новые конденсированные производные пиррола

Изобретение относится к соединениям формулы (I)

в которой А обозначает бензольное кольцо; Аr обозначает нафталенил, который необязательно содержит 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C ₁-С₆алкил, С₃-С₇циклоалкил, С₃-С₇циклоалкил-С₁-С₆ алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С ₆алкинил, гидроксигруппу, C₁-С₆алкоксигруппу, галоген, гетероалкил, гетероалкоксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, амино- и моно- или ди-С₁-С₆алкилзамещенную аминогруппу; R¹ обозначает водород, галоген, C ₁-С₆алкил, C₁-С₆алкоксигруппу, карбоксигруппу, гетероалкил, гидроксигруппу, необязательно замещенный гетероциклилкарбонил-С₁-С₆алкил, или R ¹ обозначает N(R')(R )-С₁-С₆алкил- или N(R')(R )-карбонил-С₁-С₆алкил-, в котором R' и R независимо выбраны из группы, включающей водород, C ₁-С₆алкил, С₃-С₇циклоалкил, С₃-С₇циклоалкил-С₁-С₆ алкил, гетероалкил, фенил-С₁-С₆алкил; или R¹ обозначает R'-СО-N(R )-С₁-С₆алкил-, R'-O-СО-N(R )-С₁-С₆алкил- или R'-SO₂ -N(R )-C₁-С₆алкил-, в котором R' и R независимо выбраны из группы, включающей водород, C ₁-С₆алкил, С₃-С₇циклоалкил, С₃-С₇циклоалкил-С₁-С₆ алкил или необязательно замещенный фенил; R², R ^2' и R² независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, C₁-С₆алкил, галогенированный C₁ -С₆алкил или C₁-С₆алкоксигруппу; n равно 1; и к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение также относится к применению соединений по любому из п.п.1-9, а также к фармацевтической композиции.

Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих активностью ингибиторов химаз.

3 н. и 11 з.п. ф-лы.

Формула изобретения

1. Соединения формулы (I)



в которой А обозначает бензольное кольцо;

Аr обозначает нафталенил, который необязательно содержит 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C ₁-С₆алкил, С₃-С₇циклоалкил, С₃-С₇циклоалкил-С₁-С₆ алкил, С₂-С₆алкенил, C₂-С ₆алкинил, гидроксигруппу, C₁-С₆алкоксигруппу, галоген, гетероалкил, гетероалкоксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, амино- и моно- или ди-C₁-С₆алкилзамещенную аминогруппу;

R¹ обозначает водород, галоген, C₁-С₆алкил, C₁-С₆ алкоксигруппу, карбоксигруппу, гетероалкил, гидроксигруппу, необязательно замещенный гетероциклилкарбонил-С₁-С₆алкил, или

R¹ обозначает N(R')(R'')-C ₁-С₆алкил- или N(R')(R'')-карбонил-C ₁-С₆алкил-, в котором R' и R'' независимо выбраны из группы, включающей водород, C₁-С₆ алкил, С₃-С₇циклоалкид, С₃-С ₇циклоалкил-С₁-С₆алкил, гетероалкил, фенил-С₁-С₆алкил; или

R¹ обозначает R'-CO-N(R'')-C₁-C₆ алкил-, R'-O-СО-N(R'')-С₁-С₆ алкил- или R'-SO₂-N(R'')-С₁ -С₆алкил-, в котором R' и R'' независимо выбраны из группы, включающей водород, C₁-С₆ алкил, С₃-С₇циклоалкил, С₃-С ₇циклоалкил-С₁-С₆алкил или необязательно замещенный фенил;

R², R^2' и R^2'' независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, C₁-С₆алкил, галогенированный C₁-С₆алкил или C₁-С₆ алкоксигруппу;

n равно 1;

и их фармацевтически приемлемые соли;

в которых, если не приведено иное определение,

термин "гетероалкил" означает C₁-С ₆алкил, содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, галоген, C₁-С₆алкоксигруппу, формил, С₁ -С₆алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбамоил, амино- и моно- или ди-C₁-С₆алкилзамещенную аминогруппу;

термин "гетероциклил" означает неароматические моноциклические радикалы, содержащие от 3 до 8 атомов, в которых 1 или 2 атома кольца являются гетероатомами, выбранными из группы, включающей N, О и S(O)_n (где n является целым числом, равным от 0 до 2), остальными кольцевыми атомами являются атомы С;

термин "необязательно замещенный фенил" и "необязательно замещенный гетероциклил" означает соответственно фенил и гетероциклил, необязательно содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, C₁-С₆алкил, гидроксигруппу и C₁-С₆алкоксигруппу.

2. Соединения по п.1,

в которых R¹ обозначает водород, галоген, C₁-С₆алкил, C₁ -С₆алкоксигруппу, карбоксигруппу, гидроксигруппу, необязательно замещенный гетероциклилкарбонил-С₁-С ₆алкил, или

R¹ обозначает N(R')(R'')-C ₁-C₆алкил- или N(R')(R'')-карбонил-С ₁-С₆алкил-, в котором R' и R'' независимо выбраны из группы, включающей водород, С₁-С₆ алкил, С₃-С₇циклоалкил, С₃-С ₇циклоалкил-С₁-С₆алкил, гетероалкил, фенил-С₁-С₆алкил; или

R¹ обозначает R'-O-CO-N(R'')-C₁-C₆ алкил- или R'-SO₂-Н(R'')-С₁ -С₆алкил-, в котором R' и R'' независимо выбраны из группы, включающей водород, C₁-С₆ алкил, С₃-С₇циклоалкил, С₃-C ₇циклоалкил-С₁-С₆алкил или необязательно замещенный фенил.

3. Соединения по п.1 или 2, в которых Ar обозначает нафталенил, который необязательно содержит 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C ₁-С₆алкил, C₁-С₆алкоксигруппу и галоген.

4. Соединения по п.1 или 2, в которых R' обозначает водород, галоген, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкоксигруппу, карбоксигруппу, необязательно замещенный гетероциклилкарбонил-С₁-С₆алкил или гетероалкил, или

R¹ обозначает N(R')(R'')-(С ₁-С₆алкилен)- или N(R')(R'')-карбонил-C ₁-С₆алкил-, в котором R' и R'' независимо выбраны из группы, включающей водород, C₁-С₆ алкил, гетероалкил, необязательно замещенный фенил-C₁ -С₆алкил.

5. Соединения по п.1 или 2, в которых R¹ обозначает водород, C₁-С₆ алкил, карбоксигруппу или N(R')(R'')-карбонил-С ₁-С₆алкил-, в котором R' и R'' независимо выбраны из группы, включающей водород и C₁-С₆ алкил.

6. Соединения по п.1 или 2, в которых один из R ², R^2' и R^2'' обозначает водород и два других независимо обозначают водород, галоген, С₁-С₆алкил, галогенированный С₁ -С₆алкил или C₁-С₆алкоксигруппу.

7. Соединения по п.1 или 2, в которых два из R² , R^2' и R^2'' обозначают водород, а оставшийся обозначает водород или галоген.

8. Соединение по п.1 или 2, которым является

3-метил-1-нафталин-1-илметил-1Н-индол-2-карбоновая кислота,

3-карбоксиметил-5-фтор-1-нафталин-1-илметил-1Н-индол-2-карбоновая кислота,

3-диметилкарбамоилметил-5-фтор-1-нафталин-1-илметил-1Н-индол-2-карбоновая кислота,

1-(7-фторнафталин-1-илметил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота,

1-(8-метилнафталин-2-илметил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота.

9. Соединение по п.1 или 2, которым является 5-фтор-3-(метоксикарбониламинометил)-1-нафталин-1-илметил-1Н-индол-2-карбоновая кислота,

5-фтор-3-(метансульфониламинометил)-1-нафталин-1-илметил-1Н-индол-2-карбоновая кислота,

5-фтор-3-[(метоксикарбонилметиламино)-метил]-1-нафталин-1-илметил-1Н-индол-2-карбоновая кислота,

3-[(этоксикарбонилметиламино)-метил]-5-фтор-1-нафталин-1-илметил-1Н-индол-2-карбоновая кислота,

5-фтор-3-[(метансульфонилметиламино)-метил]-1-нафталин-1-илметил-1Н-индол-2-карбоновая кислота,

3-[(этилметоксикарбониламино)-метил]-5-фтор-1-нафталин-1-илметил-1Н-индол-2-карбоновая кислота,

3-этоксиметил-5-фтор-1-нафталин-1-илметил-1Н-индол-2-карбоновая кислота,

3-диметилкарбамоилметил-5-фтор-1-(7-фторнафталин-1-илметил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота,

5-хлор-1-(7-фторнафталин-1-илметил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота,

1-(7-фторнафталин-1-илметил)-5-метил-1Н-индол-2-карбоновая кислота,

1-(7-фторнафталин-1-илметил)-4-метокси-1Н-индол-2-карбоновая кислота,

3-диметилкарбамоилметил-1-(7-фторнафталин-1-илметил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота,

1-(7-фторнафталин-1-илметил)-3-(метоксикарбониламинометил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота,

1-(7-фторнафталин-1-илметил)-3-(метансульфониламинометил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота,

1-(7-фторнафталин-1-илметил)-3-[(метоксикарбонилметиламино)-метил]-1Н-индол-2-карбоновая кислота,

3-[(этоксикарбонилметиламино)-метил]-1-(7-фторнафталин-1-илметил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота,

1-(7-фторнафталин-1-илметил)-3-[(метансульфонилметиламино)-метил]-1Н-индол-2-карбоновая кислота,

5-фтор-1-(7-фторнафталин-1-илметил)-3-(метоксикарбониламинометил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота,

5-фтор-1-(7-фторнафталин-1-илметил)-3-(метансульфониламинометил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота,

5-фтор-1-(7-фторнафталин-1-илметил)-3-[(метоксикарбонилметиламино)-метил]-1Н-индол-2-карбоновая кислота,

3-[(этоксикарбонилметиламино)-метил]-5-фтор-1-(7-фторнафталин-1-илметил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота,

5-фтор-1-(7-фторнафталин-1-илметил)-3-[(метансульфонилметиламино)-метил]-1Н-индол-2-карбоновая кислота.

10. Соединения по п.1 или 2, предназначенные для применения в качестве терапевтически активных веществ, ингибирующих химазу.

11. Соединения по п.1 или 2, предназначенные для применения в качестве терапевтически активных веществ, предназначенных для лечения и/или профилактики аллергических, воспалительных или фиброзных заболеваний.

12. Применение соединений по любому из пп.1-9 для приготовления лекарственных средств, предназначенных для терапевтического и/или профилактического лечения аллергических, воспалительных или фиброзных заболеваний.

13. Применение по п.12, в котором заболеванием является аллергия, астма, окклюзионное поражение периферических артерий, критическая ишемия конечностей, нестабильные атеросклеротические бляшки у пациентов, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, гипертрофия левого желудочка, ишемическое реперфузионное поражение, удар, кардиомиопатия, рестеноз, ревматоидный артрит, диабетическая нефропатия, синдром раздраженной толстой кишки, болезнь Крона, атеротромбоз и/или ожоги/язвы при диабете/КИК (критическая ишемия конечностей).

14. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибиторов химаз, включающая соединение по любому из пп.1-9 и фармацевтически приемлемый инертный наполнитель.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.