карбамоилоксиарилалканоиларилпиперазиновое соединение, фармацевтические композиции, содержащие его, и способ лечения боли, беспокойства и депрессии

Формула изобретения

1. Карбамоилоксиарилалканоиларилпиперазиновое производное соединение, имеющее многочисленные рацемические или энантиомерные характеристики, представленное формулой 1, и его фармацевтически приемлемые соли или гидраты:

формула 1



где может селективно образовывать циклическое кольцо;

R₁ и R₂ каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, с прямой или разветвленной цепью алкила, имеющего от 1 до 6 атомов углерода и фенэтила, или R₁ и R₂, взятые вместе, образуют 5-членное или 6-членное гетероциклическое кольцо, или R₁ и R₂, взятые вместе с Ar₁, образуют бициклическое кольцо;

Ar₁ выбирают из группы, состоящей из фуранила, тионила, метилендиоксифенила и фенила, которые могут быть замещены по крайней мере одним одинаковым или различным заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, с прямой или разветвленной цепью алкила, имеющего от 1 до 6 атомов углерода, галогена, такого как F, Cl и Br, с прямой или разветвленной цепью алкокси, имеющего от 1 до 6 атомов углерода, нитро и трифторметила;

Z представляет собой водород или фтор, или взятый вместе с Ar₁, образует бициклическое кольцо;

Ar₂ выбирают из группы, состоящей из фенила, метилендиоксифенила, пиридина пиримидина, нафтила, бис(фторфенил)метила и хиноксалина, которые все могут быть замещены по крайней мере одним одинаковым или различным заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, с прямой или разветвленной цепью алкила, имеющего от 1 до 6 атомов углерода, гидрокси, галогена, с прямой или разветвленной цепью алкокси, имеющего от 1 до 6 атомов углерода, нитро, ацетила, трет-бутилацетила, трифторметила, амино и ацетата;

n представляет собой целое число, равное 1 или 2; и

m представляет собой целое число в диапазоне от 0 до 2.

2. Соединение и его фармацевтически приемлемые соли и гидраты по п.1, представленное формулой 2:

формула 2



где X₁, по крайней мере один, выбирают из группы, состоящей из водорода, с прямой или разветвленной цецью алкила, имеющего от 1 до 6 атомов углерода, галогенов, таких как F, Cl и Br, с прямой или разветвленной цепью алкокси, имеющего от 1 до 6 атомов углерода, нитро и трифторметила,

при условии, что когда X₁, по крайней мере два, выбрают из групп, два заместителя могут быть одинаковыми или различными друг от друга.

3. Соединение и его фармацевтически приемлемые соли и гидраты по п.2, представленное формулой 3:

формула 3



где X₁ представляет собой водород; и

Х₂, по крайней мере один, выбирают из группы, состоящей из водорода, с прямой или разветвленной цепью алкила, имеющего от 1 до 6 атомов углерода, гидрокси, галогена, с прямой или разветвленной цепью алкокси, имеющего от 1 до 6 атомов углерода, нитро, ацетила, трет-бутилацетила, трифторметила и амино,

при условии, что когда Х₂, по крайней мере два, выбрают из групп, два заместителя могут быть одинаковыми или различными друг от друга.

4. Соединение и его фармацевтически приемлемые соли и гидраты по п.1, где соединение представляет собой карбаминовой кислоты 3-[4-(4-фторфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир.

5. Соединение и его фармацевтически приемлемые соли и гидраты по п.1, где соединение представляет собой (R)-карбаминовой кислоты 3-[4-(4-фторфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир.

6. Соединение и его фармацевтически приемлемые соли и гидраты по п.1, где соединение представляет собой (R)-карбаминовой кислоты 3-[4-(4-метоксифенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир.

7. Соединение и его фармацевтически приемлемые соли и гидраты по п.1, где соединение представляет собой карбаминовой кислоты 3-[4-(3,4-дихлорбензил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир.

8. Соединение и его фармацевтически приемлемые соли и гидраты по п.1, где соединение представляет собой карбаминовой кислоты 4-[4-(3,4-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-4-оксо-1-фенилбутиловый эфир.

9. Соединение и его фармацевтически приемлемые соли и гидраты по п.1, где соединение представляет собой карбаминовой кислоты 3-[4-(3,4-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир.

10. Соединение и его фармацевтически приемлемые соли и гидраты по п.1, где соединение представляет собой (S)-карбаминовой кислоты 3-[4-(3,4-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир.

11. Соединение и его фармацевтически приемлемые соли и гидраты по п.1, где соединение представляет собой карбаминовой кислоты 3-[4-(4-метилфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир.

12. Соединение и его фармацевтически приемлемые соли и гидраты по п.1, где соединение представляет собой (S)-карбаминовой кислоты 3-[4-(3,4-диметоксифенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир.

13. Соединение и его фармацевтически приемлемые соли и гидраты по п.1, где соединение представляет собой (R)-карбаминовой кислоты 3-[4-(3,4-диметоксифенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир.

14. Соединение и его фармацевтически приемлемые соли и гидраты по п.1, где соединение представляет собой карбаминовой кислоты 3-[4-(2,4-дифторфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир.

15. Соединение и его фармацевтически приемлемые соли и гидраты по п.1, где соединение представляет собой (S)-карбаминовой кислоты 3-[4-(3,4-дифторфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир.

16. Соединение и его фармацевтически приемлемые соли и гидраты по п.1, где соединение представляет собой (R)-карбаминовой кислоты 3-[4-(3,4-дифторфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир.

17. Соединение и его фармацевтически приемлемые соли и гидраты по п.1, где соединение представляет собой карбаминовой кислоты 3-[4-(3-хлор-4-трифторметилфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир.

18. Соединение и его фармацевтически приемлемые соли и гидраты по п.1, где соединение представляет собой карбаминовой кислоты 3-оксо-1-фенил-3-[4-(4-трифторметилфенил)-пиперазин-1-ил]-пропиловый эфир.

19. Соединение и его фармацевтически приемлемые соли и гидраты по п.1, где соединение представляет собой (R)-карбаминовой кислоты 3-[4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир.

20. Соединение и его фармацевтически приемлемые соли и гидраты по п.1, где соединение представляет собой (S)-карбаминовой кислоты 3-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир.

21. Соединение и его фармацевтически приемлемые соли и гидраты по любому из пп.1-20, где соли соединения включают метансульфонатную соль и гидрохлорид.

22. Фармацевтическая композиция для лечения беспокойства или депрессии, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-20.

23. Фармацевтическая композиция для лечения боли, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-20.

24. Фармацевтическая композиция по п.23, где боль включает острую боль, хроническую боль, нейропатическую боль, послеоперационную нейропатическую боль, диабетическую боль, постгерпетическую невралгию, воспалительную боль, боль в суставах, мигрень.

25. Способ лечения боли, беспокойства или депрессии у млекопитающих путем введения млекопитающим, нуждающимся в таком лечении, эффективного количества соединения по любому из пп.1-20.

26. Способ по п.25, отличающийся тем, что эффективное количество соединения вводят в единице дозы, содержащей от 20 до 500 мг общего количества активных компонентов, и в ежедневную дозу от 10 до 7000 мг.

Описание изобретения к патенту

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новому карбамоилоксиарилалканоиларилпиперазиновому соединению, фармацевтическим композициям, содержащим это соединение, и способу лечения болей, включая острую боль, хроническую боль, невротическую боль, послеоперационную нейропатическую боль, диабетическую нейропатическую боль, постгерпетическую невралгию, воспалительную боль, боль в суставах, мигрень и тому подобные, беспокойства и депрессии у млекопитающих путем введения данного соединения млекопитающим, которые нуждаются в лечении.

Уровень техники

До настоящего времени арилпиперазиновые соединения показывают, что они являются эффективными к различным симптомам в области центральной нервной системы. В частности, US 3002976 сообщает, что нижеследующее тиофен-вводимое, арилпиперазиновое соединение имеет фармакологический эффект для лечения депрессии. В указанной формуле, R представляет собой водород, метильную группу или галоген.

Также известно, что эффективность баспирона и его структурно связанных соединений при лечении беспокойства осуществляется благодаря их селективной активности в серотониновом (5-гидрокситриптанин:5НТ) подтипе рецетора, представленного рецептором 5-НТ1А. В частности, US 4988814 раскрывает пиперазиновые производные, демонстрирующие сродство к рецептору 5-НТ1А, характеризующиеся как терапевтические агенты для лечения депрессии и беспокойства.

где R¹ представляет собой алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода; R² и R³ каждый независимо представляет собой алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода или R² и R³, взятые вместе с Ar, образуют полиметилен, имеющий от 2 до 12 атомов углерода или образуют остаток 5-норборнен-2-ила с атомами углерода, связанными с радикалами R² и R³; Х выбирают из группы, состоящей из -CO₂-, -ОСО-, -OCO₂-, -N(R ⁷)CO₂-, -NHNHCO-, -ON(R⁷)CO-, -CON(R ⁷)-, -N(R⁷)CO-, -OCON(R⁷)- и -N(R ⁷)CON(R⁸) (где R⁷ и R⁸ каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода; алкила, имеющего от 1 до 6 атомов углерода; фенила; бензила; и фенила или бензила, замещенных галогеном, алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, алкокси, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, циано, нитро или пергалогенметилом); R⁴ представляет собой водород или алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода; R⁵ выбирают из группы, состоящей из водорода; алкила, имеющего от 1 до 8 атомов углерода; гидроксиалкила, имеющего от 1 до 3 атомов углерода; фенила; бензила; и фенила или бензила, замещенных гидрокси, галогеном, алкилом, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, алкокси, имеющего от 1 до 6 атомов углерода, трифторметилом, нитро, циано, карбалкокси, имеющих от 2 до 7 атомов углерода, карбоксамидо, амино, алкиламино, имеющих от 1 до 6 атомов углерода или диалкиламино, имеющий от 1 до 12 атомов углерода; R⁶ представляет собой фенил, бензил, 2-, 3- или 4-пиридинил, 2-пиримидинил или 2-пиразинил, которые могут быть замещены по крайней мере одним из заместителей, выбиранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, алкила, имеющего от 1 до 6 атомов углерода, алкокси, имеющего от 1 до 6 атомов углерода, трифторметила, нитро, циано, карбалкокси, имеющих от 2 до 7 атомов углерода, карбоксамидо, амино, алкиламино, имеющих от 1 до 6 атомов углерода и диалкиламино, имеющего от 2 до 12 атомов углерода; n является целым числом, выбранным из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4 и 5, при условии, что R⁶ не является 2-пиримидинилом, когда Х представляет собой -CON(R⁷)- (где R⁷ представляет собой алкил) и R⁶ не является 3,5-ди(трифторметил)фенилом, когда Х представляет собой CO₂, R¹, R ² и R³ представляют собой метил и n равен 1.

Подтверждено, что арилпиперазиновая структура соотносится с эффектом лечения болей, так же как беспокойства и депрессии, потем проведения всеобъемлющих исследований арилпиперазиновой структуры, и найдено, что новые карбамоилоксиарилалканоиларилпиперазиновые соединения обладают лечебным действием на различных животных моделях, у котороых вызвали боль. В частности, авторы настоящего изобретения обнаружили, что новые карбамоилоксиарилалканоиларилпиперазиновые соединения демонстрируют свои терапевтические эффекты в лечении широкого спектра болей, включая острую боль, хроническую боль, нейропатическую боль, послеоперационную нейропатическую боль, диабетическую боль, постгерпетическую невралгию, воспалительную боль, боль в суставах, мигрень и тому подобные, беспокойство и депрессию. Таким образом, настоящее изобретение было завершено на основании вышеупомянутых фактов.

Сущность изобретения

Один из аспектов настоящего изобретения предусматривает карбамоилоксиарилалканоиларилпиперазиновые производные соединения и их фармацевтически приемлемые соли или гидраты.

Другой аспект настоящего изобретения предусматривает фармацевтическую композицию для лечения боли, беспокойства или депрессии, включающую эффективное количество данного соединения.

Еще один аспект настоящего изобретения предусматривает способ лечения боли, беспокойства или депрессии у млекопитающих путем введения эффективного количества данного соединения млекопитающим, которые нуждаются в таком лечении.

Технический результат

В соответствии с аспектом настоящего изобретения, обеспечено новое карбамоил арилалканоиларилпиперазиновое производное соединения, имеющего многочисленные рацемические или энантиомерные характеристики, представленное следующей Формулой 1 и его фармацевтически приемлемые соли и гидраты:

Формула 1

где может селективно образовывать циклическое кольцо;

R₁ и R₂ каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, с прямой или разветвленной цепью алкила, имеющего от 1 до 6 атомов углерода и фенэтила или R₁ и R₂, взятые вместе с Ar, образуют 5-членное или 6-членное гетероциклическое кольцо или R₁ и R ₂, взятые вместе с Ar с Ar₁, образуют бициклическое кольцо;

Ar₁ выбирают из группы, состоящей из фуранила, тионила, метилендиоксифенила и фенила, которые могут быть замещены по крайней мере одним одинаковым или различным заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, с прямой или разветвленной цепью алкила, имеющего от 1 до 6 атомов углерода, галогена, такого как F, Cl и Br, с прямой или разветвленной цепью алкокси, имеющего от 1 до 6 атомов углерода, нитро и трифторметила;

Z представляет собой водород или фтор, или взятый вместе с Ar₁, образует бициклическое кольцо;

Ar₂ выбирают из группы, состоящей из фенила, метилендиоксифенила, пиридина, пиримидина, нафтила, бис(фторфенил)метила и хиноксалина, которые все могут быть замещены по крайней мере одним одинаковым или различным заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, с прямой или разветвленной цепью алкила, имеющего от 1 до 6 атомов углерода, гидрокси, галогена, с прямой или разветвленной цепью алкокси, имеющего от 1 до 6 атомов углерода, нитро, ацетила, трет-бутилацетила, трифторметила, амино и ацетата;

n представляет собой целое число, равное 1 или 2; и

m представляет собой целое число в диапазоне от 0 до 2.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, обеспечена фармацевтическая композиция для лечения боли, беспокойства или депрессии, включающая эффективное количество соединения, имеющего многочисленные рацемические или энантиомерные характеристики.

В соответствии с еще другим аспектом настоящего изобретения, обеспечен способ лечения боли, беспокойства или депрессии у млекопитающих путем введения млекопитающим, нуждающимся в таком лечении, эффективного количества соединения, имеющего многочисленные рацемические или энантиомерные характеристики.

Преимущества

Как описано выше, новое карбамоилоксиарилалканоиларилпиперазиновое производное соединение и его соли и гидраты согласно настоящему изобретению могут быть эффективно применены в качестве терапевтического агента для лечения болей, включая острую боль, хроническую боль, нейропатическую боль, послеоперационную нейропатическую боль, диабетическую нейропатическую боль, постгерпетическую невралгию, воспалительную боль, боль в суставах и мигрень, и тому подобные, беспокойство и депрессию.

Предпочтительный вариант осуществления изобретения

В дальнейшем настоящее изобретение будет описано более подробно.

Настоящее изобретение относится к карбамоилоксиарилалканоиларилпиперазиновому производному соединению, имеющему многочисленные рацемические или энантиомерные характеристики, представленному следующей Формулой 1 и его фармацевтически приемлемым солям и гидратам:

Формула 1

где может селективно образовывать циклическое кольцо;

R₁ и R₂ каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, с прямой или разветвленной цепью алкила, имеющего от 1 до 6 атомов углерода и фенэтила или R₁ и R₂, взятые вместе с Ar, образуют 5-членное или 6-членное гетероциклическое кольцо или R₁ и R ₂, взятые вместе с Ar с Ar₁, образуют бициклическое кольцо;

Ar₁ выбирают из группы, состоящей из фуранила, тионила, метилендиоксифенила и фенила, которые могут быть замещены по крайней мере одним одинаковым или различным заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, с прямой или разветвленной цепью алкила, имеющего от 1 до 6 атомов углерода, галогена, такого как F, Cl и Br, с прямой или разветвленной цепью алкокси, имеющего от 1 до 6 атомов углерода, нитро и трифторметила;

Z представляет собой водород или фтор, или взятый вместе с Ar₁, образует бициклическое кольцо;

Ar₂ выбирают из группы, состоящей из фенила, метилендиоксифенила, пиридина пиримидина, нафтила, бис(фторфенил)метила и хиноксалина, которые все могут быть замещены по крайней мере одним одинаковым или различным заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, с прямой или разветвленной цепью алкила, имеющего от 1 до 6 атомов углерода, гидрокси, галогена, с прямой или разветвленной цепью алкокси, имеющего от 1 до 6 атомов углерода, нитро, ацетила, трет-бутилацетила, трифторметила, амино и ацетата;

n представляет собой целое число, равное 1 или 2; и

m представляет собой целое число в диапазоне от 0 до 2.

Также настоящее изобретение относится к соединению, представленному следующей Формулой 2, и его фармацевтически приемлемым солям и гидратам:

Формула 2

где R₁, R₂, Z, Ar ₂, n и m определены как в Формуле 1; и

X ₁, по крайней мере один, выбирают из группы, состоящей из водорода, с прямой или разветвленной цепью алкила, имеющего от 1 до 6 атомов углерода, галогенов, таких как F, Cl и Br, с прямой или разветвленной цепью алкокси, имеющего от 1 до 6 атомов углерода, нитро и трифторметила,

при условии, что когда X₁, по крайней мере два, выбирают из групп, два заместителя могут быть одинаковыми или различными друг от друга.

Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению, представленному следующей Формулой 3, и его фармацевтически приемлемым солям и гидратам:

Формула 3

где X₁, R₁, R ₂, Z, Ar₂, n и m являются теми, как определено выше; и

Х₂, по крайней мере один, выбирают из группы, состоящей из водорода, с прямой или разветвленной цепью алкила, имеющего от 1 до 6 атомов углерода, гидрокси, галоген, с прямой или разветвленной цепью алкокси, имеющего от 1 до 6 атомов углерода, нитро, ацетила, трет-бутилацетила, трифторметила, амино и ацетата,

при условии, что когда Х ₂, по крайней мере два, выбирают из групп, два заместителя могут быть одинаковыми или различными друг от друга.

Соединения в соответствии с одним экспериментальным воплощением настоящего изобретения могут быть химически синтезированы в соответствии со следующими Схемами 1 и 2. Тем не менее они описаны только для иллюстративной цели и не ограничивают особенно настоящее изобретение.

На следующих Схемах НХ представляет собой кислоты, которые могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с соединением, имеющим в основе атомы азота. Кислоты включают, например, соляную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, уксусную кислоту, бензойную кислоту, лимонную кислоту, малоновую кислоту, салициловую кислоту, яблочную кислоту, фумаровую кислоту, щавелевую кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, малеиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, гидроксиметансульфоновую кислоту и гидроксиэтансульфоновую кислоту, но настоящее изобретение не ограничивается этим перечнем. Аддитивные кислоты могут перечисляться в уровне техники ["Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977; 66(1): 1-19]. Получение соединений по настоящему изобретению осуществляют в реакционной среде, которая может быть представлена как эфирный растворитель (тетрагидрофуран, этиловый эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир и бутиловый эфир), спиртовой растворитель (метанол, этанол и изопропиловый спирт), сложноэфирый растворитель (этилацетат), галогенированный углеводородный растворитель (дихлорметан, хлороформ) и их смеси.

Схема 1

Ацетофенон, замещенный с помощью X ₁, как показано на Схеме 1, и соединение (1-2) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в толуольном растворителе, чтобы синтезировать соединение (1-3). Соединение (1-3) восстанавливают боргидридом натрия (NaBH₄), чтобы получить промежуточный спирт (1-4), и промежуточный спирт (1-4) взаимодействует с 1,1-карбонилдиимидазолом (CDI) и затем с различными аминами (NHR₁R₂), чтобы получить соединение (1-5). На Схеме 1 НХ представляет собой кислоту, которая может дать фармацевтически приемлемые соли с основным амином. В соответствии со Схемой 1, соединение (1-5) растворяют в реакционной среде, такой как эфирный растворитель (тетрагидрофуран, этиловый эфир), сложноэфирый растворитель (этилацетат), галогенированный углеводородный растворитель (дихлорметан, хлороформ) или им подобные и медленно добавляют соответствующий НХ, чтобы получить соль соединения (1-6). В частности, обычно получают соль соляной кислоты и метансульфонатную соль и оценивают их биологическую активность. Также реакционный продукт (1-5) или (1-6), полученный на Схеме 1, получают весь в форме рацемического соединения.

Схема 2

Как показано на Схеме 2,3-гидрокси-3-фенилпропионовую кислоту, замещенную X₁, и фенилпиперазиновое соединение (2-2) подвергают реакции связывания в присутствии 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид/1-гидроксибензотриазола (EDC/HOBT), чтобы синтезировать амидное соединение (2-3). Амидное соединение (2-3) взаимодействует с 1,1-карбонилдиимидазолом (CDI) и затем взаимодействует с различными аминами (NHR₁ R₂), чтобы получить соединение (2-4) и его соль (2-5).

Стереохимия реакционного продукта (2-5) зависит только от исходного продукта (2-1); поскольку реакционный продукт, имеющий (S)-энантиомер, получают только из исходного продукта (2-1), являющегося (S)-энантиомером, и реакционный продукт, имеющий (R)-энантиомер, получают только из исходного продукта (2-1), представляющего собой (R)-энантиомер.

В соответствии с настоящим изобретением, обеспечена фармацевтическая композиция, включающая эффективное количество соединения для лечения боли, беспокойства или депрессии. При этом фармацевтическая композиция включает в качестве активного компонента по крайней мере одно соединение среди соединений, представленных в настоящей заявке, и композиция в соответствии с настоящим изобретением может включать любую комбинацию соединений в соответствии с настоящим изобретением.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть, в частности, приготовлена так, что она может вводиться в любой форме, подходящей для путей введения. В этом случае подходящие пути введения могут, например, включать пероральный, ректальный, назальный, внутрилегочный, местный, чрескожный, интрацистернальный, интраперитонеальный, вагинальный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, интратекальный, внутривенный и чрескожные пути) пути. Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению предпочтительно вводят посредством перорального пути. Предпочтительные пути введения будут, несомненно, варьировать в зависимости от множества факторов, включая общее состояние и возраст субъекта, подвергнутого лечению, тяжесть патологического состояния, по поводу которого проводится лечение, и выбранные активные компоненты и так далее

Фармацевтические препараты, приготовленные согласно настоящему изобретению, могут быть введены перорально в любой лекарственной форме, такой как подходящие виды таблеток, капсул, порошка, гранул, пеллет, пастилок, драже, пилюль или пастилок, раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, или жидкая эмульсия масло-в-воде или вода-в-масле, эликсир, сироп и т.д. или может вводиться парентерально в форме инъекций. Другие фармацевтические композиции, которые могут быть введены парентерально, включают дисперсию, суспензию и эмульсию, так же как стерильные порошки, включающие стерильный раствор для инъекций или дисперсию перед их применением. Предполагается, что депонированные препараты для инъекций также попадают в рамки настоящего изобретения. Другие подходящие формы введения включают суппозитории, спрей, мазь, крем, желатин, аэрозоль, накожный пластырь и так далее. Композиция по настоящему изобретению может быть приготовлена согласно различным способам, известным в этой области. Также фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, наполнитель или другие добавки, которые обычно используются в этой области, могут быть применены в данном случае.

Носитель, который обычно используется в препаратах, включает, помимо прочего, лактозу, декстрозу, кальция силикат, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп, метилцеллюлозу, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния, минеральное масло и так далее. Композиция по настоящему изобретению может также включать консервант, улучшающее стабильность соединение, улучшающее/регулирующее вязкость соединение, улучшающее растворимость соединение, подсластитель, краситель, улучшающее вкус соединение, осмотическую соль, буфер, антиоксидант и так далее.

Там, где упомянутые выше соединения демонстрируют требуемый эффект для лечения боли, беспокойства или депрессии, соединения могут быть использованы в виде сольватов, сложных эфиров, стереоизомеров и так далее, включая свободные соединения, фармацевтически приемлемые соли и гидраты. Также все упомянутые выше соединения включены в рамки настоящего изобретения.

В соответствии с настоящим изобретением, фармацевтически приемлемые соли могут включать фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть получены из неорганических кислот, таких как соляная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, азотистая кислота и фосфорная кислота; и нетоксичных органических кислот, таких как алифатические моно- и ди-карбоксилат, фенил-замещенный алканоат, гидроксиалканоат и алкадионат, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты; и им подобные. Конкретные примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но без ограничения, сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат хлорид, бромид, иодид, фторид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, капрат, гептаноат, пропионат, оксалат, малоат, сукцинат, суберат, себакат, фумарат, малеат, бутан-1,4-диоат, гексан-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, терефталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, хлорбензолсульфонат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, 3-гидроксибутират, гликолат, малеат, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат и манделат. Особенно соляная кислота и метансульфонат являются предпочтительными.

Настоящее изобретение предусматривает способ лечения боли, беспокойства или депрессии у млекопитающих, характеризующийся тем, что эффективное количество соединения вводят млекопитающим, которые нуждаются в таком лечении.

Боль, которая может быть пролечена с помощью соединения по настоящему изобретению, включает широкий спектр болей, таких как острая боль, хроническая боль, нейропатическая боль, послеоперационная нейропатическая боль, диабетическая нейропатическая боль, постгерпетическая невралгия, воспалительная боль, боль в суставах, мигрень и тому подобные, беспокойство и депрессию.

Как правило, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению вводится при содержании активного компонента в единице дозирования от приблизительно 20 до 500 мг. Общая суточная доза, как правило, может вводиться в количестве от приблизительно 10 до 7000 мг, предпочтительно от 20 до 3500 мг активного соединения по настоящему изобретению. Тем не менее, активное соединение может быть введено в некотором количестве, выходящим за рамки диапазона дозирования, при изучении состояния пациентов, и также учитывая активность вводимых агентов. В этом случае оптимальное количество таких агентов в дозе в конкретных условиях должно определяться с помощью традиционных экспериментов.

Соединение по настоящему изобретению может вводиться один или много раз в сутки, и доза соединения может быть предпочтительно разделена на 1 - 4 приема в день. Соединение по настоящему изобретению может быть введено в чистом виде или в комбинации фармацевтически приемлемого носителя или наполнителя. Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть приготовлена в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе, так же как в среде и наполнителе, которые широко известны в данной области. Для удобства препараты могут быть приготовлены в дозах, подходящих для такого введения посредством способов, известных в области фармакологии.

Способ получения

В дальнейшем экспериментальные воплощения настоящего изобретения будут описаны подробно. Тем не менее, должно быть понятно, что описание, предложенное в настоящем изобретении, представляет собой только предпочтительный пример для иллюстративной цели и не предназначено для ограничения объема изобретения.

1. Синтез карбамоилоксиарилалканоиларилпиперазиновых соединений

Пример 1: карбаминовой кислоты 3-[4-(4-фторфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир

Этилбензоилацетат (2.887 ммоль) и 4-фторфенилпиперазин (2.887 ммоль) растворяют в толуоле и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 часов. Полученную реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, растворяют в метаноле и охлаждают до температуры 0°С и к полученной смеси добавляют по каплям боргидрид натрия (2.887 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, концентрируют при пониженном давлении, разбавляют водой и затем экстрагируют несколько раз этилацетатом, чтобы получить органическую фазу. Указанную органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученную смесь очищают с помощью хроматографии на колонке (смесь гексан:этилацетат = 1:1), чтобы получить соединение. Полученное соединение растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) и к полученной смеси добавляют 1,1'-карбодиимидазол (5 ммоль). Затем полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа и к реакционной смеси добавляют избыточное количество гидроксида аммония. Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют несколько раз этилацетатом, чтобы получить органическую фазу. Указанную органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученную гранулу очищают с помощью хроматографии на колонке (этилацетат), чтобы получить указанное в заголовке соединение.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃ ) : 2.82 (дд, 1H), 3.03 (м, 5Н), 3.60 (м, 2Н), 3.76 (м, 2Н), 4.73 (широкий, 2Н), 6.16 (т, 1H), 6.95 (м, 4Н), 7.38 (м, 5Н)

Соединения по Примерам с 2 по 60 получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что в Примерах со 2 по 60 используют различные исходные продукты.

Пример 2: карбаминовой кислоты 3-[4-(4-метоксифенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этилбензоилацетат и 4-метоксифенилпиперазин:

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃) : 3.00 (м, 6Н), 3.60 (м, 2Н), 3.79 (м, 5Н), 4.82 (широкий, 2Н), 6.18 (т, 1Н), 6.88 (м, 4Н), 7.38 (м, 5Н).

Пример 3: карбаминовой кислоты 3-[4-(3,4-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этилбензоилацетат и 3,4-дихлорфенилпиперазин.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃ ) : 2.82 (дд, 1Н), 3.09 (м, 5Н), 3.58 (м, 2Н), 3.74 (м, 2Н), 4.81 (широкий, 2Н), 6.14 (т, 1Н), 6.73 (дд. 1Н), 6.94 (д, 1Н), 7.40 (м, 6Н)

Пример 4: карбаминовой кислоты 3-оксо-1-фенил-3-(4-п-толилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этилбензоилацетат и 4-метилфенилпиперазин.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃ ) : 2,30 (с, 3Н), 2.82 (дд, 1Н), 3.05 (м, 5Н), 3.60 (м, 2Н), 3.77 (м, 2Н), 4.77 (широкий, 2Н), 6.15 (т, 1Н), 6.84 (д, 2Н), 7.10 (д, 2Н), 7.38 (м, 5Н)

Пример 5: карбаминовой кислоты 3-[4-(3,4-диметоксифенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этилбензоилацетат и 3,4-диметоксифенилпиперазин.

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl ₃) : 2.82 (дд, 1Н), 3.04 (м, 5Н), 3.61 (м, 2Н), 3.77 (м, 2Н), 3.88 (д, 6Н), 4.77 (широкий, 2Н), 6.15 (т, 1Н), 6.42 (д, 1Н), 6.57 (с, 1Н), 6.82 (д, 1Н), 7.41 (м, 5Н)

Пример 6: карбаминовой кислоты 1-(4-хлорфенил)-3-[4-(3,4-диметоксифенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксопропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этил-4-хлорбензоилацетат и 3,4-диметоксифениллиперазин.

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl ₃) : 2.82 (дд, 1Н), 3.01 (м, 5Н), 3.61 (м, 2Н), 3.77 (м, 2Н), 3.86 (д, 6Н), 4.84 (широкий, 2Н), 6.15 (т, 1Н), 6.42 (д, 1Н), 6.57 (с, 1Н), 6.82 (д, 1Н), 7.35 (с, 4Н)

Пример 7: карбаминовой кислоты 3-[4-(3,4-диметоксифенил)-пиперазин-1-ил]-1-(4-фторфенил)-3-оксопропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этил-4-фтор-бензоилацетат и 3,4-диметоксифенилпиперазин.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃) : 2.82 (дд, 1Н), 3.01 (м, 5Н), 3.60 (м, 2Н), 3.75 (м, 2Н), 3.86 (д, 6Н), 4.92 (широкий, 2Н), 6.15 (т, 1Н), 6.42 (д, 1Н), 6.56 (д, 1Н), 6.80 (д, 1Н), 7.04 (т, 2Н), 7.38 (т, 2Н)

Пример 8: карбаминовой кислоты 3-[4-(3,4-диметоксифенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-п-толилпропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этил-4-метилбензоилацетат и 3,4-диметоксифенилпиперазин.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃) : 2.35 (с, 3Н), 2.82 (дд, 1Н), 3.04 (м, 5Н), 3.62 (м, 2Н), 3.77 (м, 2Н), 3.88 (д, 6Н), 4.67 (широкий, 2Н), 6.11 (т, 1Н), 6.47 (дд, 1Н), 6.58 (д, 1Н), 6.81 (д,1Н),7.18(д,2Н),7.32(д,2Н)

Пример 9: карбаминовой кислоты 3-[4-(2,4-диметоксифенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этилбензоилацетат и 2,4-диметоксифенилпиперазин.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃ ) : 2.89 (м, 6Н), 3.59 (м, 2Н), 3.82 (м, 8Н), 4.98 (широкий, 2Н 6.12 (т, 1Н), 6.42 (дд, 1H), 6.49 (д, 1Н), 6.79 (д, 1Н), 7.35 (м, 5Н)

Пример 10: карбаминовой кислоты 3-[4-(3,5-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этилбензоилацетат и 3,5-дихлорфенилпиперазин.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃ ) : 2.82 (дд, 1Н), 3.13 (м, 5Н), 3.56 (м, 2Н), 3.75 (м, 2Н 4.76 (широкий, 2Н), 6.14 (т, 1Н), 6.73 (м, 2Н), 6.86 (м, 1Н), 7.39 (м, 5Н)

Пример 11: карбаминовой кислоты 3-[4-(3,5-диметоксифенил)-пиперазин-1-ил]оксо-1-фенилпропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этилбензоилацетат и 3,5-диметоксифенилпиперазин.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃) : 2.82 (дд, 1Н), 3.1 1 (м, 5Н), 3.56 (м, 2Н), 3.80 (м, 8Н 4.79 (широкий, 2Н), 6,08 (м, 4Н), 7.39 (м, 5Н)

Пример 12: карбаминовой кислоты 3-[4-(2,3-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этилбензоилацетат и 2,3-дихлорфенилпиперазин.

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl₃ ) : 2.96 (м, 6Н), 3.62 (м, 2Н), 3.80 (м, 2Н), 4.73 (широкий, 2Н), 6.16 (т, 1Н), 6.88 (дд, 1H), 7.31 (м, 7Н)

Пример 13: карбаминовой кислоты 3-[4-(2,4-дифторфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этилбензоилацетат и 2,4-дифторфенилпиперазин.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃ ) : 2.95 (м, 6Н), 3.61 (м, 2Н), 3.80 (м, 2Н), 4.69 (широкий, 2Н), 6.15 (т, 1Н), 6.82 (м, 3Н), 7.35 (м, 5Н)

Пример 14: карбаминовой кислоты 3-(4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-пиперазин-1-ил)-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этилбензоилацетат и 3,4-метилендиоксифенилпиперазин.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃) : 2.98 (м, 6Н), 3.59 (м, 2Н), 3.76 (м, 2Н), 4.71 (широкий, 2Н), 5.94 (с, 2Н), 6.15 (т, 1Н), 6.36 (дд, 1Н), 6.55 (с, 1Н), 6.74 (д, 1Н), 3.40 (м, 5Н)

Пример 15: карбаминовой кислоты 1-(4-метоксифенил)-3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этил-4-метоксибензоилацетат и фенилпиперазин.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃) : 2.82 (дд, 1Н), 3.1 1 (м, 5Н), 3.60 (м, 2Н), 3.74 (м, 2Н), 3.78 (с, 3Н), 5.01 (широкий, 2Н), 6.08 (т, 1Н), 6.91 (м, 5Н), 7.33 (м, 4Н)

Пример 16: карбаминовой кислоты 1-(4-хлорфенил)-3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этил-4-хлорбензоилацетат и фенилпиперазин.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃ ) : 2.82 (дд, 1Н), 3.14 (м, 5Н), 3.60 (м, 2Н), 3.74 (м, 2Н 4.81 (широкий, 2Н), 6.12 (т, 1Н), 6.94 (м, 3H), 7.33 (м, 6Н)

Пример 17: карбаминовой кислоты 3-[4-(4-трет-бутилфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этилбензоилацетат и 4-трет-бутилфенилпиперазин.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃) : 1.32 (с, 9Н), 2.82 (дд, 1Н), 3.08 (м, 5Н), 3.60 (м, 2Н) 3.76 (м, 2Н), 4.68 (широкий, 2Н), 6.18 (т, 1Н), 6.94 (м, 2Н), 7.35 (м, 7Н)

Пример 18: карбаминовой кислоты 3-[4-(4-гидроксифенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этилбензоилацетат и 4-гидроксифенилпиперазин.

¹Н ЯМР (200 МГц, DMSO) : 2.82 (м, 6Н), 3.56 (м, 4Н), 5.93 (т, Ш), 6.51 (широкий, 2Н), 6.67 (д, 2Н), 6.78 (д, 2Н), 7.37 (м, 5Н), 8.88 (с, 1Н)

Пример 19: диметилкарбаминовой кислоты 3-[4-(4-метоксифенил)-пиперазин-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир

Этилбензоилацетат (2 ммоль) и 4-метоксифенилпиперазин (2 ммоль) растворяют в толуоле и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 часов. Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить сырое соединение, которое растворяют в метаноле и охлаждают до температуры 0°С. Затем к полученной смеси по каплям добавляют боргидрид натрия (2 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, концентрируют при пониженном давлении, разбавляют водой и затем экстрагируют несколько раз этилацетатом, чтобы получить органическую фазу. Указанную органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученную гранулу очищают с помощью хроматографии на колонке (смесь гексан:этилацетат = 1:1), чтобы получить соединение. Полученное соединение растворяют в тетрагидрофуране (8 мл) и к полученной смеси добавляют 1,1'-карбодиимидазол (4 ммоль). Затем ее перемешивают при комнатной температуре в течение часа и к реакционной смеси добавляют избыточное количество диметиламина. Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Ее разбавляют водой и экстрагируют несколько раз этилацетатом, чтобы получить органическую фазу. Указанную органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученную гранулу очищают с помощью хроматографии на колонке (этилацетат), чтобы получить указанное в заголовке соединение.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃ ) : 2.95 (м, 12Н), 3.60 (м, 2Н), 3.74 (м, 2Н), 3.78 (с, 3H), 6.18 (т, 1Н), 6.87 (м, 4Н), 7.39 (м, 5Н)

Пример 20: карбаминовой кислоты 3-[4-(3,4-диметилфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этилбензоилацетат и 3,4-диметилфенилпиперазин.

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl₃ ) : 2.21 (с, 3H), 2.26 (с, 3H), 2.83 (дд, 1Н), 3.07 (м, 5Н), 3.59 (м, 2Н), 3.75 (м, 2Н), 4.72 (широкий, 2Н), 6.18 (т, 1Н), 6.68 (д, 1Н), 6.74 (с, 1Н), 7.05 (д, 1Н), 7.38 (м, 5Н)

Пример 21: карбаминовой кислоты 3-{4-[бис-(4-фторфенил)-метил]-пиперазин 1-ил}-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этилбензоилацетат и 4,4'-дифторбисфенилпиперазин.

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl ₃) 5: 2.30 (м, 4Н), 2.75 (дд, 1Н), 2.97 (дд, 1Н), 3.44 (м, 2Н), 3.59 (м, 2Н), 4.21 (с, 1Н), 4.99 (широкий, 2Н), 6.07 (т, 1Н), 6.99 (т, 4Н), 7.33 (м, 9Н)

Пример 22: карбаминовой кислоты 3-оксо-1-фенил-3-(4-хиноксалин-2-илпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этилбензоилацетат и 2-пиперазин-1-илхиноксалин.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃ ) : 2.82 (дд, 1Н), 3.10 (дд, 1Н), 3.77 (м, 8Н), 4.71 (широкий, 2Н), 6.15 (т, 1Н), 7.42 (м, 6Н), 7.71 (м, 2Н), 7.94 (д, 1Н), 8.59 (с, 1Н)

Пример 23: уксусной кислоты 4-[4-(3-карбамоилокси-3-фенилпропионил)-пиперазин-1-ил]-фениловый эфир

Соединение "карбаминовой кислоты 3-[4-(4-гидроксифенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир (2 ммоль)", полученный в Примере 18, растворяют в тетрагидрофуране 25 мл) и триэтиламине (2.4 ммоль) и затем к смеси добавляют ацетилхлорид (2.4 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют несколько раз этилацетатом, чтобы получить органическую фазу. Указанную органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученную гранулу очищают с помощью хроматографии на колонке (смесь гексан:этилацетат = 1:1), чтобы получить указанное в заголовке соединение.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃) : 2.28 (с, 3H), 2.80 (дд, 1Н), 3.04 (м, 5Н), 3.58 (м, 2Н), 3.72 (м, 2Н), 4.95 (широкий, 2Н), 6.12 (т, 1Н), 6.87 (д, 2Н), 7.00 (д, 2Н), 7.38 (м, 5Н)

Пример 24: карбаминовой кислоты 3-оксо-1-фенил-3-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этилбензоилацетат и 2-пиперазин-1-ил-пиридин.

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl₃ ) д: 2.83 (дд, 1Н), 3.10 (дд, 1Н), 3.50 (6, 2Н), 3.72 (м, 2Н), 4.76 (широкий, 2Н), 6.16 (т, 1Н), 6.67 (м, 2Н), 7.41 (м, 6Н), 8.20 (м, 1Н)

Пример 25: карбаминовой кислоты 3-оксо-1-фенил-3-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этилбензоилацетат и 2-пиперазин-1-ил-пиримидин.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃ ) : 2.84 (дд, 1Н), 3.09 (дд, 1Н), 3.5 1 (м, 2Н), 3.76 (м, 6Н), 4.73 (широкий, 2Н), 6.16 (т, 1Н), 6.55 (т, 1Н), 7.41 (м, 5Н), 8.33 (д, 2Н)

Пример 26: карбаминовой кислоты 3-[4-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этилбензоилацетат и 1-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)пиперазин.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃ ) : 2.82 (дд, 1Н), 3.09 (дд, 1Н), 3.28 (м, 4Н), 3.60 (м, 2Н), 3.75 (м, 2Н), 4.89 (широкий, 2Н), 6.13 (т, 1Н), 7.39 (м, 5Н), 7.63 (с, 1Н), 8.13 (с, 1Н)

Пример 27: карбаминовой кислоты 3-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этилбензоилацетат и 3-хлор-4-трифторметилфенилпиперазин.

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl ₃) : 2.86 (дд, 1Н), 3.11 (м, 5Н), 3.60 (м, 2Н), 3.74 (м, 2Н), 4.75 (широкий, 2Н), 6.16 (т, 1Н), 6.96 (дд, 1Н), 7.15 (д, 1Н), 7.40 (м, 6Н)

Пример 28: карбаминовой кислоты 3-оксо-1-фенил-3-[4-(4-трифторметилфенил)-пиперазин-1-ил]-пропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этилбензоилацетат и 4-трифторметилфенилпиперазин.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃) : 2.82 (дд, 1H), 3.24 (м, 5Н), 3.62 (м, 2Н), 3.78 (м, 2Н), 4.65 (широкий, 2Н), 6.18 (т, 1Н), 6.92 (д, 2Н), 7.41 (м, 5Н), 7.52 (д, 2Н)

Пример 29: карбаминовой кислоты 3-[4-(2-фторфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этилбензоилацетат и 2-фторфенилпиперазин.

¹НЯМР (200 МГц, CDCl₃ ) д: 2.84 (дд, 1Н), 3.04 (м, 5Н), 3.62 (м, 2Н), 3.78 (м, 2Н), 4.76 (широкий, 2Н), 6.16 (т, 1Н), 7.04 (м, 4Н), 7.39 (м, 5Н)

Пример 30: карбаминовой кислоты 3-[4-(3-фторфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этилбензоилацетат и 3-фторфенилпиперазин.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃ ) д: 2.84 (дд, 1Н), 3.13 (м, 5Н), 3.59 (м, 2Н), 3.77 (м, 2Н), 4.78 (широкий, 2Н), 6.14 (т, 1Н), 6.62 (м, 3H), 7.21 (м, 1Н), 7.41 (м, 5Н)

Пример 31: карбаминовой кислоты 3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-1-(4-трифторметилфенил)-пропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этил-4-трифторметилбензоилацетат и фенилпиперазин.

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl ₃) : 2.84 (м, 1Н), 3.13 (м, 5Н), 3.62 (м, 2Н), 3.78 (м, 2Н), 4.92 (широкий, 2Н), 6.22 (т, 1Н), 6.92 (м, 3H), 7.3 1 (м, 2Н), 7.63 (м, 4Н)

Пример 32: карбаминовой кислоты 3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-1-п-толилпропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этил-4-метилбензоилацетат и фенилпиперазин.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃ ) : 2.82 (дд, 1Н), 3.1 1 (м, 5Н), 3.62 (м, 2Н), 3.77 (м, 2Н), 4.71 (широкий, 2Н), 6.12 (т, 1Н), 6.93 (м, 3H), 7.30 (м, 6Н)

Пример 33: карбаминовой кислоты 3-[4-(3,4-дифторфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этилбензоилацетат и 3,4-дифторфенилпиперазин.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃ ) : 2.82 (дд, 1Н), 3.03 (м, 5Н), 3.59 (м, 2Н), 3.76 (м, 2Н), 4.76 (широкий, 2Н), 6.14 (т, 1Н), 6.68 (м, 2Н), 7.05 (кв., 1Н), 7.40 (м, 5Н)

Пример 34: карбаминовой кислоты 1-(4-нитрофенил)-3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этил-4-нитробензоилацетат и фенилпиперазин.

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl ₃) д: 2.82 (дд, 1Н), 3.15 (м, 5Н), 3.59 (м, 2Н), 3.76 (м, 2Н), 4.93 (широкий, 2Н), 6.14 (т, 1Н), 6.91 (м, 3H), 7.28 (м, 2Н), 7.60 (д, 2Н), 8.22 (д, 2Н)

Пример 35: гидрохлорид карбаминовой кислоты 3-[4-(3,4-диметоксифенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-(4-трифторметилфенил)-пропилового эфира

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этил-4-трифторметилбензоилацетат и 3,4-диметоксифенилпиперазин. Полученное указанное в заголовке соединение растворяют в дихлорметане и к полученной смеси добавляют насыщенный раствор HCl/ эфир, чтобы получить гидрохлорид указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (200 МГц, DMSO) : 2.90 (дд, 1Н), 3.12 (дд, 1Н), 3.34 (м, 4Н), 3.75 (с, 3H), 3.78 (с, 3H), 3.85 (м, 4Н), 6.00 (м, 1Н), 6.60 (широкий, 2Н), 7.01 (м, 2Н), 7.20 (м, 1Н), 7.60 (д, 2Н), 7.75 (д, 2Н)

Пример 36: гидрохлорид карбаминовой кислоты 3-[4-(3,4-диметоксифенил)-пиперазин-1-ил]-1-(4-нитрофенил)-3-оксопропилового эфира

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этил-4-нитробензоилацетат и 3,4-диметоксифенилпиперазин. Полученное указанное в заголовке соединение растворяют в дихлорметане и к полученной смеси добавляют насыщенный раствор HCl/эфир, чтобы получить гидрохлорид указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (200 МГц, DMSO) : 2.96 (дд, 1Н), 3.16 (дд, 1Н), 3.42 (м, 4Н), 3.76 (с, 3H), 3.78 (с, 3H), 3.92 (м, 4Н), 6.05 (м, 1Н), 6.64 (широкий, 2Н), 7.02 (м, 1Н), 7.24 (м, 2Н), 7.65 (д, 2Н), 8.24 (д, 2Н)

Пример 37: карбаминовой кислоты 3-[4-(3,4-дихлорбензил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этилбензоилацетат и 3,4-дихлорбензилпиперазин.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃) : 2.37 (м, 4Н), 2.77 (дд, 1Н), 3.02 (дд, 1H), 3.45 (м, 4Н), 3.63 (м, 2Н), 4.74 (широкий, 2Н), 6.11 (т, 1Н), 7.16 (дд, 1Н), 7.39 (м, 5Н)

Пример 38: карбаминовой кислоты 3-[4-(4-хлорфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этилбензоилацетат и 4-хлорфенилпиперазин.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃ ) : 2.82 (дд, 1Н), 3.07 (м, 5Н). 3.58 (м, 2Н), 3.74 (м, 2Н), 4.81 (широкий, 2Н), 6.13 (т, 1Н), 6.84 (д, 2Н), 7.38 (м, 7Н)

Пример 39: карбаминовой кислоты 3-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)-этил]-пиперазин-1-ил}-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этилбензоилацетат и 3,4-дихлорфенэтилапиперазин.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃) : 2.50 (м, 6Н), 2.76 (м, 3H), 3.03 (дд, 1Н), 3.46 (м, 2Н), 3.64 (м, 2Н), 4.70 (широкий, 2Н), 6.13 (т, 1Н), 7.04 (дд, 1Н), 7.38 (м, 7Н)

Пример 40: карбаминовой кислоты 4-[4-(3,4-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-4-оксо-1-фенилбутиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют 4-оксо-4-фенилбутиловый эфир и 3,4-дихлорфенилпиперазин.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃) : 2.26 (м, 2Н), 2.40 (м, 2Н), 3.14 (м, 4Н), 3.57 (м, 2Н), 3.75 (м, 2Н), 4.72 (широкий, 2Н), 5.76 (т, 1Н), 6.75 (дд, 1Н), 6.96 (д, 1Н), 7.37 (м, 6Н)

Пример 41: карбаминовой кислоты 4-[4-(3,4-диметоксифенил)-пиперазин-1-ил]-4-оксо-1-фенилбутиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют 4-оксо-4-фенилбутиловый эфир и 3,4-диметоксифенилпиперазин.

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl ₃) : 2.22 (м, 2Н), 2.38 (м, 2Н), 3.03 (м, 4Н), 3.58 (м, 2Н), 3.77 (м, 2Н), 3.85 (с, 3H), 3.88 (с, 3H), 4.91 (широкий, 2Н), 5.76 (т, 1Н), 6.42 (дд, 1Н), 6.58 (д, 1Н), 6.80 (д, 1Н), 7.35 (м, 5Н)

Пример 42: карбаминовой кислоты 1-(2-нитрофенил)-3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этил-2-нитробензоилацетат и фенилпиперазин.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃ ) : 2.94-3.19 (м. 6Н), 3.67 (м, 4Н), 4.84 (широкий, 2Н), 6.57 (дд, 1Н), 6.91 (м, 3H), 7.28 (м, 2Н),7.69 (м, 2Н), 7.96 (д, 1Н)

Пример 43: карбаминовой кислоты 1-(2-хлорфенил)-3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этил-2-хлорбензоилацетат и фенилпиперазин.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃ ) : 2.93 (д, 2Н), 3.63 (м, 4Н), 3.84 (м, 4Н), 4.78 (широкий, 2Н), 6.43 (т, 1H), 6.88 (м, 3H), 7.30 (м, 5Н),7.49 (д, 1Н)

Пример 44: карбаминовой кислоты 1-(2-метоксифенил)-3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этил-2-метокси-этилбензоилацетат и фенилпиперазин.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃ ) : 2.90 (м, 2Н), 3.15 (м, 4Н), 3.73 (м, 4Н), 3.86 (с, 3H), 4.76 (широкий, 2Н), 6.40 (кв., 1Н), 6.93 (м, 4Н), 7.27 (м, 4Н),7.39 (д, 1Н)

Пример 45: карбаминовой кислоты 1-(3-трифторфенил)-3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этил-3-трифторметилбензоилацетат и фенилпиперазин.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃) : 2.77 (м, 1Н), 3.12 (м, 5Н), 3.76 (м, 4Н), 4.74 (широкий, 2H), 6.19 (кв., 1Н), 6.91 (м, 3H), 7.28 (м, 2Н),7.60 (м, 4Н)

Пример 46: карбаминовой кислоты 1-(3-бромфенил)-3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этил-3-бром-бензоилацетат и фенилпиперазин.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃ ) : 2.76 (м, 1Н), 3.14 (м, 5Н), 3.66 (м, 4Н), 4.72 (широкий, 2H), 6.10 (кв., 1Н), 6.90 (м, 3H), 7.32 (м, 5Н), 7.54 (с, 1Н)

Пример 47: карбаминовой кислоты 2,2-дифтор-3-оксо-1-фенил-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют 3-карбамоилокси-2,2-дифтор-3-фенилпропионовый эфир и фенилпиперазин.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃ ) : 3.14 (м, 4Н), 3.79 (д, 4Н), 4.81 (широкий, 2Н), 6.35 (кв., 1Н) 6.91 (м, 3H), 7.26 (м, 7Н)

Пример 48: карбаминовой кислоты 1-(3,4-диметоксифенил)-3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этил-3,4-диметоксибензоилацетат и фенилпиперазин.

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl ₃) : 2.78 (дд, 1Н), 3.08 (м, 5Н), 3.61 (м, 4Н), 3.84 (с, 3H), 3.89 (с, 3H), 4.70 (широкий, 2Н), 6.06 (т, 1Н), 6.88 (м, 5Н), 7.26 (м, 3H)

Пример 49: карбаминовой кислоты 1-фуран-3-ил-3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют 3-фуран-3-ил-3-оксопропионовой кислоты этиловый эфир и фенилпиперазин.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃ ) : 2.80 (дд, 1Н), 3.09 (м, 5Н), 3.71 (м, 4Н), 4.67 (широкий, 2Н), 6.15 (т, 1Н), 6.4 (с, 1Н), 6.93 (д, 3H), 7.38 (м, 4Н)

Пример 50: карбаминовой кислоты 1-(3-метилфенил)-3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этил-3-метилбензоилацетат и фенилпиперазин.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃ ) : 2.34 (с, 3H), 2.79 (д, 1Н), 3.08 (м, 5Н), 3.66 (м, 4Н), 4.68 (широкий, 2Н), 6.08 (т, 1Н), 6.89 (м, 3H), 7.10 (м, 1Н), 7.23 (м, 5Н)

Пример 51: карбаминовой кислоты 1-(3-хлорфенил)-3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этил-3-хлорбензоилацетат и фенилпиперазин.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃ ) : 2.77 (дд, 1Н), 3.07 (м, 5Н), 3.58 (м, 2Н), 3.75 (м, 2Н), 4.68 (широкий, 2Н), 6.11 (кв., 1Н), 6.91 (м, 3H), 7.28 (м, 6Н)

Пример 52: карбаминовой кислоты 2-(4-фенилпиперазин-1-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбоновой кислоты этиловый эфир и фенилпиперазин.

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl₃ ) : 1.99 (д, 1Н), 2.35 (кв., 1Н), .80 (м, 1Н), 3.08 (м, 4Н), 3.40 (м, 1Н), 3.71 (м, 4Н), 4.66 (широкий, 2Н), 6.15 (с, 1Н), 6.92 (м, 3Н), 7.25 (м, 4Н), 7.41 (д, 1Н)

Пример 53: карбаминовой кислоты 1-(3,4-дихлорфенил)-3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этил-3,4-дихлорбензоилацетат и фенилпиперазин.

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl₃ ) : 2.75 (дд, 1Н), 3.05 (м, 5Н), 3.66 (м, 4Н), 4.73 (широкий, 2Н), 6.08 (т, 1Н), 6.91 (м, 3Н), 7.27 (м, 3Н), 7.42 (м, 1Н), 7.49 (м, 1Н)

Пример 54: карбаминовой кислоты 1-(2,3,4,5-пентафторфенил)-3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этил-2,3,4,5,6-пентафторбензоилацетат и фенилпиперазин.

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl₃ ) д: 3.14 (м, 6Н), 3.67 (м, 4Н), 5.16 (широкий, 2Н), 6.37 (т, 1Н),

6.92 (м, 3Н), 7.26 (м, 2Н)

Пример 55: карбаминовой кислоты 1-(3,5-трифторметилфенил)-3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этил-3,5-трифторметилбензоилацетат и фенилпиперазин.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃) : 2.79 (дд, 1Н), 3.12 (м, 5Н), 3.67 (м, 4Н), 4.71 (широкий, 2Н), 6.27 (т, 1Н), 6.92 (м, 3H), 7.28 (м, 3H),7.84 (м, 2Н)

Пример 56: карбаминовой кислоты 1-(2,4-дихлорфенил)-3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1 за исключением того, что для этой цели используют этил-2,4-дихлорбензоилацетат и фенилпиперазин.

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl₃ ) : 2.91 (м, 2Н), 3.17 (м, 4Н), 3.74 (м, 4Н), 4.76 (широкий, 2Н), 6.38 (кв., 1Н), 6.92 (м, 3H), 7.31 (м, 3H),7.44 (м, 2Н)

Пример 57: карбаминовой кислоты 1-(2,5-дифторфенил)-3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этил-2,5-дифторбензоилацетат и фенилпиперазин.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃ ) : 2.87 (дд, 1Н). 3.03 (кв., 1Н), 3.16 (м, 4Н), 3.71 (м, 4Н), 4.72 (широкий, 2Н), 6.30 (кв., 1Н), 6.97 (м, 4Н), 7.14 (м, 1Н),7.28 (м, 3H)

Пример 58: карбаминовой кислоты 1-(2,4-диметилфенил)-3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этил-2,4-диметилбензоилацетат и фенилпиперазин.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃ ) : 2.27 (с, 3H), 2.41 (с, 3H), 2.78 (дд, 1Н), 3.05 (м, 5Н), 3.68 (м, 4Н), 4.74 (широкий, 2Н), 6.28 (т, 1Н), 6.95 (м, 5Н), 7.26 (м, 3H)

Пример 59: карбаминовой кислоты 1-(3,4-метилендиоксифенил)-3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этил-3,4-метилендиоксибензоилацетат и фенилпиперазин.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃) : 2.77 (дд, 1Н), 3.09 (м, 5Н), 3.67 (м, 4Н), 4.65 (широкий, 2Н), 5.96 (с, 2Н), 6.05 (т, 1Н), 6.77 (м, 1Н), 6.89 (м, 5Н), 7.28 (м, 2Н)

Пример 60: карбаминовой кислоты 1-(3,4-дифторфенил)-3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 1, за исключением того, что для этой цели используют этил-3,4-дифторбензоилацетат и фенилпиперазин.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃ ) : 2.75 (дд, 1Н), 3.06 (м, 5Н), 3.66 (м, 4Н), 4.73 (широкий, 2Н), 6.08 (т, 1Н), 6.91 (м, 3H), 7.20 (м, 5Н)

Пример 61: (R)-карбаминовой кислоты 3-[4-(4-хлорфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир

(R)-3-Гидрокси-3-фенилпропионовую кислоту (1.9 г, 6.0 ммоль) и 4-хлорфенилпиперазин (1.18 г, 6.0 ммоль) растворяют в 50 мл растворителя, такого как тетрагидрофуран, при комнатной температуре и EDC (1.24 г, 6.0 ммоль) и к смеси по каплям добавляют HOBt (0.81 г, 6 ммоль). Затем полученную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 5 часов. Смесь отгоняют при пониженном давлении, чтобы удалить избыточное количество растворителей и растворитель-свободную смесь нейтрализуют 1 нормальным водным раствором хлорида натрия (20 мл) и к полученной смеси добавляют 25 мл этилацетата, чтобы отделить органическую фазу. Затем полученную органическую фазу экстрагируют дважды 15 мл этилацетата. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния (2 г), фильтруют, полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении, отделяют и очищают с помощью хроматографии на колонке (смесь гексан:этилацетат = от 1:1 до 1:10). Полученный реакционный продукт (0.345 г, 1 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (15 мл) и затем к реакционному продукту добавляют 1,1'-карбодиимидазол (0.325 г, 2 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Затем к реакционной смеси добавляют избыточное количество водного раствора гидроксида аммония и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 2 часов. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют несколько раз этилацетатом, чтобы получить органическую фазу. Указанную органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученную гранулу очищают с помощью хроматографии на колонке (смесь гексан:этилацетат = 1:1 до этилацетата), чтобы получить указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl₃ ) : 2.82 (дд, 1Н), 3.07 (м, 5Н), 3.58 (м, 2Н), 3.74 (м, 2Н), 4.81 (широкий, 2Н), 6.13 (т, 1Н), 6.84 (д, 2Н), 7.38 (м, 7Н)

Указанные в заголовке соединения по Примерам с 62 по 71 и с 78 по 87 получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 61, за исключением того, что в Примерах с 62 по 71 и с 78 по 87 используют различные исходные продукты.

Пример 62: (R)-карбаминовой кислоты 3-[4-(4-фторфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 61, за исключением того, что для этой цели используют (R)-3-гидрокси-3-фенилпропионовую кислоту и 4-фторфенилпиперазин.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃ ) : 2.82 (дд, 1H), 3.03 (м, 5Н), 3.60 (м, 2Н), 3.76 (м, 2Н), 4.73 (широкий, 2Н), 6.16 (т, 1H), 6.95 (м, 4Н), 7.38 (м, 5Н)

Пример 63: (R)-карбаминовой кислоты 3-[4-(4-этоксифенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 61, за исключением того, что для этой цели используют (R)-3-гидрокси-3-фенилпропионовую кислоту и 4-этоксифенилпиперазин.

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl ₃) : 1.38 (т, 3H), 2.80 (дд, 1H), 3.00 (м, 5Н), 3.55 (м, 2Н), 3.74 (м, 2Н), 3.99 (кв., 2Н), 4.81 (широкий, 2Н), 6.12 (т, 1Н), 6.84 (м, 4Н), 7.33 (м, 5Н)

Пример 64: (S)-карбаминовой кислоты 3-[4-(3,4-дифторфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 61, за исключением того, что для этой цели используют (S)-3-гидрокси-3-фенилпропионовую кислоту и 3,4-дифторфенилпиперазин.

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl₃ ) : 2.82 (дд, 1Н), 3.03 (м, 5Н), 3.59 (м, 2Н), 3.76 (м, 2Н), 4.76 (широкий, 2Н), 6.14 (т, 1Н), 6.68 (м, 2Н), 7.05 (кв., 1Н), 7.40 (м, 5Н)

Пример 65: (S)-карбаминовой кислоты 3-[4-(3,4-диметоксифенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 61, за исключением того, что для этой цели используют (S)-3-гидрокси-3-фенилпропионовую кислоту и 3,4-диметоксифенилпиперазин.

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl ₃) : 2.82 (дд, 1Н), 3.04 (м, 5Н), 3.61 (м, 2Н), 3.77 (м, 2Н), 3.88 (д, 6Н), 4.77 (широкий, 2Н), 6.15 (т, 1Н), 6.42 (д, 1Н), 6.57 (с, 1Н), 6.82 (д, 1Н), 7.41 (м, 5Н)

Пример 66: (S)-карбаминовой кислоты 3-[4-(3,4-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 61, за исключением того, что для этой цели используют (S)-3-гидрокси-3-фенилпропионовую кислоту и 3,4-дихлорфенилпиперазин.

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl₃ ) : 2.82 (дд, 1Н), 3.09 (м, 5Н), 3.58 (м, 2Н), 3.74 (м, 2Н), 4.81 (широкий, 2Н), 6.14 (т, 1Н), 6.73 (дд, 1Н), 6.94 (д, 1Н), 7.40 (м, 6Н)

Пример 67: (R)-карбаминовой кислоты 3-[4-(3,4-дифторфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 61, за исключением того, что для этой цели используют (R)-3-гидрокси-3-фенилпропионовую кислоту и 3,4-дифторфенилпиперазин.

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl₃ ) : 2.82 (дд, 1Н), 3.03 (м, 5Н), 3.59 (м, 2Н), 3.76 (м, 2Н), 4.76 (широкий, 2Н), 6.14 (т, 1Н), 6.68 (м, 2Н), 7.05 (кв., 1Н), 7.40 (м, 5Н)

Пример 68: (R)-карбаминовой кислоты 3-[4-(3,4-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 61, за исключением того, что для этой цели используют (R)-3-гидрокси-3-фенилпропионовую кислоту и 3,4-дихлорфенилпиперазин.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃ ) : 2.82 (дд, 1Н), 3.09 (м, 5Н), 3.58 (м, 2Н), 3.74 (м, 2Н), 4.81 (широкий, 2Н), 6.14 (т, 1Н), 6.73 (дд, 1Н), 6.94 (д, 1Н), 7.40 (м, 6Н)

Пример 69: (S)-карбаминовой кислоты 3-[4-(4-метоксифенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 61, за исключением того, что для этой цели используют (S)-3-гидрокси-3-фенилпропионовую кислоту и 4-метоксифенилпиперазин.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃) : 3.00 (м, 6Н), 3.60 (м, 2Н), 3.79 (м, 5Н), 4.82 (широкий, 2Н), 6.18 (т, 1Н), 6.88 (м, 4Н), 7.38 (м, 5Н)

Пример 70: (R)-карбаминовой кислоты 3-[4-(4-метоксифенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 61, за исключением того, что для этой цели используют (R)-3-гидрокси-3-фенилпропионовую кислоту и 4-метоксифенилпиперазин.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃) : 3.00 (м, 6Н), 3.60 (м, 2Н), 3.79 (м, 5Н), 4.82 (широкий, 2Н), 6.18 (т, 1Н), 6.88 (м, 4Н), 7.38 (м, 5Н)

Пример 71: (R)-карбаминовой кислоты 3-[4-(3,4-диметоксифенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловыйэфир

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 61, за исключением того, что для этой цели используют (R)-3-гидрокси-3-фенилпропионовую кислоту и 3,4-диметоксифенилпиперазин.

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl ₃) : 2.82 (дд, 1Н), 3.04 (м, 5Н), 3.61 (м, 2Н), 3.77 (м, 2Н), 3.88 (д, 6Н), 4.77 (широкий, 2Н), 6.15 (т, 1Н)

Пример 72: фенэтилкарбаминовой кислоты (R)-3-[4-(3,4-диметоксифенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловыйэфир

(R)-3-Гидрокси-3-фенилпропионовую кислоту (1.0 г, 6.0 ммоль) и 3,4-диметоксифенилпиперазин (1.18 г, 6.0 ммоль) растворяют в 50 мл растворителя, такого как тетрагидрофуран, при комнатной температуре и к смеси добавляют по каплям EDC (1.24 г, 6.0 ммоль) и HOBt (0.81 г, 6 ммоль). Затем полученную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 5 часов. Смесь перегоняют при пониженном давлении, чтобы удалить избыточное количество растворителей и растворитель-свободную смесь нейтрализуют 1 нормальным водным раствором хлорида натрия (20 мл) и к полученной смеси добавляют 25 мл этилацетата, чтобы отделить органическую фазу. Затем полученную органическую фазу экстрагируют дважды 15 мл этилацетата. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния (2 г), фильтруют, полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении и отделяют и очищают с помощью хроматографии на колонке (смесь гексан:этилацетат = от 1:1 до 1:10). Полученный реакционный продукт (0.345 г, 1 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (15 мл), затем к реакционному продукту добавляют 1,1'-карбодиимидазол (0.325 г, 2 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Затем к реакционной смеси добавляют избыточное количество фенэтиламина и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 2 часов. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют несколько раз этилацетатом, чтобы получить органическую фазу. Указанную органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученную гранулу очищают с помощью хроматографии на колонке (смесь гексан:этилацетат = от 1:1 до этилацетата), чтобы получить указанное в заголовке соединение.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃) : 2.76 (м, 4Н), 2.89 (м, 4Н), 3.37 (м, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.74 (м, 2Н), 3.78 (с, 3H), 3.82 (с, 3H). 6.11 (т, 1Н), 6.78 (д, 2Н), 7.13 (м, 2Н), 7.18 (м, 1Н), 7.20 (м, 4Н), 7.35 (м, 5Н)

Пример 73: пиперидин-1-карбоновой кислоты (R)-3-[4-(3,4-диметоксифенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 72, за исключением того, что пиперидин используют вместо фенэтиламина.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃) : 2.80 (м, 1Н), 2.89 (м, 1Н), 2.97 (м, 3H), 3.10 (м, 1Н), 3.42 (м, 4Н), 3.57 (м, 1Н), 3.61 (м, 1Н), 3.72 (м, 2Н), 3.81 (с, 3H), 3.84 (с, 3H), 6.10 (т, 1Н), 6.41 (д, 1Н), 6.53 (д, 1Н), 6.77 (д, 1Н), 7.32 (м, 5Н)

Пример 74: бутилкарбаминовой кислоты (R)-3-[4-(3,4-диметоксифенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 72, за исключением того, что бутиламин используют вместо фенэтиламина.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃) : 1.31 (м, 3H), 1.44 (м, 2Н), 2.83 (м, 1Н), 3.06 (м, 5Н), 3.14 (м, 4Н), 3.58 (м, 2Н), 3.74 (м, 2Н), 3.83 (с, 3H), 3.86 (с, 3H), 4.91 (т, 1Н), 6.09 (м, 1Н), 6.41 (д, 1Н), 6.55 (д, 1Н), 6.79 (д, 1Н),7.34 (м, 5Н)

Пример 75: 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты (R)-3-[4-(3,4-диметоксифенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 72, за исключением того, что 4-метилпиперазин используют вместо фенэтиламина.

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl ₃) 5: 2.24 (м, 4Н), 2.00 (с, 3H), 2.96 (м, 2Н), 3.05 (м, 3H), 3.09 (м, 1Н), 3.51 (м, 6Н), 3.68 (м, 1Н), 3.72 (м, 1Н), 3.82 (с, 3H), 3.86 (с, 3H), 6.11 (т, 1Н), 6.39 (д, 1Н), 6.51 (д, 1Н), 6.77 (д, 1Н), 7.24 (д, 1Н), 7.32 (м, 4Н)

Пример 76: (R)-карбаминовой кислоты 3-[4-(4-амино-фенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир

(R)-3-Гидрокси-3-фенилпропионовую кислоту (3.0 ммоль) и 4-нитрофенилпиперазин (3 ммоль) растворяют в 20 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре и к смеси добавляют по каплям EDC (6.0 ммоль, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимид) и HOBt (6 ммоль, N-гидроксибензотриазол). Затем полученную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 5 часов. Трижды к смеси добавляют 20 мл этилацетата, чтобы экстрагировать органическую фазу и полученную органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния (2 г), фильтруют, полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью хроматографии на колонке (смесь гексан:этилацетат = 1:1). Полученный реакционный продукт (1 ммоль) растворяют в метаноле (20 мл) и подвергают реакции восстановления в присутствии палладия на угле (Pd/C) в течение 5 часов. Полученный восстановленный реакционный продукт концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить метанол, и экстрагируют несколько раз этилацетатом, чтобы отделить органическую фазу. Указанную органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют, полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить промежуточное снижение к аминогруппе (NH₂). Промежуточный реакционный продукт, таким образом полученный, растворяют в гидрофуране (10 мл), к реакционному продукту добавляют 1,1'-карбодиимидазол (2 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Затем к полученной реакционной смеси добавляют избыточное количество гидроксида аммония и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 2 часов. Затем ее разбавляют водой и экстрагируют несколько раз этилацетатом, чтобы получить органическую фазу. Указанную органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученную гранулу очищают с помощью хроматографии на колонке (смесь гексан:этилацетат = от 1:1 до этилацетат), чтобы получить указанное в заголовке соединение.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃) : 2.78 (м, 1Н), 2.91 (м, 2Н), 3.02 (м, 2Н), 3.53 (м, 3H), 3.68 (м, 2Н), 5.27 (широкий, 2Н), 6.10 (т, 1Н), 6.61 (д, 1Н), 6.73 (д, 1Н), 6.91 (м, 1Н), 7.00 (м, 1Н), 7.32 (м, 6Н)

Пример 77: 4-[2-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-этил]-1,4-дигидробензо[d][1,3]оксазин-2-он

Этил-2-нитробензоилацетат (2.887 ммоль) и фенилпиперазин (2.887 ммоль) растворяют в толуоле и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 часов. Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить сырое соединение. Указанное сырое соединение растворяют в метаноле и охлаждают до температуры 0°С и к полученной смеси медленно добавляют боргидрид натрия (2.887 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Затем полученную смесь разбавляют водой и экстрагируют несколько раз этилацетатом, чтобы получить органическую фазу. Указанную органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученную гранулу очищают с помощью хроматографии на колонке (смесь гексан:этилацетат = 1:1), чтобы получить соединение. Полученное соединение (3-(2-нитрофенил)-3-гидрокси-1-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропан-1-он, 3 ммоль) растворяют в метаноле и подвергают реакции гидрирования в присутствии палладиевого катализатора, чтобы получить аминосоединение с восстановленной нитрогруппой. Полученное соединение (1.21 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (20 мл) и к полученной реакционной смеси добавляют триэтиламин (3 ммоль). К реакционной смеси медленно добавляют фосген (2.4 М раствор толуола, 1.21 ммоль). В этом случае температуру реакционного продукта поддерживают на уровне не более чем 10°С. Реакционный продукт перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов, разбавляют гидроксидом аммония и затем экстрагируют несколько раз этилацетатом. Полученную органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют, полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении и повторно кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить конечное соединение.

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl₃ ) : 3.07 (м, 6Н), 3.54 (м, 2Н), 3.78 (м, 2Н), 6.01 (т, 1Н), 6.88 (м, 4Н), 7.05 (м, 1Н), 7.26 (м, 4Н), 8.46 (с, 1Н)

Пример 78: (R)-карбаминовой кислоты 3-[4-(3-гидрокси-4-метокси-фенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловыйэфир

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 61, за исключением того, что для этой цели используют (R)-3-гидрокси-3-фенилпропионовую кислоту и 4-метокси-3-гидроксифенилпиперазин.

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl ₃) : 3.01 (м, 8Н), 3.50 (м, 2Н), 3.72 (м, 2Н), 3.84 (с, 3Н), 4.77 (Br, 2Н), 5.92 (с, 1Н), 6.18 (т, 1Н), 6.41 (дд, 1Н), 6.60 (д, 1Н), 6.84 (д, 1Н), 7.39 (м, 5Н)

Пример 79: (S)-карбаминовой кислоты 3-[4-(4-фторфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 61, за исключением того, что для этой цели используют (S)-3-гидрокси-3-фенилпропионовую кислоту и 4-фторфенилпиперазин.

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl₃ ) : 2.82 (дд, 1Н), 3.03 (м, 5Н), 3.60 (м, 2Н), 3.76 (м, 2Н), 4.73 (широкий, 2Н), 6.16 (т, 1Н), 6.95 (м, 4Н), 7.38 (м, 5Н

Пример 80: (R)-карбаминовой кислоты 3-[4-(4-метилфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 61, за исключением того, что для этой цели используют (R)-3-гидрокси-3-фенилпропионовую кислоту и 4-метилфенилпиперазин.

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl₃ ) д: 2,30 (с, 3Н), 2.82 (дд, 1Н), 3.05 (м, 5Н), 3.60 (м, 2Н), 3.77 (м, 2Н), 4.77 (широкий, 2Н), 6.15 (т, 1Н), 6.84 (д, 2Н), 7.10 (д, 2Н), 7.38 (м, 5Н)

Пример 81: (S)-карбаминовой кислоты 3-[4-(4-метилфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 61, за исключением того, что для этой цели используют (S)-3-гидрокси-3-фенилпропионовую кислоту и 4-метилфенилпиперазин.

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl₃ ) : 2,30 (с, 3Н), 2.82 (дд, 1Н), 3.05 (м, 5Н), 3.60 (м, 2Н), 3.77 (м, 2Н), 4.77 (широкий, 2Н), 6.15 (т, 1Н), 6.84 (д, 2Н), 7.10 (д, 2Н), 7.38 (м, 5Н)

Пример 82: (R)-карбаминовой кислоты 3-[4-(2,4-дифторфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 61, за исключением того, что для этой цели используют (R)-3-гидрокси-3-фенилпропионовую кислоту и 2,4-дифторфенилпиперазин.

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl₃ ) : 2.95 (м, 6Н), 3.61 (м, 2Н), 3.80 (м, 2Н), 4.69 (широкий, 2Н), 6.15 (т, 1Н), 6.82 (м, 3Н), 7.35 (м, 5Н)

Пример 83: (R)-карбаминовой кислоты 3-[4-(4-гидроксифенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 61, за исключением того, что для этой цели используют (R)-3-гидрокси-3-фенилпропионовую кислоту и 4-гидроксифенилпиперазин.

¹H ЯМР (200 МГц, DMSO) д: 2.82 (м, 6Н), 3.56 (м, 4Н), 5.93 (т, 1Н), 6.51 (широкий, 2Н), 6.67 (д, 2Н), 6.78 (д, 2Н), 7.37 (м, 5Н), 8.88 (с, 1Н)

Пример 84: (S)-карбаминовой кислоты 3-[4-(4-гидроксифенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 61, за исключением того, что для этой цели используют (S)-3-гидрокси-3-фенилпропионовую кислоту и 4-гидроксифенилпиперазин.

¹H ЯМР (200 МГц, DMSO) : 2.82 (м, 6Н), 3.56 (м, 4Н), 5.93 (т, 1Н), 6.51 (широкий, 2Н), 6.67 (д, 2Н), 6.78 (д, 2Н), 7.37 (м, 5Н), 8.88 (с, 1Н)

Пример 85: (S)-карбаминовой кислоты 3-[4-(4-хлорфенил)- пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 61, за исключением того, что для этой цели используют (S)-3-гидрокси-3-фенилпропионовую кислоту и 4-хлорфенилпиперазин.

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl₃ ) : 2.82 (дд, 1Н), 3.07 (м, 5Н), 3.58 (м, 2Н), 3.74 (м, 2Н) 4.81 (широкий, 2Н), 6.13 (т, 1Н), 6.84 (д, 2Н), 7.38 (м, 7Н)

Пример 86: карбаминовой кислоты (R)-3-[4-(3-гидрокси-4-метокси-фенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 61, за исключением того, что для этой цели используют (R)-3-гидрокси-3-фенилпропионовую кислоту и 3-метокси-4-гидроксифенилпиперазин.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃) : 2.98 (м.8Н), 3.51 (м, 1Н), 3.82 (м, 1Н), 3.88 (с, 3H), 4.81 (широкий, 2Н), 5.40 (с, 1Н), 6.01 (т, 1Н), 6.4 (дд, 1Н), 6.92 (д, 1Н), 7.39 (м, 5Н)

Пример 87: карбаминовой кислоты (R)-3-[4-(3-метокси-4-гидроксифенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по Примеру 61, за исключением того, что для этой цели используют (R)-3-гидрокси-3-фенилпропионовую кислоту и 3-гидрокси-4-метоксифенилпиперазин.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃) д: 2.99 (м. 8Н), 3.47 (м, 1Н), 3.50 (м, 1Н), 3.84 (с, 3H), 4.77 (широкий, 2Н), 6.20 (т, 1Н), 6.45 (дд, 1Н), 6.59 (д, 1Н), 6.80 (д, 1Н),7.37 (м, 5Н)

Соединения, перечисленные выше, были протестированы на анальгетические эффекты при помощи следующих моделей животных.

2. Тест корчей, вызванных уксусной кислотой, на мышах

Тест корчей, вызванных уксусной кислотой, является одной из моделей для измерения обезболивающего эффекта лекарств. Тестируемое вещество, растворенное в подходящем носителе, вводят перорально самцу мыши ICR массой 30-35 г в количестве 10 мг/кг. Через 1 час после перорального введения 10 мг/мл водного 0,8% раствора уксусной кислоты инъецируют интраперитонеально самцу мыши ICR, чтобы вызвать абдоминальную боль у самца мыши ICR. Сразу после введения уксусной кислоты самца мыши ICR помещают в пустую клетку и число эпизодов корчей мышей подсчитывают в течение 10 минут. Термин «корчи» представляет рефлекторное действие, при котором мышь явно вытягивает живот путем разгибания своих задних конечностей за счет боли в животе. Анальгетический эффект тестируемого вещества выражается путем «подавления болевого эффекта»

{[(Число корчей в группе, получающей носитель - Число корчей в группе, получающей тестируемое вещество)/(Число корчей в группе, получающей растворитель)]×100%}.

Исходя из этих результатов было обнаружено, что более высокий анальгетический эффект демонстрирует более высокое подавление болевого ответа.

3. Тест горячей пластинки на мышах

Тест горячей пластинки является одной из показательных моделей для измерения анальгетического эффекта лекарственных препаратов. Тестируемое вещество, растворенное в подходящем носителе, перорально вводят самцу мыши ICR массой 25-30 в количестве 30 мг/кг. Через 1 час после перорального введения мышь помещают на горячую пластинку (55°С). Латентный период отмечают от момента, непосредственно после того как мышь помещают на горячую пластинку до момента, когда наблюдаются реакции избегания боли (вздрагивание, облизывание, подпрыгивание и так далее) передних или задних лапок мыши. Анальгетический эффект тестируемого вещества характеризуется повышением латентного периода реакции избегания:

{[(Латентный период реакции избегания боли в группе, получающей тестируемое вещество - Латентный период реакции избегания боли в группе, получающей носитель)/(Латентный период реакции избегания боли в группе, получающей растворитель)]×100%}.

Исходя из этих результатов было отмечено, что больший анальгетический эффект демонстрирует более высокое увеличение латентного периода реакции избегания. [Таблица 1]

Результаты теста корчей, вызванных уксусной кислотой, и теста горячей пластинки на мышах

Соединение	Тест корчей	Тест горячей пластинки
	Подавление болевого ответа (10 мг/кг, перорально)	Повышение латентного периода реакции избегания (30 мг/кг, перорально)
Пример 1: карбаминовой кислоты 3-[4-(4-фторфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	73.5%	17.0%
Пример 2-карбаминовой кислоты 3-[4-(4-метоксифенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	54.6%	37.5%
Пример 3: карбаминовой кислоты 3-[4-(3,4-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	65.0%	38.5%
Пример 4: карбаминовой кислоты 3-оксо-1-фенил-3-(4-п-толилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир	74.6%	34.1%
Пример 5: карбаминовой кислоты 3-[4-(3,4-диметоксифенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	79.7%	39.2%
Пример 6: карбаминовой кислоты 1-(4-хлорфенил)-3-[4-(3,4-диметоксифенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксопропиловый эфир	44.8%	11.0%
Пример 7: карбаминовой кислоты 3-[4-(3,4-диметоксифенил)-пиперазин-1-ил]-1-(4-фторфенил)-3-оксопропиловый эфир	40.9%	14.7%
Пример 8: карбаминовой кислоты 3-[4-(3,4-диметоксиенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-о-толилпропиловый эфир	30.1%	10.9%
Пример 9: карбаминовой кислоты 3 -[4-(2,4-диметоксифенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	33.1%	16.4%
Пример 10: карбаминовой кислоты 3-[4-(3,5-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-	26.0%	14.8%
фенилпропиловый эфир
Пример 11: карбаминовой кислоты 3-[4-(3,5-диметоксифенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	5.5%	46.1%
Пример 12: карбаминовой кислоты 3-[4-(2,3-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	37.0%	46.8%
Пример 13: карбаминовой кислоты 3-[4-(2,4-дифторфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	64.0%	21.4%
Пример 14: карбаминовой кислоты 3-(4-бензо[1,3]диоксол-5-илпиперазин-1-ил)-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	64.0%	17.8%
Пример 15: карбаминовой кислоты 1-(4-метоксифенил)-3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир	35.1%	17.9%
Пример 16: карбаминовой кислоты 1-(4-хлорфенил)-3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир	37.3%	19.5%
Пример 17: карбаминовой кислоты 3-[4-(4-трет-бутилфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	25.3%	29.4%
Пример 18: карбаминовой кислоты 3-[4-(4-гидроксифенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	30.6%	26.4%
Пример 19: диметилкарбаминовой кислоты 3-[4-(4-метоксифенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	34.2%	49.4%
Пример 20: карбаминовой кислоты 3-[4-(3,4-диметилфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	14.6%	45.4%
Пример 21: карбаминовой кислоты 3-{4-[бис-(4-фторфенил)-метил]-пиперазин-1-ил}-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	32.5%	51.4%
Пример 22: карбаминовой кислоты 3-оксо-1-фенил-3-(4-хиноксалин-2-илпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир	29.4%	38.0%
Пример 23: уксусной кислоты 4-[4-(3-карбамоилокси-3-фенил-пропионил)-пиперазин-1-ил]-фениловый эфир	21.1%	29.4%
Пример 24: карбаминовой кислоты 3-оксо-1-фенил-3-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир	61.2%	28.1%
Пример 25: карбаминовой кислоты 3-оксо-1-фенил-3-(4-пиримидин-2-илпиразин-1-ил)-пропиловый эфир	59.3%	15.9%
Пример 26: карбаминовой кислоты 3-[4-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	30.8%	20.6%
Пример 27: карбаминовой кислоты 3-[4-(3-хлор-4-трифторметилфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	29.1%	41.2%
Пример 28: карбаминовой кислоты 3-оксо-1-фенил-3-[4-(4-трифторметил-1-фенил)-пиперазин-1-ил]-пропиловый эфир	55.6%	3.1%
Пример 29: карбаминовой кислоты 3-[4-(2-фторфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	34.5%	0.0%
Пример 30: карбаминовой кислоты 3-[4-(3-фторфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	9.2%	27.1%
Пример 31: карбаминовой кислоты 3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-1-(4-трифторметилфенил)-пропиловый эфир	21.6%	20.1%
Пример 32: карбаминовой кислоты 3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-1-п-толилпропиловый эфир	6.0%	28.2%
Пример 33: карбаминовой кислоты 3-[4-(3,4-дифторфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	74.5%	43.6%
Пример 34: карбаминовой кислоты 1-(4-нитрофенил)-3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир	38.4%	0.6%
Пример 35: гидрохлорид карбаминовой кислоты 3-[4-(3,4-диметоксифенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-(4-трифторметил-фенилпропилового эфира	33.8%	32.8%
Пример 36: гидрохлорид карбаминовой кислоты 3-[4-(3,4-диметоксифенил)-пиперазин-1-ил]-1-(4-нитрофенил)-3-оксопропилового эфира	42.0%	20.5%
Пример 37: карбаминовой кислоты 3-[4-(3,4-дихлорбензил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	38.1%	10.0%
Пример 38: карбаминовой кислоты 3-[4-(4-хлорфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	66.1%	38.3%
Пример 39: карбаминовой кислоты 3-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)-этил]-пиперазин-1-ил}-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	23.2%	18.7%
Пример 40: карбаминовой кислоты 4-[4-(3,4-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-4-оксо-1-диметилбутиловый эфир	11.1%	27.8%
Пример 41: карбаминовой кислоты 4-[4-(3,4-диметоксифенил)-пиперазин-1-ил]-4-оксо-1-диметилбутиловый эфир	31.2%	28.7%
Пример 43: карбаминовой кислоты 1-(2-хлорфенил)-3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир	46.0%	26.7%
Пример 45: карбаминовой кислоты 1-(3-трифторфенил)-3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир	19.0%	6.9%
Пример 46: карбаминовой кислоты 1-(3-бромфенил)-3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир	71.3%	33.1%
Пример 47: карбаминовой кислоты 2,2-дифтор-3-оксо-1-фенил-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-	28.8%	27.2%
пропиловый эфир
Пример 49: карбаминовой кислоты 1-фуран-3-ил-3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир	34.4%	20.6%
Пример 50: карбаминовой кислоты 1-(3-метилфенил)-3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир	15.0%	31.3%
Пример 51: карбаминовой кислоты 1-(3-хлорфенил)-3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир	50.8%	29.2%
Пример 52: карбаминовой кислоты 2-(4-фенилпиперазин-1-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иловый эфир	26.8%	20.5%
Пример 53: карбаминовой кислоты 1-(3,4-дихлорфенил)-3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир	28.5%	10.6%
Пример 55; карбаминовой кислоты 1-(3,5-трифторметилфенил)-3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир	32.8%	13.9%
Пример 56: карбаминовой кислоты 1-(2,4-дихлорфенил)-3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир	23.3%	11.8%
Пример 57: карбаминовой кислоты 1-(2,5-дифторфенил)-3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир	34.5%	11.2%
Пример 60: карбаминовой кислоты 1-(3,4-дифторфенил)-3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир	28.0%	17.2%
Пример 61: (R)-карбаминовой кислоты 3-[4-(4-хлорфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	24.1%	38.8%
Пример 62: (R)-карбаминовой кислоты 3-[4-(4-фторфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	66.7%	13.8%
Пример 63: (R)-карбаминовой кислоты 3-[4-(4-этоксифенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-	59.8%	15.2%
фенилпропиловый эфир
Пример 64: (S)-карбаминовой кислоты 3-[4-(3,4-дифторфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	41.1%	33.0%
Пример 65: (S)-карбаминовой кислоты 3-[4-(3,4-диметоксифенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	32.4% (30 мг/кг, перорально)	38.6%
Пример 66: (S)-карбаминовой кислоты 3-[4-(3,4-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	62.5%	27.8%
Пример 67: (R)-карбаминовой кислоты 3-[4-(3,4-дифторфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	45.1%	34.3%
Пример 68: (R)-карбаминовой кислоты 3-[4-(3,4-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	51.0%	15.7%
Пример 69: (S)-карбаминовой кислоты 3-[4-(4-метоксифенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	11.4% (30 мг/кг, перорально)	22.9%
Пример 70: (R)-карбаминовой кислоты 3-[4-(4-метоксифенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	59.8%	30.6%
Пример 71: (R)-карбаминовой кислоты 3-[4-(3,4-диметокси-фенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	46.5%	55.8%
Пример 77: 4- [2-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-этил]-1,4-дигидробензо[(1][1.3]оксазин-2-он	26.4%	30.4%
Пример 79: (S)-карбаминовой кислоты 3-[4-(4-фторфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	40.7%	29.3%
Пример 80: (R)-карбаминовой кислоты 3-[4-(4-метилфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	36.3%	16.7%
Пример 81: (S)-карбаминовой кислоты 3-[4-(4-метилфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	20.1%	9.2%
Пример 82: (R)-карбаминовой кислоты 3-[4-(2,4-дифторфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	34.5%	65.7%
Пример 83: (R)-карбаминовой кислоты 3-[4-4-гидроксифенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-п-фенилпропиловый эфир	44.5%	89.3%
Пример 84: (S)-карбаминовой кислоты 3-[4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	32.0%	13.5%
Пример 85: (S)-карбаминовой кислоты 3-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	52.0%	25.3%

Также данные соединения, перечисленные выше, были протестированы на лечебные эффекты в отношении беспокойства и депрессии посредством следующих экспериментов на животных.

4. Тест с приподнятым крестообразным лабиринтом (ЕРМ) на мышах

Приподнятый крестообразный лабиринт (ЕРМ) является одной из показательных моделей, которая характеризует противотревожную активность тестируемого вещества. Установка, используемая для теста ЕРМ, имеет крестообразную форму, приподнята над уровнем пола и сконфигурирована в виде полки с отвесными краями, так что обе стороны одной дорожки защищены высокими стенками, а другая дорожка не имеет стенок. Из них дорожка с отвесными краями обозначается как «открытая часть», а дорожка со стенками обозначается как «закрытая часть». В этом случае уровень беспокойства мыши может быть измерен путем определения, в какой части мышь находится дольше. Как правило, мышь находится дольше в закрытой части, чем в открытой, но мышь, пролеченная лекарственным препаратом, демонстрирующим противотревожный эффект, находится относительно дольше в открытой части. Тестируемое вещество, растворенное в подходящем носителе, вводят перорально самцу мыши ICR весом 20-25 г в количестве 10 мг/кг. Через 1 час после перорального введения мышь помещают в центр установки ЕРМ, чтобы измерить, как долго эта мышь находится в открытой части на протяжении периода времени 5 минут. Противотревожный эффект тестируемого вещества представляют с помощью изменения Индекса времени пребывания в открытой части:

{[(Продолжительность пребывания в открытой части в группе, получающей тестируемое вещество - Продолжительность пребывания в открытой части в группе, получающей носитель)/(Продолжительность пребывания в открытой части в группе, получающей носитель)]×100%}.

Исходя из этих результатов отмечено, что повышение времени пребывания в открытой части демонстрирует увеличение противотревожного эффекта.

5. Тест потенцирования вздрагивания головы, вызванного 5-НТР (тест 5-НТР потенцирования) на мышах

При введении мыши 5-гидрокси-L-триптофана (5-НТР) наблюдается феномен вздрагивания головы, поскольку серотонин выделяется у такой мыши в повышенном количестве. В этом случае, если мышь пролечить ингибитором моноаминоксидазы-А (МАО-А), который также потенцирует активность серотонина, или антидепрессантом, таким как селективный ингибитор обратного захвата серотонина (SSRI), число вздрагиваний головы мыши значительно возрастает. Путем использования этого принципа можно изучать эффект показательного антидепрессанта. Тестируемое вещество, растворенное в подходящем носителе, вводят перорально самцу мыши ICR весом 20-25 г в количестве 30 мг/кг. Через 30 минут после перорального введения интраперитонеально мыши вводят 5-НТР (80 мг/кг) и ингибитор периферической 5-НТР декарбозилазы Carbidopa (25 мг/кг). Через 30 минут после интраперитонеальной инъекции мышь помещают в экспериментальную клетку и вздрагивания головы мыши подсчитывают в течение 2 минут. Антидепрессантное действие тестируемого вещества представлено увеличением уровня числа вздрагиваний головы:

'{[(Число вздрагиваний головы в группе, получающей тестируемое вещество - Число вздрагиваний головы в группе, получающей носитель)/(Число вздрагиваний головы в группе, получающей носитель)]×100%}.

Исходя из этих результатов отмечено, что больший антиделрессантный эффект связан с большим повышением числа вздрагиваний головы. Также когда измеренный показатель «увеличение количества вздрагиваний головы» оказывается отрицательным, это указывает на то, что соответствующее соединение действует как антагонист рецептора 5-НТ2А (Darmani NA, J. Neural Transm., 1998; 105(6-7): 635-643). Наряду с селективным ингибитором обратного захвата серотонина (SSRI), который широко применяется в качестве антидепрессанта в клинической практике, было выявлено, что антагонисты 5-НТ2А, такие как нефазодон и тразодон, также обладают антидепрессантным действием. [Таблица 2]

Результаты теста ЕРМ (с приподнятым крестообразным лабиринтом) и теста с вызванной 5-НТР реакцией вздрагивания головы у мышей

Соединение	Приподнятый крестообразный лабиринт	5-НТР потенцирование
	Индекс изменения пребывания в открытой части (10 мг/кг перорально)	Повышение числа вздрагиваний головы (30 мг/кг, перорально)
Пример 1: карбаминовой кислоты 3-[4-(4-фторфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	25.6%	~65.7%
Пример 3: карбаминовой кислоты 3-[4-(3,4-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	9.7%	54.5%
Пример 4: карбаминовой кислоты 3-оксо-1-фенил-3-(4-п-толилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир	41.1%	~7.1%
Пример 10: карбаминовой кислоты 3-[4-(3,5-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	27.3%	85.7%
Пример 11: карбаминовой кислоты 3-[4-(3,5-диметоксифенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	19.8%	31.3%
Пример 12: карбаминовой кислоты 3-[4-(2,3-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-3-оксо эфира	41.1%	10.0%
Пример 13: карбаминовой кислоты 3-[4-(2,4-дифторфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропилового эфира	12.6%	~60.0%
Пример 16: карбаминовой кислоты 1-(4-хлорфенил)-3-оксо-3-(4-фенпиперазинил-1-ил)-пропиловый эфир	1.3%	140.0%

Пример 17: карбаминовой кислоты 3-[4-(4-трет-бутилфенил)-пиперазин-1-ил]-3-око-1-фенилпропиловый эфир	34.0%	10.0%
Пример 18: карбаминовой кислоты 3-[4-(4-гидроксифенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	16.1%	~23.4%
Пример 19: диметилкарбаминовой кислоты 3-[4-(4-метоксифенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенвлпропиловый эфир	0.0%	60.0%
Пример 20: карбаминовой кислоты 3-[4-(3,4-диметилфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	45.4%	~6.3%
Пример 21: карбаминовой кислоты 3-{4-[бис-(4-фторфенил)-метил]-пиперазин-1-ил)-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	67.5%	~7.0%
Пример 22: карбаминовой кислоты 3-оксо-1-фенил-3-(4-хиноксалин-2-илпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир	~21.2%	3.9%
Пример 23: уксусной кислоты 4-[4-(3-карбамоилокси-3-фенилпропионил)-пиперазин-1 -ил]-фениловый эфир	~25.1%	100.0%
Пример 27: карбаминовой кислоты 3-[4-(3-хлор-4-трифторметилфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	66.7%	~78.1%
Пример 28: карбаминовой кислоты 3-оксо-1-фенил-3-[4-(4-трифторметилфенил)-пиперазин-1-ил]-пропиловый эфир	~1.4%	~12.5%
Пример 29: карбаминовой кислоты 3-[4-(2-фторфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	92.3%	14.3%
Пример 30: карбаминовой кислоты 3-[4-(3-фторфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	102.0%	40.0%

Пример 31: карбаминовой кислоты 3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-1-(4-трифторметилфенил)-пропиловый эфир	35.6%	10.0%
Пример 32: карбаминовой кислоты 3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-1-п-толилпропиловый эфир	9.5%	~40.0%
Пример 34: карбаминовой кислоты 1-(4-нитрофенил)-3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир	6.5%	2.9%
Пример 35: гидрохлорид карбаминовой кислоты 3-[4-(3,4-диметоксифенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-(4-трифторметилфенил)-пропилового эфира	44.0%	64.3%
Пример 36: гидрохлорид карбаминовой кислоты 3-[4-(3,4-диметоксифенил)-пиперазин-1-ил]-1-(4-нитрофенил)-3-оксопропилового эфира	35.3%	93.8%
Пример 37: карбаминовой кислоты 3-[4-(3,4-дихлорбензил)-пиперазин-1 -ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	98.8%	166.7%
Пример 39: карбаминовой кислоты 3-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)-этил]-пиперазин-1-ил}-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	57.8%	319.0%
Пример 40: карбаминовой кислоты 4-[4-(3,4-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-4-оксо-1-фенилбутиловый эфир	68.8%	311.1%
Пример 42: карбаминовой кислоты 1-(2-нитрофенил)-3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир	27.3%	33.3%
Пример 43: карбаминовой кислоты 1-(2-хлорфенил)-3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир	19.7%	211.1%
Пример 45: карбаминовой кислоты 1-(3-трифторфенил)-3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир	74.5%	166.7%

Пример 46: карбаминовой кислоты 1-(3-бромфенил)-3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир	5.7%	40.3%
Пример 47: карбаминовой кислоты 2,2-дифтор-3-оксо-1-фенил-3-(4-фенпиперазинил-1-ил)-пропиловый эфир	21.4%	22.5%
Пример 49: карбаминовой кислоты 1-фуран-3-ил-3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир	48.9%	~20.0%
Пример 50: карбаминовой кислоты 1-(3-метилфенил)-3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир	65.4%	~21.3%
Пример 51: карбаминовой кислоты 1-(3-хлорфенил)-3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир	~0.7%	40.3%
Пример 52: карбаминовой кислоты 2-(4-фенилпиперазин-1-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иловый эфир	14.6%	40.0%
Пример 53: карбаминовой кислоты 1-(3,4-дихлорфенил)-3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир	~17.7%	50.0%
Пример 55: карбаминовой кислоты 1-(3,5-трифторметил-фенил)-3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир	13.8%	22.5%
Пример 56: карбаминовой кислоты 1-(2,4-дихлорфенил)-3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир	23.9%	40.0%
Пример 57: карбаминовой кислоты 1-(2,5-дифторфенил)-3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир	88.8%	27.9%
Пример 60: карбаминовой кислоты 1-(3,4-дифторфенил)-3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропиловый эфир	21.3%	~23.5%
Пример 61: (R)-карбаминовой кислоты 3-[4-(4-хлорфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	~27.4%	27.3%

Пример 62: (R)-карбаминовой кислоты 3-[4-(4-фторфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	2.7%	0.8%
Пример 63: (R)-карбаминовой кислоты 3-[4-(4-этоксифенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	25.0%	19.5%
Пример 64: (S)-карбаминовой кислоты 3-[4-(3,4-дифторфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	125.2%	133.8%
Пример 65: (S)-карбаминовой кислоты 3-[4-(3,4-диметоксифенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	74.7%	91.6%
Пример 66: (S)-карбаминовой кислоты 3-[4-(3,4-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	50.6%	~39.5%
Пример 67: (R)-карбаминовой кислоты 3-[4-(3,4-дифторфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	34.3%	58.8%
Пример 68: (R)-карбаминовой кислоты 3-[4-(3,4-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	1.5%	~28.6%
Пример 69: (S)-карбаминовой кислоты 3-[4-(4-метоксифенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	57.3%	~14.3%
Пример 70:: (R)-карбаминовой кислоты 3-[4-метоксифенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	109%	87.9%
Пример 71: (R)-карбаминовой кислоты 3-[4-(3,4-диметоксифенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	125.4%	126.7%
Пример 77: 4-[2-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-этил]-1,4-дигидробензо[d][1,3]оксазин-2-он	4.9%	25.0%

Пример 79: (S)-карбаминовой кислоты 3-[4-(4-фторфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	-5.1%	-30.0%
Пример 80: (R)-карбаминовой кислоты 3-[4-(4-метилфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	41.2%	12.5%
Пример 81: (S)-карбаминовой кислоты 3-[4-(4-метилфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	23.0%	-21.4%
Пример 82: (R)-карбаминовой кислоты 3-[4-(2,4-дифторфенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	62.6%	-20.0%
Пример 83: (R)-карбаминовой кислоты 3-[4-(4-гидрокси-фенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	52.7%	40.9%
Пример 84: (S)-карбаминовой кислоты 3-[4-(4-гидрокси-фенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	65.6%	-37.5%
Пример 85: (S)-карбаминовой кислоты 3-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропиловый эфир	37.0%	222.2%

Для использования в лечении различных заболеваний, таких как широкий круг болей (включая острую боль, хроническую боль, нейропатическую боль, послеоперационную нейропатическую боль, диабетическую нейропатическую боль, постгерпетическую невралгию, воспалительную боль, боль в суставах, мигрень и тому подобное), беспокойство и депрессия, соединение по настоящему изобретению вводят пациенту в чистом виде или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями. Точная дозировка вводимого соединения может быть определена в соответствии с заболеваниями пациентов, тяжести состояния пациента и активности данного соединения. В особых случаях оптимальная дозировка вводимого соединения будет по существу определена клиническим способом, но будет находиться в рамках настоящего изобретения.

Для использования соединения согласно настоящему изобретению соединение предпочтительно вводят перорально, поскольку это соединение легко всасывается при пероральном приеме, но настоящее изобретение этим не ограничивается. Для перорального введения соединение согласно настоящему изобретению предпочтительно используется в комбинациях с фармацевтическим носителем. Соотношение носителя и изобретенного соединения ограничено так, чтобы позволить этому соединению оказывать действие на пациентов и может широко варьировать в зависимости от того, наполнена ли этим соединением капсула или оно приготовлено в виде таблетки. В случае таблетки пищевые и фармацевтические носители или их смеси могут быть использованы. Примеры подходящих носителей включают помимо прочего лактозу, двухосновный кальция фосфат и/или кукурузный крахмал и их смеси и так далее. Другие фармацевтически приемлемые соединения могут также быть добавлены, включая смазывающее вещество, такое как стеарат магния.