синтез предшественника ингибитора протеазы

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I) или его стереоизомер



или его форма соли.

2. Соединение по п.1, где соединение представляет собой один из следующих стереоизомеров

3. Способ получения соединения по п.1 или 2, включающий воздействие на соединения формулы (II)



где Х и Y являются атомами углерода; и

R¹, R², R³ и R⁴ представляют собой С₁-С₂₀ алкил;

условий снятия защиты со спирта и подвергание полученного таким образом промежуточного соединения со снятыми защитными группами внутримолекулярной циклизации с получением соединения формулы (I).

4. Способ по п.3, дополнительно включающий окисление соединения формулы (III)



где Х и Y являются атомами углерода; и

R¹, R², R³ и R⁴ представляют собой C₁-C₂₀ алкил;

с получением соединения формулы (II).

5. Способ по п.4, дополнительно включающий гидроборирование соединения формулы (IV)



где Х и Y являются атомами углерода; и

R¹, R², R³ и R⁴ представляют собой C₁-C₂₀ алкил;

и последующее окисление полученного таким образом гидроборированного промежуточного соединения с получением соединения формулы (III).

6. Соединение формулы (II) или его стереоизомер



где X и Y являются атомами углерода; и

R¹, R², R³ и R⁴ представляют собой C₁-C₂₀ алкил;

или его форма соли.

7. Соединение по п.6, где соединение представляет собой один из следующих стереоизомеров

8. Способ получения соединения по п.6 или 7, включающий окисление соединения формулы (III)



где Х и Y являются атомами углерода; и

R¹, R², R³ и R⁴ представляют собой C₁-C₂₀ алкил;

с получением соединения формулы (II).

9. Соединение формулы (III) или его стереоизомер



где X и Y являются атомами углерода; и

R¹, R², R³ и R⁴ представляют собой C₁-C₂₀ алкил;

или его форма соли.

10. Соединение по п.9, где соединение представляет собой один из следующих стереоизомеров

11. Способ получения соединения по п.9 или 10, включающий гидроборирование соединения формулы (IV)



где Х и Y являются атомами углерода; и

R¹, R², R³ и R⁴ представляют собой C₁-С₂₀ алкил;

и последующее окисление полученного таким образом гидроборированного промежуточного соединения с получением соединения формулы (III).

12. Соединение по любому из пп.6, 7, 9 или 10, где R¹, R² , R³ и R⁴ независимо выбирают из группы, состоящей из С_1-20алкила.

13. Соединение по любому из пп.6, 7, 9 или 10, где R¹, R² , R³ и R⁴ независимо выбирают из группы, состоящей из первичного или вторичного C_1-6алкила.

14. Соединение по любому из пп.6, 7, 9 или 10, где R¹ , R², R³ и R⁴ являются одинаковыми.

15. Соединение по любому из пп.6, 7, 9 или 10, где X и Y являются атомами углерода, и R¹, R², R³ и R⁴ являются одинаковыми и выбираются из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, втор-пропила, н-бутила, втор-бутила, трет-бутила.

16. Способ по любому из пп.3, 4, 5, 8 или 11, где R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбирают из группы, состоящей из С_1-20алкила.

17. Способ по любому из пп.3, 4, 5, 8 или 11, где R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбирают из группы, состоящей из первичного или вторичного С_1-6алкила.

18. Способ по любому из пп.3, 4, 5, 8 или 11, где R¹, R², R ³ и R⁴ являются одинаковыми.

19. Способ по любому из пп.3, 4, 5, 8 или 11, где X и Y являются С, и R ¹, R², R³ и R⁴ являются одинаковыми и выбираются из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, втор-пропила, н-бутила, втор-бутила, трет-бутила.

20. Способ по п.3, где снимающий защиту агент выбирают из группы, состоящей из реагентов гидрогенолиза, фторидсодержащих реагентов, кислот и оснований, предпочтительно неорганических и органических кислот, наиболее предпочтительно сульфокислот или карбоновых кислот.

21. Способ по п.3, где снятие защитных групп происходит в водном растворе, необязательно содержащем один или более органических растворителей.

22. Способ по п.4 или 8, где окисление протекает в условиях Сверна (Swern), Пфицнера-Моффата (Pfitzner-Moffatt) или Париха-Деринга (Parikh-Doering).

23. Применение соединения по п.1 или 2 при получении ингибитора протеазы ВИЧ.

Описание изобретения к патенту

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к соединениям и способам их получения, которые применяются для получения ингибиторов протеазы, в частности ингибиторов протеазы ВИЧ широкого спектра.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

ВИЧ-инфекция остается важной медицинской проблемой. Доступные в настоящее время лекарственные средства для лечения ВИЧ включают в себя нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ОТ), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, а также пептидомиметики - ингибиторы протеазы. Каждое из указанных лекарственных средств может только временно подавлять вирусную репликацию, если применяется само по себе. Недостаточная активность лекарственного средства, несогласованность, ограниченное проникновение в ткани и ограничение по специфичности лекарственного средства в пределах определенных типов клеток может объяснять неполную супрессию чувствительных вирусов.

Кроме того, ВИЧ является в высокой степени гетерогенным вирусом. Клиническая значимость указанной гетерогенности явствует из способности вируса избегать иммунологического воздействия, переносить селективное воздействие лекарственных средств и адаптироваться к различным типам клеток и условиям роста. Поэтому разнообразие является основным препятствием для фармакологического или иммунологического контроля инфекции вируса иммунодефицита человека.

Одним из решающих этапов в жизненном цикле ретровируса является процессинг белковых предшественников с помощью аспарагиновой протеазы. Так, например, в случае вируса ВИЧ белок gag-pol подвергается процессингу протеазой ВИЧ. Корректный процессинг белковых предшественников с помощью аспарагиновой протеазы необходим для сборки инфекционного вириона, таким образом делая аспарагиновую протеазу привлекательной мишенью для противовирусной терапии. В частности, для лечения ВИЧ протеаза ВИЧ является привлекательной мишенью.

Ингибиторы протеазы ВИЧ (ИП) обычно вводятся пациентам со СПИДом в сочетании с другими соединениями против ВИЧ, такими как, например, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НтИОТ), или другие ингибиторы протеазы. Несмотря на тот факт, что указанные средства против ретровирусов являются очень полезными, они обладают общим ограничением, а именно, ферменты-мишени вируса ВИЧ способны видоизменяться таким образом, что известные лекарственные средства становятся менее эффективными или даже неэффективными против указанных видоизмененных вирусов ВИЧ. Или, другими словами, вирус ВИЧ приобретает даже повышенную резистентность против общедоступных лекарственных средств.

В поисках соединений, которые способны удовлетворять нуждам медицины при лечении ВИЧ, были получены сульфаниламидные производные общей формулы (А) и было обнаружено, что они обладают широким вирусологическим диапазоном с незначительным колебанием в степени резистентности, т.е. различием в активности вирусного ингибирования в случае ВИЧ дикого типа и мутантных штаммов ВИЧ (WO 2004003817, WO 2003106461, WO 2003097616, WO 2003090691, WO 2003090690, WO 2003078438, WO 2003076413, WO 2003070976, WO 2003064406, WO 2003057173, WO 2003053435, WO 2003049746, EP 1265073, WO 2002092595, WO 2002083657, WO 2002081478, WO 2001025240, WO 9967417, WO 9967254, Ohtaka et al. Protein Science (2002), 11(8), 1908-1916, Gatanaga et al. Journal of Biological Chemistry (2002), 277(8), 952-5961, Ghosh et al. Antiviral Research (2002), 54(1), 29-36, Yoshimura et al. Journal of Virology (2002), 76(3), 1349-1358, Ghosh et al. Farmaco (2001), 56(1-2), 29-32, Ghosh et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1998), 8(6), 687-690).

Несмотря на полученные результаты в уровне техники, существует непрерывная потребность в улучшении ингибиторов протеазы ВИЧ. Такие улучшенные ингибиторы протеазы ВИЧ могут быть созданы, если достижения медицинской химии делают возможным получение химических вариантов. Соединения общей формулы (А) получают в уровне техники путем реакции сочетания с применением гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола в качестве интермедиата. Дальнейшее исследование фармакофора гексагидрофуро[2,3-b]фурана как соединения-основы для новых и улучшенных ингибиторов протеазы ВИЧ до сих пор было ограничено, поскольку недостаточно знаний, как получить варианты замещения гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В соответствии с первым аспектом настоящее изобретение относится к соединению структуры (I), включая стереоизомеры и соли.

В соответствии со вторым аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (II), включая стереоизомеры и соли,

где

X и Y независимо выбирают из Si и С и

R¹, R² , R³ и R⁴ независимо выбирают из группы, состоящей из -Н и одновалентных углеводородных радикалов.

В соответствии с третьим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (III), включая стереоизомеры и соли,

где

X и Y независимо выбирают из Si и С и

R¹, R² , R³ и R⁴ независимо выбирают из группы, состоящей из -Н и одновалентных углеводородных радикалов.

В соответствии с четвертым аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (IV), включая стереоизомеры и соли,

где

X и Y независимо выбирают из Si и С и

R¹, R² , R³ и R⁴ независимо выбирают из группы, состоящей из -Н и одновалентных углеводородных радикалов.

В соответствии с пятым аспектом настоящее изобретение относится к способу получения соединения структуры (I), включающему введение соединения формулы (II) в условия снятия защиты со спирта, и полученное таким образом промежуточное соединение со снятыми защитными группами подвергается внутримолекулярной циклизации.

В соответствии с шестым аспектом настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (II), включающему окисление соединения формулы (III).

В соответствии с седьмым аспектом, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (III), включающему гидроборирование соединения формулы (IV) и последующее окисление полученного таким образом гидроборированного промежуточного соединения.

В соответствии с восьмым аспектом настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (IV), включающему взаимодействие соединения формулы (V) или его стереоизомера или соли,

где

X и Y независимо выбирают из Si и С и

R¹, R² , R³ и R⁴ независимо выбирают из группы, состоящей из -Н и одновалентных углеводородных радикалов; с реагентом типа Виттига.

В вышеупомянутых соединениях формулы (II), (III), (IV) и (V) R¹ и R² могут также быть взяты вместе и образовывать двухвалентный углеводородный радикал, обозначаемый -R¹-R²-. Аналогично этому, R³ и R⁴ могут также быть взяты вместе и образовывать двухвалентный углеводородный радикал, обозначаемый -R³-R⁴-.

РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Термин «стереоизомер» относится к представителю группы соединений, которые имеют одинаковую молекулярную формулу (одинаковое число и тип атомов) и одинаковую связанность, но отличаются расположением атомов в пространстве. Стереоизомеры включают в себя энантиомеры и диастереомеры.

Используемый здесь термин «одновалентный углеводородный радикал» относится к любому одновалентному циклическому, гетероциклическому, линейному, разветвленному, насыщенному или ненасыщенному радикалу, имеющему основную углеродную цепь, содержащую один или более атомов водорода, необязательно с одним или более гетероатомами в основной углеродной цепи. Термин «одновалентный углеводородный радикал» предназначен охватывать термины «алкил», «алкенил», «алкинил», «циклоалкил», «циклоалкенил», «циклоалкинил», «алкоксиалкил», «алкоксиарил», «(циклоалкил)алкил», «(циклоалкенил)алкил», «(циклоалкинил)алкил», «гетероциклилалкил», «алкилгетероциклил», «гетероциклил», «алкиларил», «арилалкил» и «арил», определенные ниже.

Используемый здесь термин «алкил» как группа или часть группы относится к линейному или разветвленному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу с указанным числом атомов углерода, необязательно замещенному галогеном. Например, С_1-3алкил как группа или часть группы означает насыщенные углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, имеющие 1-3 атома углерода, такие как метил, дифторметил, этил, 1-хлорэтил, пропил, 1-метилэтил и т.п.; С_1-4алкил как группа или часть группы означает насыщенные углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, имеющие 1-4 атома углерода, такие как группа, описанная для С_1-3 алкила, и бутил, 2-бромбутил и т.п.; С_2-4алкил как группа или часть группы означает насыщенные углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, имеющие 2-4 атома углерода, такие как этил, пропил, 2-хлорпропил, 1-метилэтил, бутил и т.п.; С_1-6алкил как группа или часть группы означает насыщенные углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, имеющие 1-6 атомов углерода, такие как группы, описанные для С_1-4 алкила, и пентил, гексил, 2-метилбутил, 2-хлор-1-метилбутил и т.п.; С_1-9алкил как группа или часть группы означает насыщенные углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, имеющие 1-9 атомов углерода, такие как группы, описанные для С_1-6алкила, и гептил, 3-фторгептил, октил, нонил, 2-метилгексил, 2-метилгептил, децил и т.п.; С_1-10алкил как группа или часть группы означает насыщенные углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, имеющие 1-10 атомов углерода, такие как группы, описанные для С_1-9алкила, и децил, 2-метилнонил, 4-бромдецил и т.п.; С_1-20алкил как группа или часть группы означает углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, имеющие 1-20 атомов углерода, такие как группы, описанные для С_1-10алкила, и ундецил, додецил, 2-этил-3-хлордодецил и т.п.

Используемый здесь термин «алкенил» как группа или часть группы относится к линейному или разветвленному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу с указанным числом атомов углерода и характерной особенностью двойной углерод-углеродной связи. Например, термин «С_2-3алкенил» как группа или часть группы означает углеводородные радикалы с 2-3 атомами углерода, содержащие по меньшей мере одну двойную связь, например, этенил, пропенил и т.п.; термин «С_2-5алкенил» как группа или часть группы означает углеводородные радикалы с 2-5 атомами углерода, содержащие по меньшей мере одну двойную связь, такие как группы, описанные для С_2-3алкенила, бутенил, пентенил и т.п.; термин «С_2-6алкенил» как группа или часть группы означает углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, имеющие 2-5 атомов углерода, содержащие по меньшей мере одну двойную связь, такие как группы, описанные для С_2-5алкенила, гексенила и т.п.; «С_2-20 алкенил» представляет собой углеводородный радикал с линейной или разветвленной цепью, имеющий 2-20 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь.

Используемый здесь термин «алкинил» как группа или часть группы относится к линейному или разветвленному ненасыщенному или частично ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу с указанным числом атомов углерода и характерной особенностью тройной углерод-углеродной связи. Например, термин «С_2-3алкинил» как группа или часть группы означает углеводородные радикалы с 2-3 атомами углерода, содержащие по меньшей мере одну тройную связь, такие как, например, этинил, пропинил и т.п.; термин «С _2-5алкинил» как группа или часть группы означает углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, имеющие 2-5 атомов углерода, содержащие по меньшей мере одну тройную связь, такие как группы, описанные для С_2-3алкинила, бутинил, пентинил и т.п.; термин «С_2-6алкинил» как группа или часть группы означает углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, имеющие 2-6 атомов углерода, содержащие по меньшей мере одну тройную связь, такие как группы, описанные для С_2-5алкинила, гексинил и т.п.; «С_2-20 алкинил» представляет собой углеводородный радикал с линейной или разветвленной цепью, имеющий 2-20 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь.

Используемый здесь термин «циклоалкил» как группа или часть группы относится к циклическому насыщенному одновалентному углеводородному радикалу с указанным числом атомов углерода. Например, термин «С_3-6циклоалкил» как группа или часть группы является характерным для циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила; термин «С_3-7циклоалкил» как группа или часть группы является характерным для циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила; «С _3-30циклоалкил» представляет собой циклический насыщенный одновалентный углеводородный радикал с 3-30 атомами углерода.

Используемые здесь термины «циклоалкенил» и «циклоалкинил» как группа или часть группы относятся к циклическим ненасыщенным или частично ненасыщенным одновалентным углеводородным радикалам. Циклоалкенил характеризуется по меньшей мере одной углерод-углеродной двойной связью, а циклоалкинил характеризуется по меньшей мере одной углерод-углеродной тройной связью. Например, «С_3-30циклоалкенил» представляет собой циклический ненасыщенный одновалентный углеводородный радикал с 3-30 атомами углерода и по меньшей мере одной углерод-углеродной двойной связью. Кроме того, например, «С_8-30циклоалкинил» представляет собой циклический ненасыщенный или частично ненасыщенный одновалентный углеводородный радикал с 8-30 атомами углерода и по меньшей мере одной углерод-углеродной тройной связью.

Используемый здесь термин «арил» как группа или часть группы относится к циклическому ароматическому одновалентному углеводородному радикалу, такому как фенил и нафтил, необязательно замещенному одним или более заместителями, такими как, например, алкильная группа, алкоксильная группа или алкандиильная группа. Типичный пример арила, замещенного алкандиильной группой, последний определяется как двухвалентная алкильная группа, представляет собой индан. Где арильная группа содержит более одного кольца, кольца могут быть конденсированными, бициклическими или замещенными фенилом, например, бифенил также предназначен для включение в определение арила. Исходя из вышеприведенного определения следует уточнить, что ароматическая группа в целом необязательно должна быть ароматической, но она содержит по меньшей мере одну ароматическую группу, такую как, например, индан. Также, например, «С _6-30арил» представляет собой циклический ароматический углеводородный радикал с 6-30 атомами углерода.

Используемый здесь термин «гетероциклил» как группа или часть группы относится к циклическому насыщенному, частично насыщенному или ароматическому одновалентному углеводородному радикалу, имеющему по меньшей мере один гетероатом в основной цепи такого циклического углеводорода, необязательно замещенному одним или более заместителями, такими как, например, алкильная группа или алкилоксигруппа. Примеры гетероциклов включают в себя, но ими не ограничиваясь, дигидроизоксазолил, фуранил, пиридил, фталимидо, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, тетрагидрофуранил, пиранил, пиронил, пиразинил, пирадазинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тионафтил, бензофуранил, изобензофурил, индолил, оксииндолил, изоиндолил, индазолил, индолинил, 7-азаиндолил, изоиндазолил, бензопиранил, кумаринил, изокумаринил, хинолил, изохинолил, нафтиридинил, циннолинил, хиназолинил, пиридопиридил, бензоксазинил, хиноксадинил, хроменил, хроманил, изохроманил, карболинил и т.п. Также, в качестве примера, «С_5-30гетероциклил» представляет собой циклический ароматический или не ароматический углеводородный радикал, имеющий по меньшей мере один гетероатом в основной цепи указанного циклического углеводорода и имеющий 5-30 атомов углерода в циклическом углеводороде.

Как указано в определениях, термины, описанные выше, могут применяться как часть большей группы.

Например, используемый здесь термин «(циклоалкил)алкил» относится к алкильной группе с циклоалкильным заместителем. Присоединение происходит через алкильную группу. Такие группы имеют указанное число атомов углерода. Например, «С_4-30(циклоалкил)алкил» относится к алкильной группе с циклоалкильным заместителем, где общее число атомов углерода в (циклоалкил)алкильной группе изменяется между 4 и 30. Другой пример включает в себя С_5-11циклоалкилС _1-6алкил и относится к С_1-6алкильной группе с С_5-11циклоалкильным заместителем.

Используемый здесь термин «(циклоалкенил)алкил» относится к алкильной группе с циклоалкенильным заместителем. Присоединение происходит через алкильную группу. Такие группы имеют указанное число атомов углерода. Например, «С_4-30(циклоалкенил)алкил» относится к алкильной группе с циклоалкенильным заместителем, где общее число атомов углерода в (циклоалкенил)алкильной группе изменяется между 4 и 30. Другой пример включает в себя С _5-11циклоалкенилС_1-6алкил и относится к С _1-6алкильной группе с С_5-11циклоалкенильным заместителем.

Используемый здесь термин «(циклоалкинил)алкил» относится к алкильной группе с циклоалкинильным заместителем. Присоединение происходит через алкильную группу. Такие группы имеют указанное число атомов углерода. Например, «С _9-30(циклоалкинил)алкил» относится к алкильной группе с циклоалкинильным заместителем, где общее число атомов углерода в (циклоалкинил)алкильной группе изменяется между 9 и 30. Другой пример включает в себя С_8-11циклоалкинилС_1-6 алкил и относится к С_1-6алкильной группе с С_8-11 циклоалкинильным заместителем.

Используемый здесь термин «алкоксиалкил» относится к алкильной группе, имеющей алкокси (также называемый алкилокси) заместитель. Присоединение происходит через алкильную группу. Алкильная группа и/или алкокси-группа имеют указанное число атомов углерода. Например, «С _2-20алкоксиалкил» относится к алкильной группе с алкокси заместителем, где общее число атомов углерода в алкилоксиалкильной группе изменяется между 2 и 20. Другой пример включает в себя С_1-6алкоксиС_1-6алкил и относится к С _1-6алкильной группе с С_1-6алкокси заместителем.

Используемый здесь термин «алкоксиарил» относится к арильной группе, имеющей алкокси заместитель. Присоединение происходит через арильную группу. Арильная группа и/или алкокси-группа имеют указанное число атомов углерода. Например, «С _7-20алкоксиарил» относится к арильной группе с алкокси заместителем, где общее число атомов углерода в алкилоксиарильной группе изменяется между 7 и 20. Другой пример включает в себя С_1-6алкоксиС_5-10арил и относится к С _5-10арильной группе с С_1-6алкокси заместителем.

Используемый здесь термин «алкиларил» относится к алкильной группе с арильным заместителем. Присоединение происходит через арильную группу. Такие группы имеют указанное число атомов углерода. Например, «С_7-30алкиларил» относится к арильной группе с алкильным заместителем, где общее число атомов углерода в алкиларильной группе изменяется между 7 и 30. Другой пример включает в себя С_1-6алкилС_5-11арил и относится к С_5-11арильной группе с С_1-6 алкильным заместителем.

Используемый здесь термин «арилалкил» относится к арильной группе с алкильным заместителем. Присоединение происходит через алкильную группу. Такие группы имеют указанное число атомов углерода. Например, «С_7-30арилалкил» относится к алкильной группе с арильным заместителем, где общее число атомов углерода в арилалкильной группе изменяется между 7 и 30. Другой пример включает в себя С_5-11арилС_1-6алкил и относится к С _1-6алкильной группе с С_5-11арильным заместителем.

Используемый здесь термин «алкилгетероциклил» относится к алкильной группе с заместителем гетероциклом. Присоединение происходит через группу гетероцикл. Такие группы имеют указанное число атомов углерода. Например, «С_2-30алкилгетероциклил» относится к группе гетероцикл с алкильным заместителем, где общее число атомов углерода в группе алкилгетероцикл изменяется между 2 и 30. Другой пример включает в себя С_1-6алкилС _1-11гетероцикл и относится к группе С_1-11гетероцикл с С_1-6алкильным заместителем.

Используемый здесь термин «гетероциклилалкил» относится к группе гетероцикл с алкильным заместителем. Присоединение происходит через алкильную группу. Такие группы имеют указанное число атомов углерода. Например, «С_2-30гетероциклилалкил» относится к алкильной группе с заместителем гетероциклом, где общее число атомов углерода в гетероциклилалкильной группе изменяется между 2 и 30. Другой пример включает в себя С_1-11гетероциклилС _1-6алкил и относится к С_1-6алкильной группе с заместителем С_1-11гетероциклом.

Используемый здесь термин «двухвалентные углеводородные радикалы» относится к двухвалентным циклическим, гетероциклическим, с линейной цепью, разветвленной цепью, насыщенным или ненасыщенным радикалам, которые содержат основную углеродную цепь, имеющую один или более атомов водорода, необязательно с одним или более гетероатомами в основной углеродной цепи. Термин «двухвалентный углеводородный радикал» предназначен охватывать термины «алкандиил», «алкендиил», «алкиндиил», «циклоалкандиил», «циклоалкендиил» и «циклоалкиндиил».

Термин «алкандиил» определяется идентично указанному для «алкил», но является двухвалентным вместо одновалентного. Термин «алкендиил» определяется идентично указанному для «алкенил», но является двухвалентным вместо одновалентного. Термин «алкиндиил» определяется идентично указанному для «алкинил», но является двухвалентным вместо одновалентного. Термин «циклоалкандиил» определяется идентично указанному для «циклоалкил», но является двухвалентным вместо одновалентного. Термин «циклоалкендиил» определяется идентично указанному для «алкенил», но является двухвалентным вместо одновалентного. Термин «циклоалкиндиил» определяется идентично указанному для «алкинил», но является двухвалентным вместо одновалентного.

Используемый здесь термин «замещенный» предусматривает включение в себя всех приемлемых заместителей органических соединений. В широком аспекте, приемлемые заместители включают в себя ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. Приемлемые заместители могут быть одним или более и тем же самым или отличным для соответствующих органических соединений. Для целей настоящего изобретения гетероатомы, такие как азот, могут иметь заместители водороды и/или любые приемлемые заместители органических соединений, описанные здесь, которые удовлетворяют валентностям гетероатомов. Не предполагается, что настоящее изобретение ограничивается каким-либо образом посредством приемлемых заместителей органических соединений.

Используемый здесь термин «гетероатом» включает в себя N, O, и S.

Соединения и их интермедиаты в соответствии с настоящим изобретением могут существовать в их основной форме или в форме соли. Все соли, являющиеся или не являющиеся фармацевтически приемлемыми, включены в объем настоящего изобретения.

Солевые формы, которые соединения и их интермедиаты в соответствии с настоящим изобретением способны образовывать, могут подходящим образом получаться с применением соответствующих кислот, таких как, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлороводородная или бромоводородная кислота, серная, азотная, фосфорная и т.п. кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и т.п. кислоты; или с применением органических или неорганических оснований, чтобы получать соли с основаниями, такие как, например, аммонийные соли, четвертичные аммонийные соли, соли с щелочными и щелочноземельными металлами, например, соли с литием, натрием, калием, магнием, кальцием и т.п., соли с органическими основаниями, например, соли бензатина, N-метил, -D-глюкамина, гидрабамина, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.п.

Указанные формы солей-аддуктов с кислотой, могут быть превращены при обработке подходящего основания в форму свободного основания. И наоборот, солевые формы-аддукты с основанием, могут быть превращены при обработке подходящей кислотой в форму свободной кислоты.

X и Y предпочтительно являются одинаковыми. X и Y предпочтительно представляют собой С.

R¹, R² , R³ и R⁴ предпочтительно независимо выбирают из группы, состоящей из -Н, С_1-20алкила, С_2-20 алкенила, С_2-20алкоксиалкила, С_7-20алкоксиарила, С_2-20алкинила, С_3-30циклоалкила, С _4-30(циклоалкил)алкила, С_4-30(циклоалкенил)алкила, С_9-30(циклоалкинил)алкила, С_3-30циклоалкенила, С_4-30циклоалкинила, С_7-30арилалкила, С _7-30алкиларила, С_6-30арила, С_6-30 гетероциклилалкила, С_6-30алкилгетероциклила и С _5-30гетероциклила.

R¹, R ², R³ и R⁴ предпочтительно независимо выбирают из группы, состоящей из -Н, С_1-16алкила, С_2-16алкенила, С_2-16алкоксиалкила, С _7-16алкоксиарила, С_2-16алкинила, С_3-20 циклоалкила, С_4-20(циклоалкил)алкила, С_4-20 (циклоалкенил)алкила, С_9-20(циклоалкинил)алкила, С _3-20циклоалкенила, С_4-20циклоалкинила, С _7-20арилалкила, С_7-20алкиларила, С_6-20 арила, С_6-20гетероциклилалкила, С_6-20алкилгетероциклила и С_5-20гетероциклила.

R¹ , R², R³ и R⁴ предпочтительно независимо выбирают из группы, состоящей из -Н, первичного или вторичного С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С _1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС _5-10арила, С_5-7циклоалкила, С_5-11 циклоалкилС_1-6алкила, С_4-11циклоалкенилС _1-6алкила, С_8-12циклоалкинилС_1-6алкила, С_5-7циклоалкенила, С_5-7циклоалкинила, С _6-11арилС_1-6алкила, С_1-6алкилС _6-11арила, С_6-11арила, С_5-12гетероциклилС _1-6алкила, С_1-6алкилС_5-12гетероциклила и С_5-12гетероциклила.

Предпочтительно, R¹, R², R³ и R⁴ являются отличными от -Н.

Предпочтительно, R¹ , R², R³ и R⁴ независимо выбирают из группы, состоящей из -Н, метила, этила, пропила, бутила, гексила, циклогексила, октила, нонила, додецила, эйкозила, норборнила, адамантила, винила, пропенила, циклогексенила, фенилэтила, фенилпропила, метоксифенила, этоксифенила, фенила, толила, диметилфенила, триметилфенила, этилфенила, пропилфенила, бифенила, нафтила, метилнафтила, антрила, фенилантрила, бензилфенила, пиренила, тетрагидропиранила, аценафтила, феналенила, ацеантриленила, тетрагидронафтила, индалила, метоксипропила, этоксиэтила, метоксиметила, амила, тритила, метокситритила, диметокситритила, триметокситритила, аллила, триметилсилила, (трет-бутил)диметилсилила и бензила, включая их изомеры.

Предпочтительно, R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбирают из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, втор-пропила, н-бутила, втор-бутила, трет-бутила, бензила, фенила и метоксифенила.

Предпочтительно, R¹ и R² являются одинаковыми. Предпочтительно, R³ и R⁴ являются одинаковыми.

Предпочтительно, R¹, R ², R³ и R⁴ являются одинаковыми и выбираются из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, втор-пропила и трет-бутила.

Предпочтительно, R ¹, R², R³ и R⁴ все представляют собой этил.

Предпочтительно, R¹ и R ², взятые вместе, образуют -R¹-R² - и R³ и R⁴, взятые вместе, образуют -R ³-R⁴-.

Предпочтительно, R ¹ и R², взятые вместе, образуют -R¹ -R²- и R³ и R⁴, взятые вместе, образуют -R³-R⁴-, и -R¹-R ²- и -R³-R⁴- каждый независимо представляет собой С_1-20алкандиил, С_2-20алкендиил, С _4-20алкиндиил, С_3-20циклоалкандиил, С_4-20 циклоалкендиил и С_8-20циклоалкиндиил.

Предпочтительно, R¹ и R², взятые вместе, образуют -R¹-R²- и R³ и R ⁴, взятые вместе, образуют -R³-R⁴ -, и -R¹-R²- и -R³-R⁴ - являются одинаковыми и выбираются из группы, состоящей из С _1-20алкандиила, С_2-20алкендиила, С_4-20 алкиндиила, С_3-20циклоалкандиила, С_4-20 циклоалкендиила и С_8-20циклоалкиндиила.

Предпочтительно, X и Y являются одинаковыми, и R¹, R², R³ и R⁴ являются одинаковыми.

Предпочтительно, X и Y представляют собой С, и R ¹, R², R³ и R⁴ являются одинаковыми.

Предпочтительно, X и Y представляют собой С, и R¹, R², R³ и R ⁴ являются одинаковыми и выбираются из группы, состоящей из С_1-20алкила, С_2-20алкенила, С_2-20 алкоксиалкила, С_7-20алкоксиарила, С_2-20 алкинила, С_3-30циклоалкила, С_4-30(циклоалкил)алкила, С_3-30циклоалкенила, С_4-30циклоалкинила, С_7-30арилалкила, С_7-30алкиларила, С _6-30арила, С_6-30гетероциклилалкила, С_6-30 алкилгетероциклила и С_5-30гетероциклила.

Предпочтительно, X и Y представляют собой С, и R¹, R², R³ и R⁴ являются одинаковыми и выбираются из группы, состоящей из С_1-16алкила, С_2-16алкенила, С_2-16алкоксиалкила, С _7-16алкоксиарила, С_2-16алкинила, С_3-20 циклоалкила, С_4-20(циклоалкил)алкила, С_3-20 циклоалкенила, С_4-20циклоалкинила, С_7-20 арилалкила, С_7-20алкиларила, С_6-20арила, С_6-20гетероциклилалкила, С_6-20алкилгетероциклила и С_5-20гетероциклила.

Предпочтительно, X и Y представляют собой С, и R¹, R², R ³ и R⁴ являются одинаковыми и выбираются из группы, состоящей из первичного или вторичного С_1-6 алкила, С_2-6алкенила, С_1-6алкоксиС _1-6алкила, С_1-6алкоксиС_5-10арила, С_5-7циклоалкила, С_5-11циклоалкилС_1-6 алкила, С_5-7циклоалкенила, С_5-7циклоалкинила, С_6-11арилС_1-6алкила, С_1-6алкилС _6-11арила, С_6-11арила, С_5-12гетероциклилС _1-6алкила, С_1-6алкилС_5-12гетероциклила и С_5-12гетероциклила.

Предпочтительно, X и Y представляют собой С, и R¹, R², R ³ и R⁴ являются одинаковыми и выбираются из группы, состоящей из метила, этила, пропила, бутила, гексила, циклогексила, октила, нонила, додецила, эйкозила, норборнила, адамантила, винила, пропенила, циклогексенила, фенилэтила, фенилпропила, метоксифенила, этоксифенила, фенила, толила, диметилфенила, триметилфенила, этилфенила, пропилфенила, бифенила, нафтила, метилнафтила, антрила, фенантрила, бензилфенила, пиренила, тетрагидропиранила, аценафтила, феналенила, ацеантриленила, тетрагидронафтила, индалила, метоксипропила, этоксиэтила, метоксиметила, амила, тритила, метокситритила, диметокситритила, триметокситритила, аллила, триметилсилила, (трет-бутил)диметилсилила и бензила, включая их изомеры.

Предпочтительно, X и Y представляют собой С, и R¹, R², R ³ и R⁴ являются одинаковыми и выбираются из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, втор-пропила, н-бутила, втор-бутила, трет-бутила, бензила, фенила и метоксифенила.

Предпочтительно, X и Y представляют собой С, и R ¹, R², R³ и R⁴ являются одинаковыми и выбираются из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, втор-пропила и трет-бутила.

Предпочтительно, R¹, R², R³ и R⁴ представляют собой этил.

Предпочтительно, X и Y представляют собой С, и R¹ и R², взятые вместе, образуют -R¹-R²- и R³ и R⁴ , взятые вместе, образуют -R³-R⁴-, и -R ¹-R²- и -R³-R⁴- являются одинаковыми и выбираются из группы, состоящей из С_1-20 алкандиила, С_2-20алкендиила, С_4-20алкиндиила, С_3-20циклоалкандиила, С_4-20циклоалкендиила и С_8-20циклоалкиндиила.

Когда X и Y представляют собой Si, R¹, R², R³ и R⁴ предпочтительно представляют собой С_1-20 алкил, более предпочтительно С_1-6алкил, еще более предпочтительно трет-бутил.

Для обозначения стереохимии соединений формулы (I) по всему тексту применяется следующая нумерация бициклической кольцевой системы.

Предусматривается, что соединение (I) охватывает все его предпочтительные термодинамически стабильные стереоизомеры. Стереоизомеры с цис-конфигурацией представляют собой все стереоизомеры, которые имеют атом водорода при углероде в положении 5 и атом водорода при углероде в положении 1 на той же самой стороне кольцевой системы, образованной двумя тетрагидрофурановыми кольцами. Стереоизомеры с транс-конфигурацией представляют собой все стереоизомеры, которые имеют атом водорода при углероде в положении 5 и атом водорода при углероде в положении 1 на противоположных сторонах кольцевой системы, образованной двумя тетрагидрофурановыми кольцами. Предпочтительными являются стереоизомеры, имеющие цис-конфигурацию. На основании получения соединений формулы (I) в термодинамических условиях реакции и их исследования методом рентгеноструктурного анализа было обнаружено, что стереоизомеры, обладающие транс-конфигурацией, являются термодинамически менее стабильными по сравнению с цис-стереоизомерами. В частности, стереоизомеры (Ia), (Ib), (Ic) и (Id) являются предпочтительными.

Соединения формулы (Ia) и (Ib) являются энантиомерами. Соединения формулы (Ic) и (Id) являются диастереоизомерами. Соединения формулы (Ic) и (Iа) являются диастереоизомерами. Соединения формулы (Ic) и (Ib) являются диастереоизомерами. Соединения формулы (Iа) и (Id) являются диастереоизомерами. Соединения формулы (Ib) и (Id) являются диастереоизомерами.

Предусматривается, что соединение формулы (II) охватывает все его стереоизомеры. В зависимости от природы X, Y, R¹, R², R³ и R⁴ стереогенность центрального атома углерода, несущего альдегидную группу, может быть различной. В частности, предпочтительными являются стереоизомеры, используемые при получении соединений формулы (Ia), (Ib), (Ic) и (Id), т.е. соединение формулы (Ia) получают из соединения (IIa), соединение (IIb) необходимо для получения соединения (Ib), смесь соединения (IIc) и соединения (IId) будет приводить к смеси соединений (Ic) и (Id), где соединение (IIc) может приводить к формированию соединения (Ic) и соединения (Id) и соединение (IId) может приводить к формированию соединения (Ic) и соединения (Id).

Предусматривается, что соединение формулы (III) охватывает все его стереоизомеры. В зависимости от природы X, Y, R¹, R², R³ и R⁴ стереогенность центрального атома углерода, несущего гидроксиалкильную группу, может быть различной. В частности, предпочтительными являются стереоизомеры, используемые при получении соединений формулы (Ia), (Ib), (Ic) и (Id), т.е. соединение формулы (Ia) в конечном счете получается из соединения (IIIa), соединение (IIIb) необходимо для получения в конечном счете соединения (Ib), а смесь соединения (IIIc) и соединения (IIId) будет в конечном счете приводить к смеси соединений (Ic) и (Id), в которой соединение (IIIc) в конечном счете приводит к формированию соединения (Ic) и соединение (IIId) в конечном счете приводит к формированию соединения (Id).

Предусматривается, что соединение формулы (IV) охватывает все его стереоизомеры. В частности, предпочтительными являются стереоизомеры, используемые при получении соединений формулы (Ia), (Ib), (Ic) и (Id), т.е. соединение формулы (Ia) в конечном счете получается из соединения (IVa), соединение (IVb) необходимо для получения в конечном счете соединения (Ib), а смесь соединения (IVc) и соединения (IVd) будет в конечном счете приводить к смеси соединений (Ic) и (Id).

Привлекающими внимание соединениями формулы (II) являются соединения формулы (II), где XR¹ R² YR³R⁴ являются идентичными. Также привлекающими внимание соединениями формулы (II) являются соединения формулы (II), где X и Y представляют собой С и R ¹, R², R³ и R⁴ являются идентичными. Другими привлекающими внимание соединениями формулы (II) являются соединения формулы (II), где X и Y представляют собой С и R¹, R², R³ и R ⁴ представляют собой С_1-20алкил. Еще другими привлекающими внимание соединениями формулы (II) являются соединения формулы (II), где X и Y представляют собой С и R¹, R², R³ и R⁴ представляют собой этил.

Привлекающими внимание соединениями формулы (III) являются соединения формулы (III), где XR¹R ² YR³R⁴ являются идентичными. Также привлекающими внимание соединениями формулы (III) являются соединения формулы (III), где X и Y представляют собой С и R¹ , R², R³ и R⁴ являются идентичными. Другими привлекающими внимание соединениями формулы (III) являются соединения формулы (III), где X и Y представляют собой С и R ¹, R², R³ и R⁴ представляют собой С_1-20алкил. Еще другими привлекающими внимание соединениями формулы (III) являются соединения формулы (III), где X и Y представляют собой С и R¹, R² , R³ и R⁴ представляют собой этил.

Привлекающими внимание соединениями формулы (IV) являются соединения формулы (IV), где XR¹R² YR³R ⁴ являются идентичными. Также привлекающими внимание соединениями формулы (IV) являются соединения формулы (IV), где X и Y представляют собой С и R¹, R², R³ и R ⁴ являются идентичными. Другими привлекающими внимание соединениями формулы (IV) являются соединения формулы (IV), где X и Y представляют собой С и R¹, R², R ³ и R⁴ представляют собой С_1-20алкил. Еще другими привлекающими внимание соединениями формулы (IV) являются соединения формулы (IV), где X и Y представляют собой С и R¹, R², R³ и R⁴ представляют собой этил.

Подходящие снимающие защиту агенты, применяемые при снятии защитных групп и последующей внутримолекулярной циклизации соединений формулы (II) в соединения формулы (I), выбирают из реагентов гидрогенолиза, фторидсодержащих реагентов, кислот и оснований, предпочтительно, неорганических и органических кислот, наиболее предпочтительно, сульфокислот или карбоновых кислот.

Подходящие кислоты выбирают из группы, состоящей из хлороводородной кислоты, бромоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, азотной кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, янтарной кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, трифторуксусной кислоты, глюконовой кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, пировиноградной кислоты, фенилуксусной кислоты, бензойной кислоты, 4-аминобензойной кислоты, антраниловой кислоты, 4-гидроксибензойной кислоты, салициловой кислоты, 4-аминосалициловой кислоты, памовой кислоты, никотиновой кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, гидроксиэтансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, нафталинсульфоновой кислоты, сульфаниловой кислоты, циклогексилсульфаминовой кислоты, камфорсульфоновой кислоты, хлорсульфоновой кислоты, пиридиний пара-толуолсульфоновой кислоты и аскорбиновой кислоты.

Снятие защитных групп и последующая внутримолекулярная циклизация соединений формулы (II) предпочтительно протекает в водном растворе. Предпочтительно, водный раствор содержит один или более органических растворителей. Предпочтительный органический растворитель представляет собой дихлорметан. Другие подходящие органические растворители могут быть выбраны из группы, состоящей из спиртов, предпочтительно С₁-С₁₀спиртов. Предпочтительные спирты выбирают из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, бутанола, пентанола, гексанола и их изомеров. Могут быть использованы смеси одного или более растворителей.

Снятие защитных групп и последующая внутримолекулярная циклизация предпочтительно протекает при температуре 0°-100°С, предпочтительно при 10°-50°С, предпочтительно при приблизительно 25°С.

Снятие защитных групп и последующая внутримолекулярная циклизация обычно осуществляется в течение 10 минут - 4 суток в зависимости от условий реакции. При соблюдении предпочтительных условий, описанных выше, снятие защитных групп и последующая внутримолекулярная циклизация протекает по существу полностью в течение приблизительно 15 минут.

Окисляющие агенты, применяемые при окислении соединения формулы (III) в соединение формулы (II), включают в себя окисляющие агенты, способные превращать первичный спирт в альдегид.

Предпочтительные методы окисления, применяемые для окисления соединения формулы (III) в соединение формулы (II), включают в себя диметилсульфоксид опосредованный метод окисления. Диметилсульфоксид (DMSO) может быть активирован при реакции с различными электрофильными реагентами, включая оксалилхлорид, дициклогексилкарбодиимид, серный ангидрид, уксусный ангидрид и N-хлорсукцинимид. Существует ряд обзоров, посвященных диметилсульфоксид опосредованному окислению (Lee, Comprehensive Organic Synthesis, Trost, В. М.; Fleming, I, Eds., Pergamon Press: New York, 1991, Vol. 7, p. 291-303. Tidwell, T. T. Synthesis 1990, 857-870. Tidwell, Т. Т. Organic Reactions 1990, 39, 297-557).

Окисление соединений формулы (III) в соединения формулы (II) предпочтительно протекает с использованием условий Сверна (Swern), Пфицнера-Моффата (Pfitzner-Moffatt) или Париха-Доеринга (Parikh-Doering), наиболее предпочтительно условий Париха-Деринга.

Реакция Париха-Деринга предусматривает активацию диметилсульфоксида комплексом серный ангидрид-пиридин и описана у Parikh J.P., Doering W.E. J. Am. Chem. Soc., 1967, 89, 5505-5507.

Окисление по Сверну предусматривает активацию диметилсульфоксида при использовании оксалилхлорида или трифторуксусного ангидрида. Окисление по Сверну описано у Mancuso A.J., Swern D. Synthesis , 1981, 165-185.

Окисление по Пфицнеру-Моффату предусматривает активацию диметилсульфоксида с помощью диалкилкарбодиимидного реагента, такого как дициклогексил, диизопропил; и описано у Pfitzner K.E., Moffatt J.G. J. Am. Chem. Soc., 85, 3027 (1963).

Диметилсульфоксид опосредованный метод окисления позволяет легко контролировать реакцию и окислять спирты до соответствующих альдегидов с высокими выходами, поскольку предотвращается дальнейшее окисление полученных альдегидов до соответствующей карбоновой кислоты.

Окисление соединений формулы (III) до соединений формулы (II) предпочтительно протекает в органическом растворителе, предпочтительно в инертном для реакции растворителе. Подходящие растворители выбирают из группы, состоящей из углеводородов, хлорсодержащих углеводородов, кетонов, полярных апротонных растворителей, ароматических углеводородов и их смесей.

Предпочтительные инертные для реакции растворители выбирают из группы, состоящей из пентана, гексана, гептана, циклогексана, дихлорметана, 1,2-дихлорэтана, 1,1,2,2-тетрахлорэтана, ацетона, метилэтилкетона, ацетонитрила, пропионитрила, бензола, толуола, хлорбензола, ксилола, простого эфира, 1,4-диоксана, тетрагидрофурана и их смесей.

Окисление соединений формулы (III) до соединений формулы (II) предпочтительно протекает при температуре в интервале -50°С-50°С, предпочтительно ниже 25°С, наиболее предпочтительно в интервале -10°С-5°С.

Окисление соединений формулы (III) до соединений формулы (II) предпочтительно осуществляется в течение 10 минут-2 суток в зависимости от условий реакции. При соблюдении предпочтительных условий, указанных выше, реакция окисления протекает по существу полностью в течение приблизительно 4 часов. При соблюдении наиболее предпочтительных условий, упомянутых выше, реакция окисления протекает по существу полностью в течение приблизительно 1,5 часов.

Гидроборирование и последующее окисление соединений формулы (IV) может протекать при любых условиях, способствующих превращению алкена в первичный спирт (III).

Предпочтительные условия включают в себя реакцию соединений формулы (IV) с подходящим борсодержащим реагентом и последующую реакцию с применением окисляющего агента.

Подходящие борсодержащие реагенты для гидроборирования соединений формулы (IV) выбирают из группы, состоящей из BH₃, С₁-С₆моно- или диалкилборанов, С₆-С₁₈бициклоалкилборанов, С₆-С₁₈арилборанов и их смесей. Предпочтительные реагенты гидроборирования выбирают из группы, состоящей из BH ₃, диметилборана, диэтилборана, дипропилборана, 9-борабицикло[3.3.1]нонана [9-BBN], катехолборана, пинилборана, боролана и их смесей.

Предпочтительный борсодержащий реагент включает диэтилборан, который может быть получен in situ при смешивании BH₃ и триэтилборана.

Реакция соединений формулы (IV) с борсодержащими реагентами предпочтительно протекает в присутствии растворителя. Подходящие растворители выбирают из группы, состоящей из бензола, толуола, ксилола, простого эфира, 1,4-диоксана, тетрагидрофурана и их смесей. Наиболее предпочтительным является тетрагидрофуран.

Реакция соединений формулы (IV) с борсодержащими реагентами предпочтительно протекает при температуре в интервале 0°С-50°С, предпочтительно приблизительно 25°С.

Реакция соединений формулы (IV) с борсодержащими реагентами предпочтительно осуществляется в течение 5 минут - 1 суток в зависимости от условий реакции. При соблюдении предпочтительных условий, указанных выше, реакция по существу полностью протекает в течение приблизительно 1 часа.

Вслед за реакцией соединений формулы (IV) с борсодержащими реагентами продукты реакции обычно превращаются в спирт в присутствии окисляющего агента. Подходящие окисляющие агенты включают в себя пероксиды, в частности пероксид водорода. Окисление предпочтительно протекает в водном щелочном растворе. Подходящие вещества с основными свойствами включают в себя карбонаты щелочных металлов и гидроксиды щелочных металлов. Наиболее предпочтительным основанием является гидроксид натрия.

Этап окисления реакции гидроборирования предпочтительно протекает при температуре в интервале от -20°С до 30°С, предпочтительно приблизительно 0°С.

Этап окисления реакции гидроборирования предпочтительно протекает в течение 5 минут - 1 суток в зависимости от условий реакции. При соблюдении предпочтительных условий, указанных выше, реакция окисления по существу полностью протекает в течение приблизительно 2 часов.

Получение соединений формулы (IV) на основе соединений формулы (V), проводимое по типу реакции Виттига, может осуществляться с применением классической реакции Виттига или модифицированной реакции Виттига, такой как реакция Хорнера-Эммонса (Horner-Emmons) или реакция Виттига-Хорнера (Wittig-Horner).

Предпочтительные реагенты классической реакции Виттига включают в себя илиды фосфония, которые могут быть получены при взаимодействии соли фосфония и основания. Соли фосфония могут быть получены, например, из триарилфосфина и галогенметана. ТриС ₆-С₂₀арилфосфины являются предпочтительными, в частности трифенилфосфин. Предпочтительным галогенметаном является бромметан или хлорметан. Предпочтительным основанием является содержащий щелочной металл металлорганический реагент, такой как гексаметилдисилазан натрия или лития.

Получение соединений формулы (IV) на основе соединений формулы (V), проводимое по типу реакции Виттига, предпочтительно осуществляется в органическом растворителе, предпочтительно реакционно-инертном растворителе. Подходящие растворители выбирают из группы, состоящей из углеводородов, хлорсодержащих углеводородов, простых эфиров, полярных апротонных растворителей, ароматических углеводородов и их смесей. Предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран.

Получение соединений формулы (IV) на основе соединений формулы (V), проводимое по типу реакции Виттига, предпочтительно протекает при температуре в интервале от -50°С до 20°С, предпочтительно ниже 25°С, наиболее предпочтительно в интервале от -10°С до 5°С.

Другие типы реагентов Виттига взамен илидов фосфония включают в себя производные фосфиновой кислоты, реагент Теббе (Tebbe) или реагент Петэ (Petais) и могут быть использованы в соответствии с условиями реакции, известными из уровня техники.

Соединения формулы (IV) могут быть получены с применением способа, идентичного или аналогичного способу, описанному у Maleczka et al., Org Lett. , 2002, 4(17), 2841-2844.

Все вышеописанные способы могут осуществляться отдельно или как последовательности реакций.

Упоминаемые здесь «чистые стереоизомерные формы соединений» определяются как изомеры по существу свободные от других энантиомерных и диастереомерных форм одной и той же общей молекулярной структуры указанных соединений. В частности, термин «стереоизомерно чистый» относится к соединениям с содержанием энантиомера по меньшей мере 80% (т.е. минимум 90% одного изомера и максимум 10% других возможных изомеров), вплоть до содержания стереоизомера 100% (т.е. 100% одного изомера и отсутствие других изомеров), более конкретно, соединениям с содержанием стереоизомера 90%, вплоть до 100%, еще более конкретно, с содержанием стереоизомера 94%, вплоть до 100% и, наиболее конкретно, с содержанием стереоизомера 97%, вплоть до 100%. Термины «энантиомерно чистый» и «диастереомерно чистый» следует понимать подобным образом, но следует принимать во внимание содержание энантиомера, соответственно, содержание диастереомера в смеси, о которой идет речь.

Как оказалось, методика проведения реакции приводит к смеси энантиомеров, энантиомеры могут быть отделены один от другого путем селективной кристаллизации их диастереомерных солей с оптически активными кислотами или основаниями. Примерами этого являются винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуоилвинная кислота и камфорсульфокислота. Альтернативно, энантиомеры могут быть разделены хроматографическими методами с применением хиральных неподвижных фаз. Чистые диастереомеры смеси диастереомеров могут быть получены обычными методами. Подходящие физические методы разделения, которые могут быть успешно применены, представляют собой, например, селективную кристаллизацию и хроматографию, например колоночную хроматографию.

Чистые стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) могут быть также получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных соединений, при условии что реакция протекает стереоспецифически.

Например, соединение формулы (Ia) может быть получено из чистого L-арабита в качестве исходного соединения, что представлено на схеме В. Соединение формулы (Ib) может быть получено из чистого D-арабита в качестве исходного соединения. Применение ксилита или рибита (или адонита) в качестве исходного вещества будет приводить к смеси диастереомеров формулы (Ic) и (Id), смесь которых может быть разделена с применением методов разделения, хорошо известных из уровня техники.

Соединения формулы (I) могут быть использованы для синтеза новых ингибиторов протеазы ВИЧ-кандидатов на лекарственное средство - в соответствии с известными из уровня техники способами синтеза. Таким образом, настоящее изобретение также относится к использованию соединений формулы (I) при получении ингибиторов протеазы ВИЧ и изобретение также относится к ингибиторам протеазы ВИЧ, полученным при использовании соединения формулы (I) в ходе химического получения указанных ингибиторов протеазы ВИЧ, которые демонстрируют антивирусную активность против ВИЧ дикого типа и/или мутантных штаммов ВИЧ, резистентных к доступным в настоящее время лекарственным средствам.

Последующие примеры иллюстрируют получение характерных соединений по настоящему изобретению.

ПРИМЕРЫ

Предпочтительно, синтез соединения (I) предусматривает многостадийный синтез, один из синтетических маршрутов которого в целом представлен ниже. Первые две стадии детально описаны Linclau et al. (J. Org. Chem., 2003, 68, 1821-1826). Соответственно, первые две стадии представлены ниже только в качестве ссылки. Синтез, подходящим образом, начинается с региоселективной защиты арабита, ксилита или рибита, предпочтительно арабита. Арабит обладает псевдо-С2-симметрией (центральный атом углерода не является стереогенным) и указанная симметрия сохраняется в 1. В то время как арабит является хиральным, ксилит и рибит являются мезо-формами. На втором этапе, окисление защищенного арабита приводит к С2-симметричному (2S,4S)-1,2:4,5-бис(3,3-пентилидендиокси)-3-пентанону. Предпочтительно, низкая температура применяется на этом этапе, так как это минимизирует эпимеризацию в (2S,4R)-1,2:4,5-бис(3,3-пентилидендиокси)-3-пентанон.

Далее используются следующие термины:

DCM - дихлорметан;

THF - тетрагидрофуран;

Ph - фенил;

Py - пиридин;

DMSO - диметилсульфоксид;

мин - минута;

ч - час;

д. - день;

Ме - метил;

Et - этил;

CSA - хлорсульфоновая кислота;

PPTS - пиридиний пара-толуолсульфоновая кислота;

NaHMDS - Na гексаметилдисилазан.

Синтез цис-(4R,6R)-2,8-диокса-4,6-дигидроксибицикло[3.3.0]октана

Этап 1. Синтез (2S,4S)-1,2:4,5-ди-О-(3,3-пентилиден)арабита

Кипящую суспензию L-арабита (20,00 г, 131,5 ммоль) и 3,3-диметоксипентана (76,46 г, 578,4 ммоль) в THF (200 мл) перемешивают в течение 15 мин. Добавляют CSA (9,16 г, 39,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при кипении ровно 5 мин. Реакцию завершают добавлением NaOH (водн., 2М, 40 мл) при кипении. Прибавляют диэтиловый эфир (50 мл) и воду (20 мл) и разделяют слои. Водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром (3×50 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме, получая бледно-желтое масло. Неочищенный продукт растворяют в CH₂Cl₂ (200 мл) и добавляют триэтиламин (20 мл). Смесь нагревают до кипения и добавляют янтарный ангидрид (3,40 мг, 34,0 ммоль). Реакционную смесь нагревают при кипении в течение 1,5 ч и затем гасят NaHCO₃ (водн., насыщ., 200 мл) при температуре кипения. После охлаждения слои разделяют и водный слой экстрагируют CH₂Cl₂ (2×100 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над безводным Na₂SO₄ , фильтруют и упаривают с получением бледно-желтого масла. Очищение с помощью колоночной хроматографии (гексан/ацетон 80:20) дает (2S,4S)-1,2:4,5-ди-О-(3,3-пентилиден)арабит в виде бледно-желтого масла (28,18 г, 74%). [ ]_D -5,8 (с 2,5, СHCl₃, 25°С). Спектры ¹Н и ¹³С ЯМР соответствуют описанным данным у Linclau B. et al., J. Org. Chem., 2003, 68, 1821.

Этап 2. Синтез (2S,4S)-1,2:4,5-бис(3,3-пентилидендилкси)-3-пентанона

В двухгорлой круглодонной колбе (А) на 500 мл перемешивают раствор 1,2:4,5-ди-О-изопентилиденового ацеталя (10,00 г, 34,7 ммоль) в CH₂Cl₂ (100 мл) и DMSO (50 мл) при 0°С. В двухгорлой круглодонной колбе (В) на 250 мл перемешивают раствор комплекса SO₃ ·пиридин (16,56 г, 104,0 ммоль) и триэтиламина (17,9 мл, 128,3 ммоль) в CH₂Cl₂ (50 мл) и DMSO (50 мл) при 0°С в течение 10 мин. Содержание колбы (B) затем переносят через канюлю в колбу (А) в течение 10 мин. Затем реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 5 часов. Реакционную смесь затем выливают в смесь насыщенного водного раствора NH ₄Cl:вода:диэтиловый эфир:пентан (1:1:1:1, 600 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют смесью диэтилового эфира:пентана (1:1, 2×150 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и упаривают с получением неочищенного продукта в виде бледно-желтого масла. Очищение с помощью колоночной хроматографии (гексан/этилацетат 90:10) дает (2S,4S)-1,2:4,5-бис(3,3-пентилидендиокси)-3-пентанон в виде бесцветного масла (9,20 г, 93%). [ ]_D 68,8 (с 0,31, СHCl₃, 25°С). Спектры ¹Н и ¹³С ЯМР соответствуют описанным данным у Linclau B. et al., J. Org. Chem., 2003, 68, 1821.

Этап 3. Синтез (2R,4R)-ди-О-(3,3-пентилиден)-3-дезокси-3-метиленарабита

К перемешиваемой суспензии бромида метилтрифенилфосфония (21,20 г, 59,36 ммоль) в THF (100 мл) при 0°С добавляют NaHMDS (56,4 мл, 56,4 ммоль, 1,0М в THF). Полученную желтую суспензию перемешивают в течение 10 мин. Раствор С2-симметричного кетона (8,5 г, 29,7 ммоль), растворенного в THF (20 мл), затем добавляют по каплям и смесь перемешивают при 0°С в течении 4 ч. Затем реакционную смесь выливают в воду (150 мл) и экстрагируют CH₂Cl₂ (3×100 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным Na ₂SO₄, фильтруют и упаривают. Очищение с помощью колоночной хроматографии (гексан/этилацетат 90:10) дает (2S,4S)-ди- О-(3,3-пентилиден)-3-дезокси-3-метиленарабита в виде бесцветного масла (8,30 мг, 98%) (Maleczka et al., Organic Letters , 2002, 4(17), 2841-2844). R_f 0,16 (гексан/этилацетат 95:5). [ ]_D -86,9 (с 1,33, СHCl₃, 25°С). ¹Н ЯМР (400 MГц, CDCl₃) 5,30 (2Н, д, J=1,0 Гц), 4,52 (2Н, м), 4,19 (2Н, дд, J=8,0, 6,0 Гц), 3,56 (2H, т, J=8,0 Гц), 1,74-1,60 (8H, м), 0,92 (6H, т, J=7,5 Гц) и 0,90 (6H, т, J=7,5 Гц).

Этап 4. Синтез (2R,4R)-ди-О-(3,3-пентилиден)-3-дезокси-3-гидроксиметиларабита

Раствор триэтилборгидрида (10,2 мл, 1,0М в THF) и боргидрида (1,7 мл, 1,0М в THF) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют раствор С2-симметричного алкена (968 мг, 3,40 ммоль) в THF (7 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 д. Реакционную смесь затем осторожно добавляют по каплям к перемешиваемой смеси NaOH (водн., 3М):H ₂O₂ (водн., 27 мас.%):CH₂Cl₂ (1:1:1, 90 мл) при 0°С и перемешивают в течении 2 ч. Слои разделяют и водный слой экстрагируют CH₂Cl₂ (3×30 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и упаривают с получением неочищенного продукта в виде бесцветного масла. Очищение с помощью колоночной хроматографии (гексан/ацетон 85:15) дает (2R,4R)-ди- О-(3,3-пентилиден)-3-дезокси-3-гидроксиметиларабита в виде бесцветного масла (950 мг, 92%). R_f 0,28 (гексан/ацетон 80:20). [ ]_D -9,7 (с 1,06, СHCl₃, 25°С). ¹Н ЯМР (300 MГц, CDCl₃) 4,24-4,11 (2H, м), 4,12 (1H, дд, J=8,1, 5,9 Гц), 3,96 (1H, тд, J=8,8, 5,9 Гц), 3,74-3,66 (3H, м), 3,61 (1H, дд, J=8,8, 8,1 Гц), 2,63 (1H, шир.с), 1,84 (1H, м), 1,67-1,54 (8H, м), 0,897 (3H, т, J=7,35 Гц), 0,890 (3H, т, J=7,35 Гц), 0,87 (3H, т, J=7,35 Гц) и 0,86 (3H, т, J=7,35 Гц).

Этап 5. Синтез (2R,4R)-ди-О-(3,3-пентилиден)-3-дезокси-3-формиларабита

В двухгорлой круглодонной колбе (А) на 250 мл перемешивают раствор «псевдо»-С2-симметричного первичного спирта из этапа 4 (1,90 г, 6,28 ммоль) в CH₂ Cl₂ (30 мл) и DMSO (15 мл) при 0°С. В двухгорлой круглодонной колбе (В) на 100 мл перемешивают раствор комплекса SO₃·пиридин (3,00 г, 18,9 ммоль) и триэтиламина (3,2 мл, 23,2 ммоль) в CH₂Cl₂ (30 мл) и DMSO (15 мл) при 0°С в течение 10 мин. Содержание колбы (B) затем переносят через канюлю в колбу (А) в течение 10 мин. Затем реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1,5 часов. Реакционную смесь затем выливают в смесь насыщенного водного раствора NH₄Cl:вода:диэтиловый эфир:пентан (1:1:1:1, 100 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют смесью диэтилового эфира:пентана (1:1, 2×100 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и упаривают с получением неочищенного продукта в виде бесцветного масла. Очищение с помощью колоночной хроматографии (гексан/ацетон 95:5) дает (2R,4R)-ди-О-(3,3-пентилиден)-3-дезокси-3-формиларабит в виде бесцветного масла (1,809 г, 96%). R_f 0,52 (гексан/ацетон 80:20). [ ]_D +39,5 (с 0,40, СHCl₃, 23°С). ¹Н ЯМР (300 MГц, CDCl₃) 9,83 (1H, д, J=1,5 Гц), 4,37 (1H, тд, J=7,7, 5,9 Гц), 4,28-4,18 (3H, м), 3,82 (1H, м), 3,54 (1H, м), 2,60 (1H, м), 1,69-1,50 (8H, м), 0,90-0,82 (12H, м).

Этап 6. Синтез цис-(4R,6R)-2,8-диокса-4,6-дигидроксибицикло[3.3.0]октана

К перемешиваемому раствору «псевдо»-C2-симметричного альдегида (6,9 г, 22,97 ммоль) в 70 мл дихлорметана при комнатной температуре добавляют 7,7 мл смеси трифторуксусной кислоты и воды (9:1; об/об). Через 15 мин растворитель удаляют в вакууме и неочищенный продукт совместно упаривают с толуолом. Очищение с помощью колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол 9:1) дает цис-(4R,6R)-2,8-диокса-4,6-дигидроксибицикло[3.3.0]октан в виде белого осадка (2,844 г, 85%). R_f 0,24 (CH ₂Cl₂/MeOH 90:10). [ ]_D +45,8 (с 0,61, MeOH, 24°С). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) 5,62 (1Н, д, J=5,5 Гц), 5,22 (1H, д, J=4,5 Гц), 4,85 (1H, d, J=4,5 Гц), 4,43 (1H, т, J=4,0 Гц), 4,29 (1H, м), 3,79 (1H, д, J=9,5 Гц), 3,78 (1H, дд, J=9,0,2,5 Гц), 3,68 (1H, д, J=9,5 Гц), 3,28 (1H, м) и 2,57 (1H, дд, J=9,0, 5,0 Гц).

Последующие этапы 7-10 (представленные на схеме 1 как этапы g-j) описывают синтез цис-(4R,6R)-4-бензилокси-2,8-диокса-6-гидроксибицикло[3.3.0]октана (10), начиная с цис-(4R,6R)-2,8-диокса-4,6-дигидроксибицикло[3.3.0]октана (6).

Схема 1. Синтез (3R,3аR,4R,6аS)-3-бензилгексагидрофуро[2,3-b]фуран-4-ола (10)

a. i. CSA (30% мольн.), DMP (4.4 экв.), THF, кипение, 5 мин; ii. Янтарный ангидрид, CH₂Cl ₂, Et₃N, кипение, 1,5 ч, 68%; b. SO₃ .py (3 экв.), ДМСО, Et₃N, CH₂Cl₂ , 0°C, 5 ч, 96%; с Ph₃PCH₃Br (2 экв.), NaHMDS (1,9 экв.), THF, 0°C, 4 ч, 95%; d. Et₃ B (3 экв.), BH₃ (0,5 экв.), THF, комнатная температура, 2 d, 81%; e. SO₃.py (3 экв.), ДМСО, Et₃ N, CH₂Cl₂, 0°C, 1,5 ч, 93% ; f. TFA, CH₂Cl₂, H₂O, 85%; g. TBDPSO (4 экв.), DMAP (0,8 экв.), имидазол (8 экв.), DMF. комнатная температура, 79%; h. NH₄Cl (4 экв.), CH₃ OH, комнатная температура, 40%; i. BnBr (3 экв.), NaH (3 экв.), TBAI (0,2 экв.), THF, 0°C, 65%; j. TBAF (1,5 экв.), THF, комнатная температура, 73%.

Список сокращений

BnBr - бензилбромид

CSA - камфорсульфокислота

д - дублет

дд - дублет дублетов

дт - дублет триплетов

DMAP - 4-диметиламинопиридин

DMF - диметилформамид

DMP - диметоксипентан

DMSO - диметилсульфоксид

EtOAC - этилацетат

м - мультиплет

NaHMDS - гексаметилдисилазан натрия

Т_комн - комнатная температура

с - синглет

т - триплет

TBAF - тетрабутиламмоний фторид

TBAI - тетрабутиламмоний иодид

TBDPSCl - трет-бутилдифенилсилил хлорид

TFA - трифторуксусная кислота

THF - тетрагидрофуран

Этап 7. Синтез цис-(4R,6R)-2,8-диокса-4,6-бис(трет-бутилдифенилсиланокси)бицикло[3.3.0]октана

К раствору диола 6 (100 мг, 0,68 ммоль), имидазола (372 мг, 5,48 ммоль) и DMAP (66 мг, 0,54 ммоль) в DMF (10 мл) добавляют трет-бутилдифенилсилилхлорид (0,72 мл, 2,74 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение суток. Растворитель удаляют в вакуумном роторном испарителе при 40°С и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (гексан/ацетон 95/5). Последующая очистка методом препаративной ВЭЖХ (гексан/ацетон 95/5) дает цис-(4R,6R)-2,8-диокса-4,6-бис(трет-бутилдифенилсиланокси)бицикло[3.3.0]октан в виде бесцветного масла (337 мг, 79%). R_f 0,24 (гексан/ацетон 95/5). [ ]_D -10,5 (с 4,24, CHCl₃, 24°С). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) 7,73-7,70 (4Н, м), 7,57-7,52 (4Н, м), 7,49-7,33 (12Н, м), 5,89 (1Н, д, J=5,0 Гц), 4,96 (1Н, д, J=2,5 Гц), 4,36 (1Н, дт, J=9,5, 6,8 Гц), 4,01 (1Н, дд, J=9,5, 1,0 Гц), 3,93 (1Н, дд, J=9,5, 3,0 Гц), 3,40 (1Н, дд, J=9,5, 6,5 Гц), 3,34 (1Н, дд, J=9,5, 7,0 Гц), 2,94 (1Н, дд, J=9,0, 5,0 Гц), 1,12 (9Н, с), 0,91 (9Н, с) м.д.

Этап 8. Синтез цис-(4R,6R)-2,8-диокса-4-гидрокси-6-(трет-бутилдифенилсиланокси)бицикло[3.3.0]октана

Метод А

К перемешиваемому раствору соединения 7 (47 мг, 0,075 ммоль) в метаноле (1,5 мл) при комнатной температуре добавляют NH₄F (22 мг, 0,6 ммоль). Через четыре дня растворитель удаляют в вакууме и очищают методом колоночной хроматографии (гексан/EtOAc 85:15) с получением цис-(4R,6R)-2,8-диокса-4-гидрокси-6-(трет-бутилдифенилсиланокси)бицикло[3.3.0]октана (8) в виде бесцветного масла (13 мг, 45 %). R_f 0,76 (гексан/ацетон 5:5). [ ]_D +18 (с 0,25, CHCl₃, 27°С). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) 7,71-7,62 (4Н, м), 7,49-7,39 (6Н, м), 5,71 (1Н, д, J=5,0 Гц), 4,83 (1Н, д, J=3,5 Гц), 4,48 (1Н, дт, J=7,0, 9,0 Гц), 4,12 (1Н, дд, J=4,0, 10,0 Гц), 3,97 (1Н, д, J=10,0 Гц), 3,69 (1Н, дд, J=7,0, 9,0 Гц), 3,48 (1Н, т, J=8,5 Гц), 2,61 (1Н, дд, J=5,0, 9,0 Гц), 1,92 (1Н, с), 1,11 (9Н, с) м.д.

Метод В

К раствору диола 6 (8,633 г, 0,059 моль), имидазола (32,174 г, 0,472 моль), DMAP (5,773 г, 0,047 моль) в DMF (200 мл) добавляют трет-бутилдифенилсилилхлорид (66,18 мл, 0,236 моль) и перемешивают при комнатной температуре в течение суток. Как только реакция завершится, добавляют 200 мл Et₂O и 500 мл воды. Слои разделяют и органический слой промывают 300 мл воды и 300 мл насыщенного раствора соли, сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме с получением неочищенного продукта в виде бесцветного масла. Неочищенный продукт растворяют в 400 мл метанола и добавляют NH₄F (8,752 г, 0,236 моль). Реакцию перемешивают при температуре кипения 2,5 ч, затем растворитель удаляют в вакууме. Очищение неочищенного продукта с помощью колоночной хроматографии (гексан/ацетон 90:10, 85:15 и затем 100% ацетона) с получением один за другим защищенного соединения 7 (чистым не выделяли), цис-(4R,6R)-2,8-диокса-4-гидрокси-6-(трет-бутилдифенилсиланокси)бицикло[3.3.0]октана (8) в виде бесцветного масла (10,03 г, 44%) и незащищенного соединения 6 (1,59 г, 18%).

Этап 9. Синтез цис-(4R,6R)-4-бензилокси-2,8-диокса-6-(трет-бутилдифенилсиланокси)бицикло[3.3.0]октана

К перемешиваемой суспензии NaH (268 мг, 7 ммоль, 60% в масле) в 3 мл THF при 0 С добавляют раствор спирта 8 (900 мг, 2,34 ммоль) в 9 мл THF. Через 10 мин добавляют бензилбромид (0,84 мл, 7 ммоль) и TBAI (177 мг, 0,47 ммоль) и реакцию перемешивают при 0 С. По завершению реакции через 4 часа добавляют по каплям 2 мл воды, для того чтобы погасить избыток NaH, и растворитель удаляют в вакууме. Очистка неочищенного продукта с помощью колоночной хроматографии (гексан/AcOEt 95:5) приводит к цис-(4R,6R)-4-бензилокси-2,8-диокса-6-(трет-бутилдифенилсиланокси)бицикло[3.3.0]октану в виде бесцветного масла (725 мг, 65%). R_f 0,62 (гексан/AcOEt 7:3). [ ]_D -10,6 (с 0,7, CHCl₃, 25°С).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) 7,58-7,50 (4Н, м), 7,39-7,18 (11Н, м), 5,64 (1Н, д, J=5,3 Гц), 4,56 (1Н д, J=3,4 Гц), 4,40 (1Н, д, J=12,0 Гц), 4,37 (1Н, м), 4,32 (1Н, д, J=11,7 Гц), 4,11 (1Н, J=10,0 Гц), 3,98 (1Н, дд, J=9,8, 10,2 Гц), 3,55 (1Н, дд, J=8,7, 6,8 Гц), 3,36 (1Н, т, J=8,7 Гц), 2,76 (1Н, дд, J=5,3, 9,0 Гц), 0,98 (9Н, с) м.д.

Этап 10. Синтез цис-(4R,6R)-4-бензилокси-2,8-диокса-6-гидроксибицикло[3.3.0]октана

К перемешиваемому раствору соединения 9 (532 мг, 1,12 ммоль) в 20 мл THF при комнатной температуре добавляют TBAF (1,68 мл, 1,68 ммоль, 1М в THF). Через 10 мин растворитель удаляют в вакууме и очищают «неочищенный» продукт с помощью колоночной хроматографии (гексан/AcOEt 80:20) с получением цис-(4R,6R)-4-бензилокси-2,8-диокса-6-гидроксибицикло[3.3.0]октана (10) в виде белого твердого вещества (194 мг, 73%). R _f 0,58 (гексан/ацетон 5:5). [ ]_D +74 (с 0,15, CHCl₃, 27°С). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) 7,34-7,28 (5Н, м), 5,83 (1Н, д, J=5,0 Гц), 4,55 (3Н, м), 4,48 (1Н, д, J=3,8 Гц), 4,13 (1Н, д, J=10,0 Гц), 4,00 (2Н, м), 3,62 (1Н, дд, J=7,0, 9,0 Гц), 2,93 (1Н, дд, J=5,0, 8,0 Гц), 1,79 (1Н, шир.с) м.д.

Кроме получения соединения (10), описанного выше, получали также дополнительные соединения общей формулы

где R=OBn (=соединению 10), OPh, OCH ₂CN, или

или соответственно.

Этап 11. Синтез 4-бензилоксигексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-илового эфира {3-[(4-аминобензолсульфонил)изобутиламино]-1-бензил-2-гидроксипропил}карбаминовой кислоты (13)

К перемешиваемому раствору триэтиламина (43 мг, 423 мкмоль) и бис-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)ового эфира угольной кислоты (11) (58 мг, 226 мкмоль) в CH₂ Cl₂ (5 мл) добавляют (10) (50 мг, 212 мкмоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Добавляют 4-амино-N-(3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутил)-N-изобутилбензолсульфонамид (12) (83 мг, 212 мкмоль) за один прием. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь затем разделяют с помощью колоночной хроматографии, используя CH₂Cl ₂ CH₂Cl₂/MeOH (NH₃) 97-3 в качестве элюента. После упаривания получают (13) (53 мг, 81 мкмоль, 38%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ-МС (М+Н)⁺: 654; ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl ₃) 7,54 (2Н, д, J=8,68 Гц), 7,39-7,14 (10Н, м), 6,67 (2Н, д, J=8,61 Гц), 5,8 (1Н, д, J=5,18 Гц), 5,12 (1Н, ддд, J =11,87 Гц, J=6,06 Гц, J=5,81 Гц), 4,95 (1Н, д, J=8,54 Гц), 4,37 (1H, д, 7=11,8 Гц), 4,26 (1H, д, J=11,8 Гц), 4,15 (2H, шир.с), 4,08 (1H, д, J=10,1 Гц) 3,98 (1Н, дд, J=10,0, J=6,1 Гц), 3,91-3,80 (3H, м), 3,75-3,50 (3H, м), 3,12 (1H, дд, J=15,07, J=8,43), 3,05-2,9 (4H, м), 2,84-2,74 (2H, м), 1,81 (1H, септет, J=6,62), 0,87 (3H, д, J=6,58), 0,45 (3Н, д, J =6,58 Гц).

Полученные таким образом соединения исследовались в биологическом тесте на антивирусную активность.

В качестве примера далее приведен результат теста соединения (13): 4-бензилоксигексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-илового эфира {3-[(4-аминобензолсульфонил)изобутиламино]-1-бензил-2-гидроксипропил}карбаминовой кислоты, в то время как в качестве эталонного препарата применяли соединение, называемое TMC 114 или дарунавир, следующей химической структуры, новый ингибитор протеазы в стадии клинических исследований для лечения ВИЧ-инфекции.

Дарунавир имеет следующее химическое название: (3R,3aS,6aR)-гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ил-N-[(1S,2R)-1-бензил-2-гидрокси-3-(N-1-изобутилсульфаниламидо)пропил]карбамат

Соединения тестировались на клетках с применением клеток MT4-LTR-EGFP для определения антивирусной активности. Исследования демонстрируют, что соединения проявляют потенциальную анти-ВИЧ-активность против лабораторного штамма ВИЧ дикого типа (WT IIIB-2-001) и нескольких мутантных штаммов ВИЧ, названных как мутанты 1, 2, 3 и 4 в таблицах 1 и 2 соответственно.

Исследование на клетках осуществляли в соответствии со следующей методикой.

ВИЧ- или ложно-инфицированные клетки MT4-LTR-EGFP инкубировали в течение трех дней в присутствии упомянутых выше соединений в различной концентрации. При инфицировании вирусный белок tat активирует репортер GFP. В конце периода инкубации измеряли сигнал GFP. В контрольных образцах с вирусом (в отсутствии какого-либо ингибитора) получили максимальный сигнал флуоресценции. Ингибиторную активность соединения исследовали с помощью инфицированных вирусом клеток и вычисляли значение ЕС₅₀. Указанные значения представляют собой количество соединения, необходимого для защиты 50% клеток от вирусной инфекции. Данные, представленные в таблице 1, содержат значения рЕС₅₀, представляющие собой отрицательный логарифм значений ЕС₅₀.

Таблица 1
№ соединения	Дикий тип	Мутант 1	Мутант 2	Мутант 3	Мутант 4
ТМС 114	8,17	8,09	6,10	7,05	5,43
13	8,8	8,0	6,5	6,9	5,7

Вирусные мутантные штаммы 1-4, которые использовались для тестирования, содержали мутации, представленные в таблице 2.

Таблица 2