1,3-замещенные сульфонилмочевины или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противоопухолевой активностью

Формула изобретения

1. 1,3-Замещенные сульфонилмочевины общей формулы

ASONHNH

где X₁ и X₂ - независимо водород или хлор, при условии, что по меньшей мере один из X₁ и X₂ - хлор;

A - радикал общей формулы



где Z - сера, кислород или NH;

R₁, R₂, R₃, R₄ - независимо водород, C₁ - C₃-алкил, C₁ - C₃-алкокси или C₁ - C₃-алкилтио,

при условии, что когда A - радикал общей формулы



тогда по меньшей мере один из R₁, R₂ или R₃ - заместитель, отличный от водорода,

или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противоопухолевой активностью.

2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что Z представляет кислород или серу.

3. Соединения по п.2, отличающиеся тем, что X₁ и X₂ - независимо хлор или водород, при условии, что по меньшей мере один из X₁ и X₂представляет хлор, R₁, R₂, R₃ и R₄ независимо - водород, C₁ - C₂-алкил, C₁ - C₂-алкокси или C₁ - C₂-алкилтио.

4. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что выбранные из группы, включающей: N - {[(4-хлорфенил)амино]карбонил}-4,5-диметил-2-тиофенсульфонамид, N - {[(3,4-дихлорфениламино]карбонил}-4,5-диметил-2-тиофенсульфонамид, N = {[(4-хлорфенил)амино]карбонил}-5-(метилтио)-2-тиофенсульфонамид, N = { [(3,4-дихлорфенил)амино]карбонил}-2-тиофенсульфонамид, N = {[(3,4-дихлорфенил)амино] карбонил} -5-метил-2-тиофенсульфонамид, N = {[(4-хлорфенил)амино] карбонил)-5-пропокси-2-тиофенсульфонамид, N = {[(3,4-дихлорфенил)амино] карбонил} -5-этил-2-тиофенсульфонамид, N - {[(4-хлорфенил)амино] карбонил} -3-метил-2-тиофенсульфонамид, N = {[(4-хлорфенил)амино]карбонил} -5-этил-2-тиофенсульфонамид, N = {[(4-хлорфенил)амино]карбонил}-5-этил-2-фурансульфонамид, N = {[(4-хлорфенил)амино]карбонил}-5-метокси-2-тиофенсульфонамид, N = {[(4-хлорфенил)амино]карбонил}-5-метил-2-тиофенсульфонамид, N = {[(4-хлорфенил)амино]карбонил}-5-этокси-2-тиофенсульфонамид или их фармацевтически приемлемые соли.

5. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что представляют N = {[(4-хлорфенил)амино]карбонил}-5-метокси-2-тиофенсульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль.

6. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что представляют собой N = { [(4-хлорфенил)амино] карбонил} -5-этокси-2-тиофенсульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым биологически активным химическим соединениям, конкретно к 1,3-замещенным сульфонилмочевинам формулы 1:

ASONHNH где Х¹ и Х² независимо представляют водород или хлор, при условии, что по меньшей мере один из Х¹ и Х² представляют хлор, А представляет радикал формулы:

где Z представляет серу, кислород или NH, и R₁, R₂, R₃ и R₄ независимо представляют водород, С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкокси или С₁-С₃-алкилтио, при условии, что когда А представляет радикал формулы:

тогда по меньшей мере один из R₁, R₂ или R₃ представляет заместитель, отличный от водорода, или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим противоопухолевой активностью.

Хемотерапия стала одним из основных методов лечения рака, быстрота, с которой новые лекарства становятся доступными для использования в хемотерапии рака, в последние годы уменьшилась, о чем сообщается в исследовании Horowitz с сотр. "П фаза в испытании мельфалана на детях с впервые диагностированной рабдомиосаркомой. Модель создания нового противоракового лекарства", Iournal of Clinical Oncology, т. 6, N 2, стр. 308-314 (1988). Соответственно, существует настоятельная необходимость в новых лекарствах, обладающих эффективностью по ингибированию роста опухолей.

Новое хемотерапевтическое средство должно обладать широким спектром активности, большим лечебным индексом, быть химически устойчивым и совместимым с другими агентами. Кроме того, было бы особенно желательно, чтобы новое средство обладало пероральной активностью, в результате чего начальное лечение и последующее поддерживающее лечение было бы более удобным и менее травмирующим для больного.

Обнаружено, что определенные тиофенсульфонилмочевины особенно полезны для лечения твердых опухолей. Такие соединения сравнительно неядовиты и обеспечивают прекрасный лечебный индекс.

Сообщалось, что некоторые диарилсульфонилмочевины являются активными противоопухолевыми средствами (см. напр, Патент США N 4845125 на имя Harper и др. (1989), Grinday и др. America Association of Cancer Resеar, т. 27, стр. 277 (1986), и Hanghron и др. Cancer Chemother. Pharmacol. (1989), 25, 84-88. В приведенных ссылках нет никаких упоминаний о тиофенсульфонилмочевинах настоящей заявки или о том, что эти соединения могли бы найти применение в качестве противоопухолевых средств.

О некоторых тиофенсульфонилмочевинах сведения имеются. В работе Shawali и др. Iournal of Drug Resеarch Egypt., т. 5, N 1, с. 117 (1973) сообщается о N-тиофенсульфонил-(4-хлорбензол)мочевине. В работе Holland. Journal of Organic Chemistry, т. 26, с, 1662 (1961) сообщается о получении нескольких производных тиофенилсульфнилмочевины, в том числе некоторых N-(4-фторбензол)производных. В патенте США N 2979437 (1961, Mciamere) описан ряд арилалкенсульфонилмочевин с гипогликемической активностью.

Ни в одной из вышеприведенных ссылок не предполагается и не указывается противоопухолевая активность производных тиофенсульфонилмочевины настоящего изобретения. Кроме того, нет никаких предположений или описаний заявленных соединений настоящего изобретения.

Термин С₁-С₃-алкил относится к метилу, этилу-, н-пропилу и изопропилу. Термин С₁-С_3-алкоксигруппа относится к метокси-, этокси-, пропокси- и изопропоксигруппе. Термин С₁-С₃-алкилтиогруппа относительно к метилтио-, этилтио-, пропилтио и изопропилтиогруппе.

В настоящем изобретении рекомендуются те соединения формулы 1, в которых Х¹ и Х² независимо представляют хлор, или водород, при условии, что по меньшей мере один из Х¹ и Х² представлен хлором, и R₁, R₂, R₃ и R₄ независимо представляют водород, С₁-С₂-алкил, С₁-С₂-алкилтиогруппу или С₁-С₂-алкоксигруппу, Z представляет серу или кислород.

К рекомендуемым соединениям настоящего изобретения относятся те соединения формулы 1, в которых Х¹ и Х² независимо представляют хлор, или водород, при условии, что по меньшей мере один из Х¹ и Х²представлен хлором, Z представляет серу или кислород; R₁, R₂, R₃ и R₄независимо представляют водород, С₁-С₂-алкил, С₁-С2-алкоксигруппу, С₁-С₂-алкилтиогруппу, при условии, что если А представляет радикал формулы:

то по меньшей мере один из R₁, R₂ и R₃ отличен от водорода.

Для использования в настоящем изобретении наиболее рекомендуются соединения формулы 1, включающие N-//(4-хлорфенил)амино/карбонил/-4,5-ди- метил-2-тиофенсульфонамид, N-//(3,4-дихлорфенил)амино/карбонил/-4,5-диметил-2-тиофенсульфонамид, N-//(4-хлорфенил)амино/карбонил/-2-тиофенсульфона- мид, N-//(4-хлорфенил)амино/карбонил/-5-/(метилтио)-2-тиофенсульфонамид, N-//(3,4-дихлорфенил)амино/карбонил/-2-ти- офенсульфонамид, N-//(3,4-дихлорфенил)амино/карбонил/-5-метил-2-тиофенсу- льфонамид, N-//(4-хлорфенил)амино/карбонил/-5-пропокси-2-тиофенсульфонамид, N-//(3,4-дихлорфенил)амино/карбонил/-5-этил-2-тиофенсульфонамид, N-//(3,4-дихлорфенил)амино/карбонил/-5-метил-2-тиофенсульфонамид, N-//(4-хлорфенил)амино/карбонил/-3-метил-2-сульфонамид и соли этих соединений.

Наиболее рекомендуемые соединения настоящего изобретения включают N-//(4-хлорфенил)амино/карбонил/-5-этил-2-тио- фенсульфонамид, N-//(4-хлорфенил)амино/карбонил/-5-этил-2-фурансульфонамид, N-//(4-хлорфенил)амино/карбонил/-5-метокси-2-тиофенсульфонамид, N-//(4-хлорфенил)амино/карбонил/-5-этокси-2-сульфо- намид и соли этих соединений.

Соединения формулы 1 в целом называются как производные N-//(замещенный фенил)амино/карбонил/тиофенсульфонамида, -фурансульфонамида или -пирролсульфонамида. Или же соединения формулы 1 могут называться как 1- и 3-замещенные сульфонилмочевины или N- и N1-замещенные сульфонилмочевины.

Настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые соли соединений формулы 1. Соединения настоящего изобретения могут вступать в реакцию с веществами основного характера, такими как гидроксиды щелочных металлов или щелочноземельных металлов, карбонаты и бикарбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, включая, но без ограничения только ими, гидроокись натрия, карбонат натрия, гидроокись калия, гидроокись кальция, гидроокись лития и т.д. с образованием фармацевтически приемлемых солей, таких как соответствующие натриевые, калиевые, литиевые или кальциевые соли. Могут также использоваться неядовитые органические основания, в том числе первичные, вторичные и третичные алкиламины, такие как метиламины, триэтиламин и т.п.

Соединения формулы I могут быть получены любым известным способом. Как правило, такие способы включают либо реакцию сульфонамида с изоцианатом, либо реакцию сульфонилкарбамата с соответствующим образом замещенным анилином.

Рекомендуемый способ получения соединений формулы I включает реакцию сульфонамида формул II"а или II"в:

с соединением основного характера с получением реакционноспособного аниона формул II"а или II"в:

где М⁺ представляет противоион, перед контактированием с арилизоцианатом формулы III:

где Х¹, Х², Z, R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют вышеуказанные значения. Может быть использовано любое приемлемое соединение основного характера, такое как гидроокись натрия, гидроокись калия, гидроокись лития, метоксид натрия, гидрид натрия и т.п.

Реакцию между анион формул IIа и IIв и соединением формулы III обычно осуществляют с использованием равных молярных количеств двух реагентов, хотя приемлемы и другие их отношения. Реакцию рекомендуют проводить в растворителе, инертном в условиях реакции, таком как бензол, толуол, ацетонитрил, этиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или, что наиболее предпочтительно, ацетон. Реакция может быть осуществлена в температурном интервале от 0^оС до температуры кипения реакционной смеси. В рекомендуемом температурном интервале 20-30^оС реакция протекает с большим выделением тепла, и обычно завершается в течение часа. Образовавшийся в результате продукт выделяют фильтрованием, и он может быть очищен при желании любым из многих методов, известных специалисту, таким как хроматография или кристаллизация.

Сульфонамид формул IIа или IIв может быть получен одним из нескольких способов, выбор которого зависит от имеющихся в гетероцикле заместителей. Обычно более реакционноспособные гетероциклические продукты, не имеющие чувствительных к кислотам заместителей, контактируют с хлорсульфоновой кислотой с образованием соответствующего сульфонилхлорида. Полученный сульфонилхлорид вводят затем в реакцию с аммиаком или гидроокисью аммония с получением соответствующего сульфонамида. В случае продуктов, имеющих чувствительные к кислотам заместители, реакцией с бутиллитием может быть приготовлена литиевая соль, которую затем обрабатывают двуокисью серы с образованием сульфината лития. Реакцией полученного сульфината с N-хлорсукцинимидом и затем с аммиаком /гидроокисью аммония или гидроксиламин-О-сульфоновой кислотой и ацетатом натрия получают сульфонамид. Менее реакционноспособные гетероциклические соединения, не имеющие чувствительных к кислотам заместителей, могут быть обработаны дымящейся серной кислотой с последующей нейтрализацией карбонатом натрия и получением натриевой соли сульфоновой кислоты. Реакцией с хлорокисью фосфора полученная соль может быть обычным образом переведена в сульфонилхлорид, который затем обрабатывают аммиаком или гидроокисью аммония с получением сульфонамидного реагента.

Исходные продукты и промежуточные соединения для синтеза настоящих соединений являются пpодажными продуктами, или же могут быть легко получены вышеприведенными способами или другими известными литературными методами.

П р и м е р 1. А. 6-этил-2-фурансульфонамид

К раствору 2-этилфурана (3,7 г, 38,5 ммоля) в 100 мл безводного тетрагидрофурана (ТГФ) при -78^оС в атмосфере азота добавля- ют н-бутил-литий (29,6 мл 1,6 М раствора в гексане, 38,5 ммоля) и полученный раствор перемешивают 30 мин при 0^оС в атмосфере азота. Через колбу 20 мин пробулькивают двуокись серы и реакционную смесь концентрируют в вакууме. К полученному остатку добавляют ацетат натрия (24,9 г, 304 ммоля) и гидроксиламин-О-сульфоновую кислоту (11,3 г, 100 ммолей) в 100 мл воды. Полученную смесь перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре. Продукт реакции переносят в воду и экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические слои сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют в вакууме. Пропусканием остатка через слой силикагеля получают 4,5 г масла, ПМР (СD₃SOCD₃):7,63(с, 2Н), 6,85 (д, I=4 Гц, IH) 6,27 (Д, I=4 Гц, IH), 2,7 (к, I=9 Гц, 2Н), 1,21 (т, I= 9 Гц, 3Н) ч/млн.

В. N-//(4-хлорфенил)амино/карбонил/-5-этил-2-фурансульфонамид.

К раствору 5-этил-2-фурансульфонамида (4,5 г, 25,7 ммоля) в 40 мл ацетона добавляют водную гидроокись натрия (25,7 мл 1 н. раствора, 25,7 ммоля) с последующим добавлением 4-хлор-фенилизоцианата (3,9 г, 25,7 ммоля), растворенного в 40 мл ацетона. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре около суток и фильтруют через слой цеолита. Фильтрат подкисляют соляной кислотой (25,7 мл 1 н. раствора, 25,7 ммоля) и фильтрованием образовавшегося осадка получают 8,3 г твердого вещества. ПМР (СD₃SOCD₃): 9,01 (c, 1H), 7,42 (д, I=9 Гц, 2Н), 7,34 (д, I=9 Гц, 2Н), 7,22 (д, I= 4 Гц, 1Н), 6,38 (д, I=4 Гц, 1Н), 2,71 (к, I=9 Гц, 2Н), 1,2 (т, I=9 Гц, 3Н) ч/млн.

Вычислено, %: С 47,49, Н 3,99, N 8,62 C₁₃H₁₃ClN₂O₄S

Найдено, %: С 47,48, Н 3,99 N 8,48.

П р и м е р 2. А. 2-Этокситиофен

К раствору этоксида натрия (из 19,7 г металлического натрия) в абсолютном этаноле (323 г) добавляют 2-йодтиофен (59 г) и окись меди (II), (11,2 г). Смесь кипятят с перемешиванием 48 ч, фильтруют через цеолит и добавляют холодную воду (1 л). Смесь экстрагируют этиловым эфиром, который в свою очередь экстрагируют насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют. Остаток затем перегоняют в вакууме при 50^оС и давлении в 10 тор.

В. 5-Этокси-N-//(4-хлорфенил)амино/карбонил/-2-тиофенсульфонамид.

К раствору 4-хлоранилина (0,99 г, 7,8 ммоля) в 30 мл безводного ТГФ при -78^оС в атмосфере азота добавляют хлорсульфонилизоцианат (1,09 г, 7,8 ммоля) и полученную смесь перемешивают 1 ч при -78^оС. Затем добавляют 2-этокситиофен (1 г, 7,8 ммоля), полученную смесь перемешивают 1 ч при -78^оС. Затем добавляют 2-этокситиофен (1 г, 7,8 ммоля), охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем продукт реакции частично концентрируют в вакууме, добавляют к воде и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное масло хроматографируют (4% метанола в хлористом метилене) на силикагеле. Целевые фракции концентрируют в вакууме, полученное масло растворяют в этилацетате (20 мл) и промыванием гексаном (450 мл) после высушивания в вакууме получают 0,6 г твердого вещества. ПМР (СD₃SOCD₃): 8,94 (с, IH), 7,46 (д, I+Гц, 2Н), 7,4 (д, I=6 Гц, IH), 7,28 (д, I= 9 Гц, 2Н), 6,36 (д, I=6 Гц, IH), 4,18 (к, I=9 Гц, 2Н), 1,36 (т, I=9 Гц, 3Н) ч/млн. Вычислено, С 43,27, Н 3,63, N 7,76

С₁₃Н₁₃СlN₂O₄S₂ Найдено, %: С 42,99, Н 3,51, N 7,69

П р и м е р 3. А. 5-Этил-2-тиофенсульфонамид.

К раствору хлорсульфоновой кислоты (70 г, 600 ммолей) в 1 л хлороформа при температуре от -5 до 0^оС добавляют (10 мин) 2-этилтиофен (25 г, 223 ммоля), растворенный в 40 мл хлороформа. По окончании прибавления реакционную смесь перемешивают 30 мин при 0^оС. Затем смесь добавляют к 500 мл льда и переносят в 1,5 л воды. Органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют 1 л хлороформа. Объединенные органические слои концентрируют в вакууме и остаток добавляют к гидроокиси аммония (125 мл конц. водного раствора). Полученную смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Раствор добавляют к 500 мл льда и подкисляют соляной кислотой (150 мл конц. водного раствора). Образовавшуюся смесь экстрагируют этилацетатом/диэтиловым эфиром (2х400 мл, 1;1 по объему). Объединенные органические слои промывают водой, сушат (сульфат натрия) и фильтруют. Твердый продукт кристаллизируют из этилацетата и гексана (2:5 по объему) с получением 3,5 г светло-коричневого твердого вещества. ПМР (СD₃SOCD₃):7,57 (с, 2Н0 7,37 (д, I= 6 Гц, IH), 6,92 (д, I=6 Гц, IH), 2,85 (к, I=9 Гц, 2Н), 1,26 (т, I=9 Гц, 3Н) ч/млн.

В. N-//(4-Хлорфенил)амино/карбонил-5-этил-2-тиофенсульфонамид, натриевая соль.

К раствору 5-этил-2-тиофенсульфонамида (1,75 г, 9,16 ммоля) в 20 мл ацетона добавляют водную гидроокись натрия (9,5 мл 1 н. раствора, 9,5 ммоля) с последующим добавлением раствора 4-хлорфенилизоцианата (1,4 г, 9,1 ммоля) в 20 мл ацетона. Реакционную смесь перемешивают около суток при комнатной температуре и подкисляют соляной кислотой (10 мл 1 н. раствора, 10 ммолей). Ацетон удаляют в вакууме и раствор экстрагируют диэтиловым эфиром (2х50 мл). Объединенные органические слои сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют под вакуумом. Полученное масло хроматографируют (3% метанола в хлористом метилене) на силикагеле. Целевые фракции концентрируют и растворяют в метаноле (20 мл) и гидроокиси натрия (10 мл. 1 н. раствора, 10 ммолей). Полученный раствор концентрируют под вакуумом и очищают хроматографией с обращением фаз (градиент 20-60% ацетонитрила в воде) с использованием содержащего октадецильные группы силикагеля (фирменное название "Рейнин С-18 Дайнамакс-60А). Получено 0,74 е твердого вещества.

ПМР (СD₃SOCD₃): 8,68 (с, IH), 7,52 (д, I=9 Гц, 2Н), 7,24 (д, I=4 Гц, IH), 7,14 (Д, I= 9 Гц, 2Н), 6,68 (д., I=4 Гц, IH), 2,76 (к, I=9 Гц, 2Н), 1,12 (т, I=9 Гц, 3Н) ч/млн. Вычислено, %: С 43,57, Н 3,50, N 7,64

С₁₃Н₁₂СlN₂NaO₃S₂ Найдено, %: С 43,36 Н 3,37, N 7,52.

П р и м е р 4. А. 5-Хлор-2-тиофенсульфонамид.

К гидроокиси аммония (100 мл конц. водного раствора) добавляют 5-хлор-2-тиофенсульфонилхлорид (4 г, 18,4 ммоля) и смесь перемешивают при комнатной температуре с последующим концентрированием под вакуумом. Образовавшийся осадок отфильтровывают и после промывания гексаном и водой получают 1,94 г твердого вещества.

ПМР (СD₃SOCD₃):7,87 (с, 2Н), 7,45 (д, I=4 Гц, IH), 7,23 (д, I=4 Гц, IH) ч/млн.

В. 5-Хлор-N-//(4-хлорфенил)амино/карбонил/-2-тиофенсульфонамид.

К раствору 5-хлор-2-тиофенсульфонамида (1,9 г, 10 ммолей) в 10 мл ацетона добавляют водную гидроокись натрия (10 мл 1 н. раствора, 10 ммолей) с последующим добавлением раствора 4-хлорфенилизоцианата (1,54 г, 10 ммолей) в 10 мл ацетона. Полученную смесь перемешивают около суток при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом и подкисляют водной соляной кислотой (10 мл 1 н. раствора 10 ммолей). Образовавшийся осадок отфильтровывают и остаток промывают гексаном и водой. Твердый продукт сушат в вакуумной печи.

ПМР (СD₃SOCD₃): 9,09 (с, IH), 7,63 (д, I=4 Гц, IH), 7,46 (д, I=9 Гц, 2Н), 7,32 (д, I=9 Гц, 2Н), (д, I=4 Гц, 1Н) ч/млн. Вычислено, %: С 37,61, Н 2,29, N 7,97

C₁₁Н₈Сl₈N₂O₃S₂ Найдено, %: С 38,07, Н 2,29, N 7,92

П р и м е р 5. А. 5-Метокси-2-тиофенсульфонамид.

К раствору 2-метокситиофена (10 г, 87,7 ммоля) в 400 мл безводного тетрагидрофурана при -78^оС в атмосфере азота добавляют н-бутиллитий (68,4 мл 1,6 М раствора в гексане, 109,6 ммоля) и полученный раствор перемешивают 2 ч при -78^оС в атмосфере азота. Через колбу 30 мин пробулькивают двуокись серы с образованием светло-желтой суспензии. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и концентрируют под вакуумом. К полученному остатку добавляют ацетат натрия (57,5 г, 701 ммоль) и гидроксиламин-0-сульфоновую кислоту (24,7 г 219 ммолей) в 350 мл воды. Полученную смесь перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре, подщелачивают (водн. гидроокись натрия) и экстрагируют диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляют (конц. соляная кислота) и несколько раз экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат (сульфат натрия) и концентрированием в вакууме получают 7,6 г светло-желтого твердого вещества. ПМР (СD₃SOCD₃): 7,48 (с, 2Н), 7,22 (д, I=4 Гц, IH), 6,34 (д, I=4 Гц, IH), 3,9 (с, 3Н) ч/мин. В. N-//(4-Хлорфенил)амино/карбонил/5-метокси-2-тиофенсульфонамид

К раствору 5-метокси-2-тиофенсульфонамида (7,6 г, 39,4 ммоля) в 23 мл ацетона добавляют водную гидроокись натрия (46 мл 1н. раствора, 46 ммолей) с последующим прибавлением раствора 4-хлорфенилизоцианата (7,91 г, 51,3 ммоля) в 23 мл ацетона. Полученную смесь перемешивают 18 ч при комнатной температуре и фильтруют. Фильтрат подкисляют соляной кислотой (47,5 мл 1 н. раствора, 47,5 ммоля) и интенсивно перемешивают 30 мин. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают водой. Продукт переводят во взвесь в минимальном количестве этанола и после фильтрования получают 8,4 г бесцветного твердого вещества. ПМР (СD₃SOCD₃):8,93 (с, IH), 7,47 (д, I=4 Гц, IH), 7,46 (д, I=9 Гц, 2Н), 7,3 (д, I=9 Гц, 2Н), 6,39 (д, I=4 Гц, IH), 3,95 (с, 3Н) ч/млн. Вычислено, %: С 41,56, Н 3,20, N 8,08

С₁₂Н₁₁СlN₂O₄S₂ Найдено, %: С 41,83, Н 3,21, N 8,32.

П р и м е р 6. Получение N-//(4-хлорфенил)амино/карбонил-2-тиофенсульфонами- да.

По методике примера 4А использованием тиофенсульфонилхлорида (5 г) получают в виде белого твердого вещества 4,2 г 2-тиофенсульфонамида.

По методике примера 4В использованием 2-тиофенсульфонамида (4,2 г, 26 ммолей) в 40 мл ацетона, 1 н. NаОН (26 мл, 26 ммолей) и 4-хлорфенилизоцианата (4 г, 26 ммолей) в 40 мл ацетона получают 7 г целевого соединения. ПМР (CD₃SOCD₃): 10,88 (Уш. с. IH), 9,07 (с, IH), 8,04/Д, I=4 Гц, IH/, 7,84 /д. I= 4 Гц, IH/, 7,45 /д, I=9 Гц, 2Н/ 7,34 /д, I=9 Гц, 2Н/, 7,23 /дв. д, I=4 и 4 Гц, IH/ ч/млн. Вычислено, %: С 41,71, Н 2,86, N 8,84

С₁₁Н₉СlN₂O₃S₂ Найдено, %: С 41,94, Н 2,92, N 8,64.

П р и м е р 7. Синтез N-//(3,4-дихлорфенил)амино/карбонил/-5-метил-2-тиофенсу- льфонамида, натриевой соли.

По методике примера 3 с использованием 2-метилтиофена (8 г, 81,6 ммоля), хлорсульфоновой кислоты (28,4 г, 245 ммолей) и 200 мл концентрированной гидроокиси аммония получают 5-метил-2-тиофенсульфонамид, контактированием которого с 3,4-дихлорфенилизоцианатом (2,61 г 13,8 ммоля) и Iн. NaOH (14,5 мл) в 10 мл ацетона получают 3,5 г заглавного соединения в виде твердого вещества. ПМР /СD₃SOCD₃/:8,92/ c, IH/, 7,94/д, I=3 Гц, IH/7,34/ дб I=3 Гц, IH/, 7,33 /c, IH/, 7,22 /Д, I=6 Гц, IH/, 6,68/ д, I=6 Гц, IH/, 2,42/c, 34 /ч/млн. Вычислено, %: С 37,22, Н 2,34, N 7,23

С₁₂Н₉Сl₂N₂NaO₃S₂ Найдено, %: С 37,52, Н, 2,61, N 7,07

П р и м е р 8. Синтез N-//(4-хлорфенил)амино/карбонил/-5-метилтио-2-тиофе- нсульфонамида.

По методике примера 5 использованием 2-тиометилтиофена (2Г, 15,2 ммоля) в безводном ТГФ (50 мл) и 1,6 М н-бутил-лития (9,5 мл, 15,2 ммоля) с пропусканием 15 мин газообразной SO₂ с последующим добавлением ацетата натрия (9,8 г, 120 ммолей) и гидроксиламин -0-сульфоновой кислоты (4,5 г, 39,4 ммоля) получают сульфонамид (1,5 г, 7,2 ммоля), контактированием которого с 1н. NaOH (7,2 мл, 7,2 ммоля) и 4-хлорфенилизоцианатом (1,1 г, 7,2 ммоля) в 10 мл ацетона получают целевое соединение (2,2 г). ПМР (CD₃SOCD₃):9,18 /c, IH/, 7,63 (д, I=4 Гц, IH), 7,4 (д, I=9 Гц, 2Н), 7,35 (д, I=9 Гц, 2Н), 7,13 (д, I=4 Гц, IH), 6,24 (с, 3Н) ч/млн.

Вычислено, %: С 39,72, Н 3,06, N7,72

С₁₂Н₁₁СlN₂O₃S₂

Найдено, %: С 39,44, Н 3,07, N 7,58

П р и м е р 9. Синтез 5-этил-N-//(3,4-дихлорфенил)амино/карбонил/-2-тиофенсуль- фонамид, натриевой соли.

По методике примера 3В с использованием 5-этил-2-тиофенсульфонамида (2Г, 10,5 ммоля), IH₃NaOH (10,5 мл) и 3,4-дихлорфенилизоцианата (1,97 г, 10,5 ммоля) в 10 мл ацетона получают заглавное соединение (2,77 г). ПМР (CD₃SOCD₃): 8,94, /c, IH/, 7,98 /c, IH, /7,38 /м, 2H/, 7,26 /д, I=4 Гц, IH/, 6,72 /Д, I= 4 Гц, IH/, 2,78 /к, I= 9 Гц, 2Н/, 1,22 /т. I=9 Гц, IH/ ч/млн. Вычислено, %: C 38,91, Н 2,76, N 6,98

С₁₃Н₁₁Сl₂N₂NaO₃S₂ Найдено, %: С 38,68, Н 2,62, N 6,68

П р и м е р 10. Синтез N-//(4-хлорфенил)амино/-карбонил/-5-пропокси-2-тио- фенсульфонамида.

А. Получение 2-пропокситиофена.

В 420 г пропанола, содержащего натрий (19,7 г, 857 ммолей), помещают йодтиофен (59 г, 281 ммоль) и окись меди (II) (11,2 г, 141 ммоль) и полученную смесь кипятят с перемешиванием 48 ч, после чего фильтруют. Фильтрат переносят в холодную воду и экстрагируют этиловым эфиром. Эфирные слои объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и перегонкой в вакууме при 50^оС и 10 тор над натрием получают 5,4 г продукта. В. Получение 5-пропокси-2-тиофенсульфонамида.

По методике примера 5А с использованием полученного на стадии 1А тиофена (2 г, 15,2 ммоля), безводного ТГФ (80 мл), 1,6 н. н-бутиллития (9,5 мл, 15,2 ммоля) и пропусканием 15 мин газообразной SO₂ с последующим добавлением ацетата натрия (9,8 г, 120 ммолей) и гидроксиламин-0-сульфоновой кислоты (4,5 г, 39,4 ммолей) в воде (50 мл) получают 1,3 г продукта.

С. Получение N-//(4-хлорфенил)амино/карбонил/-5-пропокси-2-тиофенсульфо- намида.

Воспроизведена методика примера 5В с использованием продукта (1,3 г, 6,2 ммоля) примера 10В, 1 н. NaOH (6,2 мл, 6,2 ммоля), ацетона (15 мл), 4-хлорфенилизоцианата (950 мг, 6,2 ммоля) в ацетоне (10 мл). После перемешивания примерно сутки при комнатной температуре смесь фильтруют и добавляют 1 н. НСl (6,2 мл, 6,2 ммоля) Обработкой получают заглавное соединение в виде белого порошка (1,4 г).ПМР (CD₃SOCD₃):10,66 /уш., с. IH/, 8,99 /c., IH/, 7,54 /д. I=4 Гц, IH, /7,44/ д, I=9 Гц, 2H/, 7,35 /д, I=9 Гц, Н/, 6,44 /д, I=4 Гц, IH/, 4,11 /т, I=8 Гц, 2Н/, 1,76 /секстет, I=8 Гц, 2Н/, 0,96 /т. I=8 Гц, 3H/ ч/млн. Вычислено, %: С 44,86, Н 4,03, N 7,47

С₁₄Н₁₅СlN₂O₄S₂ Найдено, %: С 45,14, Н 4,04, N 7,52

П р и м е р 11 Синтез N-//(4-хлорфенил)амино-карбонил/-5-метил-2-тиофенсу- льфонамида

А. Получение 5-метил-2-тиофенсульфонамида.

В 75 мл сухого ТГФ в атмосфере азота растворяют 2-метилтиофен (9,8 г, 0,1 ммоля). При температуре смеси -40^оС к ней в течение 5 мин шприцем добавляют н-бутиллития (62,5 мл, 0,1 моля), после чего смесь нагревают до температуры от -20^оС до -30^оС и выдерживают 1 ч. SO₂Cl₂ (27 г, 0,2 моля) в 50 мл гексана охлаждают до -30^оС и добавляют раствор н-бутиллития с выдерживанием температуры в пределах от -20 до -30^оС. Смесь перемешивают примерно сутки при комнатной температуре, после чего добавляют воду (75 мл) с охлаждением смеси в бане со льдом. Органический слой отделяют и пропускают через Na₂SO₄. После удаления растворителя испарением полученное желто-оранжевое масло добавляют к концентрированному NH₄OH (100 мл) и смесь нагревают до 60^оС. Образовавшийся твердый продукт отделяют фильтрованием и перекристаллизацией из толуола и сушкой в вакуумной печи при 60^оС получают 1,3 г продукта.

ПМР (270 МГц, ДМСО): 2,48 (с, 3Н), 6,83 (д, I=6 Гц, IH), 7,34 (д, I= 6 Гц, IH), 7,56 (уш. с. 2Н), ч/млн. Вычислено, %: С 33,88, Н 3,97, N 7,98

С₅Н₇NO₂S₂ Найдено, %: С 34,13, Н 3,94, N 7,67. В. Получение N-//(4-хлорфенил)амино/карбонил/-5-метил-2-тиофенсульфонамида.

В 3 мл ацетона растворяют 5-метил-2-тиофенсульфонамид (6,97 г, 5,6 ммоля) и добавляют NaOH Iн. (5,8 мл, 5,8 ммоля). Раствор перемешивают 15 мин и затем к раствору сульфонамида по каплям прибавляют 4-хлорфенилизоцианат (0,95 г, 6,1 ммоля), растворенный в ацетоне (3 мл). Смесь перемешивают примерно сутки при комнатной температуре, фильтруют и фильтрат подкисляют НСl (1 н. 5,6 мл). Смесь разбавляют водой (30 мл) и перемешивают примерно сутки при комнатной температуре. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и после высушивания в вакуумной печи при 60^оС получают 1,68 г продукта. ПМР (270 мГц, ДМСО): 2,52 (с, 3Н), 6,92 (д, I=6 Гц, IH), 7,34 (д, I= 9 Гц, 2Н), 7,42 (д., I=9 Гц, 2Н), 7,62 (д., I=6 Гц, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 10 (очень уш. с., 1Н). М.с. =330 (М⁺). Вычислено, %: С 43,57, Н 3,35, N 8,74, S 19.39

С₁₂Н₁₁N₂O₃S₂Cl Найдено, %: С 43,46, Н 3,21, N 8,42, S 19,57

П р и м е р 12. Синтез 3-метил-N-//(4-хлорфенил/амино/карбонил/-2-тиофенсу- льфонамида.

По методике примера 3А с использованием 3-метилтиофена (10 г, 102 ммоля), хлорсульфоновой кислоты (29,58 г, 255 ммолей) в хлороформе (200 мл), концентрированной гидроокиси аммония получают 3-метил-2-тиофенсульфонамид.

Использованием по методике примера 4В 3-метил-2-тиофенсульфонамида (1,6 г 9 ммолей), 1 н. NaOH (9 мл), ацетона (10 мл), 4-хлорфенилизоцианата (1,4 г, 9,2 ммоля) 1 н. НСl (9,5 мл) получают заглавное соединение (1,7 г). ПМР (СD₃SOCD₃): 8,86 (с, IH), 7,88 (д, I=6 Гц, IH), 7,4 (д, I=9 Гц, 2Н), 7,32 (д. I=9 Гц, 2Н), 7,06 (д. I=6 Гц, IH), 2,48 (с, 3Н) ч/млн. Вычислено, %: С 43,57, Н 3,35, N 8,47

С₁₁Н₁₁СlN₂O₃S₂

Найдено, %: С 43,80, Н 3,30, N 8,66.

П р и м е р 13. Синтез 4,5-дибром-N-//(4-хлорфенил)амино/карбонил/-2-тиофе- нсульфонамида.

По методике примера 4 реакцией 4,5-дибром-2-тиофенсульфонилхлорида (избыток в 3 г) в ТГФ с концентрированной гидроокисью аммония получают в виде твердого вещества соответствующий сульфонамид (3,1 г). Полученный сульфонамид (3,1 г, 9,6 ммоля) в ацетоне (20 мл) смешивают с 55% NaOH в масле (418 мг, 9,6 ммоля), 4-хлорфенилизоцианатом (1,5 г, 9,6 ммоля) в ацетоне (15 мл), затем 1 н. НСl (9,6 мл, 9,6 ммоля) с получением заглавного соединения (около 3 г). ПМР (СD₃SOCD₃):9,26 (с, IH), 7,8 (с, IH), 7,45 (д. I. 9 Гц, 2Н), 7,35 (д. I.9 Гц, 2Н) ч/млн. Вычислено, %: С 27,84, Н 1,49, N 5,90

С₁₁Н₇Вr₂ClN₂O₃S₂ Найдено, %: С 28,05, Н 1,48, N 5,76

П р и м е р 14. Синтез N-//(4-хлорфенил)амино/карбонил-4,5-диметил-2-тиофе- нсульфонамида.

Использованием по методике примера 3А, 2,3-диметилтиофена (6 г, 53,6 ммоля), хлорсульфоновой кислоты (27,5 г), сухого хлороформа (всего 160 мл) и концентрированной гидроокиси аммония получают в виде твердого вещества 4,5-диметил-2-тиофенсульфонамид. Реакцией полученного сульфонамида (1,5 г, 7,7 ммоля), 1 н. NaOH (7,7 мл), ацетона (7 мл) с 4-хлорфенилизоцианатом (1,14 г, 7,7 ммоля), 1 н. НСl (7,7 мл) получают заглавное соединение (1 г). ПМР (СD₃SOCD₃): 8,82 (с. IH), 7,46 (д, I=9 Гц, 2Н), 7,43 (с, IH), 7,28 (д, I= 9 Гц, 2Н), 2,34 (с, 3Н),2,1 (с, 2Н), ч/млн. Вычислено, %: С 45,28, Н 3,80, N 8,12

С₁₃Н₁₃СlN₂O₃S₂ Найдено, %: С 45,05, Н 3,66, N 7,96.

П р и м е р 15. Синтез 5-пропил-N-//(4-хлорфенил)амино/карбонил/-2-тиофенсу- льфонамида, натриевой соли.

А. Получение 2-/н-пропил/тиофена.

Смешивают этиленгликоль (150 мл) и гидроокись калия (25 г в виде 85%-ного водного раствора) и нагревают примерно до 80^оС с целью растворения гидроокиси калия. К раствору добавляют гидразин (15 мл) с последующим прибавлением 1-/2-тиенил/-1-пропанона (15 г, 107 ммолей). Смесь кипятят 3 ч примерно при 200^оС. Добавляют дополнительное количество этиленгликоля и продукт собирают в ловушке Дина-Старка. Слой этиленгликоля отделяют от слой продукта, представляющего собой желтую жидкость. Перегонкой полученной жидкости в вакууме (около 5 мм Нg) при 35-37^оС получают 2-/н-пропил/тиофен/ 7,45 г/. ПМР /CDCl₃/:7,1 /д, I=5 Гц, IH/, 6,9 (т, I=3,5 Гц, IH/,8,8 /д, I=3 Гц, IH/, 2,8 /т, I=10 Гц, 2Н/, 1,7 /м, 2Н/, 1/ т, I=9 Гц, 3Н/ ч/млн. м.с.=126 /родовой ион/. В. Получение 5-/н-пропил/-2-тиофенсульфонамида

Использованием по методике примера 3А тиофена примера 15 А (5 г, 39,7 ммоля), хлорсульфоновой кислоты (13,83 г, 7,89 мл, 119,1 ммоля), хлороформа (150 мл), концентрированной гидроокиси аммония (80 мл), концентрированной НСl, экстрагированием двумя аликвотами по 100 мл этилацетата получают в виде коричневого масла продукт, соответствующий 5-пропил-2-тиофенсульфонамиду.

Вычислено, %: С 40,96, Н 5,4, N 6,82 С₇Н₁₁NO₂S₂

Найдено, %: C 41,18, Н 5,5, N 6,59 ПМР: 7,45 (д, I=6 Гц, IH), 6,69 (д, I= 6 Гц, IH), 5 (с, 2Н), 2,82 (м, 2Н), 1,9 (м, 2Н), 1 (т, I=6 Гц, 3Н). C. Получение 5-пропил-N-//(4-хлорфенил/амино/карбонил/-2-тиофенсульфона- мида, натриевой соли.

Использованием по методике примера 3В сульфонамида примера 15В (1,08 г, 5,2 ммоля), ацетона (6 мл), 1 н. NaOH/5,3 мл/ и 4-хлорфенилизоцианата (0,81 г, 5,3 ммоля) получают смолистый продукт, смешиванием которого с этилацетатом получают продукт в виде порошка. ПМР /CD₃SOCD₃/:8,72 /с, IH/, 7,54 /д, I=9 Гц, 2Н/, 7,23 /д, I=4 Гц, IH/, 7,14 /д, I=9 Гц, 2Н/, 6,69 /д., I=4 Гц, 1Н/, 2,72 /т, I=8 Гц, 2Н/, 1,6/ секстет, I=8 Гц, 2Н/, 0,92 /т, I=8 Гц, 3Н/ ч/млн. Вычислено, %: С 44,15, Н 3,71, N 7,38

С₁₄Н₁₄СlN₂NaO₃S₂ Найдено, %: С 44,07, Н 3,63, N 7,18.

П р и м е р 16. Синтез 3-этил-N-//(4-хлорфенил)амино/карбонил/-2-тиофенсульфо- намида.

Использованием по методике примера 3А 3-этилтиофена (3,7 г, 33,5 ммоля) в 20 мл хлороформа, хлорсульфоновой кислоты 6,9 мл, 100 ммолей), сухого хлороформа (110 мл), концентрированной гидроокиси аммония, кристаллизации из толуола получают 3-этилтиофен-2-сульфонамид в виде белых игл.

Использованием по методике примера 4В полученного сульфонамида (1,8 г, 9,4 ммоля), ацетона (10 мл), 1 н. NaOH (9,4 мл), 4-хлорфенилизоцианата (1,44 г, 9,4 ммоля) и концентрированной НСl получают в виде белого твердого вещества целевое соединение (2,61 г, 7,58 ммоля). ПМР /CD₃SOCD₃/:10,66 /уш. с. , IH/, 8,86 /м, IH/, 7,9 /д, I=6 Гц, IH/, 7,49 /д, I=9 Гц, 2Н/, 7,36 /д, I= 9 Гц, 2Н/,7,14 /д, I=6 Гц, IH/, 2,94 /к, I=9 Гц, 2Н/ 1,1 /т.I=9 Гц, 3Н/, ч/млн. Вычислено, %: С 45,28, Н 3,80, N 8,12

С₁₃Н₁₃СlN₂O₃S₂ Найдено, %: С 3 45,45, Н 3,71, N 8,02

П р и м е р 17. Синтез N-//(3,4-дихлорфенил)амино/карбонил/-4,5-диметил-2-тио- фенсульфонамида.

Использованием по методике примера 3А 2,3-диметилтиофена (6 г, 53,6 ммоля) в хлороформе (40 мл), хлорсульфоновой кислоты (27,5 г, 166 ммолей) в хлороформе (120 мл), концентрированной гидроокиси аммония, воды (200 мл), гексана (100 мл) получают в виде твердого вещества 4,5-диметил-2-тио- фенсульфонамид. Вычислено, %: С 37,08, Н 4,74, N 7,32

С₆Н₉NO₂S₂ Найдено, %: С 37,94, Н 4,77, N 7,07

Использованием по методике примера 4В полученного диметилсульфонамида (1,5 г, 7,7 ммоля), 1н. НСl (7,7 мл), ацетона (7 мл), 3,4-дихлорфенилизоцианата (1,46 г, 7,7 ммоля), 1 н. НСl (7,7 мл) получают после промывания и экстрагирования этиловым эфиром и гексаном и высушивания заглавное соединение (2,25 г, 5,9 ммоля). ПМР (CD₃SOCD₃): 9,18 (с, IH), 7,8 (д, I=3 Гц, IH) 7,5 (д, I= 9 Гц, IH), 7,46 (с, IH), 7,34 (дв. д. I=3 и 9 Гц, IH) 2,34 (с, 3Н), 2,1 (с, 3Н) ч/млн. Вычислено, %: С 41,17, Н 3,19, N 7,39

С₁₃Н₁₂Сl₂N₂O₃S₂ Найдено, %: С 40,92, Н 3,10, N 7,30.

П р и м е р 18. Синтез N-//(4-хлорфенил)амино/карбонил/-3-тиофенсульфона- мида.

А. Получение 3-тиофенсульфонамида.

В круглодонную колбу на 100 мл, погруженную в баню со льдом, загружают равные объемы 2,5-дибромтиофена и 27-30% дымящейся серной кислоты. Смесь перемешивают 5 мин и затем добавляют к 290 мл ледяной воды. Добавляют карбонат натрия до прекращения выделения двуокиси углерода. Смесь фильтруют и из водного фильтрата под вакуумом удаляют растворитель. Полученный твердый продукт смешивают с 300 мл этанола и полученную смесь кипятят 2,5 ч. Горячий раствор фильтруют. Образовавшееся твердое вещество промывают этилацетатом, высушивают с получением натриевой соли 2,5-дибром-3-тиофенсульфоновой кислоты. Полученную соль добавляют к 150 мл воды и в течение 0,5 ч прибавляют примерно 40 мг натрий-ртутной амальгамы (5%) с выдерживанием температуры 35^оС или ниже. Водный слой декантируют с ртути и фильтруют. Фильтрат нейтрализуют 1 н. НСl до рН 7, после чего раствор упаривают досуха. Полученный твердый продукт кипятят в 200 мл этанола. Горячую жидкость фильтруют и фильтрат конденсируют с получением снежно-белой твердой натриевой соли 3-тиофенсульфоновой кислоты. Полученную соль (3,17 г) смешивают с хлорокисью фосфора (20 мл) и кипятят в сушильной пробирке с перемешиванием около 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и медленно прибавляют ко льду. Образовавшуюся смесь экстрагируют двумя аликвотами по 200 мл смеси этилацетата с диэтиловым эфиром и полученные органические слои экстрагируют водой. Органический слой отделяют и растворитель удаляют под вакуумом. Полученный остаток смешивают с 50 мл концентрированной гидроокиси аммония и перемешивают при комнатной температуре. Для получения однородной смеси добавляют ТГФ и после двухчасового перемешивания смесь частично концентрируют и подкисляют концентрированной НСl. Образовавшуюся смесь экстрагируют двумя аликвотами по 200 мл смеси этилацетата с диэтиловым эфиром. Органические слои объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и после концентрирования получают твердый продукт, кристаллизацией которого из этилацетата и высушиванием получают 3-тиофенсульфонамид (1,1 г).

В. Реакция 3-тиофенсульфонамида с 4-хлорфенилизоцианатом.

Использованием по методике примера 4В 3-тиофенсульфонамида (1,1 г, 6,81 ммоля), ацетона (10 мл), 1 н. NaOH (6,8 мл), 4-хлорфенилизоцианата (1,05 г, 6,8 моля) в ацетоне (10 мл), 1 н. НСl (8 мл) получают N-//(4-хлорфенил)амино/карбонил/-3-тио- фенсульфонамид (1,44 г, 4,5 ммоля). ПМР (СD₃SOCD₃): 9,96 (с, IH), 8,18 (д. I=2 Гц, IH), 7,64 (дв. д. I=2 и 6 Гц, 1Н), 7,48 (д, I= 9 Гц, 2Н) 7,44 (д, I=6 Гц, IH), 7,24 (д, I=9 Гц, 2Н), ч/млн. Вычислено, %: С 41,71, Н 2,86, N 8,84

С₁₁Н₉СlN₂O₃S₂ Найдено, %: С 40,55, Н 2,72, N 8,40.

П р и м е р 19. Синтез N-//(3,4-дихлорфенил)амино/карбонил/-5-этил-4-метил-2-тиофенсульфонамида.

Использованием по методике примера 4В 5-этил-4-метил-2-тиофенсульфонамида (1,5 г, 7,3 ммоля), 3,4-дихлорфенилизоцианата (1,38 г, 7,3 ммоля), ацетона (7 мл), 1 н. NaOH (7,3 мл), концентрированной НСl получают в виде белого твердого вещества заглавное соединение (2,17 г, 5,2 ммоля). ПМР (СD₃SOCD₃): 9,16 (с, IH), 7,82 (д, I=3 Гц, IH), 7,46 (д, I=9 Гц, IH), 7,4 (с, IH), 7,34 (дв. д. I=3 и 9 Гц, IH), 2,74 (к, I=9 Гц, 2Н), 2,1 (с, 3Н), 1,18 (т, I=9 Гц, 3Н), ч/млн Вычислено, %: С 42,75, Н 3,59, N 7,13

С₁₄Н₁₄Сl₂N₂O₃S₂ Найдено, %: С 42,65, Н 3,55, N 7,43.

П р и м е р 20. Синтез N-//(3,4-дихлорфенил)амино/карбонил/-2-тиофенсульфонамида.

Использованием методики примера 4В 2-тиофенсульфонамид (1,55 г, 9,5 ммоля) смешивают с 3,4-дихлорфенилизоцианатом (1,70 г, 9,5 ммоля), 1 н. NaOH (9,5 мл) и ацетоном (25 мл), затем с 1 н. НСl (9,5 мл) и получают заглавное соединение (1,3 г). ПМР (СD₃SOCD₃):9,22 (с, IH), 8,62 (дв. д, I=2 и 6 Гц, IH), 7,82 (дв. д, I=2 и 6 Гц, IH), 7,76 (д. I=3 Гц, IH), 7,52 (д, I= 9 Гц, IH), 7,34 (дв. д, I=3 и 9 Гц, IH), 7,02 (дв. д. I=6 и 6 Гц, IH) ч/млн. Вычислено, %: C 37,62, Н 2,30, N 7,98

С₁₁Н₈Сl₂N₂О₃S₂ Найдено, %: С 37,85, Н 2,36, N 7,97.

П р и м е р 21. Синтез N-//(4-хлорфенил)амино/карбонил/-5-этил-4-метил-2-тио- фенсульфонамида, натриевой соли.

Использованием методики примера 15А контактируют 2-ацетил-3-метилтиофен (15 г, 107 ммолей) с гидразином (15 мл), гидроокисью калия (75 г) в этиленгликоле (150 мл) и получают 3-метил-2-этилтиофен (11,1 г). Полученный тиофен (11,1 г, 88 ммолей) контактируют по методике примера 3А с хлорсульфоновой кислотой (18 мл, 270 ммолей) и получают 4-метил-5-этил-2-тиофенсульфонамид. Вычислено, %: С 40,95, Н 5,4, N 6,82

С₇H₁₁NO₂S₂ Найдено, %: С 41,12, Н 5,5, N 6,81.

Полученный тиофенсульфонамид (1,5 г, 7,3 ммоля) контактируют по методике примера 3В с 4-хлорфенилизоцианатом (1,12 г, 7,3 ммоля), 1 н. NaOH (7,3 мл) и ацетоном (6 мл) и получают заглавное соединение (1,2 г, 3,35 ммоля). ПМР (СD₃SOCD₃): 8,7 (с, 1Н), 7,72 (д, I=8 Гц, 2Н), 7,16 (с, IH), 7,14 (д, I=8 Гц, 2Н), 2,68 (к, I=9 Гц, 2Н), 2,04 (с, 3Н), 1,16 (т. I=9 Гц, 3Н) ч/млн. Вычислено, %: С 44,15, Н 3,70, N 7,35.

С₁₄Н₁₄СlN₂NaO₃S₂ Найдено, %: С 44,20, Н 3,73, N 7,28.

П р и м е р 22. Синтез N-//(4-хлорфенил)амино/карбонил/-2,5-диметил-3-тио- фенсульфонамида.

По методике примера 4В используют 2,5-диметил-3-тиофенсульфонамид (1,73 г, 9,06 ммоля), ацетон (10 мл), 1н. NaOH (9,1 мл), 4-хлорфенилизоцианат (1,39 г, 9 ммолей), 1 н. НСl (9,1 мл). Водный слой экстрагируют двумя аликвотами по 100 мл этилацетата, которые объединяют и промывают 50 мл воды. Органический слой сушат над Na₂SO₄, растворитель удаляют, а остаток хроматографируют с применением в качестве элюента 4% метанола в хлористом метилене на колонке в 50 мм с силикагелем. После удаления растворителя получают заглавное соединение. М. с.=344 (М⁺), Вычислено, %: С 45,28, Н 3,80, N 8,12

С₁₃Н₁₃СlN₂O₃S₂ Найдено, %: С 45,23, Н 3,75, N 8,12.

П р и м е р 23. Синтез N-//(4-хлорфенил)амино/карбонил/-5-этил-2-пирролсуль- фонамида.

В атмосфере азота и при охлаждении до -78^оС смешивают тетрагидрофуран (80 мл) и 4-хлоранилин, добавляют хлорсульфонилизоцианат (3 мл, 35,4 ммоля) и смесь перемешивают 1 ч при -78^оС. Затем добавляют 2-этилпиррол (3,66 г, 38,9 ммоля), смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и затем перемешивают 2 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и затем концентрируют. Остаток растворяют в хлористом метилене (100 мл) и экстрагируют тремя порциями по 100 мл водного NaOH. Водный слой подкисляют и экстрагируют хлористым метиленом. Органический слой сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Полученное темное масло подвергают колоночной хроматографии с применением в качестве элюента 4% метанола в хлористом метилене. Удалением растворителя получают 0,64 г продукта.

ПМР (СD₃SOCD₃): 10,38 (с, IH), 8,3 (с, IH), 7,34 (д, I=9 Гц 2Н), 7,26 (д. , I=9 Гц, 2Н), 6,62 (д, I=3 Гц, IH), 5,9 (д. I=3 Гц, IH), 2,56 (к, I=9 Гц, 2Н), 1,12 (т, I=9 Гц, 3Н) ч/млн. М. с. (FAB)=328 (М⁺).

Для соединения формулы I показана активность in vivo по отношению к трансплантированным мышам опухолям. Соединения испытывались на мышах линии СЗН, несущих 6 С3НЕD лимфосаркому, известную также под названием лимфосаркомы Гарднера (ДСГ) 6 С3НЕD лимфосаркома получена из отделения лечения рака Национального ракового Института (банка опухолей) исследовательского фонда Е. G. и G. Mason (Уорчестерр, Массачусетс). Опухоль первого пассажа хранят в жидком азоте по обычной методике. Трансплантированную опухоль возобновляют из банка опухолей каждые шесть месяцев или по мере необходимости. Опухоль поддерживают путем сериального пассажирования дважды в неделю на мышах линии СЗН.

Согласно настоящей методике опухоль удаляют у пассированных животных и нарубают на квадратные кусочки в 1-3 мм в стерильных условиях. Стерильность кусочков опухоли поддерживают с помощью как антиобиотической среды 1, так сердечно-мозговой жидкости для вливания (Дифко, Детройт, Мичиган). Мышей-реципиентов обривают и кусочки опухоли имплантируют подкожно в подмышечной области с помощью троакара. Лечение лекарствами по соответствующему плану начинают в день имплантации опухоли. Испытуемое соединение смешивают с 2,5% Эмульфора E 1620 производства GAF Корпорейшн (разбавление в солевом растворе 1: 40). Всех зверьков взвешивают в начале и в конце введения целевых соединений. Пищу и воду дают по потребности. Лекарство вводят перрорально в 0,5 мл 2,5% Эмульфора (если нет других указаний). Опухоль измеряют в день после окончания лечения с учетом двух показателей (ширины и длины) опухоли, определенных с помощью циркуля Верниера. Массу опухоли подсчитывают на основании проведенных измерений с помощью следующей формулы:

Масса опухоли (мг)=(длина опухоли (мм) х ширину опухоли (мм)²+2.

По меньшей мере одна контрольная группа с равным числом мышей получает только 2,5% Эмульфор в том же объеме. Процент ингибирования определяют вычитанием отношения среднего размера опухоли испытуемой группы относительно контрольной группы из единицы и умножением результата на 100.

Результаты нескольких опытов на мышах, несущих 6 С3НЕD лимфосаркому при пероральном введении настоящих соединений, приведены в таблице, в которой в столбце 1 указан номер примера получения соединения, в столбце 2 перечислены уровни дозировки, в столбце 3 указан процент ингибирования роста опухоли и в столбце 4 указано число умерших мышей относительно общего числа зверьков в группе.