M+1).

Соединение 71:

¹H ЯМР (ДМСО-d ₆, 400 МГц): 9,66 (с, 1H), 8,88 (с, 1H), 8,48(с, 1H), 8,41 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,85 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,37 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,12 (с, 1H), 7,15 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,18 (с, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,43-3,30 (м, 7H); Масс-спектр (m/e): 392 (M+1).

Соединение 72:

¹H ЯМР (ДМСО-d ₆, 400 МГц): 9,76 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,5l (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,87 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,37 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,18 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,21 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,54 (дд, J=4,0 Гц, 4,0 Гц, 4H), 3,46 (с, 3H), 3,16 (с, 3H); Масс-спектр (m/e): 406 (M+1).

Соединение 73:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,68 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,89 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,35 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,17 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,20 (с, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,42-3,40 (м, 2H), 2,99 (с, 3H), 2,80-2,74 (м, 6H), 1,09 (м, 6H); Масс-спектр (m/e): 447 (M+1).

Соединение 74:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,69 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,90 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,38 (т, J=8 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,19 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,21 (с, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,58 (м, 4H), 2,36 (м, 4H), 2,23 (с, 3H); Масс-спектр (m/e): 417 (M+1).

Соединение 76:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,70 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,04 (с, 2H), 7,90 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,38 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,19 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,21 (с, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,50 (м, 4H), 2,49 (м, 4H), 2,24 (м, 2H), 0,85-0,11 (м, 5H); Масс-спектр (m/e): 457 (M+1).

Соединение 77:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,69 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,04 (с, 2H), 7,90 (д,J=8,0 Гц, 1H), 7,38 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,19 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,21 (с, 1H), 4,11 (м, 2H), 4,03 (с, 3H), 2,95 (м, 2H), 2,73 (м, 4H), 2,21 (м, 1H), 1,88 (м, 2H), 1,71 (м, 4H), 1,41 (м, 2H); Масс-спектр (m/e): 458 (M+1).

Соединение 79:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,69 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,04 (с, 2H), 7,90 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,38 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,19 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,21 (с, 1H), 4,14 (м, 2H), 3,99 (с, 3H), 2,86 (м, 2H), 2,20 (с, 6H), 1,78 (м, 2H), 1,35 (м, 2H), 1,24 (м, 1H); Масс-спектр (m/e): 445 (M+1).

Соединение 80:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,66 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,52 (с, 2H), 8,04 (с, 1H), 7,91 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,38 (т, J =8,0 Гц, 1H), 7,22 (с, 1H), 7,21 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,26 (м, 2H), 4,18 (с, 1H), 3,50 (м, 4H), 2,51 (м, 2H), 2,41 (м, 4H), 1,49 (м, 3H), 1,04 (м, 3H); Масс-спектр (m/e): 445 (M+1).

Соединение 81:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 8,53 (с, 1H), 8,34-8,31 (м, 3H), 7,83 (дд, J=2,0 Гц, J=1,6 Гц, 1H), 7,60 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,7,45 (с, 1H), 7,31 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,21 (т, J=7,2 Гц, 1H), 5,61-5,58 (м,1H), 3,79-3,77 (м, 1H), 3,66-3,64 (м, 1H), 3,39-3,37 (м, 2H), 3,18-3,17 (м, 2H), 2,40 (с, 6H), 2,25-2,24 (м, 1H), 1,58 (д, J=7,6 Гц, 3H); Масс-спектр (m/e): 405 (M+1).

Соединение 82:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 8,52 (с, 1H), 8,28 (с, 2H), 7,63 (с, 1H), 7,48 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,24-7,14 (м, 4H), 5,80-5,77 (м, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,78-3,89 (м, 4H), 3,29-3,22 (м, 2H), 2,33 (с, 6H), 2,25-2,24 (м, 1H), 1,56 (д, J=7,2 Гц, 3H); Масс-спектр (m/e): 453 (M+1).

Соединение 83:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 8,74 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,23-7,15 (м, 6H), 3,96 (с, 3H), 3,72-3,57 (м, 3H), 3,32-3,29 (м, 2H), 2,82-2,78 (м, 2H), 2,23 (с, 6H), 1,34 (с, 4H); Масс-спектр (m/e): 447 (M+1).

Соединение 84:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,54 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 7,69 (с, 2H), 7,48 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,23-7,19 (м, 3H), 3,99 (с, 3H), 3,80-3,66 (м, 2H), 3,45-3,40 (м, 2H), 3,18-3,06 (м, 3H), 2,90-2,83 (м, 6H), 2,08-2,01 (м, 3H), 1,24-1,18 (м, 3H); Масс-спектр (m/e): 447 (M+1).

Пример 85: Синтез 1-(2-(диметиламино)этил)-3-(4-(3-этинилфениламино)хиназолин-7-ил)-1-метилмочевины (Соединение 85)

Путь синтеза соединения 85 показан ниже:

К раствору 2-амино-4-нитробензойной кислоты (6,00 г, 32,94 ммоль) в этаноле (40 мл) добавляли формамидинацетат (6,80 г, 65,32 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и помещали в холодильник. Осадок отфильтровывали, промывали несколькими порциями охлажденного этанола и затем сушили в вакууме, получая 5,60 г (89%) 7-нитрохиназолин-4-ола в виде твердого вещества желтого цвета.

Смесь 7-нитрохиназолин-4-ола (3,4 г, 17,79 ммоль), хлористого тионила (20 мл) и ДМФ (0,5 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 48 часов. После охлаждения смеси избыток хлористого тионила удаляли путем упаривания и остаток подвергали азеотропной отгонке с толуолом, получая 2,61 г (70%) 4-хлор-7-нитрохиназолина в виде твердого вещества желтоватого цвета.

Смесь 4-хлор-7-нитрохиназолина (2,0 г, 9,54 ммоль), изопропанола (30 мл) и 3-этинилбензоламина (1,2 г, 10,00 ммоль) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и помещали в холодильник. Твердое вещество отфильтровывали, промывали несколько раз холодным изопропанолом и сушили в вакууме, получая 2,6 г (94%) N-(3-этинилфенил)-7-нитрохиназолин-4-амина в виде твердого вещества желтого цвета.

Смесь N-(3-этинилфенил)-7-нитрохиназолин-4-амина (2,0 г, 6,89 ммоль), SnCl₂ (5,0 г, 26,37 ммоль) и этилацетата (50 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов, и затем дважды экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические слои дважды промывали насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме, получая 1,6 г (86%) N4-(3-этинилфенил)хиназолин-4,7-диамина в виде твердого вещества желтого цвета.

Смесь N4-(3-этинилфенил)хиназолин-4,7-диамина (48 мг, 0,18 ммоль), фенилкарбонохлоридата (25,2 мкл), пиридина (32 мкл) и ДМФ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Добавляли N,N,N-триметилэтан-1,2-диамин (20 мг, 0,19 ммоль). Смесь перемешивали при 80^оС в течение 3 часов. Затем полученный раствор выливали в воду и экстрагировали 3 раза этилацетатом (20 мл). Объединенные органические слои дважды промывали насыщенным раствором соли (10 мл), сушили над Na ₂SO₄ и концентрировали в вакууме, получая 55 мг (78%) соединения 85 в виде твердого вещества желтого цвета.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,92 (с, 1H), 9,66 (с, 1H), 8,69-8,58 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,00-7,98 (дд, J=0,8 Гц, 8,8 Гц, 1H), 7,92-7,91 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,72-7,70 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,39-7,35 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,19-7,17 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,20 (с, 1H), 3,48-3,45 (м, 2H), 3,00 (с, 3H), 2,53-2,48 (м, 2H), 2,28 (с, 6H); Масс-спектр (m/e): 389,5 (M+1).

Примеры 86-90: Синтез соединений 86-90

Соединения 86-90 получали способом, аналогичным описанному в примере 85.

Соединение 86:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,85 (с,1H), 8,56-8,54 (д, J=9,2, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,98-7,96 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,69-7,66 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,40-7,36 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,20-7,18 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,20 (с, 1H), 2,99 (с, 3H), 2,87-2,85 (м, 2H), 2,66-2,56 (м, 6H), 1,03-0,99 (т, J=7,2 Гц, 6H); Масс-спектр (m/e): 417,5 (M+1).

Соединение 87:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,90 (с, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,59-8,457 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,02-8,02 (д,J=1,6 Гц, 1H), 8,00-7,98 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,85-7,83 (дд, J=1,6 Гц, 8,8 Гц, 1H), 7,39-7,35 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,20-7,18 (д,J=7,6 Гц, 1H), 5,88-5,79 (м, 1H), 5,21-5,16 (м, 2H), 4,20 (с, 1H), 4,03-4,02 (д,J=5,2 Гц, 2H), 3,15 (с, 3H); Масс-спектр (m/e): 358,4 (M+1).

Соединение 88:

¹H ЯМР (ДМСО-d ₆, 400 МГц): 10,13 (с, 1H), 9,86 (с, 1H), 8,56-8,54 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,58-7,56 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,49-7,46 (т, J=6,4 Гц, 1H), 7,39-7,33 (м, 5H), 7,27-7,23 (м, 1H), 7,20-7,18 (д, J=12 Гц, 1H), 4,36-4,34 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,21 (с, 1H); Масс-спектр (m/e): 394,4 (M+1).

Соединение 89:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,91 (с, 1H), 8,59-8,57 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,02-8,01 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,99-7,98 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,85-7,82 (дд, J=1,6 Гц, 8,8 Гц, 1H), 7,39-7,35 (т, J=8 Гц, 1H), 7,20-7,18 (д, J=8 Гц, 1H), 4,21 (с, 1H), 3,64-3,62 (м, 4H), 3,54-3,52 (м, 4H); Масс-спектр (m/e): 374,4 (M+1).

Соединение 90:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,73 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,46-8,44 (д, J=9,6 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,95-7,93 (д, J=8 Гц, 1H), 7,80-7,77 (т, J=1,2 Гц, 9,2), 7,41-7,37 (т,J=15,2 Гц, 1H), 7,21-7,19 (д, J=8 Гц, 1H), 4,21 (с, 1H), 3,55-3,51 (м, 2H), 3,30 (с, 1H), 3,04 (с, 1H); Масс-спектр (m/e): 376,4 (M+1).

Пример 91: Синтез N-(4-(3-этинилфениламино)хиназолин-6-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамид (Соединение 91)

Путь синтеза соединения 91 показан ниже:

К раствору 5-нитроантранилонитрила (1,00 г, 6,13 ммоль) в диоксане (25 мл) добавляли диметилацеталь диметилформамида (0,88 г, 7,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 часов и затем охлаждали до комнатной температуры и помещали в холодильник. Осадок отфильтровывали, промывали несколько раз холодным простым эфиром и затем сушили в вакууме, получая 1,30 г (97%) (E)-N'-(2-циано-4-нитрофенил)-N,N-диметилформамидина в виде твердого вещества желтого цвета.

(E)-N'-(2-циано-4-нитрофенил)-N,N-диметилформамидин (1,00 г, 4,58 ммоль) и 3-аминофенилацетилен (0,64 г, 5,49 ммоль) растворяли в HOAc (15 мл). После перемешивания при 100°С в течение 3 часов, полученную смесь охлаждали до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали, промывали простым эфиром и сушили в вакууме, получая 1,23 г (93%) N-(3-этинилфенил)-6-нитрохиназолин-4-амина в виде твердого вещества желтого цвета.

Смесь N-(3-этинилфенил)-6-нитрохиназолин-4-амина (1,00 г, 3,45 ммоль) и SnCl₂·2H₂O (3,10 г, 13,8 ммоль) в этилацетате (35 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. pH доводили до 9-10 с помощью обработки 5% водным раствором NaHCO ₃. Смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли и H₂O и сушили. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая 0,79 г (89%) N4-(3-этинилфенил)хиназолин-4,6-диамина в виде твердого вещества желтого цвета.

К раствору N4-(3-этинилфенил)хиназолин-4,6-диамина (100 мг, 0,38 ммоль) в ДМФ (2 мл), содержащем N,N-диизопропилэтиламин (124 мкл, 0,76 ммоль) добавляли хлорацетилхлорид (32 мкл, 0,38 ммоль) при комнатной температуре. Через 10 минут добавляли 1-метилпиперазин (209 мкл, 1,90 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью PT-ЖХ (препаративной жидкостной хроматографии), получая соединение 91 в виде твердого вещества желтого цвета с 94% выходом.

¹H ЯМР (CD₃ OD, 400 МГц): 8,65 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 7,99-7,97 (м, 2H), 7,84-7,79 (м, 2H), 7,43-7,39 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,31-7,29 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,62 (с, 2H), 3,54 (с, 1H), 2,75-2,67 (шир.с, 8H), 2,41 (с, 3H); Масс-спектр (m/e): 401,5 (M+1).

Примеры 92-125: Синтез соединений 92-125

Соединения 92-125 получали способом, аналогичным описанному в примере 91.

Соединение 92:

¹H ЯМР (CD₃ OD, 400 МГц): 8,59 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,37 (с, 1H), 7,93 (дд, J=2,4 Гц, J=2,4 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,47 (т, J=6,8 Гц, 1H), 7,28-7,25 (м, 1H), 7,11 (кв, 1H), 5,87-5,84 (м, 1H), 3,38 (с, 2H), 3,04 (м, 4H), 2,86 (м, 4H), 2,66 (с, 3H), 1,71 (д, J=7,2 Гц, 3H); Масс-спектр (m/e): 423 (M+1).

Соединение 93:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,99 (с, 1H), 9,88 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,06 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,89 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,78 (д, J =8,8 Гц, 1H), 7,41 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,23 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,23 (с, 1H), 3,20 (д, 2H), 3,17 (д, J=4,4 Гц, 1H), 2,60 (м, 8H), 2,6 (м, 8H), 2,35 (т, J=6,8 Гц, 3H); Масс-спектр (m/e): 415 (M+1).

Соединение 94:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,97 (с, 1H), 9,88 (с, 1H), 8,66 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,06 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,89 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,78 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,41 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,23 (с, 1H), 3,19 (д, 2H), 2,6 (м, 8H), 0,99 (д, J=6,8 Гц, 6H); Масс-спектр (m/e): 429 (M+1).

Соединение 95:

¹H ЯМР (ДМСО-d ₆, 400 МГц): 9,96 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,12 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,92 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,40 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,22 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,23 (с, 1H), 3,39 (с, 2H), 2,98 (м, 8H), 1,13 (с, 6H); Масс-спектр (m/e): 417 (M+1).

Соединение 96:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,94 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,11 (д, J=6,4 Гц, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,90 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,79 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,39 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,21 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,21 (с, 1H), 3,39 (с, 2H), 3,34 (м, 4H), 2,79 (с, 6H); Масс-спектр (m/e): 389 (M+1).

Соединение 97:

Масс-спектр (m/e): 413,2 (M+1)

Соединение 98:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 10,09 (с, 1H), 9,92 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,10 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,99 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,41 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,22 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,21 (с, 1H), 3,47 (т, J=4,2 Гц, 4H), 3,39 (с, 2H), 3,26 (с, 6H), 2,85 (т, J=3,9 Гц, 4H); Масс-спектр (m/e): 434 (M+1).

Соединение 99:

¹ H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,98 (с, 1H), 9,85 (с, 1H), 8,62 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,10 (дд, J=8,8, 2,0 Гц 1H), 8,03 (с, 1H), 7,88 (дд, J=8,4, 1,2 Гц 1H), 7,78 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,41 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,23 (с, 1H), 3,18 (с, 2H), 2,90 (д, J=12,0 Гц, 2H), 2,48 (с, 3H), 2,22 (т, J=11,2 Гц, 2H), 1,97 (т, J=9,6 Гц, 1H), 1,85 (д, J=12,0 Гц, 2H), 1,67 (д, 4H), 1,55 (м, 2H); Масс-спектр (m/e): 455 (M+1).

Соединение 100:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,98 (с, 1H), 9,86 (с, 1H), 8,64 (д, J =1,6 Гц, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,05 (дд, J=8,8, 2,0 Гц 1H), 8,03 (с, 1H), 7,89 (дд, J=8,4, 1,2 Гц 1H), 7,78 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,41 (т,J=8,0 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,23 (с, 1H), 3,20 (с, 2H), 2,56 (м, 8H), 2,37 (м, 4H), 2,14 (с, 6H); Масс-спектр (m/e): 458 (M+1).

Соединение 102:

Масс-спектр (m/e): 475 (M+1).

Соединение 103:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,97 (с, 1H), 9,86 (с, 1H), 8,64 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,06 (дд, J=9,2, 2,0 Гц 1H), 8,03 (с, 1H), 7,89 (дд, J=8,4, 1,2 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,41 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,23 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,23 (с, 1H), 3,21 (с, 2H), 2,56 (м, 8H), 2,20 (д, J=6,4 Гц, 2H), 1,24 (с, 1H), 0,83 (м, 1H), 0,46 (м, 2H), 0,80 (м, 2H); Масс-спектр (m/e): 441 (M+1).

Соединение 104:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,99 (с, 1H), 9,86 (с, 1H), 8,65 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,06 (дд, J=8,8, 2,0 Гц 1H), 8,03 (с, 1H), 7,89 (дд, J=8,4, 1,2 Гц 1H), 7,79 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,41 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,23 (д,J=7,6 Гц, 1H), 4,23 (с, 1H), 3,38 (с, 2H), 3,17 (д, J=5,2 Гц, 1H), 2,86 (т, J=5,6 Гц, 4H), 2,62 (д, J=4,8 Гц, 4H) 2,31 (с, 3H), 1,80 (м, 2H), 1,24 (с, 1H); Масс-спектр (m/e): 415 (M+1).

Соединение 105:

Масс-спектр (m/e): 431 (M+1).

Соединение 106:

Масс-спектр (m/e): 427,2 (M+1).

Соединение 107:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,94 (с, 1H), 9,84 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,03 (м, 2H), 7,88 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,77 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,37 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,20 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,20 (с, 1H), 3,16 (с, 2H), 2,95 (д, J=11,2 Гц, 2H), 2,39 (м, 5H), 2,17 (т, J=8,8 Гц, 2H), 1,62 (м, 4H), 1,35 (м, 4H), 0,83 (т, J=7,6 Гц, 6H); Масс-спектр (m/e): 485,3 (M+1).

Соединение 108:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 10,09 (с, 1H), 9,86 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,02 (м, 2H), 7,88 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,79 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,41 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,23 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,20 (с, 1H), 3,78 (с, 2H), 3,58 (с, 2H), 3,28 (с, 2H), 2,63 (с, 2H), 2,51 (с, 2H), 1,99 (с, 1H), 0,73 (м, 4H); Масс-спектр (m/e): 455,2 (M+1).

Соединение 109:

¹ H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,96 (с, 1H), 9,84 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,09 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,88 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,79 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,41 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,22 (с, 1H), 3,57 (м, 1H), 3,17 (с, 2H), 2,80 (м, 2H), 2,30 (м, 2H), 1,78 (м, 2H), 1,54 (м, 2H); Масс-спектр (m/e): 402,1 (M+1).

Соединение 110:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,95 (с, 1H), 9,84 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,09 (м, 2H), 7,86 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,79 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,21 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,21 (с, 1H), 3,42 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,22 (с, 3H), 3,17 (с, 2H), 2,49 (м, 10H); Масс-спектр (m/e): 445,2 (M+1).

Соединение 111:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,95 (с, 1H), 9,84 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,08 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,89 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,78 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,40 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,23 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,21 (с, 1H), 3,18 (с, 2H), 2,95 (д, J=10,8 Гц, 2H), 2,40 (с, 3H), 2,30 (м, 4H), 2,18 (м, 7H), 1,76 (м, 2H), 1,56 (м, 2H); Масс-спектр (m/e): 484,0 (M+1).

Соединение 112:

¹H ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): 8,69 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,81-7,75 (м, 3H), 7,40-7,36 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,28-7,26 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,51 (с, 1H), 2,86-2,82 (м, 2H), 2,69-2,65 (м, 10H), 1,11-1,09 (д, J=6,0 Гц, 6H); Масс-спектр (m/e): 443,5 (M+1).

Соединение 113:

¹H ЯМР (CD₃ OD, 400 МГц): 8,65 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 7,95-7,89 (м, 2H), 7,81-7,77 (м, 2H), 7,40-7,36 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,29-7,27 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,50 (с, 1H), 2,72 (м, 8H), 1,38-1,36 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,12-1,01 (д, J=6,4 Гц, 6H); Масс-спектр (m/e): 443,5 (M+1).

Соединение 114:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 10,27 (с, 1H), 10,04 (с, 1H), 9,28 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,44(д, J=7,2 Гц, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,16 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,39 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,21 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,22 (с, 1H), 2,51 (с, 8H), 1,26 (с, 6H), 1,21 (с, 3H); Масс-спектр (m/e): 429 (M+1).

Соединение 115:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,97 (с, 1H), 9,84 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,16 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,78 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,41 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,23 (с, 1H), 2,61 (с, 8H), 1,24(с, 6H), 1,01 (д, J=10,8 Гц, 1H), 0,98-0,96 (м, 1H); Масс-спектр (m/e): 457 (M+1).

Соединение 116:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,99 (с, 1H), 9,87 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,15 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,08 (с, 1H), 8,7,95 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,78 (д, J=10,2 Гц, 1H), 7,41 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,23 (с, 1H), 3,15 (д, J=4,8 Гц, 1H) 2,55 (с, 8H), 1,25 (с, 6H), 1,02-0,971 (м, 3H); Масс-спектр (m/e): 443 (M+1).

Соединение 117:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,86 (с, 1H), 9,42 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,18 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,92 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,58 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,39 (т, J=6,0 Гц, 1H), 7,22 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,14 (с, 1H), 4,22 (с, 1H), 3,09-3,06 (м, 2H), 1,49 (с, 3H), 1,32 (с, 6H); Масс-спектр (m/e): 374 (M+1).

Соединение 118:

¹H ЯМР (ДМСО-d ₆, 400 МГц): 10,00 (с, 1H), 9,82 (с, 1H), 9,04 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,85-7,83 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,40-7,36 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,19 (с, 1H), 4,20 (с, 1H), 4,07 (с, 3H), 3,34 (с, 2H), 2,61-2,58 (м, 4H), 2,48-2,36 (м, 4H), 1,05-1,02 (т, J=9,6 Гц, 3H); Масс-спектр (m/e): 445,5 (M+1).

Соединение 119:

¹H ЯМР (ДМСО-d ₆, 400 МГц): 10,04 (с, 1H), 9,82 (с, 1H), 9,04 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,85-7,83 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,40-7,36 (т, J=8,0 Гц, 1H), (с, 1H), 4,20 (с, 1H), 4,07 (с, 3H), 3,2 (с, 2H), 2,61-2,58 (м, 4H), 2,48-2,36 (м, 8H), 1,10 (шир.с, 6H); Масс-спектр (m/e): 459,5 (M+1).

Соединение 120:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 10,00 (с, 1H), 9,83 (с, 1H), 9,04 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,84 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,38 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,32 (с, 1H), 7.20 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,21 (с, 1H), 4,08 (с, 3H), 3,22 (с, 2H), 2,60 (м, 8H), 2,23 (с, 3H); Масс-спектр (m/e): 431 (M+1).

Соединение 121:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 10,16 (с, 1H), 9,81 (с, 1H), 9,08 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,84 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,38 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,32 (с, 1H), 7,20 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,21 (с, 1H), 4,06 (с, 3H), 3,46 (т, J=5,2 Гц, 1H), 3,26 (с, 3H), 2,76 (т, J=5,2 Гц, 1H), 1,24 (с, 1H); Масс-спектр (m/e): 406 (M+1).

Соединение 123:

¹H ЯМР (CD₃ OD, 400 МГц): 8,93 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,38 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,27 (т, J=7,2 Гц, 2H), 4,14 (с, 3H), 3,37 (с, 1H), 3,25 (с, 2H), 3,12-3,09 (м, 3H), 2,42-2,37 (м, 2H), 2,02-2,00 (м, 2H), 1,80-1,77 (м, 2H), 1,31-1,25 (м, 4H), 1,20 (с, 6H); Масс-спектр (m/e): 487 (M+1).

Соединение 124:

¹H ЯМР (ДМСО-d ₆, 400 МГц): 10,04 (с,1H), 9,81 (с, 1H), 9,02 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,85 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,38 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,32 (с, 1H), 7,20 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,19 (с, 1H), 4,07 (с, 3H), 3,21 (с, 2H), 2,68-2,60 (м, 4H), 1,22 (с, 3H), 1,02-0,97(м, 6H); Масс-спектр (m/e): 445 (M+1).

Соединение 125:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 10,52 (с, 1H), 9,94 (с, 1H), 8,95 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,86 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,39 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,33 (с, 1H), 6,76 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,23 (с, 1H), 4,04(с, 3H), 2,98 (с, 8H), 2,78-2,75 (м, 3H), 2,34-2,30 (м, 2H), 1,37 (с, 6H); Масс-спектр (m/e): 473 (M+1).

Пример 126: Синтез 1-(4-(3-этинилфениламино)хиназолин-6-ил)-3-метил-1Н-имидазол-2(3H)-она (Соединение 126)

К раствору 5-нитроантранилонитрила (1,00 г, 6,13 ммоль) в диоксане (25 мл) добавляли диметилацеталь диметилформамида (0,88 г, 7,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 часов и затем охлаждали до комнатной температуры и охлаждали в холодильнике. Осадок отфильтровывали, промывали несколько раз холодным простым эфиром и затем сушили в вакууме, получая 1,30 г (97%) N'-(2-циано-4-нитрофенил)-N,N-диметилформамидина в виде твердого вещества желтого цвета.

Смесь N'-(2-циано-4-нитрофенил)-N,N-диметилформамидина (1,00 г, 4,58 ммоль) и 3-аминофенилацетилена (0,64 г, 5,49 ммоль) в HOAc (15 мл) перемешивали при 100°С в течение 3 часов и охлаждали до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали, промывали простым эфиром и сушили в вакууме, получая 1,23 г (93%) N-(3-этинилфенил)-6-нитрохиназолин-4-амина в виде твердого вещества желтого цвета.

N-(3-этинилфенил)-6-нитрохиназолин-4-амин (1,00 г, 3,45 ммоль) и SnCl₂·2H2O (3,10 г, 13,8 ммоль) в этилацетате (35 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь обрабатывали 5% водным раствором NaHCO ₃ для доведения его pH до 9-10 и затем экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли и H₂O, сушили и концентрировали при пониженном давлении, получая 0,79 г (89%) N4-(3-этинилфенил)хиназолин-4,6-диамина в виде твердого вещества желтого цвета.

К раствору N4-(3-этинилфенил)хиназолин-4,6-диамина (100 мг, 0,38 ммоль) в ДМФ (2 мл), содержащем пиридин (37 мкл, 0,46 ммоль) добавляли по каплям при комнатной температуре фенилхлорформиат (49 мкл, 0,38 ммоль). Через 10 минут добавляли диметилацеталь (метиламино)ацетальдегида (45,2 мг, 0,38 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Объединенные органические слои концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, получая соединение 126 в виде твердого вещества желтого цвета с 83% выходом.

¹H ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): 8,84 (с, 1H), 8,83-8,82 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,60-8,57 (дд, J=2,0 Гц, 9,6 Гц, 1H), 7,98-7,96 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,81-7,79 (дд, J=1,6 Гц, 7,2 Гц, 1H), 7,52-7,49 (м, 2H), 7,17-7,16 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,82-6,81 (д,J=2,8 Гц, 1H), 3,64 (с, 1H), 3,38 (с, 3H); Масс-спектр (m/e): 342,3 (M+1).

Пример 127: Синтез 1-(4-(3-этинилфениламино)хиназолин-6-ил)-1H-имидазол-2(3H)-она

Соединение 127 получали способом, аналогичным описанному в примере 126.

¹H ЯМР (CD₃ OD, 400 МГц): 8,55 (с, 2H), 8,24-8,22 (дд, J=2,8 Гц, 9,2 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,88-7,86 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,82-7,81 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,40-7,36 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,28-7,26 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,09-7,08 (д, J=3,2 Гц, 1H), 6,79-6,78 (д, J=3,2 Гц, 1H), 3,52 (с, 1H); Масс-спектр (m/e): 327,9(M+1).

Пример 128: Синтез 1-(4-(3-этинилфениламино)хиназолин-6-ил)-3-(2-метокси-этил)-1Н-имидазол-2(3H)-она (Соединение 128)

Путь синтеза соединения 128 показан ниже:

К раствору N4-(3-этинилфенил)хиназолин-4,6-диамина (100 мг, 0,38 ммоль) в ДМФ (2 мл), содержащем пиридин (37 мкл, 0,46 ммоль) добавляли по каплям при комнатной температуре в течение 1 часа фенилхлорформиат (49 мкл, 0,38 ммоль). Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором соли. Объединенные органические слои концентрировали, получая фенил-4-(3-этинилфениламино)хиназолин-6-илкарбамат в виде твердого вещества желтого цвета с 95% выходом и использовали на следующей стадии без очистки.

К раствору 2-метоксиэтанамина (100 мг, 1,33 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли K₂CO ₃ (276 мг, 1,99 ммоль) и 2-бром-1,1-диметоксиэтан (236 мг, 1,39 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой концентрировали, получая 2,2-диметокси-N-(2-метоксиэтил)этанамин в виде желтого масла с 91% выходом и использовали на следующей стадии без очистки.

К раствору фенил 4-(3-этинилфениламино)хиназолин-6-илкарбамата (50 мг, 0,13 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли 2,2-диметокси-N-(2-метоксиэтил)этанамин (22,0 мг, 0,13 ммоль). Смесь перемешивали при 80^оС в течение 0,5 часа и затем добавляли п-толуолсульфоновую кислоту (28,5 мг, 0,15 ммоль). После перемешивания при 80°С дополнительно в течение 1 часа, смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, получая соединение 128 в виде твердого вещества желтого цвета с 82% выходом.

¹H ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): 8,57 (с, 2H), 8,24-8,22 (дд, J=2,8 Гц, 9,2 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,89-7,87 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,82-7,81 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,40-7,36 (т,J =8,0 Гц, 1H), 7,29-7,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,09-7,08 (д, J=3,2 Гц, 1H), 6,79-6,78 (д, J=3,2 Гц, 1H), 3,92-3,90 (т,J =5,2 Гц, 2H), 3,68-3,66 (т,J =5,2 Гц, 2H), 3,52 (с, 1H), 3,40 (с, 3H); Масс-спектр (m/e): 386,4 (M+1).

Примеры 129-156: Синтез соединений 129-156

Соединения 129-156 получали способом, аналогичным описанному в примере 128.

Соединение 129:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 10,06 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,7-0 (с, 1H), 8,51-8,48 (дд, J=1,6 Гц, 8,4 Гц, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,99-7,97 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,89-7,87 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,45-7,41 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,34-7,33 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,26-7,24 (д,J=7,2 Гц, 1H), 6,93-6,92 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,23 (с, 1H), 3,77-3,74 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,61-3,55 (м, 4H), 2,61-2,56 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,24 (м, 4H); Масс-спектр (m/e): 441,5 (M+1).

Соединение 130:

¹H ЯМР (ДМСО-d ₆, 400 МГц): 10,04 (с, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,49-8,46 (дд, J=1,6 Гц, 8,4 Гц, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,99-7,97 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,89-7,87 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,45-7,41 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,34-7,33 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,26-7,24 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,96-6,95 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,23 (с, 1H), 3,86-3,83 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,84-2,80 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,12 (с, 3H); Масс-спектр (m/e): 402,5 (M+1).

Соединение 131:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,74 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,45-8,43 (дд, J=2,4 Гц, 8,8 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,97-7,95 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,89-7,87 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,45-7,41 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,31-7,30 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,26-7,24 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,08-7,07 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,23 (с, 1H), 4,14-4,10 (м, 1H), 3,99-3,96 (м, 2H), 3,50-3,45 (т, J=8,4 Гц, 2H), 1,91-1,86 (м, 2H), 1,79-1,75 (м, 2H); Масс-спектр (m/e): 412,4 (M+1).

Соединение 132:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,74 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,45-8,43 (дд, J=2,4 Гц, 8,8 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,97-7,95 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,89-7,87 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,45-7,41 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,31-7,30 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,26-7,24 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,08-7,07 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,23 (с, 1H), 3,98-3,97 (м, 1H), 3,25-3,24 (м, 2H), 3,03-2,99 (м, 2H), 2,29 (с, 3H), 1,95-1,80 (м, 4H); Масс-спектр (m/e): 425,2 (M+1).

Соединение 133:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,93 (с, 1H), 8,63 (с, 2H), 8,46-8,43 (дд, J=2,8 Гц, 8,8 Гц, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,96-7,94 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,45-7,41 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,26-7,24 (м, 2H), 6,93 (с, 1H), 4,24 (с, 1H), 3,65-3,62 (т,J=6,8 Гц, 2H), 1,67-1,64 (м, 2H), 1,35-1,24 (м, 2H), 0,95-0,91 (т, J=7,2 Гц, 3H); Масс-спектр (m/e): 384,4 (M+1).

Соединение 134:

Масс-спектр (m/e): 466,5 (M+1).

Соединение 135:

¹H ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): 8,79 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,55-8,33 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,04-8,02 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,88-7,85 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,46-7,40 (м, 2H), 6,91-6,90 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,23 (с, 1H), 3,74-3,71 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,57-2,54 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,27 (с, 6H); Масс-спектр (m/e): 399,4 (M+1).

Соединение 136:

¹H ЯМР (ДМСО-d ₆, 400 МГц): 10,41 (с, 1H), 8,84 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 8,57-8,54 (дд, J=2,4 Гц, 8,8 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,07-8,05 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,87-7,85 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,58-7,57 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,42-7,39 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,24-7,18 (м, 2H), 6,90 (с, 1H), 6,61 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,35-4,32 (т, J=6,0 Гц, 2H), 4,24 (с, 1H), 4,02-3,99 (т, J=6,0 Гц, 2H); Масс-спектр (m/e): 422,5 (M+1).

Соединение 137:

¹H ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): 8,66-8,53 (м, 4H), 8,27-8,24 (дд, J=2,0 Гц, 9,2 Гц, 1H), 7,91-7,79 (м, 4H), 7,50 (м, 1H), 7,43-7,39 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,31-7,29 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,18-7,17 (д, J=3,2 Гц, 1H), 6,90-6,89 (д, J=3,2 Гц, 1H), 5,02 (с, 2H), 3,38 (с, 1H); Масс-спектр (m/e): 419,5 (M+1).

Соединение 138:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,96 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,45-8,43 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,95-7,87 (м, 2H), 7,45-6,99 (м, 8H), 6,99 (с, 1H), 6,61 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,88 (с, 2H), 4,24 (с, 1H); Масс-спектр (m/e): 436,5 (M+1).

Соединение 139:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 10,04 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,46-8,44 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,97-7,95 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,88-7,86 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,44-7,40 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,25-7,23 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,81 (с, 1H), 4,24 (с, 1H), 3,07 (с, 1H), 0,90 (шир.с, 4H); Масс-спектр (m/e): 368,4 (M+1).

Соединение 140:

¹H ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): 8,60 (с, 1H), 8,58-8,57 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,25-8,22 (дд, J=2,0 Гц, 9,2 Гц, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,90-7,88 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,86-7,84 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,43-7,39 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,31-7,29 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,12 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 4,59-4,57 (м, 1H), 3,56 (с, 1H), 2,16-2,12 (м, 2H), 1,92-1,76 (м, 6H); Масс-спектр (m/e): 396,4 (M+1).

Соединение 141:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,92 (с, 1H), 8,63 (с, 2H), 8,42-8,39 (дд, J=2,4 Гц, 9,2 Гц, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,95-7,93 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,88-7,86 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,44-7,40 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,25-7,23 (м, 2H), 7,03 (с, 1H), 4,23 (с, 1H), 4,10 (шир.с, 1H), 3,04 (с, 2H), 1,88 (шир.с, 8H), 1,03 (шир.с, 3H); Масс-спектр (m/e): 439,4 (M+1).

Соединение 142:

¹ H ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): 9,88 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,42-8,40 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,93-7,88 (м, 2H), 7,50-7,49 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,45-7,41 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,26-7,24 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,23-7,22 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,04-7,02 (т, J=4,0 Гц, 1H), 6,97-6,96 (д, J=2,8 Гц, 1H), 5,04 (с, 2H), 4,24 (с, 1H); Масс-спектр (m/e): 424,5 (M+1).

Соединение 143:

¹H ЯМР (ДМСО-d ₆, 400 МГц): 9,93 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,44-8,42 (дд, J=2,0 Гц, 8,8 Гц, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,95-7,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,90-7,88 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,45-7,43 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,27-7,25 (м, 2H), 6,86-6,85 (д, J=3,2 Гц, 1H), 6,00-5,93 (м, 1H), 5,24-5,16 (м, 2H), 4,29-4,27 (д, J=5,2 Гц, 2H), 4,24 (с, 1H); Масс-спектр (m/e): 368,4 (M+1).

Соединение 144:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,89 (с, 1H), 8,62 (шир.с, 2H), 8,42 (шир.с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,91-7,80 (м, 2H), 7,44 (шир.с, 1H), 7,25-7,14 (м, 2H), 6,99 (с, 1H), 4,25 (с, 1H), 3,61 (шир.с, 2H), 3,26 (шир.с, 2H), 3,04-2,90 (м, 2H), 2,08 (шир.с, 2H), 1,93-1,88 (м, 4H); Масс-спектр (m/e): 453,5 (M+1).

Соединение 145:

¹H ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): 9,91 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,63-8,62 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,39-8,36 (дд, J=1,6 Гц, 9,2 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,93-7,89 (м, 2H), 7,46-7,42 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,25-7,24 (д, J=3,2 Гц, 1H), 6,97-6,96 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,52-4,51 (д, J=2,0 Гц, 2H), 4,25 (с, 1H), 3,44 (с, 1H); Масс-спектр (m/e): 366,4 (M+1).

Соединение 146:

¹H ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): 9,88 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,43-8,41 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,93-7,87 (м, 2H), 7,46-7,42 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,26-7,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,21-7,20 (д, J=3,2 Гц, 1H), 6,94-6,93 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,25 (с, 1H), 3,66-3,63 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,48-2,39 (м, 6H), 1,79-1,76 (м, 2H), 0,96-0,93 (т, J=7,2 Гц, 6 Гц); Масс-спектр (m/e): 441,5 (M+1).

Соединение 147:

¹H ЯМР (ДМСО-d ₆, 400 МГц): 10,11 (с, 1H), 8,72 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,59 (дд, J=2,0 Гц, J=2,0 Гц, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,99 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,88 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,43 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,35 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,24 (д, J=7,6 Гц,1H), 6,88 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,23 (с, 1H), 3,80-3,78 (м, 2H), 3,65-3,62 (м, 2H), 3,51-3,48 (м, 2H), 1,14-1,08 (м, 3H); Масс-спектр (m/e): 400 (M+1).

Соединение 148:

¹H ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): 9,88 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,93-7,91 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,89-7,87 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,45-7,43 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,26-7,24 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,18-7,17 (д, J=3,2 Гц, 1H), 6,91-6,90 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,23 (с, 1H), 3,75-3,72 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,59-2,56 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,51-2,40 (м, 4H), 2,38-2,32 (м, 4H), 2,14 (с, 3H); Масс-спектр (m/e): 454,5 (M+1).

Соединение 149:

¹ H ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): 9,92 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,44-8,42 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,96-7,87 (м, 2H), 7,46-7,42 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,26-7,24 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,18-7,17 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,91-6,90 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,25 (с, 1H), 3,37-3,69 (м, 1H), 3,52-3,47 (м, 1H), 2,30-2,26 (м, 2H), 2,19-2,06 (м, 2H), 1,78-1,71 (м, 2H), 1,65-1,59 (м, 2H), 1,42-1,45 (м, 1H), 1,07-1,10 (м, 3H); Масс-спектр (m/e): 439,5 (M+1).

Соединение 150:

¹H ЯМР (CD₃ OD, 400 МГц): 8,57 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,22-8,20 (дд, J=1,6 Гц, 9,2 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,89-7,87 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,84-7,82 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,39-7,37 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,29-7,27 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,03-7,02 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,82-6,81 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,16-4,12 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,56 (с, 1H), 2,59-2,56 (т, J=6,4 Гц, 2H); Масс-спектр (m/e): 400,4 (M+1).

Соединение 151:

¹H ЯМР (CD₃ OD, 400 МГц): 8,58-8,57 (м, 2H), 8,25-8,22 (дд, J=2,0 Гц, 8,8 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,92-7,89 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,86-7,84 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,43-7,39 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,31-7,29 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,09-7,08 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,80-6,79 (д, J=3,2 Гц, 1H), 3,86-3,83 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,53 (с, 1H), 2,91-2,88 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,26-2,22 (м, 2H), 1,85-1,66 (м, 5H); Масс-спектр (m/e): 425,1 (M+1).

Соединение 152:

¹H ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): 8,61 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,22-8,20 (дд, J=1,6 Гц, 9,2 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,89-7,87 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,84-7,82 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,39-7,37 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,29-7,27 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,03-7,02 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,83-6,82 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,08-4,05 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,55 (с, 1H), 3,52-3,40 (м, 4H), 2,85-2,82 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,00-1,89 (м, 4H); Масс-спектр (m/e): 453,4 (M+1).

Соединение 153:

¹H ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): 8,59 (с, 1H), 8,57-8,56 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,24-8,21 (дд, J=2,4 Гц, 8,8 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,90-7,88 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,84-7,82 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,42-7,38 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,30-7,28 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,10-7,09 (д, J=3,2 Гц, 1H), 6,81-6,80 (д, J=3,6 Гц, 1H), 3,90-3,87 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,54 (с, 1H), 3,45-3,42 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,94 (с, 3H); Масс-спектр (m/e): 449,5 (M+1).

Соединение 154:

¹H ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): 8,58 (с, 1H), 8,56-8,55 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,23-8,20 (дд, J=2,4 Гц, 8,8 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,89-7,87 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,84-7,82 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,41-7,37 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,29-7,27 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,08-7,07 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,80-6,79 (д, J=3,6 Гц, 1H), 3,96-3,93 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,53 (с, 1H), 3,52-3,48 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,94 (с, 3H), 2,84 (с, 3H); Масс-спектр (m/e): 463,5 (M+1).

Соединение 155:

¹H ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): 8,58 (с, 1H), 8,56-8,55 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,23-8,20 (дд, J=2,0 Гц, 8,8 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,89-7,87 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,84-7,82 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,41-7,37 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,29-7,27 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,07-7,06 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,73-6,72 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,85-3,82 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,55-3,52 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,52 (с, 1H), 1,56-1,52 (м, 1H), 0,83-0,81 (м, 2H), 074-0,71 (м, 2H); Масс-спектр (m/e): 439,5 (M+1).

Соединение 156:

¹H ЯМР (CD₃ OD, 400 МГц): 8,61 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,60-8,56 (дд, J=2,0 Гц, 1H), 8,24-8,21 (дд, J=2,0 Гц, 9,2 Гц, 1H), 8,01-7,99 (дд, J=2,0 Гц, 4,4 Гц, 1H), 7,92-7,91 (дд, J=2,4 Гц, 9,2 Гц, 1H), 7,86-7,84 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,43-7,39 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,32-7,30 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,05-4,02 (т, J=5,6 Гц, 1H), 3,98-3,96 (т, J=5,6 Гц, 1H), 3,94-3,92 (т, J=5,6 Гц, 1H), 3,78-3,75 (т, J=5,6 Гц, 1H), 3,55 (с, 1H), 3,27 (с, 1,5H), 3,05 (с, 1,5H), 1,92-1,85 (м, 1H), 0,82-0,77 (м, 3H), 0,69-0,65 (м, 1H); Масс-спектр (m/e): 453,5 (M+1).

Пример 157: Синтез 3-(2-(диметиламино)этил)-1-(4-(3-этинилфениламино)хиназолин-7-ил)-1Н-имидазол-2(3H)-она (Соединение 157)

Путь синтеза соединения 157 показан ниже:

К раствору 2-амино-4-нитробензойной кислоты (6,00 г, 32,94 ммоль) в этаноле (40 мл) добавляли формамидинацетат (6,80 г, 65,32 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 5 часов и охлаждали до комнатной температуры и охлаждали в холодильнике. Осадок отфильтровывали, промывали несколькими порциями охлажденного этанола и затем сушили в вакууме, получая 5,60 г (89%) 7-нитрохиназолин-4-ола в виде твердого вещества желтого цвета.

Смесь 7-нитрохиназолин-4-ола (3,4 г, 17,79 ммоль), хлористого тионила (20 мл) и ДМФ (0,5 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 48 часов. После охлаждения смеси до комнатной температуры, избыток хлористого тионила удаляли путем упаривания и остаток подвегали азеотропной отконке с толуолом, получая 2,61 г (70%) продукта - 4-хлор-7-нитрохиназолина в виде твердого вещества желтоватого цвета.

Смесь 4-хлор-7-нитрохиназолина (2,0 г, 9,54 ммоль), изопропанола (30 мл) и 3-этинилбензоламина (1,2 г, 10,00 ммоль) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 5 часов. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и охлаждали в холодильнике. Осадок отфильтровывали, промывали несколько раз холодным изопропанолом и сушили в вакууме, получая 2,6 г (94%) N-(3-этинилфенил)-7-нитрохиназолин-4-амина в виде твердого вещества желтого цвета.

N-(3-этинилфенил)-7-нитрохиназолин-4-амин (2,0 г, 6,89 ммоль), SnCl₂ (5,0 г, 26,37 ммоль) и этилацетат (50 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (20 мл x2), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме, получая 1,6 г (86%) N4-(3-этинилфенил)хиназолин-4,7-диамина в виде твердого вещества желтого цвета.

Смесь N4-(3-этинилфенил)хиназолин-4,7-диамина (48 мг, 0,18 ммоль), фенилкарбонохлоридата (25,2 мкл, 0,18 ммоль), пиридина (32 мкл) и ДМФ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. К смеси добавляли N1-(2,2-диметоксиэтил)-N2,N2-диметилэтан-1,2-диамин (33,5 мг, 0,19 ммоль). Смесь перемешивали при 80^оС в течение 1 часа и затем добавляли п-толуолсульфоновую кислоту (35,6 мг, 0,20 ммоль). Смесь перемешивали при 80^оС в течение еще 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры, ее разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором соли. Объединенные органические слои концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, получая Соединение 157 в виде твердого вещества желтого цвета с 75% выходом.

¹ H ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): 8,57 (с, 1H), 8,48-8,47 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,83-7,81 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,42-7,38 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,31-7,29 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,13-7,12 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,83-6,82 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,89-3,85 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,56 (с, 1H), 2,72-2,69 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,35 (с, 6H); Масс-спектр (m/e): 399,4 (M+1).

Примеры 158-163: Синтез соединений 158-163

Соединения 158-163 получали способом, аналогичным описанному в примере 157.

Соединение 158:

¹H ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): 8,59 (с, 1H), 8,52-8,49 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,11-8,08 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,09-8,08 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,83-7,81 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,43-7,39 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,32-7,30 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,18-7,17 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,85-6,84 (д, J=3,2 Гц, 1H), 3,81-3,77 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,56 (с, 1H), 2,74-2,67 (м, 6H), 2,02-1,95 (м, 2H), 1,14-1,10 (т, J=7,2 Гц, 6H); Масс-спектр (m/e): 441,5 (M+1).

Соединение 159:

¹H ЯМР (MeOD, 400 МГц): 8,58 (с, 1H), 8,48-8,45 (дд, J=1,6 Гц, 8,0 Гц, 1H), 8,09-8,08 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,83-7,81 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,42-7,38 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,31-7,29 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,12-7,11 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,84-6,83 (д, J=3,2 Гц, 1H), 3,90-3,85 (м, 1H), 3,67-3,64 (м, 1H), 3,55 (с, 1H), 3,23-3,18 (м, 1H), 3,01-2,94 (м, 1H), 2,86-2,82 (м, 1H), 2,44-2,38 (м, 1H), 2,32-2,26 (м, 1H), 1,98-1,91 (м, 1H), 1,75-1,69 (м, 1H), 1,18 (с, 3H); Масс-спектр (m/e): 439,5 (M+1).

Соединение 160:

¹H ЯМР (CD₃ OD, 400 МГц): 8,59 (с, 1H), 8,51-8,49 (дд, J=2,0 Гц, 7,6 Гц, 1H), 8,13-8,12 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,11-8,10 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,83-7,81 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,43-7,39 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,32-7,30 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,16-7,15 (д, J=3,6 Гц, 1H), 6,82-6,81 (д, J=3,2 Гц, 1H), 3,82-3,78 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,61 (с, 1H), 2,73-2,33 (м, 10H), 2,28 (с, 3H), 2,00-1,93 (м, 2H); Масс-спектр (m/e): 468,5 (M+1).

Соединение 161:

¹H ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): 8,59 (с, 1H), 8,51-8,49 (д, J=9,6 Гц, 1H), 8,11-8,08 (м, 2H), 7,98 (с, 1H), 7,83-7,81 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,43-7,39 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,32-7,30 (дд, J=1,6 Гц, 6,8 Гц, 1H), 7,17-7,16 (д, J=3,2 Гц, 1H), 6,86-6,85 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,85-3,78 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,55 (с, 1H), 3,12-3,07 (м, 1H), 2,38 (с, 3H), 2,30-2,12 (м, 4H), 1,85-1,78 (м, 2H), 1,69-1,55 (м, 2H); Масс-спектр (m/e): 439,5 (M+1).

Соединение 162:

¹H ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): 8,59 (с, 1H), 8,51-8,48 (д, J=10,0 Гц, 1H), 8,11-8,09 (м, 2H), 7,98 (с, 1H), 7,84-7,81 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,43-7,39 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,32-7,30 (д,J=7,6 Гц, 1H), 7,15-7,14 (д, J=3,2 Гц, 1H), 6,88-6,87 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,77-3,73 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,54 (с, 1H), 3,54-3,50 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,42-3,39 (т, J=7,2 Гц, 1H), 2,44-2,40 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,12-2,07 (м, 2H), 2,04-1,99 (м, 2H); Масс-спектр (m/e): 453,5 (M+1).

Соединение 163:

¹H ЯМР (CD₃ OD, 400 МГц): 8,60 (с, 1H), 8,53-8,50 (д, J=10,0 Гц, 1H), 8,12-8,10 (м, 2H), 7,99 (с, 1H), 7,84-7,82 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,84-7,82 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,44-7,41 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,33-7,31 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,19-7,18 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,86-6,85 (д, J=3,6 Гц, 1H), 3,94-3,91 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,56 (с, 1H), 3,26-3,23 (м, 2H), 3,03 (с, 3H), 2,30-2,26 (м, 2H); Масс-спектр (m/e): 448,4 (M+1).

Пример 164: Синтез 3-(2-(диэтиламино)этил)-1-(4-(3-этинилфениламино)-7-фторхиназолин-6-ил)-1Н-имидазол-2(3H)-он (Соединение 164)

Путь синтеза соединения 164 показан ниже:

2-Амино-4-фторбензойную кислоту (1,55 г, 10 ммоль) растворяли в формамиде (5 мл) и перемешивали при 150^оС в течение 6 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры при перемешивании. Осадок отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром, получая 1,3 г 7-фторхиназолин-4-ола (78%).

7-Фторхиназолин-4-ол (1 г, 6,0 ммоль) растворяли в концентрированной H₂SO₄ (3 мл) при 0°C. В течение 15 минут добавляли по каплям при перемешивании концентрированную HNO₃ (3 мл). Смесь перемешивали при 100^о С в течение 3 часов и охлаждали до комнатной температуры. Смесь выливали в смесь лед-вода при перемешивании. Осадок фильтровали и перекристаллизовывали из HOAc, получая 0,60 г 7-фтор-6-нитрохиназолин-4-ол (38%).

7-Фтор-6-нитрохиназолин-4-ол (518 мг, 2 ммоль) растворяли в хлористом тиониле (3 мл), содержащем 2 капли ДМФ. Раствор нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая 4-хлор-7-фтор-6-нитрохиназолин, который использовали непосредственно на следующей стадии без очистки.

4-Хлор-7-фтор-6-нитрохиназолин и 3-этинилбензоламин (234 мг, 2 ммоль) растворяли в изопропаноле (5 мл). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов и охлаждали до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали и промывали водой, получая 0,59 г N-(3-этинилфенил)-7-фтор-6-нитрохиназолин-4-амина (95%).

Смесь N-(3-этинилфенил)-7-фтор-6-нитрохиназолин-4-амина (310 мг, 1 ммоль) и SnCl₂·2H₂O (171 мг, 4,5 ммоль) в этилацетате (35 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь обрабатывали 5%-ным водным раствором NaHCO₃ для доведения его pH до 9-10, и затем экстрагировали EtOAc. Органические слои промывали насыщенным раствором соли и H₂O и сушили. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая 225 мг (81%) N4-(3-этинилфенил)-7-фторхиназолин-4,6-диамина в виде твердого вещества желтого цвета.

N4-(3-этинилфенил)-7-фторхиназолин-4,6-диамин (50 мг, 0,18 ммоль) растворяли в ДМФ (2 мл), содержащем пиридин (17,5 мкл, 0,21 ммоль). К смеси добавляли фенилхлорформиат (23 мкл, 0,18 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали при 70°С в течение 1 часа, получая фенил 4-(3-этинилфениламино)-7-фторхиназолин-6-илкарбамат. Добавляли Nl-(2,2-диэтоксиэтил)-N2,N2-диэтилэтан-1,2-диамин (42 мг, 0,18 ммоль) и перемешивали при 70°С в течение 2,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, получая 45 мг (70%) 1-(2,2-диэтоксиэтил)-1-(2-(диэтиламино)этил)-3-(4-(3-этинилфениламино)-7-фторхиназолин-6-ил)мочевины.

К раствору 1-(2,2-диэтоксиэтил)-1-(2-(диэтиламино)этил)-3-(4-(3-этинилфениламино)-7-фторхиназолин-6-ил)мочевины (45 мг, 0,08 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли п-толуолсульфоновую кислоту (28,5 мг, 0,15 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 1 часа и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, получая соединение 164 в виде твердого вещества желтого цвета с 90% выходом.

¹ H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 10,18 (с, 1H), 8,89 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,93 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,65 (д, J=11,2 Гц, 1H), 7,42 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,25 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,88 (с, 1H) 6,87 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,24 (с, 1H), 3,66 (т, J=2,8 Гц, 2H), 2,66 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,49-2,53 (м, 4H), 0,98-0,93 (м,6H); Масс-спектр (m/e): 445 (M+1).

Пример 165: Синтез 3-(2-(диэтиламино)этил)-1-(4-(3-этинилфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил)-1Н-имидазол-2(3H)-он (Соединение 165)

Путь синтеза соединения 165 показан ниже:

Натрий (92 мг, 4 ммоль) растворяли в метаноле (4 мл) в атмосфере азота при 0°C. Добавляли 7-фтор-6-нитрохиназолин-4-ол (418 мг, 2 ммоль). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов, охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали 2N HCl для доведения его pH до 3-4. После концентрирования смеси остаток разбавляли этилацетатом и дважды промывали водой. Органический слой концентрировали, получая 405 мг (92%) 7-метокси-6-нитрохиназолин-4-ола.

7-Метокси-6-нитрохиназолин-4-ол преобразовывали в соединение 165 с помощью способа, аналогичного описанному в примере 160.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆ , 400 МГц): 9,98 (с, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,92 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,35-7,29 (м, 2H), 7,21 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,75 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,58 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,15 (с, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,64 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,65 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,58 (м, 4H), 0,97 (м,6H); Масс-спектр (m/e): 457 (M+1).

Примеры 166-170: Синтез соединений 166-170

Соединения 166-170 с помощью способа, аналогичного описанному в примере 165.

Соединение 166:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,90 (с,1H), 8,67 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,92 (д, J=8,4 Гц,1H), 7,42-7,37 (м, 2H), 7,21 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,72 (с, 2H), 4,22 (с, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,77 (т, J=2,8 Гц, 2H), 3,59 (т, J=4,8 Гц, 2H), 3,31 (с, 3H); Масс-спектр (m/e): 416 (M+1).

Соединение 167:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,94 (с, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,93 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,42-7,37 (м, 2H), 7,21 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,79 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,73 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,22 (с, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,75 (т, J=2,8 Гц, 2H), 3,68-3,57(м,4H), 3,59 (т, J=4,8 Гц, 2H), 2,51-2,48 (м, 4H); Масс-спектр (m/e): 471(M+1).

Соединение 168:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,90 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,92 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,42-7,37 (м, 2H), 7,21 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,76 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,70 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,24 (с, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,71 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,56 (т, J=8,4 Гц, 2H), 2,42 (с, 8H), 2,34 (с, 3H); Масс-спектр (m/e): 484 (M+1).

Соединение 169:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,94 (с, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,92 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,41-7,35 (м, 2H), 7,21 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,76 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,72 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,24 (с, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,72 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,46-2,50 (м, 6H), 1,80 (т, J=7,2 Гц, 2H), 1,00-0,96 (м, 6H); Масс-спектр (m/e): 471 (M+1).

Соединение 170:

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 9,92 (с,1H), 8,67 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,91 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,43-7,39 (м, 2H), 7,22 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,78 (с, 2H), 4,49 (д, J=2,0 Гц, 2H), 4,23 (с, 1H), 3,95(с,3H); Масс-спектр (m/e): 396 (M+1).

Пример 171: Ингибирование активности EGFR

Клетки A431 (плоскоклеточный рак человека) высевали в среде DMEM (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла) из расчета 2,5х10⁴ клеток/лунку в 96-луночные планшеты и инкубировали в течение ночи. Среду DMEM удаляли, и планшеты промывали 200 мкл не содержащей сыворотки среды DMEM. После того как среду удаляли, в каждую лунку добавляли 90 мкл не содержащей сыворотки среды DMEM. Планшеты опять инкубировали в течение ночи.

Каждое тестируемое соединение растворяли в ДМСО, содержащем (5%) среды DMEM без фетальной сыворотки теленка (FBS) для получения серии растворов в концентрациях 10, 3,3, 1,1, 0,37, 0,12, 0,04, 0,013 и 0,004 мкМ. Растворы соединений в различных концентрациях добавляли в лунки (10 мкл/лунку) за исключением контрольных лунок. Планшеты инкубировали в атмосфере 5% CO₂ при 37°С в течение 60 минут. В каждую из лунок, обработанных соединением, и в некоторые контрольные лунки добавляли 10 мкл раствора 200 нг/мл EGF (Biosource, PHG0064) с последующим инкубированием в атмосфере 5% CO₂ при 37°С опять в течение 45 минут.

После удаления среды в каждую лунку добавляли 100 мкл клеточного лизисного буфера, содержащего 50 мМ Tris-Cl (pH 8,0), 0,5 M NaCl и 0,2 мМ EDTA, 0,1% Triton X-100 и ингибиторы протеазы (1 мкг/мл апротинина, 0,75 мкг/мл леупептина, 1 мкг/мл пепстатина, 1мМ DTT, 500 мкМ ванадата натрия и 1 мМ PMSF). Отметим, что ингибиторы протеазы добавляли непосредственно перед применением. Клеточный лизат выдерживали при -80°С в течение ночи.

100 мкл 0,5 мкг/мл антитела против EGFR (Perkin Elmer, AF231) в PBS добавляли в 96-луночный желтый планшет DELFIA (Perkin Elmer, AAAND-0001) и инкубировали при 25°С в течение ночи при осторожном встряхивании. Среду удаляли, и планшет промывали 3 раза с использованием 200 мкл промывочного буфера DELFIA. Для инициирования процедуры блокирования добавляли 200 мкл блокирующего буфера (PBS буфер, содержащий 0,137 M NaCl, 0,0027 M KCl, 0,01 M Na₂PO4-12H ₂O, 0,0015 M KH₂PO4, pH=7,4, и 1% BSA). Планшет инкубировали при 25°С в течение 1 часа при осторожном встряхивании.

Блокирующий буфер удаляли и планшет промывали 3 раза с использованием 200 мкл промывочного буфера DELFIA (PBS буфер, содержащий 0,05% Tween-20). Затем в каждую лунку добавляли 80 мкл разбавителя для образцов (20 мМ Tris-Cl/pH7,3, 150 мМ NaCl, 0,1% BSA и 0,05% Tween-20) и 20 мкл полученного выше клеточного лизата. Инкубирование продолжали при 25°С в течение 1 часа при осторожном встряхивании.

Планшет опять промывали 3 раза с использованием 200 мкл промывочного буфера DELFIA. Добавляли 100 мкл 0,5 мкг/мл антитела Eu-PT66 (Perkin Elmer, AD0040) в буфере для анализа DELFIA (Perkin Elmer, 1244-106) добавляли и инкубировали при 25°С в течение 1 часа при осторожном встряхивании. После 3-х разового промывания с использованием 200 мкл промывочного буфера DELFIA добавляли 100 мкл усилителя DELFIA (Perkin Elmer, 4001-0010). Инкубирование продолжали при 25°С в течение 30 минут при осторожном встряхивании.

Флуоресценцию измеряли при 620 нм с использованием Victor³ (возбуждение при 340 нм и эмиссия при 620 нм). Степень ингибирования рассчитывали следующим образом:

где «сигнал лунки с соединением» представляет собой флуоресценцию, измеренную для лунки, которая содержала клетки, тестируемое соединение и EGF; «сигнал лунки с клетками» представляет собой флуоресценцию, измеренную для лунки, которая содержала клетки, но не содержала тестируемое соединение и EGF; и «сигнал лунки с EGF» представляет собой флуоресценцию, измеренную для лунки, которая содержала клетки и EGF, но не содержала тестируемое соединение.

Значения IC₅₀ (концентрация, необходимая для ингибирования активности EGFR на 50%) впоследствии рассчитывали с использованием программного обеспечения XL-Fit 2.0.

Результаты показывают, что все соединения 1-170 ингибировали активность EGFR. Значения IC₅₀ колебались от 0,001 мкМ до 10 мкМ.

Другие варианты осуществления

Все отличительные признаки изобретения, раскрытые в данном описании, могут быть объединены в любом сочетании. Каждый отличительный признак, раскрытый в данном описании, может быть заменен на альтернативный отличительный признак, который служит в тех же самых, эквивалентных или аналогичных целях. Таким образом, если ясно не указано другого, каждый отличительный признак раскрыт только в качестве примера обобщенной серии эквивалентных или аналогичных отличительных признаков.

Из вышеуказанного описания специалисту в данной области легко выяснит существенные характеристики настоящего изобретения и, не отступая от его духа и сути, сможет сделать различные изменения и модификации изобретения, для того, чтобы приспособить его для разных применений и условий. Например, могут быть получены и использованы для практического осуществления данного изобретения соединения, структурно аналогичные соединениям по данному изобретению. Таким образом, другие варианты осуществления данного изобретения также входят в объем формулы изобретения.