новый класс ингибиторов гистондеацетилаз

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I)



где Q представляет собой связь, CH-NR ³R⁴, NR⁵ или атом кислорода;

Х представляет собой СН или атом азота;

Y представляет собой связь, СН₂, атом кислорода или NR⁶ ;

Z представляет собой СН или атом азота;

R ¹, R² представляют собой, независимо, водород, галоген;

R³, R⁴ представляют собой, независимо, водород, (С₁-С₆)-алкил;

R⁵ представляет собой водород, (С₁ -С₆)-алкил, (CO)R⁷, SO₂-(С ₁-С₆)-алкил или бензил;

R⁶ представляет собой водород, (С₁-С₆)-алкил;

R⁷ представляет собой (С₁-С₆ )-алкил, фенил, бензил, OR⁸ или NR⁹R ¹⁰;

R⁸ представляет собой (С₁ -С₆)-алкил;

R⁹ представляет собой водород, (С₁-С₆)-алкил;

R¹⁰ представляет собой водород, (С₁-С₆)-алкил;

R¹¹, R¹² представляют собой, независимо, водород или (С₁-С₆)-алкил;

и его фармацевтически приемлемые соли;

при условии, что когда Х представляет собой атом азота, Y не может представлять собой атом кислорода или NR⁶;

и за исключением соединений

(Е)-N-гидрокси-3-(4-{(Е)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3-оксопропенил}фенил)акриламида;

(Е)-N-гидрокси-3-{4-[(Е)-3-(4-морфолин-4-илфенил)-3-оксопропенил]фенил}акриламида;

(Е)-3-3-фтор-4-[(Е)-3-(4-морфолин-4-илфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида.

2. Соединение по п.1, где один или несколько из вышеуказанных (С₁-С₆)-алкилов представляет собой (С ₁-С₄)-алкильную группу.

3. Соединение по п.1, где

R¹, R² представляют собой, независимо, водород, фтор, хлор;

R³ , R⁴ представляют собой, независимо, водород, (С ₁-С₂)-алкил;

R⁵ представляет собой водород, (С₁-С₂)-алкил, (CO)R ⁷, SO₂-(С₁-С₂)-алкил или бензил;

R⁶ представляет собой водород, (С ₁-С₂)-алкил;

R⁷ представляет собой (С₁-С₂)-алкил, фенил, бензил, OR ⁸ или NR⁹R¹⁰;

R⁸ представляет собой (С₁-С₂)-алкил;

R⁹ представляет собой водород, (С₁-С ₂)-алкил;

R¹⁰ представляет собой водород, (С₁-С₂)-алкил;

R¹¹, R¹² представляют собой, независимо, водород или (С ₁-С₂)-алкил.

4. Соединение по п.1 формулы (Ia)



где Q представляет собой CH-NR³ R⁴ или NR⁵;

Х представляет собой СН или атом азота;

R¹, R² представляют собой, независимо, водород, галоген, (С₁-С₄ )-алкил;

R³, R⁴ представляют собой, независимо, водород или (С₁-С₄)-алкил;

R⁵ представляет собой водород, (С₁ -С₄)-алкил, (CO)R⁷ или бензил;

R⁶ представляет собой водород, (С₁-С ₆)-алкил;

R⁷ представляет собой (С ₁-С₆)-алкил, фенил, OR⁸ или NR ⁹R¹⁰;

R⁸ представляет собой (С₁-С₄)-алкил;

R⁹, R ¹⁰ представляют собой, независимо, водород или (С₁ -С₄)-алкил;

R¹¹, R¹² представляют собой, независимо, водород или (С₁-С ₄)-алкил.

5. Соединение по п.4, где

Q представляет собой CH-NR³R⁴ или NR⁵;

Х представляет собой СН или атом азота;

R¹ , R² представляют собой, независимо, водород, фтор, хлор;

R³, R⁴ представляют собой, независимо, водород или (С₁-С₂)-алкил;

R⁵ представляет собой водород, (С₁ -С₄)-алкил, (CO)R⁷ или бензил;

R⁶ представляет собой водород, (С₁-С ₆)-алкил;

R⁷ представляет собой (С ₁-С₄)-алкил, фенил, OR⁸ или NR ⁹R¹⁰;

R⁸ представляет собой (С₁-С₄)-алкил;

R⁹, R ¹⁰ представляют собой, независимо, водород или (С₁ -С₂)-алкил;

R¹¹, R¹² представляют собой, независимо, водород или (С₁-С ₂)алкил.

6. Соединение по п.4, где Q представляет собой NR⁵;

Х представляет собой атом азота;

R¹, R² представляют собой, независимо, водород, фтор, хлор;

R⁵ представляет собой водород, (С₁-С₄)-алкил, (CO)R⁷ или бензил;

R⁷ представляет собой (С ₁-С₄)-алкил, фенил, OR⁸ или NR ⁹R¹⁰;

R⁸ представляет собой (С₁-С₄)-алкил;

R⁹, R ¹⁰ представляют собой, независимо, водород или (С₁ -С₂)-алкил;

R¹¹, R¹² представляют собой, независимо, водород или (С₁-С ₂)-алкил.

7. Соединение по п.4, выбранное из группы, в которую входят

(Е)-N-гидрокси-3-(4-{(Е)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]-3-оксопропенил}фенил)акриламид;

(Е)-3-(4-{(Е)-3-[4-(4-диметиламинопиперидин-1-илметил)фенил]-3-оксопропенил}фенил)-N-гидроксиакриламид;

(Е)-N-гидрокси-3-(4-{(Е)-3-[4-(1-метилпиперидин-4-илметил)фенил]-3-оксопропенил}фенил)акриламид;

(Е)-N-гидрокси-3-{4-[(Е)-3-оксо-3-(4-пиперазин-1-илметилфенил)пропенил]фенил}акриламид;

(Е)-3-(4-{(Е)-3-[4-(4-бензилпиперазин-1-илметил)фенил]-3-оксопропенил}фенил)-N-гидроксиакриламид;

(Е)-3-(4-{(Е)-3-[4-((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-илметил)фенил]-3-оксопропенил}фенил)-N-гидроксиакриламид;

(Е)-3-(4-{(Е)-3-[4-(4-ацетилпиперазин-1-илметил)фенил]-3-оксопропенил}фенил)-N-гидроксиакриламид;

(Е)-3-(4-{(Е)-3-[4-((3R,5S)-4-ацетил-3,5-диметилпиперазин-1-илметил)фенил]-3-оксопропенил}фенил)-N-гидроксиакриламид;

(Е)-3-(4-{(Е)-3-[4-(4-этилпиперазин-1-илметил)фенил]-3-оксопропенил}фенил)-N-гидроксиакриламид;

(Е)-N-гидрокси-3-(4-{(Е)-3-[3-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]-3-оксопропенил}фенил)акриламид;

(Е)-N-гидрокси-3-(4-{(Е)-3-[2-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]-3-оксопропенил}фенил)акриламид.

8. Соединение по п.1 формулы (Ib)



где Q представляет собой CH-NR³ R⁴ или NR⁵;

Х представляет собой СН или атом азота;

R¹, R² представляют собой, независимо, водород, галоген;

R³, R ⁴ представляют собой, независимо, водород или (С₁ -С₄)-алкил;

R⁵ представляет собой водород, (С₁-С₄)-алкил, (CO)R⁷ , SO₂-(С₁-С₄)-алкил или бензил;

R⁷ представляет собой (С₁-С₆ )-алкил, фенил, OR⁸ или NR⁹R¹⁰ ;

R⁸ представляет собой (С₁-С ₄)-алкил;

R⁹, R¹⁰ представляют собой, независимо, водород или (С₁-С₄)-алкил;

R¹¹, R¹² представляют собой, независимо, водород или (С₁-С₄)-алкил;

за исключением соединения

(Е)-N-гидрокси-3-(4-{(Е)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3-оксопропенил}фенил)акриламида.

9. Соединение по п.8, где в рамках указанной формулы (Ib) группа



находится в орто- или мета-положении относительно 3-оксопропенильной группы; и

Q представляет собой NR ⁵;

Х представляет собой СН или атом азота;

R¹, R² представляют собой, независимо, водород, фтор, хлор;

R⁵ представляет собой водород, (С₁-С₄)-алкил, (CO)R⁷ или бензил;

R⁷ представляет собой (С ₁-С₄)-алкил, фенил, OR⁸ или NR ⁹R¹⁰;

R⁸ представляет собой (С₁-С₄)-алкил;

R⁹, R ¹⁰ представляют собой, независимо, водород или (С₁ -С₂)-алкил;

R¹¹, R¹² представляют собой, независимо, водород или (С₁-С ₂)-алкил.

10. Соединение по п.8, выбранное из группы, в которую входят

(Е)-3-(4-{(Е)-3-[5-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3-оксопропенил}фенил)-N-гидрокси акриламид;

(Е)-N-гидрокси-3-(4-{(Е)-3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3-оксопропенил}фенил)акриламид;

(Е)-N-гидрокси-3-(4-{(Е)-3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3-оксопропенил}фенил)акриламид;

(Е)-N-гидрокси-3-(4-{(Е)-3-[4-(4-метиламинопиперидин-1-ил)фенил]-3-оксопропенил}фенил)акриламид;

(Е)-3-(4-{(Е)-3-[4-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)фенил]-3-оксопропенил}фенил)-N-гидроксиакриламид;

(Е)-N-гидрокси-3-(4-{(Е)-3-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил]-3-оксопропенил}фенил)акриламид;

(Е)-N-гидрокси-3-(4-{(Е)-3-[4-(4-изобутилпиперазин-1-ил)фенил]-3-оксопропенил}фенил)акриламид;

(Е)-3-(4-{(Е)-3-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-3-оксопропенил}фенил)-N-гидроксиакриламид;

(Е)-3-(4-{(Е)-3-[4-(4-бензилпиперазин-1-ил)фенил]-3-оксопропенил}фенил)-N-гидроксиакриламид;

(Е)-N-гидрокси-3-{4-[(Е)-3-(4-пиперазин-1-илфенил)-3-оксопропенил]фенил}акриламид;

(Е)-3-(4-{(Е)-3-[4-(4-бензоилпиперазин-1-ил)фенил]-3-оксопропенил}фенил)-N-гидроксиакриламид;

(Е)-3-(4-{(Е)-3-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенил]-3-оксопропенил}фенил)-N-гидроксиакриламид;

(Е)-N-гидрокси-3-(4-{(Е)-3-[4-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)фенил]-3-оксопропенил}фенил)акриламид;

диметиламид 4-(4-{(Е)-3-[4-((Е)-2-гидроксикарбамоилвинил)фенил]акрилоил}фенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;

амид 4-(4-{(Е)-3-[4-((Е)-2-гидроксикарбамоилвинил)фенил]акрилоил}фенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;

этиловый эфир 4-(4-{(Е)-3-[4-((Е)-2-гидроксикарбамоилвинил)фенил]акрилоил}фенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;

(Е)-N-гидрокси-3-(4-{(Е)-3-оксо-3-[4-((3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил]пропенил}фенил)акриламид;

(Е)-3-(4-{(Е)-3-[3-хлор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3-оксопропенил}фенил)-N-гидроксиакриламид;

(Е)-3-(4-{(Е)-3-[2-хлор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3-оксопропенил}фенил)-N-гидроксиакриламид.

11. Соединение по п.1 формулы (Ic)



где Q представляет собой CH-NR³ R⁴, NR⁵ или атом кислорода;

Х представляет собой СН или атом азота;

Y представляет собой связь, СН₂, атом кислорода или NR⁶;

R ¹, R² представляют собой, независимо, водород, галоген;

R³, R⁴ представляют собой, независимо, водород или (С₁-С₄)-алкил;

R⁵ представляет собой водород, (С₁ -С₄)-алкил, (CO)R⁷ или бензил;

R⁶ представляет собой водород или (С₁-С ₄)-алкил;

R⁷ представляет собой (С ₁-С₆)-алкил, фенил, OR⁸ или NR ⁹R¹⁰;

R⁸ представляет собой (С₁-С₄)-алкил;

R⁹, R ¹⁰ представляют собой, независимо, представляет собой водород или (С₁-С₄)-алкил;

R¹¹ , R¹² представляют собой, независимо, водород или (С₁-С₄)-алкил;

при условии, что когда Х представляет собой атом азота, Y не может представлять собой атом кислорода или NR⁶.

12. Соединение по п.11, где

Q представляет собой NR⁵ или атом кислорода;

Х представляет собой СН или атом азота;

Y представляет собой связь или СН₂;

R ¹, R² представляют собой, независимо, водород, фтор, хлор;

R⁵ представляет собой водород, (С₁-С₂)-алкил, (CO)R⁷ или бензил;

R⁷ представляет собой (С₁-С₄ )-алкил, фенил, OR⁸ или NR⁹R¹⁰ ;

R⁸ представляет собой (С₁-С ₄)-алкил;

R⁹, R¹⁰ представляют собой, независимо, водород или (С₁-С₂)-алкил;

R¹¹, R¹² представляют собой, независимо, водород или (С₁-С₂)-алкил.

13. Соединение по п.11, выбранное из группы, в которую входят

(Е)-N-гидрокси-3-(5-{(Е)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3-оксопропенил}пиридин-2-ил)акриламид;

(Е)-N-гидрокси-3-(5-{(Е)-3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3-оксопропенил}пиридин-2-ил)акриламид;

(Е)-N-гидрокси-3-(5-{(Е)-3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3-оксопропенил}пиридин-2-ил)акриламид;

(Е)-3-(5-{(Е)-3-[4-(4-бензилпиперазин-1-ил)фенил]-3-оксопропенил}пиридин-2-ил)-N-гидроксиакриламид;

(Е)-N-гидрокси-3-(5-{(Е)-3-оксо-3-[4-((3R, 5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил]пропенил}пиридин-2-ил)акриламид;

(Е)-N-гидрокси-3-{5-[(Е)-3-(4-морфолин-4-илметилфенил)-3-оксопропенил]пиридин-2-ил}акриламид;

(Е)-3-(5-{(Е)-3-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-3-оксопропенил}пиридин-2-ил)-N-гидроксиакриламид;

(Е)-3-(5-{(Е)-3-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенил]-3-оксопропенил}пиридин-2-ил)-N-гидроксиакриламид;

(Е)-N-гидрокси-3-(5-{(Е)-3-оксо-3-[3-((3R, 5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил]пропенил}пиридин-2-ил)акриламид;

(Е)-N-гидрокси-3-(5-{(Е)-3-[4-(1-метилпиперидин-4-илметил)фенил]-3-оксопропенил}пиридин-2-ил)акриламид;

(Е)-N-гидрокси-3-{5-[(Е)-3-оксо-3-(4-пиперазин-1-илфенил)пропенил]пиридин-2-ил}акриламид;

(Е)-N-гидрокси-3-(5-{(Е)-3-[2-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]-3-оксопропенил}пиридин-2-ил)акриламид;

(Е)-N-гидрокси-3-{5-[(Е)-3-оксо-3-(4-пиперазин-1-илметилфенил)пропенил]пиридин-2-ил}акриламид;

(Е)-3-(5-{(Е)-3-[4-(4-ацетилпиперазин-1-илметил)фенил]-3-оксопропенил}пиридин-2-ил)-N-гидроксиакриламид;

(Е)-N-гидрокси-3-(5-{(Е)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]-3-оксопропенил}пиридин-2-ил)акриламид;

(Е)-3-(5-{(Е)-3-[3-хлор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3-оксопропенил}пиридин-2-ил)-N-гидроксиакриламид;

(Е)-N-гидрокси-3-(5-{(Е)-3-[3-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]-3-оксопропенил}пиридин-2-ил)акриламид.

14. Способ получения соединений формулы (I) по пп.1-13, характеризующийся обработкой соединения формулы (II)



где Q, X, Y, Z, R¹, R² , R¹¹, R¹² имеют значения, указанные для формулы (I), содержащим защитную группу гидроксиламином с последующей стадией удаления защитной группы из гидроксиламина.

15. Способ по п.14, где соединение формулы (II) получают из соединения формулы (V) или из соединения формулы (XI)





где X, Y, R¹, R², R ¹¹, R¹² и Z имеют значения, указанные для формулы (I), и W¹ представляет собой NH, и W² представляет собой СО, обработанных реагентами, способными превращать группу W¹ или W² в Q, имеющий значения, указанные для формулы (I),

16. Способ по п.14, где соединение формулы (II) получают взаимодействием соединения формулы (IV) с соединением формулы (III),



где Q, X, Y, R¹, R², R ¹¹, R¹² и Z имеют значения, указанные для формулы (I).

17. Соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic) по пп.1-13, предназначенное в качестве терапевтически активных веществ, ингибирующих гистондеацетилазы (HDAC).

18. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибиторов гистондеацетилаз (HDAC), включающая одно или несколько соединений формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic) по пп.1-13 в сочетании с фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

19. Композиция по п.18 в форме таблетки, капсулы, пилюли, перорального препарата, порошка, гранулированного препарата, раствора для инъекции или инфузии, суппозитория, водной или масляной суспензии, раствора, эмульсии, сиропа, эликсира, крема, мази, пасты, геля, раствора, масла или лосьона, мембраны или лечебного пэтча.

20. Применение одного или нескольких соединений формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic) по пп.1-13 при получении лечебного средства для предупреждения и/или лечения заболеваний, связанных с разрегулированием гистондеацетилазной активности.

21. Применение по п.20, где указанным заболеванием является рак.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.