Терминология и общие сведения
Как получить патент на изобретение
Роспатент - методические рекомендации
Международная патентная классификация

соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний

Классы МПК:C07D211/46 с атомом водорода в качестве второго заместителя в положении 4
C07D401/04 связанные непосредственно
C07D401/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода
C07D413/04 связанные непосредственно
C07D417/04 связанные непосредственно
A61K31/435  содержащие шестичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома
A61K31/445  не конденсированные пиперидины, например пиперокаин
A61K31/4545  содержащие шестичленное кольцо с атомом азота в качестве гетероатома, например пипамперон, анабазин
A61P7/02 антитромботические средства; антикоагулянты; ингибиторы аггрегации тромбоцитов
A61P9/10 для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):САНКИО КОМПАНИ, ЛИМИТЕД (JP)
Приоритеты:
подача заявки:
2002-04-03
публикация патента:

Описываются бензамидиновые производные общей формулы I, где R1 - атом водорода, атом галогена, С1-С 6алкил или гидроксил; R2 - атом водорода или атом галогена; R3 - С1-С6 алкил возможно замещенный гидроксигруппой алкоксикарбонилС 3-С13 алкилсульфонил, карбокси С2 -C7алкил сульфонил, каждый из R4 и R 5 - атом водорода, атом галогена, С1-С6 алкил, возможно замещенный галогеном С1-С 6алкокси, карбокси, С2-С7алкоксикарбонил, карбамоил, моно С2-С7алкилкарбамоил, ди С3-С13алкилкарбамоил; R6 - гетероцикл или подобная группа; каждый из R7 и R8 - атом водорода, С1-С6алкил или подобная группа; n равно 0, 1 или 2, или их фармакологически приемлемые соли, сложные эфиры или амиды. Соединения проявляют превосходную ингибирующую активность в отношении активированного фактора свертывания крови Х и полезны для предупреждения или лечения болезней, связанных со свертыванием крови. 4 н. и 22 з.п.ф-лы, 3 табл.

соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652

Формула изобретения

1. Соединение общей формулы (1)

соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652

где

R1 представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу с 1-6 атомами углерода или гидроксильную группу;

R2 представляет собой атом водорода или атом галогена;

R3 представляет собой алкильную группу с 1-6 атомами углерода, замещенную гидроксильной группой, алкоксикарбонилалкилсульфонильную группу с 3-13 атомами углерода или карбоксиалкилсульфонильную группу с 2-7 атомами углерода;

R4 и R5 являются одинаковыми или разными, каждый из R4 и R5 представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, замещенную атомом галогена, алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу с 2-7 атомами углерода, карбамоильную группу, моноалкилкарбамоильную группу с 2-7 атомами углерода или диалкилкарбамоильную группу с 3-13 атомами углерода;

R6 представляет собой атом водорода, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, циклоалкильную группу с 3-8 атомами углерода, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, замещенную фенильной группой, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, замещенную фенильной группой, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, замещенную 5-10-членным гетероциклом, который необязательно может быть замещен 1 - 5 группами, выбранными из алкильных групп с 1-6 атомами углерода и атомов галогена (указанный гетероцикл является монокольцом или конденсированной кольцевой системой, ароматической или неароматической, и содержащей от 1 до 3 атомов серы, кислорода и/или азота), карбоксиалкильную группу с 2-7 атомами углерода, алкоксикарбонилалкильную группу с 3-13 атомами углерода, алифатическую ацильную группу с 2-7 атомами углерода, ароматическую ацильную группу с 7-11 атомами углерода, карбамоильную группу, алкилсульфонильную группу с 1-6 атомами углерода, арильную группу с 6-10 атомами углерода, 5-10-членный гетероцикл, который необязательно может быть замещен от 1 до 5 группами, выбранными из алкильных групп с 1-6 атомами углерода и атомов галогена (указанный гетероцикл является монокольцом или конденсированной кольцевой системой, ароматической или неароматической, и содержащей от 1 до 3 атомов серы, кислорода и/или азота), формимидоильную группу, 1-иминоалкильную группу с 3-7 атомами углерода, N-алкилформимидоильную группу с 2-7 атомами углерода или иминоарилметильную группу с 7-11 атомами углерода;

каждый из R7 и R 8 представляет собой атом водорода или алкильную группу с 1-6 атомами углерода; или

R6 и R7 , взятые вместе, или R7 и R8, взятые вместе, образуют алкиленовую группу с 2-5 атомами углерода; n равно 0, 1 или 2, или его фармакологически приемлемая соль, сложный эфир или амид.

2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, или его фармакологически приемлемая соль, сложный эфир или амид.

3. Соединение по п.1 или 2, где R2 представляет собой атом водорода, или его фармакологически приемлемая соль, сложный эфир или амид.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где R3 представляет собой алкоксикарбонилалкилсульфонильную группу с 3-13 атомами углерода или карбоксиалкилсульфонильную группу с 2-7 атомами углерода, или его фармакологически приемлемая соль, сложный эфир или амид.

5. Соединение по любому из пп.1-3, где R 3 представляет собой этоксикарбонилметансульфонильную группу или карбоксиметансульфонильную группу, или его фармакологически приемлемая соль, сложный эфир или амид.

6. Соединение по любому из пп.1-5, где R4 и R5 являются одинаковыми или разными, каждый из R4 и R5 представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, замещенную атомом галогена, или карбамоильную группу, или его фармакологически приемлемая соль, сложный эфир или амид.

7. Соединение по любому из пп.1-5, где R4 и R 5 являются одинаковыми или разными, каждый из R4 и R5 представляет собой атом водорода, атом хлора, метильную группу, трифторметильную группу или карбамоильную группу, или его фармакологически приемлемая соль, сложный эфир или амид.

8. Соединение по любому из пп.1-7, где R6 представляет собой алкильную группу с 1-6 атомами углерода, циклоалкильную группу с 3-8 атомами углерода, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, замещенную фенильной группой, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, замещенную 5-10-членным гетероциклом, который необязательно может быть замещен 1 - 5 группами, выбранными из алкильных групп с 1-6 атомами углерода и атомов галогена (указанный гетероцикл является монокольцом или конденсированной кольцевой системой, ароматической или неароматической, и содержащей от 1 до 3 атомов серы, кислорода и/или азота), арильную группу с 6-10 атомами углерода, 5-10-членный гетероцикл, который необязательно может быть замещен 1 - 5 группами, выбранными из алкильных групп с 1-6 атомами углерода и атомов галогена (указанный гетероцикл является монокольцом или конденсированной кольцевой системой, ароматической или неароматической, и содержащей от 1 до 3 атомов серы, кислорода и/или азота), формимидоильную группу, 1-иминоалкильную группу с 3-7 атомами углерода, иминоарилметильную группу с 7-11 атомами углерода или N-алкилформимидоильную группу с 2-7 атомами углерода, или его фармакологически приемлемая соль, сложный эфир или амид.

9. Соединение по любому из пп.1-7, где R 6 представляет собой метильную, этильную или изопропильную группу, циклопентильную группу, бензильную или фенетильную группу, 2-пиридилметильную, 3-пиридилметильную, 4-пиридилметильную, 2-(2-пиридил)этильную, 2-(3-пиридил)этильную или 2-(4-пиридил)этильную группу, фенильную группу, 4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ильную, 2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ильную, 4,5-дигидроксооксазол-2-ильную, 5,6-дигидро-2Н-[1,4]тиазин-3-ильную или 4-пиридильную группу, формимидоильную группу, 1-иминопропильную группу, иминофенилметильную группу или N-этилформимидоильную группу, или его фармакологически приемлемая соль, сложный эфир или амид.

10. Соединение по любому из пп.1-9, где каждый из R7 и R8 представляет собой атом водорода или алкильную группу с 1-6 атомами углерода, или его фармакологически приемлемая соль, сложный эфир или амид.

11. Соединение по любому из пп.1-9, где R6 и R7, взятые вместе, или R7 и R8, взятые вместе, образуют алкиленовую группу с 2-5 атомами углерода, или его фармакологически приемлемая соль, сложный эфир или амид.

12. Соединение по любому из пп.1-9, где R6 и R7, взятые вместе, или R7 и R8, взятые вместе, образуют этиленовую или триметиленовую группу, или его фармакологически приемлемая соль, сложный эфир или амид.

13. Соединение по любому из пп.1-12, где n равно 1, или его фармакологически приемлемая соль, сложный эфир или амид.

14. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из группы, включающей следующие соединения:

дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата,

дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-формимидоилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата,

дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(1-иминопропил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата,

дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата,

дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]-3-метилфенил]сульфамоилацетата,

дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата,

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты,

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты,

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты,

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(индолизин-7-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты,

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-формимидоилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты,

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(1-иминопропил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты,

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты,

дигидрохлорид N-[3-(3-aмидинoфeнил)-2-(E)-пpoпeнил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]-3-метилфенил]сульфамоилуксусной кислоты,

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты,

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]сульфамоилуксусной кислоты,

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]-3-трифторметилфенил]сульфамоилуксусной кислоты,

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты,

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты,

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты и

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(N-этилфopмимидoил)пипepидин-4-илoкcи]фeнил]cyльфaмoилyкcycнoй кислоты, или его фармакологически приемлемая соль, сложный эфир или амид.

15. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения заболевания, связанного со свертыванием крови, содержащая соединение по любому из пп.1-14 или его фармакологически приемлемую соль, сложный эфир или амид.

16. Фармацевтическая композиция по п.15, где заболеванием является церебральная эмболия.

17. Фармацевтическая композиция по п.15, где заболеванием является инфаркт миокарда.

18. Фармацевтическая композиция по п.15, где заболевание протекает с нарушением периферического кровообращения.

19. Применение соединения по любому из пп.1-14 или его фармакологически приемлемой соли, сложного эфира или амида для получения лечебного средства для предупреждения или лечения заболевания, связанного со свертыванием крови.

20. Применение по п.19, где заболеванием является церебральная эмболия.

21. Применение по п.19, где заболеванием является инфаркт миокарда.

22. Применение по п.19, где заболевание протекает с расстройством периферического кровообращения.

23. Способ предупреждения или лечения заболевания, связанного со свертыванием крови, включающий введение теплокровному животному, нуждающемуся в таком предупреждении или лечении, фармакологически эффективного количества соединения по любому из пп.1-14 или его фармакологически приемлемой соли, сложного эфира или амида.

24. Способ по п.23, где заболеванием является церебральная эмболия.

25. Способ по п.23, где заболеванием является инфаркт миокарда.

26. Способ по п.23, где заболевание протекает с нарушением периферического кровообращения.

Описание изобретения к патенту

Область техники

Настоящее изобретение относится к производным бензамидина и их фармакологически приемлемым солям и пролекарствам, которые обладают превосходной ингибирующей активностью в отношении активированного фактора свертывания крови Х; относится к фармацевтической композиции для предупреждения или лечения заболеваний, связанных со свертыванием крови, содержащей указанное производное бензамидина или его фармакологически приемлемую соль или пролекарство; относится к применению указанного производного бензамидина или его фармакологически приемлемой соли или пролекарства для получения лечебного средства для предупреждения или лечения заболеваний, связанных со свертыванием крови; относится к способу предупреждения или лечения заболеваний, связанных со свертыванием крови, включающему введение теплокровному животному, нуждающемуся в таком предупреждении или лечении, фармакологически эффективного количества указанного производного бензамидина или его фармакологически приемлемой соли или пролекарства; и относится к способам получения указанных производных бензамидина и их фармакологически приемлемых солей и пролекарств.

Предпосылки создания изобретения

В последнее время возрастает доля населения пожилого возраста, и становится заметным увеличение числа пациентов, имеющих заболевания системы кровообращения, присущие старению.

Заболевания, связанные с образованием тромбов, такие как церебральная эмболия, инфаркт миокарда, заболевание системы периферического кровообращения, и т.п., могут не только непосредственно вызвать гибель человека, но также приводят к личностной и социальной нагрузке, включающей неудовлетворительное восстановление пациента и ограниченную личную жизнь пациента. Считается, что лечение противосвертывающими средствами будет все более важным в качестве способа лечения тромбоза.

Свертывание крови вызывается образованием фибрина, который образуется путем селективного разложения фибриногена, представляющего собой растворимый сывороточный белок, под действием активированного тромбина, который образуется в конце амплифицированной многостадийной ферментативной реакции, активированной некоторым стимулом. Фибрин представляет собой нерастворимый белок и вызывает коагуляцию. Такой процесс известен как система свертывания крови и включает процесс, вызванный изнутри, и процесс, вызванный внешними факторами. Оба процесса идут вместе с активацией фактора свертывания крови Х. Образованный таким образом активированный фактор свертывания крови Х является важным ферментом в системе свертывания крови. В конечном счете активированный фактор свертывания крови Х образует комплекс с двухвалентными ионами кальция, фосфатидом, активированным фактором свертывания крови V и т.п., эффективно превращая протромбин в тромбин и усиливая реакцию свертывания крови (см., например, E.L. Smith, A. White et al., “Principles of Biochemistry: Mammalian Biochemistry, 7th edition”, McGraw-Hill, Inc. (1983)).

В настоящее время в качестве противосвертывающих средств известны варфарин и антитромбин. Варфарин широко применяется как пероральное антитромбозное средство. Однако известно, что регулирование активности свертывания крови варфарином затруднено, поскольку он является антагонистом витамина К и часто взаимодействует с пищей и со средствами, комбинируемыми с варфарином (см., например, Clin. Pharmacokinet., 30, 416 (1996), и т.п.). В последнее время часто наблюдают кровотечение как вредное побочное действие антитромбинов. Поэтому требуется улучшенное противосвертывающее средство. Известно, что активированный фактор свертывания крови Х непосредственно вовлекается в образование тромбина и что ингибиторы активированного фактора свертывания крови Х проявляют противосвертывающую активность. Предполагается вероятность того, что такой ингибитор может стать новым противосвертывающим средством (см., например, Drugs, 49, 856 (1995), и т.п.).

В связи с этим в публикации заявки на патент Японии за номером Hei 5-208946 (ЕР 540051), WO 96/16940 (ЕР 798295) и WO 00/47553 описываются некоторые ароматические производные амидина и амидинонафтильные производные как конкурентные антагонистам ингибиторы активированного фактора свертывания крови Х. В WO 98/31661 (ЕР 976722) описываются некоторые производные бензамидина, например дитрифторацетат N-[4-[1-ацетимидоил-4-пиперидилокси]фенил]-N-[2-(3-амидинофенокси)этил]сульфамоилуксусной кислоты.

Описание изобретения

Авторы изобретения в течение длительного времени прилагали усилия для поиска соединения, обладающего превосходной ингибирующей активностью в отношении активированного фактора свертывания крови Х и исследовали фармакологическую активность различных производных бензамидина. Обнаружено, что определенные производные бензамидина с новой химической структурой обладают превосходной ингибирующей активностью в отношении активированного фактора свертывания крови Х и не имеют ингибирующей трипсин активности, и обнаружено, что указанные производные могут использоваться для предупреждения или лечения (в частности, лечения) болезней, связанных со свертыванием крови. Таким образом осуществлено настоящее изобретение.

Настоящее изобретение относится к производным бензамидина и их фармакологически приемлемым солям или пролекарствам, которые обладают превосходной ингибирующей активностью в отношении активированного фактора свертывания крови Х; способам их получения; промежуточным соединениям, используемым для их получения; содержащим их фармацевтическим композициям для предупреждения или лечения заболеваний, связанных со свертыванием крови, применению указанного производного бензамидина или его фармакологически приемлемой соли или пролекарства для получения лечебного средства для предупреждения или лечения заболеваний, связанных со свертыванием крови; способу предупреждения или лечения заболеваний, связанных со свертыванием крови, включающему введение теплокровному животному фармакологически эффективного количества указанного производного бензамидина или его фармакологически приемлемой соли или пролекарства.

Настоящее изобретение относится к соединениям приведенной далее общей формулы (1) и их фармакологически приемлемым солям или пролекарствам:

соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652

В данной формуле

R1 представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу с 1-6 атомами углерода или гидроксильную группу;

R2 представляет собой атом водорода или атом галогена;

R3 представляет собой атом водорода, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, замещенную гидроксильной группой, карбоксиалкильную группу с 2-7 атомами углерода, алкоксикарбонилалкильную группу с 3-13 атомами углерода, алкилсульфонильную группу с 1-6 атомами углерода, алкоксикарбонилалкилсульфонильную группу с 3-13 атомами углерода, карбоксиалкилсульфонильную группу с 2-7 атомами углерода или карбоксиалкилкарбонильную группу с 3-8 атомами углерода;

R4 и R5 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, замещенную атомом галогена, алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу с 2-7 атомами углерода, карбамоильную группу, моноалкилкарбамоильную группу с 2-7 атомами углерода или диалкилкарбамоильную группу с 3-13 атомами углерода;

R6 представляет собой атом водорода, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, циклоалкильную группу с 3-8 атомами углерода, аралкильную группу с 7-16 атомами углерода, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, замещенную гетероциклом, карбоксиалкильную группу с 2-7 атомами углерода, алкоксикарбонилалкильную группу с 3-13 атомами углерода, алифатическую ацильную группу с 2-7 атомами углерода, ароматическую ацильную группу с 7-11 атомами углерода, карбамоильную группу, алкилсульфонильную группу с 1-6 атомами углерода, арильную группу с 6-10 атомами углерода, гетероцикл, формимидоильную группу, 1-иминоалкильную группу с 3-7 атомами углерода, N-алкилформимидоильную группу с 2-7 атомами углерода или иминоарилметильную группу с 7-11 атомами углерода;

каждый из R7 и R8 представляет собой атом водорода или алкильную группу с 1-6 атомами углерода; или

R6 и R7, взятые вместе, или R 7 и R8, взятые вместе, образуют алкиленовую группу с 2-5 атомами углерода; и

n равно 0, 1 или 2.

“Атом галогена” в определении R1, R2 , R4 и R5 включает, например, атом йода, атом брома, атом хлора и атом фтора; предпочтительным атомом галогена для R1 является атом брома, атом хлора, атом фтора или тому подобное, и особенно предпочтительным атомом галогена для R1 является атом фтора; предпочтительным атомом галогена для R2 является атом брома, атом хлора или атом фтора, и особенно предпочтительным атомом галогена для R 2 является атом фтора; предпочтительным атомом галогена для каждого из R4 и R5 является атом брома, атом хлора или атом фтора, и более предпочтительным атомом галогена для каждого из R4 и R5 является атом фтора или атом хлора, и наиболее предпочтительным является атом хлора.

“Алкильная группа с 1-6 атомами углерода” в определении R1, R3, R4, R5, R 6, R7 и R8 включает, например, метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, пентильную, изопентильную, 2-метилбутильную, неопентильную, 1-этилпропильную, гексильную, 4-метилпентильную, 3-метилпентильную, 2-метилпентильную, 1-метилпентильную, 3,3-диметилбутильную, 2,2-диметилбутильную, 1,1-диметилбутильную, 1,2-диметилбутильную, 1,3-диметилбутильную, 2,3-диметилбутильную и 2-этилбутильную группы и подобные группы; предпочтительной алкильной группой для R1 является метильная группа; предпочтительной алкильной группой для R3 является метильная, этильная или изопропильная группа, и особенно предпочтительной алкильной группой для R3 является изопропильная группа; предпочтительной алкильной группой для каждого из R4 и R5 является метильная группа; предпочтительной алкильной группой для R6 является метильная, этильная, изопропильная или бутильная группа, и особенно предпочтительной алкильной группой для R6 является метильная, этильная или изопропильная группа; предпочтительной алкильной группой для R7 является метильная группа; и предпочтительной алкильной группой для R8 является метильная группа.

Алкильная составляющая в “алкильной группе с 1-6 атомами углерода, замещенной гидроксильной группой”, в определении R3 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1-3 атомами углерода; более предпочтительной алкильной составляющей является этильная группа, и предпочтительной “алкильной группой с 1-6 атомами углерода, замещенной гидроксильной группой”, является 2-гидроксиэтильная группа.

Алкильная составляющая в “карбоксиалкильной группе с 2-7 атомами углерода” в определении R3 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1-3 атомами углерода; более предпочтительной алкильной составляющей является метильная группа, и предпочтительной “карбоксиалкильной группой с 2-7 атомами углерода” является карбоксиметильная группа.

Алкильная составляющая и алкильная составляющая в алкоксичасти в “алкоксикарбонилалкильной группе с 3-13 атомами углерода” в определении R3 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1-4 атомами углерода; предпочтительной “алкоксикарбонилалкильной группой с 3-13 атомами углерода” является метоксикарбонилметильная группа, этоксикарбонилметильная группа, пропоксикарбонилметильная группа или бутоксикарбонилметильная группа; более предпочтительной является метоксикарбонилметильная группа или этоксикарбонилметильная группа, и особенно предпочтительной является этоксикарбонилметильная группа.

Алкильная составляющая в “карбоксиалкилсульфонильной группе с 2-7 атомами углерода” в определении R3 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1-4 атомами углерода; более предпочтительна метильная группа, и предпочтительной “карбоксиалкилсульфонильной группой с 2-7 атомами углерода” является карбоксиметансульфонильная группа.

Алкильная составляющая в “алкилсульфонильной группе с 1-6 атомами углерода” в определении R3 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1-4 атомами углерода; более предпочтительной алкильной составляющей является этильная группа, и предпочтительной “алкилсульфонильной группой с 1-6 атомами углерода” является этансульфонильная группа.

Алкильная составляющая и алкильная составляющая в алкоксичасти в “алкоксикарбонилалкилсульфонильной группе с 3-13 атомами углерода” в определении R3 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1-4 атомами углерода; более предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1 или 2 атомами углерода, и предпочтительной “алкоксикарбонилалкилсульфонильной группой с 3-13 атомами углерода” является этоксикарбонилметансульфонильная группа.

Алкильная составляющая в “карбоксиалкилкарбонильной группе с 3-8 атомами углерода” в определении R3 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1-4 атомами углерода; более предпочтительной является алкильная группа с 1 атомом углерода, и предпочтительной “карбоксиалкилкарбонильной группой с 3-8 атомами углерода” является карбоксиацетильная группа.

Алкильная составляющая в “алкильной группе с 1-6 атомами углерода, замещенной атомом галогена”, в определении R4 и R5 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1 или 2 атомами углерода; и предпочтительной “алкильной группой с 1-6 атомами углерода, замещенной атомом галогена”, является трифторметильная группа.

Алкильная составляющая в “алкоксигруппе с 1-6 атомами углерода” в определении R 4 и R5 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1-4 атомами углерода; более предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1 атомом углерода, и предпочтительной “алкоксигруппой с 1-6 атомами углерода” является метоксигруппа.

Алкильная составляющая в “алкоксикарбонильной группе с 2-7 атомами углерода” в определении R4 и R5 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1 или 2 атомами углерода, и предпочтительной “алкоксикарбонильной группой с 2-7 атомами углерода является этоксикарбонильная группа.

Алкильная составляющая в “моноалкилкарбамоильной группе с 2-7 атомами углерода” в определении R4 и R5 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1 или 2 атомами углерода, и предпочтительной “моноалкилкарбамоильной группой с 2-7 атомами углерода” является N-метилкарбамоильная группа.

Каждая алкильная составляющая в “диалкилкарбамоильной группе с 3-13 атомами углерода” в определении R4 и R5 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1 или 2 атомами углерода, и предпочтительной “диалкилкарбамоильной группой с 3-13 атомами углерода” является N,N-диметилкарбамоильная группа.

“Циклоалкильная группа с 3-8 атомами углерода” в определении R6 включает, например, циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную и циклооктильную группы и подобные группы, и предпочтительно представляет собой циклопентильную группу.

“Арилалкильная группа с 7-16 атомами углерода” в определении R6 включает, например, бензильную, 1-нафтилметильную, 2-нафтилметильную и фенетильную группы и подобные группы, и предпочтительно представляет собой бензильную или фенетильную группу.

Алкильная составляющая в “алкильной группе с 1-6 атомами углерода, замещенной гетероциклом”, в определении R6 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1 или 2 атомами углерода, и гетероциклическая составляющая представляет собой 5-7-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 атомов серы, атомов кислорода и/или атомов азота, и, например, включает ароматические гетероциклические группы, такие как фурильная, тиенильная, пирролильная, азепинильная, пиразолильная, имидазолильная, оксазолильная, изоксазолильная, тиазолильная, изотиазолильная, 1,2,3-оксадиазолильная, триазолильная, тетразолильная, тиадиазолильная, пиранильная, пиридильная, пиридазинильная, пиримидинильная и пиразинильная группы; и гетероциклические группы, которые представляют собой частично или полностью гидрированные ароматические гетероциклические группы, соответствующие ароматическим гетероциклическим группам, указанным выше, такие как морфолинильная, тиоморфолинильная, пирролидинильная, пирролинильная, имидазолидинильная, имидазолинильная, пиразолидинильная, пиразолинильная, пиперидильная и пиперазинильная группы; предпочтительно, такая группа представляет собой 5-7-членный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота, и может, необязательно, содержать атом кислорода или атом серы, например, ароматическую гетероциклическую группу, такую как пирролил, азепинил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил; или гетероциклическую группу, которая представляет собой частично или полностью гидрированную ароматическую гетероциклическую группу, соответствующую ароматической гетероциклической группе, указанной выше, такую как морфолинил, тиоморфолинил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил или пиперазинил (например, 4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил, 2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил, 4,5-дигидрооксазол-2-ил или 5,6-дигидро-2Н[1,4]тиазин-3-ил); и указанная “5-7-членная гетероциклическая группа” может, необязательно, быть конденсирована с другой циклической группой, и такие конденсированные циклические группы включают, например, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксатиинил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, хинолидинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, карбазолил, карболинил, акридинил, изоиндолинил и подобные группы, и предпочтительной гетероциклической группой является пиридильная группа. Предпочтительной “алкильной группой с 1-6 атомами углерода, замещенной гетероциклом”, является 2-пиридилметильная, 3-пиридилметильная, 4-пиридилметильная, 2-(2-пиридил)этильная, 2-(3-пиридил)этильная или 2-(4-пиридил)этильная группа.

Алкильная составляющая в “карбоксиалкильной группе с 2-7 атомами углерода” в определении R6 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1 или 2 атомами углерода. Предпочтительной “карбоксиалкильной группой с 2-7 атомами углерода” является карбоксиметильная группа.

Алкильная составляющая в “алкоксикарбонилалкильной группе с 3-13 атомами углерода” в определении R6 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1 или 2 атомами углерода. Предпочтительной “алкоксикарбонилалкильной группой с 3-13 атомами углерода” является метоксикарбонилметильная группа.

“Алифатическая ацильная группа с 2-7 атомами углерода” в определении R6 включает, например, ацетильную, пропионильную, бутирильную, изобутирильную, пивалоильную, валерильную, изовалерильную, гексаноильную, гептаноильную и октаноильную группы и подобные группы, и предпочтительной является ацетильная группа.

“Ароматическая ацильная группа с 7-11 атомами углерода” в определении R6 включает, например, бензоильную, 1-нафтилкарбонильную и 2-нафтилкарбонильную группу и подобные группы, и предпочтительно представляет собой бензоильную группу.

Алкильная составляющая в “алкилсульфонильной группе с 1-6 атомами углерода” в определении R6 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1 или 2 атомами углерода. Предпочтительной “алкилсульфонильной группой с 1-6 атомами углерода” является метансульфонильная группа.

“Арильная группа с 6-10 атомами углерода” в определении R6 включает, например, фенильную, 1-нафтильную, 2-нафтильную и фенантрильную группы и подобные группы, и предпочтительно представляет собой фенильную группу.

“Гетероцикл” в определении R6 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода, замещенной гетероциклом”, предпочтительный гетероцикл представляет собой группу одной из приведенных далее формул, т.е. 4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил формулы (А), 2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил формулы (В), 4,5-дигидроксазол-2-ил формулы (С), 5,6-дигидро-2Н-[1,4]-тиазин-3-ил формулы (D) или 4-пиридильную группу.

соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652

Алкильная составляющая в “1-иминоалкильной группе с 3-7 атомами углерода” в определении R6 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 3 атомами углерода. Предпочтительной “1-иминоалкильной группой с 3-7 атомами углерода” является 1-иминопропильная группа.

Алкильная составляющая в “N-алкилформимидоильной группе с 2-7 атомами углерода” в определении R6 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1 или 2 атомами углерода. Предпочтительной “N-алкилформимидоильной группой с 2-7 атомами углерода” является N-этилформимидоильная группа.

“Иминоарилметильная группа с 7-11 атомами углерода” в определении R6 включает, например, иминофенилметильную, иминонафтилметильную группу и подобные группы, и предпочтительно представляет собой иминофенилметильную группу.

“Алкиленовая группа с 2-5 атомами углерода”, которую образуют R6 и R7, взятые вместе, или R 7 и R8, взятые вместе, включает, например, этиленовую, триметиленовую, тетраметиленовую и пентаметиленовую группы и подобные группы и предпочтительно представляет собой этиленовую или триметиленовую группу.

Предпочтительно, n равно 1.

Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются

(1) соединение, где R1 представляет собой атом водорода или гидроксильную группу,

(2) соединение, где R2 представляет собой атом водорода,

(3) соединение, где R3 представляет собой алкоксикарбонилалкилсульфонильную группу с 3-13 атомами углерода или карбоксиалкилсульфонильную группу с 2-7 атомами углерода,

(4) соединение, где R 3 представляет собой этоксикарбонилметансульфонильную группу или карбоксиметансульфонильную группу,

(5) соединение, где R4 и R5 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, замещенную атомом галогена, или карбамоильную группу,

(6) соединение, где R4 и R5 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода, атом хлора, метильную группу, трифторметильную группу или карбамоильную группу,

(7) соединение, где R6 представляет собой алкильную группу с 1-6 атомами углерода, циклоалкильную группу с 3-8 атомами углерода, аралкильную группу с 7-16 атомами углерода, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, замещенную гетероциклом, арильную группу с 6-10 атомами углерода, гетероцикл, формимидоильную группу, 1-иминоалкильную группу с 3-7 атомами углерода, иминоарилметильную группу с 7-11 атомами углерода или N-алкилформимидоильную группу с 2-7 атомами углерода,

(8) соединение, где R6 представляет собой метильную, этильную или изопропильную группу, циклопентильную группу, бензильную или фенетильную группу, 2-пиридилметильную, 3-пиридилметильную, 4-пиридилметильную, 2-(2-пиридил)этильную, 2-(3-пиридил)этильную или 2-(4-пиридил)этильную группу, фенильную группу, 4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ильную, 2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ильную, 4,5-дигидрооксазол-2-ильную, 5,6-дигидро-2Н-[1,4]тиазин-3-ильную или 4-пиридильную группу, формимидоильную группу, 1-иминопропильную группу, иминофенилметильную группу или N-этилформимидоильную группу,

(9) соединение, где каждый из R7 и R8 представляет собой атом водорода или алкильную группу с 1-6 атомами углерода,

(10) соединение, где R6 и R7, взятые вместе, или R7 и R8, взятые вместе, образуют алкиленовую группу с 2-5 атомами углерода,

(11) соединение, где R6 и R7, взятые вместе, или R7 и R8, взятые вместе, образуют этиленовую или триметиленовую группу,

(12) соединение, где n равно 1,

и соединение, представляющее собой сочетание указанных соединений, например, соединение, содержащее сочетание (1), (2), (3), (5), (7), (9) и (12), или сочетание (1), (2), (4), (6), (8), (9) и (12), или подобное сочетание.

Соединения по настоящему изобретению можно превратить в их соли, и предпочтительными солями являются соли щелочных металлов, такие как натриевые соли, калиевые соли или литиевые соли; соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевые соли или магниевые соли; такие соли металлов, как соли алюминия, соли железа, соли цинка, соли меди, соли никеля или соли кобальта; неорганические соли, такие как аммониевые соли, или соли органических аминов, такие как соли трет-октиламина, соли дибензиламина, соли морфолина, соли глюкозамина, соли алкиловых эфиров фенилглицина, соли этилендиамина, соли N-метилглюкамина, соли гуанидина, соли диэтиламина, соли триэтиламина, соли дициклогексиламина, соли N,N’-дибензилэтилендиамина, соли хлорпрокаина, соли прокаина, соли диэтаноламина, соли N-бензилфенетиламина, соли пиперазина, соли тетраметиламмония или соли трис(гидроксиметил)аминометана; соли неорганических кислот, например, соли галогеноводородных кислот, такие как соли фтористоводородной кислоты, соли хлористоводородной кислоты, соли бромистоводородной кислоты или соли йодистоводородной кислоты, соли азотной кислоты, соли перхлорной кислоты, соли серной кислоты или соли фосфорной кислоты; соли низших алкансульфоновых кислот, такие как соли метансульфоновой кислоты, соли трифторметансульфоновой кислоты или соли этансульфоновой кислоты; соли арилсульфоновых кислот, такие как соли бензолсульфоновой кислоты или соли п-толуолсульфоновой кислоты; соли органических кислот, такие как соли уксусной кислоты, соли яблочной кислоты, соли фумаровой кислоты, соли янтарной кислоты, соли лимонной кислоты, соли винной кислоты, соли щавелевой кислоты, соли малеиновой кислоты или соли трифторуксусной кислоты; или соли аминокислот, такие как соли глицина, соли лизина, соли аргинина, соли орнитина, соли глутаминовой кислоты или соли аспарагиновой кислоты.

Когда соединение по настоящему изобретению оставляют стоять в контакте с атмосферой, оно может поглощать воду или может присоединять воду с образованием гидрата. Настоящее изобретение включает такие гидраты.

Соединение по настоящему изобретению может поглощать растворитель с образованием сольвата. Настоящее изобретение включает такие сольваты.

Когда соединение по данному изобретению содержит гидроксильную группу, аминогруппу, амидиногруппу или карбоксильную группу, “его пролекарство” представляет собой соединение, содержащее защитную группу для таких групп, соответственно, где указанная защитная группа может отщепляться химической реакцией in vivo или может отщепляться биохимически. Когда исходное соединение содержит гидроксильную группу, аминогруппу или амидиногруппу, группа, образующая пролекарство указанного соединения, представляет собой “защитную группу, которая может отщепляться химическим способом” или “защитную группу, которая может отщепляться биологическим способом, таким как гидролиз in vivo”.

Такой “защитной группой, которая может отщепляться химическим способом”, является “алифатическая ацильная группа”, например, алкилкарбонильная группа, такая как формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пентаноил, пивалоил, валерил, изовалерил, октаноил, нонаноил, деканоил, 3-метилнонаноил, 8-метилнонаноил, 3-этилоктаноил, 3,7-диметилоктаноил, ундеканоил, додеканоил, тридеканоил, тетрадеканоил, пентадеканоил, гексадеканоил, 1-метилпентадеканоил, 14-метилпентадеканоил, 13,13-диметилтетрадеканоил, гептадеканоил, 15-метилгексилдеканоил, октадеканоил, 1-метилгептадеканоил, нонадеканоил, эйкозаноил или генэйкозаноильная группа, карбоксилированная алкилкарбонильная группа, такая как сукциноильная, глутароильная или адипоильная группа, галогенированная низшая алкилкарбонильная группа, такая как хлорацетильная, дихлорацетильная, трихлорацетильная или трифторацетильная группа, (низший алкокси)(низшая алкилкарбонильная) группа, такая как метоксиацетильная группа, ненасыщенная алкилкарбонильная группа, такая как (Е)-2-метил-2-бутеноильная группа, или подобная группа; “ароматическая ацильная группа”, например, арилкарбонильная группа, такая как бензоильная, соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652-нафтоильная или соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652-нафтоильная группа, галогенированная арилкарбонильная группа, такая как 2-бромбензоильная или 4-хлорбензоильная группа, низшая алкилированная арилкарбонильная группа, такая как 2,4,6-триметилбензоильная или 4-толуоильная группа, низшая алкоксилированная арилкарбонильная группа, такая как 4-анизоильная группа, карбоксилированная арилкарбонильная группа, такая как 2-карбоксибензоильная, 3-карбоксибензоильная или 4-карбоксибензоильная группа, нитрированная арилкарбонильная группа, такая как 4-нитробензоильная или 2-нитробензоильная группа, низшая алкоксикарбонилированная арилкарбонильная группа, такая как 2-(метоксикарбонил)бензоильная группа, арилированная арилкарбонильная группа, такая как 4-фенилбензоильная группа, или подобная группа; “тетрагидропиранильная или тетрагидротиопиранильная группа”, такая как тетрагидропиран-2-ильная, 3-бромтетрагидропиран-2-ильная, 4-метокситетрагидропиран-4-ильная, тетрагидротиопиран-2-ильная или 4-метокситетрагидротиопиран-4-ильная группа; “тетрагидрофуранильная или тетрагидротиофуранильная группа”, такая как тетрагидрофуран-2-ильная или тетрагидротиофуран-2-ильная группа; “силильная группа”, например, низшая триалкилсилильная группа, такая как триметилсилильная, триэтилсилильная, изопропилдиметилсилильная, трет-бутилдиметилсилильная, метилдиизопропилсилильная, метил-ди-трет-бутилсилильная или триизопропилсилильная группа, или три(низший алкил)силильная группа, замещенная 1 или 2 арильными группами, такая как дифенилметилсилильная, дифенилбутилсилильная, дифенилизопропилсилильная или фенилдиизопропилсилильная группа, или подобная группа; “алкоксиметильная группа”, например, низшая алкоксиметильная группа, такая как метоксиметильная, 1,1-диметил-1-метоксиметильная, этоксиметильная, пропоксиметильная, изопропоксиметильная, бутоксиметильная или трет-бутоксиметильная группа, низшая алкоксилированная низшая алкоксиметильная группа, такая как 2-метоксиэтоксиметильная группа, или галогенированная низшая алкоксиметильная группа, такая как 2,2,2-трихлорэтоксиметильная или бис(2-хлорэтокси)метильная группа; “замещенная этильная группа”, например, низшая алкоксилированная этильная группа, такая как 1-этоксиэтильная или 1-(изопропокси)этильная группа, галогенированная этильная группа, такая как 2,2,2-трихлорэтильная группа, или подобная группа; “аралкильная группа”, например, низшая алкильная группа, замещенная 1-3 арильными группами, такая как бензильная, соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652-нафтилметильная, соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652-нафтилметильная, дифенилметильная, трифенилметильная, соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652-нафтилдифенилметильная или 9-антрилметильная группа, или низшая алкильная группа, замещенная 1-3 арильными группами, где указанная арильная группа замещена низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном или цианогруппой, такая как 4-метилбензил, 2,4,6-триметилбензил, 3,4,5-триметилбензил, 4-метоксибензил, 4-метоксифенилдифенилметил, 2-нитробензил, 4-нитробензил, 4-хлорбензил, 4-бромбензил или 4-цианобензильная группа; “алкоксикарбонильная группа”, например, низшая алкоксикарбонильная группа, такая как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная или изобутоксикарбонильная группа, или низшая алкоксикарбонильная группа, замещенная атомом галогена или три(низший алкил)силильной группой, такая как 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная или 2-триметилсилилэтоксикарбонильная группа, или подобная группа; “алкенилоксикарбонильная группа”, такая как винилоксикарбонильная или аллилоксикарбонильная группа; “арилоксикарбонильная группа”, где указанная арильная группа может быть, необязательно, замещена 1 или 2 низшими алкоксигруппами, нитрогруппами или атомами галогена, такая как феноксикарбонильная, 4-метоксифеноксикарбонильная, 3,4-диметоксифеноксикарбонильная, 2-нитрофеноксикарбонильная, 4-нитрофеноксикарбонильная или 4-фторфеноксикарбонильная группа; или “аралкилоксикарбонильная группа”, где указанная арильная группа может быть, необязательно, замещена 1 или 2 низшими алкокси или нитрогруппами, такая как бензилоксикарбонильная, 4-метоксибензилоксикарбонильная, 3,4-диметоксибензилоксикарбонильная, 2-нитробензилоксикарбонильная или 4-нитробензилоксикарбонильная группа.

С другой стороны, “защитной группой, которая может отщепляться биологическим способом, таким как гидролиз in vivo”, является “карбонилоксиалкильная группа”, например, ацилоксиалкильная группа, такая как этилкарбонилоксиметильная, пивалоилоксиметильная, диметиламиноацетоксиметильная или 1-ацетоксиэтильная группа; 1-(алкоксикарбонилокси)алкильная группа, такая как 1-(метоксикарбонилокси)этил, 1-(этоксикарбонилокси)этил, этоксикарбонилоксиметил, 1-(изопропоксикарбонилокси)этил, 1-(трет-бутоксикарбонилокси)этил, 1-(этоксикарбонилокси)пропил или 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил; фталидильная группа; оксодиоксоленилметильная группа, такая как 4-метилоксодиоксоленилметильная или 4-фенилоксодиоксоленилметильная, 2-оксо-1,3-диоксоленилметильная группа, или подобная группа; “алифатическая ацильная группа”, описанная в данном описании ранее; “ароматическая ацильная группа”, описанная в данном описании ранее; “остаток полуэфира янтарной кислоты”; “остаток эфира фосфорной кислоты”; “остаток, образующий эфир аминокислоты или тому подобное”; карбамоильная группа; карбамоильная группа, замещенная 1 или 2 низшими алкильными группами; или “карбонилоксиалкилоксикарбонильная группа”, такая как пивалоилоксиметилоксикарбонильная группа. Такое исследуемое производное вводят внутривенно экспериментальному животному, такому как крыса или мышь, и затем исследуют жидкости организма экспериментального животного. Если в жидкостях организма экспериментального животного обнаруживают исходное соединение или его фармакологически приемлемую соль, считают, что исследуемое производное содержит защитную группу, которую можно отщепить биологическим способом, таким как гидролиз in vivo; и предпочтительной защитной группой является ацетильная группа.

Защитная группа для амино или амидино не имеет особых ограничений, и предпочтительно такой группой является “алифатическая ацильная группа”, например, алкилкарбонильная группа, такая как формильная, ацетильная, пропионильная, бутирильная, изобутирильная, пентаноильная, пивалоильная, валерильная, изовалерильная, октаноильная, лауроильная, пальмитоильная или стеароильная группа, галогенированная низшая алкилкарбонильная группа, такая как хлорацетильная, дихлорацетильная, трихлорацетильная или трифторацетильная группа, (низший алкокси)(низшая алкилкарбонильная) группа, такая как метоксиацетильная группа, ненасыщенная алкилкарбонильная группа, такая как (Е)-2-метил-2-бутеноильная группа, или подобная группа; “ароматическая ацильная группа”, например, арилкарбонильная группа, такая как бензоильная, соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652-нафтоильная или соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652-нафтоильная группа, галогенированная арилкарбонильная группа, такая как 2-бромбензоильная или 4-хлорбензоильная группа, низшая алкилированная арилкарбонильная группа, такая как 2,4,6-триметилбензоильная или 4-толуоильная группа, низшая алкоксилированная арилкарбонильная группа, такая как 4-анизоильная группа, нитрированная арилкарбонильная группа, такая как 4-нитробензоильная или 2-нитробензоильная группа, низшая алкоксикарбонилированная арилкарбонильная группа, такая как 2-(метоксикарбонил)бензоильная группа, арилированная арилкарбонильная группа, такая как 4-фенилбензоильная группа, или подобная группа; “алкоксикарбонильная группа”, например, низшая алкоксикарбонильная группа, такая как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная или изобутоксикарбонильная группа, или низшая алкоксикарбонильная группа, замещенная атомом галогена или три(низший алкил)силильной группой, такая как 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная или 2-триметилсилилэтоксикарбонильная группа; “алкенилоксикарбонильная группа”, такая как винилоксикарбонильная или аллилоксикарбонильная группа; “арилоксикарбонильная группа”, где указанная арильная группа может быть, необязательно, замещена 1 или 2 низшими алкоксигруппами или нитрогруппами или атомами галогена, такая как феноксикарбонильная, 4-метоксифеноксикарбонильная, 3,4-диметоксифеноксикарбонильная, 2-нитрофеноксикарбонильная, 4-нитрофеноксикарбонильная или 4-фторфеноксикарбонильная группа; предпочтительной защитной группой является этоксикарбонильная группа, 1-(пропионилокси)этоксикарбонильная группа или 4-метоксифеноксикарбонильная группа или 4-фторфеноксикарбонильная группа.

Защитная группа для карбоксильной группы представляет собой “защитную группу, которая может отщепляться биологическим способом, таким как гидролиз in vivo” и “защитную группу, которая может отщепляться химическим способом, таким как гидрирование, гидролиз, электролиз или фотолиз”. “Защитной группой, которая может отщепляться химическим способом”, является “низшая алкильная группа”, такая как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, н-гексил, изогексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил или 2-этилбутильная группа; “алкенильная группа”, такая как этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-метил-2-пропенил, 1-метил-1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 2-этил-2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 1-метил-2-бутенил, 1-метил-1-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-этил-2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-3-бутенил, 2-метил-3-бутенил, 1-этил-3-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 1-метил-2-пентенил, 2-метил-2-пентенил, 3-пентенил, 1-метил-3-пентенил, 2-метил-3-пентенил, 4-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 2-метил-4-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил или 5-гексенильная группа; “алкинильная группа”, такая как этинил, 2-пропинил, 1-метил-2-пропинил, 2-бутинил, 1-метил-2-бутинил, 1-этил-2-бутинил, 3-бутинил, 1-метил-3-бутинил, 2-метил-3-бутинил, 1-этил-3-бутинил, 2-пентинил, 1-метил-2-пентинил, 3-пентинил, 1-метил-3-пентинил, 2-метил-3-пентинил, 4-пентинил, 1-метил-4-пентинил, 2-метил-4-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил или 5-гексинильная группа; “галогенированная низшая алкильная группа”, такая как трифторметил, трихлорметил, дифторметил, дихлорметил, дибромметил, фторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-бромэтил, 2-хлорэтил, 2-фторэтил, 2-йодэтил, 3-хлорпропил, 4-фторбутил, 6-йодгексил или 2,2-дибромэтильная группа; “гидроксилсодержащая низшая алкильная группа”, такая как 2-гидроксиэтильная, 2,3-дигидроксипропильная, 3-гидроксипропильная, 3,4-дигидроксибутильная или 4-гидроксибутильная группа; “алифатическая ацил(низшая алкильная) группа”, такая как ацетилметильная группа; низшая алкильная группа, замещенная 1-3 арильными группами, такая как бензил, фенетил, 3-фенилпропил, соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652-нафтилметил, соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652-нафтилметил, дифенилметил, трифенилметил, 6-фенилгексил, соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652-нафтилдифенилметил или 9-антрилметильная группа; или “аралкильная группа”, которая представляет собой низшую алкильную группу, замещенную 1-3 арильными группами, где указанная арильная группа замещена низшим алкилом, низшим алкокси, нитро, галогеном, циано или алкоксикарбонильной группой, такая как 4-метилбензил, 2,4,6-триметилбензил, 3,4,5-триметилбензил, 4-метоксибензил, 4-метоксифенилдифенилметил, 2-нитробензил, 4-нитробензил, 4-хлорбензил, 4-бромбензил, 4-цианобензил, 4-цианобензилдифенилметил, бис(2-нитрофенил)метил, пиперонил или 4-метоксикарбонилбензильная группа; или “силильная группа”, такая как триметилсилил, триэтилсилил, изопропилдиметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, метилдиизопропилсилил, метилди-трет-бутилсилил, триизопропилсилил, метилдифенилсилил, изопропилдифенилсилил, бутилдифенилсилил или фенилдиизопропилсилильная группа.

Соединение с “защитной группой, которая может отщепляться биологическим способом, таким как гидролиз in vivo”, представляет собой сложный эфир, который образует свободную кислоту или ее соль путем гидролиза или подобным путем в организме человека. Защитной группой, “которая может отщепляться биологическим способом, таким как гидролиз in vivo”, является “алкокси(низшая алкильная) группа”, например, (низший алкокси)(низшая алкильная) группа, такая как метоксиметил, 1-этоксиэтил, 1-метил-1-метоксиэтил, 1-(изопропокси)этил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, 1,1-диметил-1-метоксиметил, этоксиметил, н-пропоксиметил, изопропоксиметил, н-бутоксиметил или трет-бутоксиметильная группа, низшая алкоксилированная (низший алкокси)(низшая алкильная) группа, такая как 2-метоксиэтоксиметильная группа, арилокси(низшая алкильная) группа, такая как феноксиметильная группа, галогенированная (низший алкокси)(низшая алкильная) группа, такая как 2,2,2-трихлорэтоксиметильная или бис(2-хлорэтокси)метильная группа, или подобная группа; “(низший алкоксикарбонил)(низшая алкильная) группа”, такая как метоксикарбонилметильная группа, “низшая цианоалкильная группа”, такая как цианометильная или 2-цианоэтильная группа; “низшая алкилтиометильная группа”, такая как метилтиометильная или этилтиометильная группа; “арилтиометильная группа”, такая как фенилтиометильная или нафтилтиометильная группа; “(низший алкилсульфонил)(низшая алкильная) группа, которая может быть, необязательно, замещенной атомом галогена”, такая как 2-метансульфонилэтильная или 2-трифторметансульфонилэтильная группа; “арилсульфонил(низшая)алкильная группа”, такая как 2-бензолсульфонилэтильная или 2-толуолсульфонилэтильная группа; “низшая ацилоксиалкильная группа”, например, алифатическая низшая ацилоксиалкильная группа, такая как формилоксиметил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил, пивалоилоксиметил, валерилоксиметил, изовалерилоксиметил, гексаноилоксиметил, 1-формилоксиэтил, 1-ацетоксиэтил, 1-пропионилоксиэтил, 1-бутирилоксиэтил, 1-пивалоилоксиэтил, 1-валерилоксиэтил, 1-изовалерилоксиэтил, 1-гексаноилоксиэтил, 2-формилоксиэтил, 2-ацетоксиэтил, 2-пропионилоксиэтил, 2-бутирилоксиэтил, 2-пивалоилоксиэтил, 2-валерилоксиэтил, 2-изовалерилоксиэтил, 2-гексаноилоксиэтил, 1-формилоксипропил, 1-ацетоксипропил, 1-пропионилоксипропил, 1-бутирилоксипропил, 1-пивалоилоксипропил, 1-валерилоксипропил, 1-изовалерилоксипропил, 1-гексаноилоксипропил, 1-ацетоксибутил, 1-пропионилоксибутил, 1-бутирилоксибутил, 1-пивалоилоксибутил, 1-ацетоксипентил, 1-пропионилоксипентил, 1-бутирилоксипентил, 1-пивалоилоксипентил или 1-пивалоилоксигексильная группа, (циклоалкилкарбонилокси)(низшая алкильная) группа, такая как циклопентаноилоксиметил, циклогексаноилоксиметил, 1-циклопентаноилоксиэтил, 1-циклогексаноилоксиэтил, 1-циклопентаноилоксипропил, 1-циклогексаноилоксипропил, 1-циклопентаноилоксибутил или 1-циклогексаноилоксибутильная группа, (ароматический ацилокси)(низшая алкильная) группа, такая как бензоилоксиметильная группа, или подобная группа; “карбонилоксиалкильная группа”, например, (алкоксикарбонилокси)алкильная группа, такая как метоксикарбонилоксиметил, этоксикарбонилоксиметил, пропоксикарбонилоксиметил, изопропоксикарбонилоксиметил, бутоксикарбонилоксиметил, изобутоксикарбонилоксиметил, пентилоксикарбонилоксиметил, гексилоксикарбонилоксиметил, циклогексилоксикарбонилоксиметил, циклогексилоксикарбонилокси(циклогексил)метил, 1-(метоксикарбонилокси)этил, 1-(этоксикарбонилокси)этил, 1-(пропоксикарбонилокси)этил, 1-(изопропоксикарбонилокси)этил, 1-(бутоксикарбонилокси)этил, 1-(изобутоксикарбонилокси)этил, 1-(трет-бутоксикарбонилокси)этил, 1-(пентилоксикарбонилокси)этил, 1-(гексилоксикарбонилокси)этил, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)этил, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)пропил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)пропил, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)бутил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)бутил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил, 1-(этоксикарбонилокси)пропил, 2-(метоксикарбонилокси)этил, 2-(этоксикарбонилокси)этил, 2-(пропоксикарбонилокси)этил, 2-(изопропоксикарбонилокси)этил, 2-(бутоксикарбонилокси)этил, 2-(изобутоксикарбонилокси)этил, 2-(пентилоксикарбонилокси)этил, 2-(гексилоксикарбонилокси)этил, 1-(метоксикарбонилокси)пропил, 1-(пропоксикарбонилокси)пропил, 1-(изопропоксикарбонилокси)пропил, 1-(бутоксикарбонилокси)пропил, 1-(изобутоксикарбонилокси)пропил, 1-(пентилоксикарбонилокси)пропил, 1-(гексилоксикарбонилокси)пропил, 1-(метоксикарбонилокси)бутил, 1-(этоксикарбонилокси)бутил, 1-(пропоксикарбонилокси)бутил, 1-(изопропоксикарбонилокси)бутил, 1-(бутоксикарбонилокси)бутил, 1-(изобутоксикарбонилокси)бутил, 1-(метоксикарбонилокси)пентил, 1-(этоксикарбонилокси)пентил, 1-(метоксикарбонилокси)гексил или 1-(этоксикарбонилокси)гексильная группа; оксодиоксоленилметильная группа, такая как (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, [5-(4-метилфенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метил, [5-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метил, [5-(4-фторфенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метил, [5-(4-хлорфенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метил, (2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-этил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-пропил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-изопропил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил или (5-бутил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильная группа, или подобная группа; “фталидильная группа”, такая как фталидильная, диметилфталидильная или диметоксифталидильная группа; “арильная группа”, такая как фенильная или инданильная группа; “алкильная группа”, описанная в данном описании ранее; “карбоксиалкильная группа”, такая как карбоксиметильная группа; или “остаток, образующий амид аминокислоты”, такой как фенилаланин. Такое исследуемое производное вводят внутривенно экспериментальному животному, такому как крыса или мышь, и затем исследуют жидкости организма экспериментального животного. Если в жидкостях организма экспериментального животного обнаруживают исходное соединение или его фармакологически приемлемую соль, считают, что исследуемое производное содержит защитную группу, которую можно отщепить биологическим способом, таким как гидролиз in vivo; и предпочтительной группой является этильная группа.

Примеры соединений по настоящему изобретению приводятся в таблице 1. В таблице 1 используются следующие аббревиатуры: Et представляет собой этильную группу; MS представляет собой группу -CH2SO2; Ph представляет собой фенильную группу; Pyr представляет собой пиридильную группу; Pyrm представляет собой пиримидильную группу; cPn представляет собой циклопентильную группу, -(СН2)3-(5) представляет собой 5-членную циклическую группу, где R6 и R7 , взятые вместе, образуют триметиленовую группу; C3 H4NO представляет собой 4,5-дигидрооксазол-2-ильную группу; C4H6N представляет собой 4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ильную группу; C3H4NS представляет собой 4,5-дигидротиазол-2-ильную группу; C5H8N представляет собой 2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ильную группу; C6H10N представляет собой 3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин-7-ильную группу; C4H6NS представляет собой 5,6-дигидро-2Н-[1,4]тиазин-3-ильную группу; C5F4N представляет собой 2,3,5,6-тетрафторпиридин-4-ильную группу; Н(СН3СН2N)C представляет собой N-этилформимидоильную группу; -(СН2)2- представляет собой этиленовую группу, которую образуют взятые вместе R7 в положении 2 и R8 в положении 6; и C8H14N представляет собой 3,4,5,6,7,8-гексагидро-2Н-азонин-9-ильную группу.

Таблица 1

соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652
No.R 1R2 R3R 4R5 R6R 7R8 n
1H HEtOOC-MS 3-ClHCH 3HH 1
2H HEtOOC-MS 3-ClHCH 3CH2H H1
3 HH EtOOC-MS3-ClH CH3(CH 3)CHHH 1
4 HHEtOOC-MS 3-ClHCH 3(CH2)2CH 2HH 1
5H HEtOOC-MS 3-ClHPhCH 2HH 1
6H HEtOOC-MS 3-ClHPh(CH 2)2H H1
7 HH EtOOC-MS3-ClH PhH H1
8 HH EtOOC-MS3-ClH CH3OCOCH 2HH 1
9H HEtOOC-MS 3-ClHCH 3COHH 1
10H HEtOOC-MS 3-ClHH 2NCOHH 1
11 HHEtOOC-MS 3-ClHCH 3SO2H H1
12 HH EtOOC-MS3-ClH 2-PyrH H1
13 HH EtOOC-MS3-ClH 3-PyrH H1
14 HH EtOOC-MS3-ClH 4-PyrH H1
15 HH EtOOC-MS3-ClH 2-PyrmH H1
16 HH EtOOC-MS3-ClH Pyr-3-CH2 HH1
17H HEtOOC-MS3-Cl HPyr-4-CH 2HH 1
18H HEtOOC-MS 3-ClHPyr-2-(CH 2)2H H1
19 HH EtOOC-MS3-ClH cPnH H1
20 HH EtOOC-MS3-ClH CH3 2-CH3H 1
21H HEtOOC-MS 3-ClH-(CH 2)3-(5)- H1
22HH EtOOC-MS3-ClH H(NH)CH H1
23 HH EtOOC-MS3-ClH CH3CH2 (NH)CHH 1
24 HHEtOOC-MS 3-ClHPh(NH)C HH 1
25H HEtOOC-MS 3-ClHC 4H6NH H1
26 HH EtOOC-MS3-ClH C5H8 NHH 1
27H HEtOOC-MS 3-ClHC 6H10NH H1
28HH EtOOC-MS3-ClH C4H6 NSHH 1
29H HEtOOC-MS 3-CH3H CH3H H1
30 HH EtOOC-MS3-CH3 HCH3 CH2H H1
31 HH EtOOC-MS3-CH3 HCH3 (CH3)CHH H1
32 HH EtOOC-MS3-CH3 HCH3 (CH2)2CH 2HH 1
33H HEtOOC-MS 3-CH3H PhCH2H H1
34 HH EtOOC-MS3-CH3 HPh(CH 2)2H H1
35 HH EtOOC-MS3-CH3 HPh HH1
36H HEtOOC-MS3-CH 3HCH 3OCOCH2H H1
37HH EtOOC-MS3-CH3 HCH3 COHH 1
38H HEtOOC-MS 3-CH3H H2NCOH H1
39 HH EtOOC-MS3-CH3 HCH3 SO2H H1
40 HH EtOOC-MS3-CH3 H2-Pyr HH1
41H HEtOOC-MS3-CH 3H3-Pyr HH 1
42H HEtOOC-MS 3-CH3H 4-PyrHH 1
43H HEtOOC-MS 3-CH3H 2-PyrmHH 1
44H HEtOOC-MS 3-CH3H Pyr-3-CH2H H1
45 HH EtOOC-MS3-CH3 HPyr-4-CH 2HH 1
46H HEtOOC-MS 3-CH3H Pyr-2-(CH2)2 HH 1
47H HEtOOC-MS 3-CH3H cPnHH 1
48H HEtOOC-MS 3-CH3H CH32-CH 3H1
49H HEtOOC-MS3-CH 3H-(CH 2)3-(5)- H1
50HH EtOOC-MS3-CH3 HH(NH)C HH1
51H HEtOOC-MS3-CH 3HCH 3CH2(NH)CH H1
52HH EtOOC-MS3-CH3 HPh(NH)C HH1
53H HEtOOC-MS3-CH 3HC 4H6NH H1
54 HH EtOOC-MS3-CH3 HC5 H8NH H1
55 HH EtOOC-MS3-CH3 HC6 H10NH H1
56 HH EtOOC-MS3-CH3 HC4 H6NSH H1
57 HH EtOOC-MSHH CH3H H1
58 HH EtOOC-MSHH CH3CH2 HH1
59H HEtOOC-MSH HCH3(CH 3)CHHH 1
60 HHEtOOC-MS HHCH 3(CH2)2CH 2HH 1
61H HEtOOC-MS HHPhCH 2HH 1
62H HEtOOC-MS HHPh(CH 2)2H H1
63 HH EtOOC-MSHH PhHH 1
64H HEtOOC-MS HHCH 3OCOCH2H H1
65HH EtOOC-MSHH CH3COH H1
66 HH EtOOC-MSHH H2NCOH H1
67 HH EtOOC-MSHH CH3SO2 HH1
68H HEtOOC-MSH H2-PyrH H1
69 HH EtOOC-MSHH 3-PyrHH 1
70H HEtOOC-MS HH4-Pyr HH1
71H HEtOOC-MSH H2-PyrmH H1
72 HH EtOOC-MSHH Pyr-3-CH2H H1
73 HH EtOOC-MSHH Pyr-4-CH2H H1
74 HH EtOOC-MSHH Pyr-2-(CH2)2 HH 1
75H HEtOOC-MS HHcPn HH1
76H HEtOOC-MSH HCH3 2-CH3H 1
77H HEtOOC-MS HH-(CH 2)3-(5)- H1
78HH EtOOC-MSHH H(NH)CHH 1
79H HEtOOC-MS HHCH 3CH2(NH)CH H1
80HH EtOOC-MSHH Ph(NH)CHH 1
81H HEtOOC-MS HHC 4H6NH H1
82 HH EtOOC-MSHH C5H8N HH1
83H HEtOOC-MSH HC6H 10NHH 1
84H HEtOOC-MS HHC 4H6NSH H1
85HH EtOOC-MS3-CF3 HCH3 HH 1
86H HEtOOC-MS 3-CF3H CH3CH2 HH1
87H HEtOOC-MS3-CF 3HCH 3(CH3)CHH H1
88HH EtOOC-MS3-CF3 HCH3 (CH2)2CH 2HH 1
89H HEtOOC-MS 3-CF3H PhCH2H H1
90 HH EtOOC-MS3-CF3 HPh(CH 2)2H H1
91 HH EtOOC-MS3-CF3 HPh HH1
92H HEtOOC-MS3-CF 3HCH 3OCOCH2H H1
93HH EtOOC-MS3-CF3 HCH3 COHH 1
94H HEtOOC-MS 3-CF3H H2NCOH H1
95 HH EtOOC-MS3-CF3 HCH3 SO2H H1
96 HH EtOOC-MS3-CF3 H2-Pyr HH1
97H HEtOOC-MS3-CF 3H3-Pyr HH 1
98H HEtOOC-MS 3-CF3H 4-PyrHH 1
99H HEtOOC-MS 3-CF3H 2-PyrmHH 1
100H HEtOOC-MS 3-CF3H Pyr-3-CH2H H1
101 HH EtOOC-MS3-CF3 HPyr-4-CH 2HH 1
102H HEtOOC-MS 3-CF3H Pyr-2-(CH2)2 HH 1
103H HEtOOC-MS 3-CF3H cPnHH 1
104H HEtOOC-MS 3-CF3H CH32-CH 3H1
105H HEtOOC-MS3-CF 3H-(CH 2)3-(5)- H1
106HH EtOOC-MS3-CF3 HH(NH)C HH1
107H HEtOOC-MS3-CF 3HCH 3CH2(NH)CH H1
108HH EtOOC-MS3-CF3 HPh(NH)C HH1
109H HEtOOC-MS3-CF 3HC 4H6NH H1
110 HH EtOOC-MS3-CF3 HC5 H8NH H1
111 HH EtOOC-MS3-CF3 HC6 H10NH H1
112 HH EtOOC-MS3-CF3 HC4 H6NSH H1
113 HH EtOOC-MS3-H2NCO HCH3 HH 1
114H HEtOOC-MS 3-H2NCOH CH3CH2 HH1
115H HEtOOC-MS3-H 2NCOHCH 3(CH3)CHH H1
116HH EtOOC-MS3-H2NCO HCH3 (CH2)2CH 2HH 1
117H HEtOOC-MS 3-H2NCOH PhCH2H H1
118 HH EtOOC-MS3-H2NCO HPh(CH 2)2H H1
119 HH EtOOC-MS3-H2NCO HPh HH1
120H HEtOOC-MS3-H 2NCOHCH 3OCOCH2H H1
121HH EtOOC-MS3-H2NCO HCH3 COHH 1
122H HEtOOC-MS 3-H2NCOH H2NCOH H1
123 HH EtOOC-MS3-H2NCO HCH3 SO2H H1
124 HH EtOOC-MS3-H2NCO H2-Pyr HH1
125H HEtOOC-MS3-H 2NCOH3-Pyr HH 1
126H HEtOOC-MS 3-H2NCOH 4-PyrHH 1
127H HEtOOC-MS 3-H2NCOH 2-PyrmHH 1
128H HEtOOC-MS 3-H2NCOH Pyr-3-CH2H H1
129 HH EtOOC-MS3-H2NCO HPyr-4-CH 2HH 1
130H HEtOOC-MS 3-H2NCOH Pyr-2-(CH2)2 HH 1
131H HEtOOC-MS 3-H2NCOH cPnHH 1
132H HEtOOC-MS 3-H2NCOH CH32-CH 3H1
133H HEtOOC-MS3-H 2NCOH-(CH 2)3-(5)- H1
134HH EtOOC-MS3-H2NCO HH(NH)C HH1
135H HEtOOC-MS3-H 2NCOHCH 3CH2(NH)CH H1
136HH EtOOC-MS3-H2NCO HPh(NH)C HH1
137H HEtOOC-MS3-H 2NCOHC 4H6NH H1
138 HH EtOOC-MS3-H2NCO HC5 H8NH H1
139 HH EtOOC-MS3-H2NCO HC6 H10NH H1
140 HH EtOOC-MS3-H2NCO HC4 H6NSH H1
141 HH EtOOC-MS3-FH CH3 HH1
142H HEtOOC-MS3-F HCH3 CH2H H1
143 HH EtOOC-MS3-FH CH3(CH 3)CHHH 1
144 HHEtOOC-MS 3-FHCH 3(CH2)2CH 2HH 1
145H HEtOOC-MS 3-FHPhCH 2HH 1
146H HEtOOC-MS 3-FHPh(CH 2)2H H1
147 HH EtOOC-MS3-FH PhH H1
148 HH EtOOC-MS3-FH CH3OCOCH 2HH 1
149H HEtOOC-MS 3-FHCH 3COHH 1
150H HEtOOC-MS 3-FHH 2NCOHH 1
151 HHEtOOC-MS 3-FHCH 3SO2H H1
152 HH EtOOC-MS3-FH 2-PyrH H1
153 HH EtOOC-MS3-FH 3-PyrH H1
154 HH EtOOC-MS3-FH 4-PyrH H1
155 HH EtOOC-MS3-FH 2-PyrmH H1
156 HH EtOOC-MS3-FH Pyr-3-CH2 HH1
157H HEtOOC-MS3-F HPyr-4-CH 2HH 1
158H HEtOOC-MS 3-FHPyr-2-(CH 2)2H H1
159 HH EtOOC-MS3-FH cPnH H1
160 HH EtOOC-MS3-FH CH3 2-CH3H 1
161H HEtOOC-MS 3-FH-(CH 2)3-(5)- H1
162HH EtOOC-MS3-FH H(NH)CH H1
163 HH EtOOC-MS3-FH CH3CH2 (NH)CHH 1
164 HHEtOOC-MS 3-FHPh(NH)C HH1
165H HEtOOC-MS3-F HC4 H6NH H1
166 HH EtOOC-MS3-FH C5H8 NHH 1
167H HEtOOC-MS 3-FHC 6H10NH H1
168HH EtOOC-MS3-FH C4H6 NSHH 1
169H HEtOOC-MS 3-ClHCH 3HH 0
170H HEtOOC-MS 3-ClHCH 3CH2H H0
171 HH EtOOC-MS3-ClH CH3(CH 3)CHHH 0
172 HHEtOOC-MS 3-ClHCH 3(CH2)2CH 2HH 0
173H HEtOOC-MS 3-ClHPhCH 2HH 0
174H HEtOOC-MS 3-ClHPh(CH 2)2H H0
175 HH EtOOC-MS3-ClH PhH H0
176 HH EtOOC-MS3-ClH CH3OCOCH 2HH 0
177H HEtOOC-MS 3-ClHCH 3COHH 0
178H HEtOOC-MS 3-ClHH 2NCOHH 0
179 HHEtOOC-MS 3-ClHCH 3SO2H H0
180 HH EtOOC-MS3-ClH 2-PyrH H0
181 HH EtOOC-MS3-ClH 3-PyrH H0
182 HH EtOOC-MS3-ClH 4-PyrH H0
183 HH EtOOC-MS3-ClH 2-PyrmH H0
184 HH EtOOC-MS3-ClH Pyr-3-CH2 HH0
185H HEtOOC-MS3-Cl HPyr-4-CH 2HH 0
186H HEtOOC-MS 3-ClHPyr-2-(CH 2)2H H0
187 HH EtOOC-MS3-ClH cPnH H0
188 HH EtOOC-MS3-ClH CH3 2-CH3H 0
189H HEtOOC-MS 3-ClH-(CH 2)3-(5)- H0
190HH EtOOC-MS3-ClH H(NH)CH H0
191 HH EtOOC-MS3-ClH CH3CH2 (NH)CHH 0
192 HHEtOOC-MS 3-ClHPh(NH)C HH 0
193H HEtOOC-MS 3-ClHC 4H6NH H0
194 HH EtOOC-MS3-ClH C5H8 NHH 0
195H HEtOOC-MS 3-ClHC 6H10NH H0
196HH EtOOC-MS3-ClH C4H6 NSHH 0
197H HEtOOC-MS 3-CH3H CH3H H0
198 HH EtOOC-MS3-CH3 HCH3 CH2H H0
199 HH EtOOC-MS3-CH3 HCH3 (CH3)CHH H0
200 HH EtOOC-MS3-CH3 HCH3 (CH2)2CH 2HH 0
201H HEtOOC-MS 3-CH3H PhCH2H H0
202 HH EtOOC-MS3-CH3 HPh(CH 2)2H H0
203 HH EtOOC-MS3-CH3 HPh HH0
204H HEtOOC-MS3-CH 3HCH 3OCOCH2H H0
205HH EtOOC-MS3-CH3 HCH3 COHH 0
206H HEtOOC-MS 3-CH3H H2NCOH H0
207 HH EtOOC-MS3-CH3 HCH3 SO2H H0
208 HH EtOOC-MS3-CH3 H2-Pyr HH0
209H HEtOOC-MS3-CH 3H3-Pyr HH 0
210H HEtOOC-MS 3-CH3H 4-PyrHH 0
211H HEtOOC-MS 3-CH3H 2-PyrmHH 0
212H HEtOOC-MS 3-CH3H Pyr-3-CH2H H0
213 HH EtOOC-MS3-CH3 HPyr-4-CH 2HH 0
214H HEtOOC-MS 3-CH3H Pyr-2-(CH2)2 HH 0
215H HEtOOC-MS 3-CH3H cPnHH 0
216H HEtOOC-MS 3-CH3H CH32-CH 3H0
217H HEtOOC-MS3-CH 3H-(CH 2)3-(5)- H0
218HH EtOOC-MS3-CH3 HH(NH)C HH0
219H HEtOOC-MS3-CH 3HCH 3CH2(NH)CH H0
220HH EtOOC-MS3-CH3 HPh(NH)C HH0
221H HEtOOC-MS3-CH 3HC 4H6NH H0
222 HH EtOOC-MS3-CH3 HC5 H8NH H0
223 HH EtOOC-MS3-CH3 HC6 H10NH H0
224 HH EtOOC-MS3-CH3 HC4 H6NSH H0
225 HH EtOOC-MSHH CH3H H0
226 HH EtOOC-MSHH CH3CH2 HH0
227H HEtOOC-MSH HCH3(CH 3)CHHH 0
228 HHEtOOC-MS HHCH 3(CH2)2CH 2HH 0
229H HEtOOC-MS HHPhCH 2HH 0
230H HEtOOC-MS HHPh(CH 2)2H H0
231 HH EtOOC-MSHH PhHH 0
232H HEtOOC-MS HHCH 3OCOCH2H H0
233HH EtOOC-MSHH CH3COH H0
234 HH EtOOC-MSHH H2NCOH H0
235 HH EtOOC-MSHH CH3SO2 HH0
236H HEtOOC-MSH H2-PyrH H0
237 HH EtOOC-MSHH 3-PyrHH 0
238H HEtOOC-MS HH4-Pyr HH0
239H HEtOOC-MSH H2-PyrmH H0
240 HH EtOOC-MSHH Pyr-3-CH2H H0
241 HH EtOOC-MSHH Pyr-4-CH2H H0
242 HH EtOOC-MSHH Pyr-2-(CH2)2 HH 0
243H HEtOOC-MS HHcPn HH0
244H HEtOOC-MSH HCH3 2-CH3H 0
245H HEtOOC-MS HH-(CH 2)3-(5)- H0
246HH EtOOC-MSHH H(NH)CHH 0
247H HEtOOC-MS HHCH 3CH2(NH)CH H0
248HH EtOOC-MSHH Ph(NH)CHH 0
249H HEtOOC-MS HHC 4H6NH H0
250 HH EtOOC-MSHH C5H8N HH0
251H HEtOOC-MSH HC6H 10NHH 0
252H HEtOOC-MS HHC 4H6NSH H0
253HH EtOOC-MS3-CF3 HCH3 HH 0
254H HEtOOC-MS 3-CF3H CH3CH2 HH0
255H HEtOOC-MS3-CF 3HCH 3(CH3)CHH H0
256HH EtOOC-MS3-CF3 HCH3 (CH2)2CH 2HH 0
257H HEtOOC-MS 3-CF3H PhCH2H H0
258 HH EtOOC-MS3-CF3 HPh(CH 2)2H H0
259 HH EtOOC-MS3-CF3 HPh HH0
260H HEtOOC-MS3-CF 3HCH 3OCOCH2H H0
261HH EtOOC-MS3-CF3 HCH3 COHH 0
262H HEtOOC-MS 3-CF3H H2NCOH H0
263 HH EtOOC-MS3-CF3 HCH3 SO2H H0
264 HH EtOOC-MS3-CF3 H2-Pyr HH0
265H HEtOOC-MS3-CF 3H3-Pyr HH 0
266H HEtOOC-MS 3-CF3H 4-PyrHH 0
267H HEtOOC-MS 3-CF3H 2-PyrmHH 0
268H HEtOOC-MS 3-CF3H Pyr-3-CH2H H0
269 HH EtOOC-MS3-CF3 HPyr-4-CH 2HH 0
270H HEtOOC-MS 3-CF3H Pyr-2-(CH2)2 HH 0
271H HEtOOC-MS 3-CF3H cPnHH 0
272H HEtOOC-MS 3-CF3H CH32-CH 3H0
273H HEtOOC-MS3-CF 3H-(CH 2)3-(5)- H0
274HH EtOOC-MS3-CF3 HH(NH)C HH0
275H HEtOOC-MS3-CF 3HCH 3CH2(NH)CH H0
276HH EtOOC-MS3-CF3 HPh(NH)C HH0
277H HEtOOC-MS3-CF 3HC 4H6NH H0
278 HH EtOOC-MS3-CF3 HC5 H8NH H0
279 HH EtOOC-MS3-CF3 HC6 H10NH H0
280 HH EtOOC-MS3-CF3 HC4 H6NSH H0
281 HH EtOOC-MS3-H2NCO HCH3 HH 0
282H HEtOOC-MS 3-H2NCOH CH3CH2 HH0
283H HEtOOC-MS3-H 2NCOHCH 3(CH3)CHH H0
284HH EtOOC-MS3-H2NCO HCH3 (CH2)2CH 2HH 0
285H HEtOOC-MS 3-H2NCOH PhCH2H H0
286 HH EtOOC-MS3-H2NCO HPh(CH 2)2H H0
287 HH EtOOC-MS3-H2NCO HPh HH0
288H HEtOOC-MS3-H 2NCOHCH 3OCOCH2H H0
289HH EtOOC-MS3-H2NCO HCH3 COHH 0
290H HEtOOC-MS 3-H2NCOH H2NCOH H0
291 HH EtOOC-MS3-H2NCO HCH3 SO2H H0
292 HH EtOOC-MS3-H2NCO H2-Pyr HH0
293H HEtOOC-MS3-H 2NCOH3-Pyr HH 0
294H HEtOOC-MS 3-H2NCOH 4-PyrHH 0
295H HEtOOC-MS 3-H2NCOH 2-PyrmHH 0
296H HEtOOC-MS 3-H2NCOH Pyr-3-CH2H H0
297 HH EtOOC-MS3-H2NCO HPyr-4-CH 2HH 0
298H HEtOOC-MS 3-H2NCOH Pyr-2-(CH2)2 HH 0
299H HEtOOC-MS 3-H2NCOH cPnHH 0
300H HEtOOC-MS 3-H2NCOH CH32-CH 3H0
301H HEtOOC-MS3-H 2NCOH-(CH 2)3-(5)- H0
302HH EtOOC-MS3-H2NCO HH(NH)C HH0
303H HEtOOC-MS3-H 2NCOHCH 3CH2(NH)CH H0
304HH EtOOC-MS3-H2NCO HPh(NH)C HH0
305H HEtOOC-MS3-H 2NCOHC 4H6NH H0
306 HH EtOOC-MS3-H2NCO HC5 H8NH H0
307 HH EtOOC-MS3-H2NCO HC6 H10NH H0
308 HH EtOOC-MS3-H2NCO HC4 H6NSH H0
309 HH EtOOC-MS3-FH CH3 HH0
310H HEtOOC-MS3-F HCH3 CH2H H0
311 HH EtOOC-MS3-FH CH3(CH 3)CHHH 0
312 HHEtOOC-MS 3-FHCH 3(CH2)2CH 2HH 0
313H HEtOOC-MS 3-FHPhCH 2HH 0
314H HEtOOC-MS 3-FHPh(CH 2)2H H0
315 HH EtOOC-MS3-FH PhH H0
316 HH EtOOC-MS3-FH CH3OCOCH 2HH 0
317H HEtOOC-MS 3-FHCH 3COHH 0
318H HEtOOC-MS 3-FHH 2NCOHH 0
319 HHEtOOC-MS 3-FHCH 3SO2H H0
320 HH EtOOC-MS3-FH 2-PyrH H0
321 HH EtOOC-MS3-FH 3-PyrH H0
322 HH EtOOC-MS3-FH 4-PyrH H0
323 HH EtOOC-MS3-FH 2-PyrmH H0
324 HH EtOOC-MS3-FH Pyr-3-CH2 HH0
325H HEtOOC-MS3-F HPyr-4-CH 2HH 0
326H HEtOOC-MS 3-FHPyr-2-(CH 2)2H H0
327 HH EtOOC-MS3-FH cPnH H0
328 HH EtOOC-MS3-FH CH3 2-CH3H 0
329H HEtOOC-MS 3-FH-(CH 2)3-(5)- H0
330HH EtOOC-MS3-FH H(NH)CH H0
331 HH EtOOC-MS3-FH CH3CH2 (NH)CHH 0
332 HHEtOOC-MS 3-FHPh(NH)C HH0
333H HEtOOC-MS3-F HC4 H6NH H0
334 HH EtOOC-MS3-FH C5H8 NHH 0
335H HEtOOC-MS 3-FHC 6H10NH H0
336HH EtOOC-MS3-FH C4H6 NSHH 0
337H HEtOOC-MS 3-ClHCH 3HH 2
338H HEtOOC-MS 3-ClHCH 3CH2H H2
339 HH EtOOC-MS3-ClH CH3(CH 3)CHHH 2
340 HHEtOOC-MS 3-ClHCH 3(CH2)2CH 2HH 2
341H HEtOOC-MS 3-ClHPhCH 2HH 2
342H HEtOOC-MS 3-ClHPh(CH 2)2H H2
343 HH EtOOC-MS3-ClH PhH H2
344 HH EtOOC-MS3-ClH CH3OCOCH 2HH 2
345H HEtOOC-MS 3-ClHCH 3COHH 2
346H HEtOOC-MS 3-ClHH 2NCOHH 2
347 HHEtOOC-MS 3-ClHCH 3SO2H H2
348 HH EtOOC-MS3-ClH 2-PyrH H2
349 HH EtOOC-MS3-ClH 3-PyrH H2
350 HH EtOOC-MS3-ClH 4-PyrH H2
351 HH EtOOC-MS3-ClH 2-PyrmH H2
352 HH EtOOC-MS3-ClH Pyr-3-CH2 HH2
353H HEtOOC-MS3-Cl HPyr-4-CH 2HH 2
354H HEtOOC-MS 3-ClHPyr-2-(CH 2)2H H2
355 HH EtOOC-MS3-ClH cPnH H2
356 HH EtOOC-MS3-ClH CH3 2-CH3H 2
357H HEtOOC-MS 3-ClH-(CH 2)3-(5)- H2
358HH EtOOC-MS3-ClH H(NH)CH H2
359 HH EtOOC-MS3-ClH CH3CH2 (NH)CHH 2
360 HHEtOOC-MS 3-ClHPh(NH)C HH 2
361H HEtOOC-MS 3-ClHC 4H6NH H2
362 HH EtOOC-MS3-ClH C5H8 NHH 2
363H HEtOOC-MS 3-ClHC 6H10NH H2
364HH EtOOC-MS3-ClH C4H6 NSHH 2
365H HEtOOC-MS 3-CH3H CH3H H2
366 HH EtOOC-MS3-CH3 HCH3 CH2H H2
367 HH EtOOC-MS3-CH3 HCH3 (CH3)CHH H2
368 HH EtOOC-MS3-CH3 HCH3 (CH2)2CH 2HH 2
369H HEtOOC-MS 3-CH3H PhCH2H H2
370 HH EtOOC-MS3-CH3 HPh(CH 2)2H H2
371 HH EtOOC-MS3-CH3 HPh HH2
372H HEtOOC-MS3-CH 3HCH 3OCOCH2H H2
373HH EtOOC-MS3-CH3 HCH3 COHH 2
374H HEtOOC-MS 3-CH3H H2NCOH H2
375 HH EtOOC-MS3-CH3 HCH3 SO2H H2
376 HH EtOOC-MS3-CH3 H2-Pyr HH2
377H HEtOOC-MS3-CH 3H3-Pyr HH 2
378H HEtOOC-MS 3-CH3H 4-PyrHH 2
379H HEtOOC-MS 3-CH3H 2-PyrmHH 2
380H HEtOOC-MS 3-CH3H Pyr-3-CH2H H2
381 HH EtOOC-MS3-CH3 HPyr-4-CH 2HH 2
382H HEtOOC-MS 3-CH3H Pyr-2-(CH2)2 HH 2
383H HEtOOC-MS 3-CH3H cPnHH 2
384H HEtOOC-MS 3-CH3H CH32-CH 3H2
385H HEtOOC-MS3-CH 3H-(CH 2)3-(5)- H2
386HH EtOOC-MS3-CH3 HH(NH)C HH2
387H HEtOOC-MS3-CH 3HCH 3CH2(NH)CH H2
388HH EtOOC-MS3-CH3 HPh(NH)C HH2
389H HEtOOC-MS3-CH 3HC 4H6NH H2
390 HH EtOOC-MS3-CH3 HC5 H8NH H2
391 HH EtOOC-MS3-CH3 HC6 H10NH H2
392 HH EtOOC-MS3-CH3 HC4 H6NSH H2
393 HH EtOOC-MSHH CH3H H2
394 HH EtOOC-MSHH CH3CH2 HH2
395H HEtOOC-MSH HCH3(CH 3)CHHH 2
396 HHEtOOC-MS HHCH 3(CH2)2CH 2HH 2
397H HEtOOC-MS HHPhCH 2HH 2
398H HEtOOC-MS HHPh(CH 2)2H H2
399 HH EtOOC-MSHH PhHH 2
400H HEtOOC-MS HHCH 3OCOCH2H H2
401HH EtOOC-MSHH CH3COH H2
402 HH EtOOC-MSHH H2NCOH H2
403 HH EtOOC-MSHH CH3SO2 HH2
404H HEtOOC-MSH H2-PyrH H2
405 HH EtOOC-MSHH 3-PyrHH 2
406H HEtOOC-MS HH4-Pyr HH2
407H HEtOOC-MSH H2-PyrmH H2
408 HH EtOOC-MSHH Pyr-3-CH2H H2
409 HH EtOOC-MSHH Pyr-4-CH2H H2
410 HH EtOOC-MSHH Pyr-2-(CH2)2 HH 2
411H HEtOOC-MS HHcPn HH2
412H HEtOOC-MSH HCH3 2-CH3H 2
413H HEtOOC-MS HH-(CH 2)3-(5)- H2
414HH EtOOC-MSHH H(NH)CHH 2
415H HEtOOC-MS HHCH 3CH2(NH)CH H2
416HH EtOOC-MSHH Ph(NH)CHH 2
417H HEtOOC-MS HHC 4H6NH H2
418 HH EtOOC-MSHH C5H8N HH2
419H HEtOOC-MSH HC6H 10NHH 2
420H HEtOOC-MS HHC 4H6NSH H2
421HH EtOOC-MS3-CF3 HCH3 HH 2
422H HEtOOC-MS 3-CF3H CH3CH2 HH2
423H HEtOOC-MS3-CF 3HCH 3(CH3)CHH H2
424HH EtOOC-MS3-CF3 HCH3 (CH2)2CH 2HH 2
425H HEtOOC-MS 3-CF3H PhCH2H H2
426 HH EtOOC-MS3-CF3 HPh(CH 2)2H H2
427 HH EtOOC-MS3-CF3 HPh HH2
428H HEtOOC-MS3-CF 3HCH 3OCOCH2H H2
429HH EtOOC-MS3-CF3 HCH3 COHH 2
430H HEtOOC-MS 3-CF3H H2NCOH H2
431 HH EtOOC-MS3-CF3 HCH3 SO2H H2
432 HH EtOOC-MS3-CF3 H2-Pyr HH2
433H HEtOOC-MS3-CF 3H3-Pyr HH 2
434H HEtOOC-MS 3-CF3H 4-PyrHH 2
435H HEtOOC-MS 3-CF3H 2-PyrmHH 2
436H HEtOOC-MS 3-CF3H Pyr-3-CH2H H2
437 HH EtOOC-MS3-CF3 HPyr-4-CH 2HH 2
438H HEtOOC-MS 3-CF3H Pyr-2-(CH2)2 HH 2
439H HEtOOC-MS 3-CF3H cPnHH 2
440H HEtOOC-MS 3-CF3H CH32-CH 3H2
441H HEtOOC-MS3-CF 3H-(CH 2)3-(5)- H2
442HH EtOOC-MS3-CF3 HH(NH)C HH2
443H HEtOOC-MS3-CF 3HCH 3CH2(NH)CH H2
444HH EtOOC-MS3-CF3 HPh(NH)C HH2
445H HEtOOC-MS3-CF 3HC 4H6NH H2
446 HH EtOOC-MS3-CF3 HC5 H8NH H2
447 HH EtOOC-MS3-CF3 HC6 H10NH H2
448 HH EtOOC-MS3-CF3 HC4 H6NSH H2
449 HH EtOOC-MS3-H2NCO HCH3 HH 2
450H HEtOOC-MS 3-H2NCOH CH3CH2 HH2
451H HEtOOC-MS3-H 2NCOHCH 3(CH3)CHH H2
452HH EtOOC-MS3-H2NCO HCH3 (CH2)2CH 2HH 2
453H HEtOOC-MS 3-H2NCOH PhCH2H H2
454 HH EtOOC-MS3-H2NCO HPh(CH 2)2H H2
455 HH EtOOC-MS3-H2NCO HPh HH2
456H HEtOOC-MS3-H 2NCOHCH 3OCOCH2H H2
457HH EtOOC-MS3-H2NCO HCH3 COHH 2
458H HEtOOC-MS 3-H2NCOH H2NCOH H2
459 HH EtOOC-MS3-H2NCO HCH3 SO2H H2
460 HH EtOOC-MS3-H2NCO H2-Pyr HH2
461H HEtOOC-MS3-H 2NCOH3-Pyr HH 2
462H HEtOOC-MS 3-H2NCOH 4-PyrHH 2
463H HEtOOC-MS 3-H2NCOH 2-PyrmHH 2
464H HEtOOC-MS 3-H2NCOH Pyr-3-CH2H H2
465 HH EtOOC-MS3-H2NCO HPyr-4-CH 2HH 2
466H HEtOOC-MS 3-H2NCOH Pyr-2-(CH2)2 HH 2
467H HEtOOC-MS 3-H2NCOH cPnHH 2
468H HEtOOC-MS 3-H2NCOH CH32-CH 3H2
469H HEtOOC-MS3-H 2NCOH-(CH 2)3-(5)- H2
470HH EtOOC-MS3-H2NCO HH(NH)C HH2
471H HEtOOC-MS3-H 2NCOHCH 3CH2(NH)CH H2
472HH EtOOC-MS3-H2NCO HPh(NH)C HH2
473H HEtOOC-MS3-H 2NCOHC 4H6NH H2
474 HH EtOOC-MS3-H2NCO HC5 H8NH H2
475 HH EtOOC-MS3-H2NCO HC6 H10NH H2
476 HH EtOOC-MS3-H2NCO HC4 H6NSH H2
477 HH EtOOC-MS3-FH CH3 HH2
478H HEtOOC-MS3-F HCH3 CH2H H2
479 HH EtOOC-MS3-FH CH3(CH 3)CHHH 2
480 HHEtOOC-MS 3-FHCH 3(CH2)2CH 2HH 2
481H HEtOOC-MS 3-FHPhCH 2HH 2
482H HEtOOC-MS 3-FHPh(CH 2)2H H2
483 HH EtOOC-MS3-FH PhH H2
484 HH EtOOC-MS3-FH CH3OCOCH 2HH 2
485H HEtOOC-MS 3-FHCH 3COHH 2
486H HEtOOC-MS 3-FHH 2NCOHH 2
487 HHEtOOC-MS 3-FHCH 3SO2H H2
488 HH EtOOC-MS3-FH 2-PyrH H2
489 HH EtOOC-MS3-FH 3-PyrH H2
490 HH EtOOC-MS3-FH 4-PyrH H2
491 HH EtOOC-MS3-FH 2-PyrmH H2
492 HH EtOOC-MS3-FH Pyr-3-CH2 HH2
493H HEtOOC-MS3-F HPyr-4-CH 2HH 2
494H HEtOOC-MS 3-FHPyr-2-(CH 2)2H H2
495 HH EtOOC-MS3-FH cPnH H2
496 HH EtOOC-MS3-FH CH3 2-CH3H 2
497H HEtOOC-MS 3-FH-(CH 2)3-(5)- H2
498HH EtOOC-MS3-FH H(NH)CH H2
499 HH EtOOC-MS3-FH CH3CH2 (NH)CHH 2
500 HHEtOOC-MS 3-FHPh(NH)C HH2
501H HEtOOC-MS3-F HC4 H6NH H2
502 HH EtOOC-MS3-FH C5H8 NHH 2
503H HEtOOC-MS 3-FHC 6H10NH H2
504HH EtOOC-MS3-FH C4H6 NSHH 2
505H HHOOC-MS 3-ClHCH 3HH 1
506H HHOOC-MS 3-ClHCH 3CH2H H1
507 HH HOOC-MS3-ClH CH3(CH 3)CHHH 1
508 HHHOOC-MS 3-ClHCH 3(CH2)2CH 2HH 1
509H HHOOC-MS 3-ClHPhCH 2HH 1
510H HHOOC-MS 3-ClHPh(CH 2)2H H1
511 HH HOOC-MS3-ClH PhH H1
512 HH HOOC-MS3-ClH CH3OCOCH 2HH 1
513H HHOOC-MS 3-ClHCH 3COHH 1
514H HHOOC-MS 3-ClHH 2NCOHH 1
515 HHHOOC-MS 3-ClHCH 3SO2H H1
516 HH HOOC-MS3-ClH 2-PyrH H1
517 HH HOOC-MS3-ClH 3-PyrH H1
518 HH HOOC-MS3-ClH 4-PyrH H1
519 HH HOOC-MS3-ClH 2-PyrmH H1
520 HH HOOC-MS3-ClH Pyr-3-CH2 HH1
521H HHOOC-MS3-Cl HPyr-4-CH 2HH 1
522H HHOOC-MS 3-ClHPyr-2-(CH 2)2H H1
523 HH HOOC-MS3-ClH cPnH H1
524 HH HOOC-MS3-ClH CH3 2-CH3H 1
525H HHOOC-MS 3-ClH-(CH 2)3-(5)- H1
526HH HOOC-MS3-ClH H(NH)CH H1
527 HH HOOC-MS3-ClH CH3CH2 (NH)CHH 1
528 HHHOOC-MS 3-ClHPh(NH)C HH 1
529H HHOOC-MS 3-ClHC 4H6NH H1
530 HH HOOC-MS3-ClH C5H8 NHH 1
531H HHOOC-MS 3-ClHC 6H10NH H1
532HH HOOC-MS3-ClH C4H6 NSHH 1
533H HHOOC-MS 3-CH3H CH3H H1
534 HH HOOC-MS3-CH3 HCH3 CH2H H1
535 HH HOOC-MS3-CH3 HCH3 (CH3)CHH H1
536 HH HOOC-MS3-CH3 HCH3 (CH2)2CH 2HH 1
537H HHOOC-MS 3-CH3H PhCH2H H1
538 HH HOOC-MS3-CH3 HPh(CH 2)2H H1
539 HH HOOC-MS3-CH3 HPh HH1
540H HHOOC-MS3-CH 3HCH 3OCOCH2H H1
541HH HOOC-MS3-CH3 HCH3 COHH 1
542H HHOOC-MS 3-CH3H H2NCOH H1
543 HH HOOC-MS3-CH3 HCH3 SO2H H1
544 HH HOOC-MS3-CH3 H2-Pyr HH1
545H HHOOC-MS3-CH 3H3-Pyr HH 1
546H HHOOC-MS 3-CH3H 4-PyrHH 1
547H HHOOC-MS 3-CH3H 2-PyrmHH 1
548H HHOOC-MS 3-CH3H Pyr-3-CH2H H1
549 HH HOOC-MS3-CH3 HPyr-4-CH 2HH 1
550H HHOOC-MS 3-CH3H Pyr-2-(CH2)2 HH 1
551H HHOOC-MS 3-CH3H cPnHH 1
552H HHOOC-MS 3-CH3H CH32-CH 3H1
553H HHOOC-MS3-CH 3H-(CH 2)3-(5)- H1
554HH HOOC-MS3-CH3 HH(NH)C HH1
555H HHOOC-MS3-CH 3HCH 3CH2(NH)CH H1
556HH HOOC-MS3-CH3 HPh(NH)C HH1
557H HHOOC-MS3-CH 3HC 4H6NH H1
558 HH HOOC-MS3-CH3 HC5 H8NH H1
559 HH HOOC-MS3-CH3 HC6 H10NH H1
560 HH HOOC-MS3-CH3 HC4 H6NSH H1
561 HH HOOC-MSHH CH3H H1
562 HH HOOC-MSHH CH3CH2 HH1
563H HHOOC-MSH HCH3(CH 3)CHHH 1
564 HHHOOC-MS HHCH 3(CH2)2CH 2HH 1
565H HHOOC-MS HHPhCH 2HH 1
566H HHOOC-MS HHPh(CH 2)2H H1
567 HH HOOC-MSHH PhHH 1
568H HHOOC-MS HHCH 3OCOCH2H H1
569HH HOOC-MSHH CH3COH H1
570 HH HOOC-MSHH H2NCOH H1
571 HH HOOC-MSHH CH3SO2 HH1
572H HHOOC-MSH H2-PyrH H1
573 HH HOOC-MSHH 3-PyrHH 1
574H HHOOC-MS HH4-Pyr HH1
575H HHOOC-MSH H2-PyrmH H1
576 HH HOOC-MSHH Pyr-3-CH2H H1
577 HH HOOC-MSHH Pyr-4-CH2H H1
578 HH HOOC-MSHH Pyr-2-(CH2)2 HH 1
579H HHOOC-MS HHcPn HH1
580H HHOOC-MSH HCH3 2-CH3H 1
581H HHOOC-MS HH-(CH 2)3-(5)- H1
582HH HOOC-MSHH H(NH)CHH 1
583H HHOOC-MS HHCH 3CH2(NH)CH H1
584HH HOOC-MSHH Ph(NH)CHH 1
585H HHOOC-MS HHC 4H6NH H1
586 HH HOOC-MSHH C5H8N HH1
587H HHOOC-MSH HC6H 10NHH 1
588H HHOOC-MS HHC 4H6NSH H1
589HH HOOC-MS3-CF3 HCH3 HH 1
590H HHOOC-MS 3-CF3H CH3CH2 HH1
591H HHOOC-MS3-CF 3HCH 3(CH3)CHH H1
592HH HOOC-MS3-CF3 HCH3 (CH2)2CH 2HH 1
593H HHOOC-MS 3-CF3H PhCH2H H1
594 HH HOOC-MS3-CF3 HPh(CH 2)2H H1
595 HH HOOC-MS3-CF3 HPh HH1
596H HHOOC-MS3-CF 3HCH 3OCOCH2H H1
597HH HOOC-MS3-CF3 HCH3 COHH 1
598H HHOOC-MS 3-CF3H H2NCOH H1
599 HH HOOC-MS3-CF3 HCH3 SO2H H1
600 HH HOOC-MS3-CF3 H2-Pyr HH1
601H HHOOC-MS3-CF 3H3-Pyr HH 1
602H HHOOC-MS 3-CF3H 4-PyrHH 1
603H HHOOC-MS 3-CF3H 2-PyrmHH 1
604H HHOOC-MS 3-CF3H Pyr-3-CH2H H1
605 HH HOOC-MS3-CF3 HPyr-4-CH 2HH 1
606H HHOOC-MS 3-CF3H Pyr-2-(CH2)2 HH 1
607H HHOOC-MS 3-CF3H cPnHH 1
608H HHOOC-MS 3-CF3H CH32-CH 3H1
609H HHOOC-MS3-CF 3H-(CH 2)3-(5)- H1
610HH HOOC-MS3-CF3 HH(NH)C HH1
611H HHOOC-MS3-CF 3HCH 3CH2(NH)CH H1
612HH HOOC-MS3-CF3 HPh(NH)C HH1
613H HHOOC-MS3-CF 3HC 4H6NH H1
614 HH HOOC-MS3-CF3 HC5 H8NH H1
615 HH HOOC-MS3-CF3 HC6 H10NH H1
616 HH HOOC-MS3-CF3 HC4 H6NSH H1
617 HH HOOC-MS3-H2NCO HCH3 HH 1
618H HHOOC-MS 3-H2NCOH CH3CH2 HH1
619H HHOOC-MS3-H 2NCOHCH 3(CH3)CHH H1
620HH HOOC-MS3-H2NCO HCH3 (CH2)2CH 2HH 1
621H HHOOC-MS 3-H2NCOH PhCH2H H1
622 HH HOOC-MS3-H2NCO HPh(CH 2)2H H1
623 HH HOOC-MS3-H2NCO HPh HH1
624H HHOOC-MS3-H 2NCOHCH 3OCOCH2H H1
625HH HOOC-MS3-H2NCO HCH3 COHH 1
626H HHOOC-MS 3-H2NCOH H2NCOH H1
627 HH HOOC-MS3-H2NCO HCH3 SO2H H1
628 HH HOOC-MS3-H2NCO H2-Pyr HH1
629H HHOOC-MS3-H 2NCOH3-Pyr HH 1
630H HHOOC-MS 3-H2NCOH 4-PyrHH 1
631H HHOOC-MS 3-H2NCOH 2-PyrmHH 1
632H HHOOC-MS 3-H2NCOH Pyr-3-CH2H H1
633 HH HOOC-MS3-H2NCO HPyr-4-CH 2HH 1
634H HHOOC-MS 3-H2NCOH Pyr-2-(CH2)2 HH 1
635H HHOOC-MS 3-H2NCOH cPnHH 1
636H HHOOC-MS 3-H2NCOH CH32-CH 3H1
637H HHOOC-MS3-H 2NCOH-(CH 2)3-(5)- H1
638HH HOOC-MS3-H2NCO HH(NH)C HH1
639H HHOOC-MS3-H 2NCOHCH 3CH2(NH)CH H1
640HH HOOC-MS3-H2NCO HPh(NH)C HH1
641H HHOOC-MS3-H 2NCOHC 4H6NH H1
642 HH HOOC-MS3-H2NCO HC5 H8NH H1
643 HH HOOC-MS3-H2NCO HC6 H10NH H1
644 HH HOOC-MS3-H2NCO HC4 H6NSH H1
645 HH HOOC-MS3-FH CH3H H1
646 HH HOOC-MS3-FH CH3CH2 HH1
647H HHOOC-MS3-F HCH3(CH 3)CHHH 1
648 HHHOOC-MS 3-FHCH 3(CH2)2CH 2HH 1
649H HHOOC-MS 3-FHPhCH 2HH 1
650H HHOOC-MS 3-FHPh(CH 2)2H H1
651 HH HOOC-MS3-FH PhHH 1
652H HHOOC-MS 3-FHCH 3OCOCH2H H1
653HH HOOC-MS3-FH CH3COH H1
654 HH HOOC-MS3-FH H2NCOH H1
655 HH HOOC-MS3-FH CH3SO2 HH1
656H HHOOC-MS3-F H2-PyrH H1
657 HH HOOC-MS3-FH 3-PyrHH 1
658H HHOOC-MS 3-FH4-Pyr HH1
659H HHOOC-MS3-F H2-PyrmH H1
660 HH HOOC-MS3-FH Pyr-3-CH2H H1
661 HH HOOC-MS3-FH Pyr-4-CH2H H1
662 HH HOOC-MS3-FH Pyr-2-(CH2)2 HH 1
663H HHOOC-MS 3-FHcPn HH1
664H HHOOC-MS3-F HCH3 2-CH3H 1
665H HHOOC-MS 3-FH-(CH 2)3-(5)- H1
666HH HOOC-MS3-FH H(NH)CHH 1
667H HHOOC-MS 3-FHCH 3CH2(NH)CH H1
668HH HOOC-MS3-FH Ph(NH)CHH 1
669H HHOOC-MS 3-FHC 4H6NH H1
670 HH HOOC-MS3-FH C5H8N HH1
671H HHOOC-MS3-F HC6H 10NHH 1
672H HHOOC-MS 3-FHC 4H6NSH H1
673HH HOOC-MS3-ClH CH3 HH0
674H HHOOC-MS3-Cl HCH3 CH2H H0
675 HH HOOC-MS3-ClH CH3(CH 3)CHHH 0
676 HHHOOC-MS 3-ClHCH 3(CH2)2CH 2HH 0
677H HHOOC-MS 3-ClHPhCH 2HH 0
678H HHOOC-MS 3-ClHPh(CH 2)2H H0
679 HH HOOC-MS3-ClH PhH H0
680 HH HOOC-MS3-ClH CH3OCOCH 2HH 0
681H HHOOC-MS 3-ClHCH 3COHH 0
682H HHOOC-MS 3-ClHH 2NCOHH 0
683 HHHOOC-MS 3-ClHCH 3SO2H H0
684 HH HOOC-MS3-ClH 2-PyrH H0
685 HH HOOC-MS3-ClH 3-PyrH H0
686 HH HOOC-MS3-ClH 4-PyrH H0
687 HH HOOC-MS3-ClH 2-PyrmH H0
688 HH HOOC-MS3-ClH Pyr-3-CH2 HH0
689H HHOOC-MS3-Cl HPyr-4-CH 2HH 0
690H HHOOC-MS 3-ClHPyr-2-(CH 2)2H H0
691 HH HOOC-MS3-ClH cPnH H0
692 HH HOOC-MS3-ClH CH3 2-CH3H 0
693H HHOOC-MS 3-ClH-(CH 2)3-(5)- H0
694HH HOOC-MS3-ClH H(NH)CH H0
695 HH HOOC-MS3-ClH CH3CH2 (NH)CHH 0
696 HHHOOC-MS 3-ClHPh(NH)C HH 0
697H HHOOC-MS 3-ClHC 4H6NH H0
698 HH HOOC-MS3-ClH C5H8 NHH 0
699H HHOOC-MS 3-ClHC 6H10NH H0
700HH HOOC-MS3-ClH C4H6 NSHH 0
701H HHOOC-MS 3-CH3H CH3H H0
702 HH HOOC-MS3-CH3 HCH3 CH2H H0
703 HH HOOC-MS3-CH3 HCH3 (CH3)CHH H0
704 HH HOOC-MS3-CH3 HCH3 (CH2)2CH 2HH 0
705H HHOOC-MS 3-CH3H PhCH2H H0
706 HH HOOC-MS3-CH3 HPh(CH 2)2H H0
707 HH HOOC-MS3-CH3 HPh HH0
708H HHOOC-MS3-CH 3HCH 3OCOCH2H H0
709HH HOOC-MS3-CH3 HCH3 COHH 0
710H HHOOC-MS 3-CH3H H2NCOH H0
711 HH HOOC-MS3-CH3 HCH3 SO2H H0
712 HH HOOC-MS3-CH3 H2-Pyr HH0
713H HHOOC-MS3-CH 3H3-Pyr HH 0
714H HHOOC-MS 3-CH3H 4-PyrHH 0
715H HHOOC-MS 3-CH3H 2-PyrmHH 0
716H HHOOC-MS 3-CH3H Pyr-3-CH2H H0
717 HH HOOC-MS3-CH3 HPyr-4-CH 2HH 0
718H HHOOC-MS 3-CH3H Pyr-2-(CH2)2 HH 0
719H HHOOC-MS 3-CH3H cPnHH 0
720H HHOOC-MS 3-CH3H CH32-CH 3H0
721H HHOOC-MS3-CH 3H-(CH 2)3-(5)- H0
722HH HOOC-MS3-CH3 HH(NH)C HH0
723H HHOOC-MS3-CH 3HCH 3CH2(NH)CH H0
724HH HOOC-MS3-CH3 HPh(NH)C HH0
725H HHOOC-MS3-CH 3HC 4H6NH H0
726 HH HOOC-MS3-CH3 HC5 H8NH H0
727 HH HOOC-MS3-CH3 HC6 H10NH H0
728 HH HOOC-MS3-CH3 HC4 H6NSH H0
729 HH HOOC-MSHH CH3H H0
730 HH HOOC-MSHH CH3CH2 HH0
731H HHOOC-MSH HCH3(CH 3)CHHH 0
732 HHHOOC-MS HHCH 3(CH2)2CH 2HH 0
733H HHOOC-MS HHPhCH 2HH 0
734H HHOOC-MS HHPh(CH 2)2H H0
735 HH HOOC-MSHH PhHH 0
736H HHOOC-MS HHCH 3OCOCH2H H0
737HH HOOC-MSHH CH3COH H0
738 HH HOOC-MSHH H2NCOH H0
739 HH HOOC-MSHH CH3SO2 HH0
740H HHOOC-MSH H2-PyrH H0
741 HH HOOC-MSHH 3-PyrHH 0
742H HHOOC-MS HH4-Pyr HH0
743H HHOOC-MSH H2-PyrmH H0
744 HH HOOC-MSHH Pyr-3-CH2H H0
745 HH HOOC-MSHH Pyr-4-CH2H H0
746 HH HOOC-MSHH Pyr-2-(CH2)2 HH 0
747H HHOOC-MS HHcPn HH0
748H HHOOC-MSH HCH3 2-CH3H 0
749H HHOOC-MS HH-(CH 2)3-(5)- H0
750HH HOOC-MSHH H(NH)CHH 0
751H HHOOC-MS HHCH 3CH2(NH)CH H0
752HH HOOC-MSHH Ph(NH)CHH 0
753H HHOOC-MS HHC 4H6NH H0
754 HH HOOC-MSHH C5H8N HH0
755H HHOOC-MSH HC6H 10NHH 0
756H HHOOC-MS HHC 4H6NSH H0
757HH HOOC-MS3-CF3 HCH3 HH 0
758H HHOOC-MS 3-CF3H CH3CH2 HH0
759H HHOOC-MS3-CF 3HCH 3(CH3)CHH H0
760HH HOOC-MS3-CF3 HCH3 (CH2)2CH 2HH 0
761H HHOOC-MS 3-CF3H PhCH2H H0
762 HH HOOC-MS3-CF3 HPh(CH 2)2H H0
763 HH HOOC-MS3-CF3 HPh HH0
764H HHOOC-MS3-CF 3HCH 3OCOCH2H H0
765HH HOOC-MS3-CF3 HCH3 COHH 0
766H HHOOC-MS 3-CF3H H2NCOH H0
767 HH HOOC-MS3-CF3 HCH3 SO2H H0
768 HH HOOC-MS3-CF3 H2-Pyr HH0
769H HHOOC-MS3-CF 3H3-Pyr HH 0
770H HHOOC-MS 3-CF3H 4-PyrHH 0
771H HHOOC-MS 3-CF3H 2-PyrmHH 0
772H HHOOC-MS 3-CF3H Pyr-3-CH2H H0
773 HH HOOC-MS3-CF3 HPyr-4-CH 2HH 0
774H HHOOC-MS 3-CF3H Pyr-2-(CH2)2 HH 0
775H HHOOC-MS 3-CF3H cPnHH 0
776H HHOOC-MS 3-CF3H CH32-CH 3H0
777H HHOOC-MS3-CF 3H-(CH 2)3-(5)- H0
778HH HOOC-MS3-CF3 HH(NH)C HH0
779H HHOOC-MS3-CF 3HCH 3CH2(NH)CH H0
780HH HOOC-MS3-CF3 HPh(NH)C HH0
781H HHOOC-MS3-CF 3HC 4H6NH H0
782 HH HOOC-MS3-CF3 HC5 H8NH H0
783 HH HOOC-MS3-CF3 HC6 H10NH H0
784 HH HOOC-MS3-CF3 HC4 H6NSH H0
785 HH HOOC-MS3-H2NCO HCH3 HH 0
786H HHOOC-MS 3-H2NCOH CH3CH2 HH0
787H HHOOC-MS3-H 2NCOHCH 3(CH3)CHH H0
788HH HOOC-MS3-H2NCO HCH3 (CH2)2CH 2HH 0
789H HHOOC-MS 3-H2NCOH PhCH2H H0
790 HH HOOC-MS3-H2NCO HPh(CH 2)2H H0
791 HH HOOC-MS3-H2NCO HPh HH0
792H HHOOC-MS3-H 2NCOHCH 3OCOCH2H H0
793HH HOOC-MS3-H2NCO HCH3 COHH 0
794H HHOOC-MS 3-H2NCOH H2NCOH H0
795 HH HOOC-MS3-H2NCO HCH3 SO2H H0
796 HH HOOC-MS3-H2NCO H2-Pyr HH0
797H HHOOC-MS3-H 2NCOH3-Pyr HH 0
798H HHOOC-MS 3-H2NCOH 4-PyrHH 0
799H HHOOC-MS 3-H2NCOH 2-PyrmHH 0
800H HHOOC-MS 3-H2NCOH Pyr-3-CH2H H0
801 HH HOOC-MS3-H2NCO HPyr-4-CH 2HH 0
802H HHOOC-MS 3-H2NCOH Pyr-2-(CH2)2 HH 0
803H HHOOC-MS 3-H2NCOH cPnHH 0
804H HHOOC-MS 3-H2NCOH CH32-CH 3H0
805H HHOOC-MS3-H 2NCOH-(CH 2)3-(5)- H0
806HH HOOC-MS3-H2NCO HH(NH)C HH0
807H HHOOC-MS3-H 2NCOHCH 3CH2(NH)CH H0
808HH HOOC-MS3-H2NCO HPh(NH)C HH0
809H HHOOC-MS3-H 2NCOHC 4H6NH H0
810 HH HOOC-MS3-H2NCO HC5 H8NH H0
811 HH HOOC-MS3-H2NCO HC6 H10NH H0
812 HH HOOC-MS3-H2NCO HC4 H6NSH H0
813 HH HOOC-MS3-FH CH3H H0
814 HH HOOC-MS3-FH CH3CH2 HH0
815H HHOOC-MS3-F HCH3(CH 3)CHHH 0
816 HHHOOC-MS 3-FHCH 3(CH2)2CH 2HH 0
817H HHOOC-MS 3-FHPhCH 2HH 0
818H HHOOC-MS 3-FHPh(CH 2)2H H0
819 HH HOOC-MS3-FH PhHH 0
820H HHOOC-MS 3-FHCH 3OCOCH2H H0
821HH HOOC-MS3-FH CH3COH H0
822 HH HOOC-MS3-FH H2NCOH H0
823 HH HOOC-MS3-FH CH3SO2 HH0
824H HHOOC-MS3-F H2-PyrH H0
825 HH HOOC-MS3-FH 3-PyrHH 0
826H HHOOC-MS 3-FH4-Pyr HH0
827H HHOOC-MS3-F H2-PyrmH H0
828 HH HOOC-MS3-FH Pyr-3-CH2H H0
829 HH HOOC-MS3-FH Pyr-4-CH2H H0
830 HH HOOC-MS3-FH Pyr-2-(CH2)2 HH 0
831H HHOOC-MS 3-FHcPn HH0
832H HHOOC-MS3-F HCH3 2-CH3H 0
833H HHOOC-MS 3-FH-(CH 2)3-(5)- H0
834HH HOOC-MS3-FH H(NH)CHH 0
835H HHOOC-MS 3-FHCH 3CH2(NH)CH H0
836HH HOOC-MS3-FH Ph(NH)CHH 0
837H HHOOC-MS 3-FHC 4H6NH H0
838 HH HOOC-MS3-FH C5H8N HH0
839H HHOOC-MS3-F HC6H 10NHH 0
840H HHOOC-MS 3-FHC 4H6NSH H0
841HH HOOC-MS3-ClH CH3 HH2
842H HHOOC-MS3-Cl HCH3 CH2H H2
843 HH HOOC-MS3-ClH CH3(CH 3)CHHH 2
844 HHHOOC-MS 3-ClHCH 3(CH2)2CH 2HH 2
845H HHOOC-MS 3-ClHPhCH 2HH 2
846H HHOOC-MS 3-ClHPh(CH 2)2H H2
847 HH HOOC-MS3-ClH PhH H2
848 HH HOOC-MS3-ClH CH3OCOCH 2HH 2
849H HHOOC-MS 3-ClHCH 3COHH 2
850H HHOOC-MS 3-ClHH 2NCOHH 2
851 HHHOOC-MS 3-ClHCH 3SO2H H2
852 HH HOOC-MS3-ClH 2-PyrH H2
853 HH HOOC-MS3-ClH 3-PyrH H2
854 HH HOOC-MS3-ClH 4-PyrH H2
855 HH HOOC-MS3-ClH 2-PyrmH H2
856 HH HOOC-MS3-ClH Pyr-3-CH2 HH2
857H HHOOC-MS3-Cl HPyr-4-CH 2HH 2
858H HHOOC-MS 3-ClHPyr-2-(CH 2)2H H2
859 HH HOOC-MS3-ClH cPnH H2
860 HH HOOC-MS3-ClH CH3 2-CH3H 2
861H HHOOC-MS 3-ClH-(CH 2)3-(5)- H2
862HH HOOC-MS3-ClH H(NH)CH H2
863 HH HOOC-MS3-ClH CH3CH2 (NH)CHH 2
864 HHHOOC-MS 3-ClHPh(NH)C HH 2
865H HHOOC-MS 3-ClHC 4H6NH H2
866 HH HOOC-MS3-ClH C5H8 NHH 2
867H HHOOC-MS 3-ClHC 6H10NH H2
868HH HOOC-MS3-ClH C4H6 NSHH 2
869H HHOOC-MS 3-CH3H CH3H H2
870 HH HOOC-MS3-CH3 HCH3 CH2H H2
871 HH HOOC-MS3-CH3 HCH3 (CH3)CHH H2
872 HH HOOC-MS3-CH3 HCH3 (CH2)2CH 2HH 2
873H HHOOC-MS 3-CH3H PhCH2H H2
874 HH HOOC-MS3-CH3 HPh(CH 2)2H H2
875 HH HOOC-MS3-CH3 HPh HH2
876H HHOOC-MS3-CH 3HCH 3OCOCH2H H2
877HH HOOC-MS3-CH3 HCH3 COHH 2
878H HHOOC-MS 3-CH3H H2NCOH H2
879 HH HOOC-MS3-CH3 HCH3 SO2H H2
880 HH HOOC-MS3-CH3 H2-Pyr HH2
881H HHOOC-MS3-CH 3H3-Pyr HH 2
882H HHOOC-MS 3-CH3H 4-PyrHH 2
883H HHOOC-MS 3-CH3H 2-PyrmHH 2
884H HHOOC-MS 3-CH3H Pyr-3-CH2H H2
885 HH HOOC-MS3-CH3 HPyr-4-CH 2HH 2
886H HHOOC-MS 3-CH3H Pyr-2-(CH2)2 HH 2
887H HHOOC-MS 3-CH3H cPnHH 2
888H HHOOC-MS 3-CH3H CH32-CH 3H2
889H HHOOC-MS3-CH 3H-(CH 2)3-(5)- H2
890HH HOOC-MS3-CH3 HH(NH)C HH2
891H HHOOC-MS3-CH 3HCH 3CH2(NH)CH H2
892HH HOOC-MS3-CH3 HPh(NH)C HH2
893H HHOOC-MS3-CH 3HC 4H6NH H2
894 HH HOOC-MS3-CH3 HC5 H8NH H2
895 HH HOOC-MS3-CH3 HC6 H10NH H2
896 HH HOOC-MS3-CH3 HC4 H6NSH H2
897 HH HOOC-MSHH CH3H H2
898 HH HOOC-MSHH CH3CH2 HH2
899H HHOOC-MSH HCH3(CH 3)CHHH 2
900 HHHOOC-MS HHCH 3(CH2)2CH 2HH 2
901H HHOOC-MS HHPhCH 2HH 2
902H HHOOC-MS HHPh(CH 2)2H H2
903 HH HOOC-MSHH PhHH 2
904H HHOOC-MS HHCH 3OCOCH2H H2
905HH HOOC-MSHH CH3COH H2
906 HH HOOC-MSHH H2NCOH H2
907 HH HOOC-MSHH CH3SO2 HH2
908H HHOOC-MSH H2-PyrH H2
909 HH HOOC-MSHH 3-PyrHH 2
910H HHOOC-MS HH4-Pyr HH2
911H HHOOC-MSH H2-PyrmH H2
912 HH HOOC-MSHH Pyr-3-CH2H H2
913 HH HOOC-MSHH Pyr-4-CH2H H2
914 HH HOOC-MSHH Pyr-2-(CH2)2 HH 2
915H HHOOC-MS HHcPn HH2
916H HHOOC-MSH HCH3 2-CH3H 2
917H HHOOC-MS HH-(CH 2)3-(5)- H2
918HH HOOC-MSHH H(NH)CHH 2
919H HHOOC-MS HHCH 3CH2(NH)CH H2
920HH HOOC-MSHH Ph(NH)CHH 2
921H HHOOC-MS HHC 4H6NH H2
922 HH HOOC-MSHH C5H8N HH2
923H HHOOC-MSH HC6H 10NHH 2
924H HHOOC-MS HHC 4H6NSH H2
925HH HOOC-MS3-CF3 HCH3 HH 2
926H HHOOC-MS 3-CF3H CH3CH2 HH2
927H HHOOC-MS3-CF 3HCH 3(CH3)CHH H2
928HH HOOC-MS3-CF3 HCH3 (CH2)2CH 2HH 2
929H HHOOC-MS 3-CF3H PhCH2H H2
930 HH HOOC-MS3-CF3 HPh(CH 2)2H H2
931 HH HOOC-MS3-CF3 HPh HH2
932H HHOOC-MS3-CF 3HCH 3OCOCH2H H2
933HH HOOC-MS3-CF3 HCH3 COHH 2
934H HHOOC-MS 3-CF3H H2NCOH H2
935 HH HOOC-MS3-CF3 HCH3 SO2H H2
936 HH HOOC-MS3-CF3 H2-Pyr HH2
937H HHOOC-MS3-CF 3H3-Pyr HH 2
938H HHOOC-MS 3-CF3H 4-PyrHH 2
939H HHOOC-MS 3-CF3H 2-PyrmHH 2
940H HHOOC-MS 3-CF3H Pyr-3-CH2H H2
941 HH HOOC-MS3-CF3 HPyr-4-CH 2HH 2
942H HHOOC-MS 3-CF3H Pyr-2-(CH2)2 HH 2
943H HHOOC-MS 3-CF3H cPnHH 2
944H HHOOC-MS 3-CF3H CH32-CH 3H2
945H HHOOC-MS3-CF 3H-(CH 2)3-(5)- H2
946HH HOOC-MS3-CF3 HH(NH)C HH2
947H HHOOC-MS3-CF 3HCH 3CH2(NH)CH H2
948HH HOOC-MS3-CF3 HPh(NH)C HH2
949H HHOOC-MS3-CF 3HC 4H6NH H2
950 HH HOOC-MS3-CF3 HC5 H8NH H2
951 HH HOOC-MS3-CF3 HC6 H10NH H2
952 HH HOOC-MS3-CF3 HC4 H6NSH H2
953 HH HOOC-MS3-H2NCO HCH3 HH 2
954H HHOOC-MS 3-H2NCOH CH3CH2 HH2
955H HHOOC-MS3-H 2NCOHCH 3(CH3)CHH H2
956HH HOOC-MS3-H2NCO HCH3 (CH2)2CH 2HH 2
957H HHOOC-MS 3-H2NCOH PhCH2H H2
958 HH HOOC-MS3-H2NCO HPh(CH 2)2H H2
959 HH HOOC-MS3-H2NCO HPh HH2
960H HHOOC-MS3-H 2NCOHCH 3OCOCH2H H2
961HH HOOC-MS3-H2NCO HCH3 COHH 2
962H HHOOC-MS 3-H2NCOH H2NCOH H2
963 HH HOOC-MS3-H2NCO HCH3 SO2H H2
964 HH HOOC-MS3-H2NCO H2-Pyr HH2
965H HHOOC-MS3-H 2NCOH3-Pyr HH 2
966H HHOOC-MS 3-H2NCOH 4-PyrHH 2
967H HHOOC-MS 3-H2NCOH 2-PyrmHH 2
968H HHOOC-MS 3-H2NCOH Pyr-3-CH2H H2
969 HH HOOC-MS3-H2NCO HPyr-4-CH 2HH 2
970H HHOOC-MS 3-H2NCOH Pyr-2-(CH2)2 HH 2
971H HHOOC-MS 3-H2NCOH cPnHH 2
972H HHOOC-MS 3-H2NCOH CH32-CH 3H2
973H HHOOC-MS3-H 2NCOH-(CH 2)3-(5)- H2
974HH HOOC-MS3-H2NCO HH(NH)C HH2
975H HHOOC-MS3-H 2NCOHCH 3CH2(NH)CH H2
976HH HOOC-MS3-H2NCO HPh(NH)C HH2
977H HHOOC-MS3-H 2NCOHC 4H6NH H2
978 HH HOOC-MS3-H2NCO HC5 H8NH H2
979 HH HOOC-MS3-H2NCO HC6 H10NH H2
980 HH HOOC-MS3-H2NCO HC4 H6NSH H2
981 HH HOOC-MS3-FH CH3H H2
982 HH HOOC-MS3-FH CH3CH2 HH2
983H HHOOC-MS3-F HCH3(CH 3)CHHH 2
984 HHHOOC-MS 3-FHCH 3(CH2)2CH 2HH 2
985H HHOOC-MS 3-FHPhCH 2HH 2
986H HHOOC-MS 3-FHPh(CH 2)2H H2
987 HH HOOC-MS3-FH PhHH 2
988H HHOOC-MS 3-FHCH 3OCOCH2H H2
989HH HOOC-MS3-FH CH3COH H2
990 HH HOOC-MS3-FH H2NCOH H2
991 HH HOOC-MS3-FH CH3SO2 HH2
992H HHOOC-MS3-F H2-PyrH H2
993 HH HOOC-MS3-FH 3-PyrHH 2
994H HHOOC-MS 3-FH4-Pyr HH2
995H HHOOC-MS3-F H2-PyrmH H2
996 HH HOOC-MS3-FH Pyr-3-CH2H H2
997 HH HOOC-MS3-FH Pyr-4-CH2H H2
998 HH HOOC-MS3-FH Pyr-2-(CH2)2 HH 2
999H HHOOC-MS 3-FHcPn HH2
1000H HHOOC-MS3-F HCH3 2-CH3H 2
1001H HHOOC-MS 3-FH-(CH 2)3-(5)- H2
1002HH HOOC-MS3-FH H(NH)CHH 2
1003H HHOOC-MS 3-FHCH 3CH2(NH)CH H2
1004HH HOOC-MS3-FH Ph(NH)CHH 2
1005H HHOOC-MS 3-FHC 4H6NH H2
1006 HH HOOC-MS3-FH C5H8N HH2
1007H HHOOC-MS3-F HC6H 10NHH 2
1008H HHOOC-MS 3-FHC 4H6NSH H2
1009HH EtOOC-MS3-ClH C3H4 NOHH 1
1010H HEtOOC-MS 3-CH3H C3H4NO HH1
1011H HEtOOC-MSH HC3H 4NOHH 1
1012H HEtOOC-MS 3-CF3H C3H4NO HH1
1013H HEtOOC-MS3-H 2NCOHC 3H4NOH H1
1014HH EtOOC-MS3-FH C3H4 NOHH 1
1015H HEtOOC-MS 3-ClHC 3H4NOH H0
1016HH EtOOC-MS3-CH3 HC3 H4NOH H0
1017 HH EtOOC-MSHH C3H4NO HH0
1018H HEtOOC-MS3-CF 3HC 3H4NOH H0
1019HH EtOOC-MS3-H2NCO HC3 H4NOH H0
1020 HH EtOOC-MS3-FH C3H4 NOHH 0
1021H HEtOOC-MS 3-ClHC 3H4NOH H2
1022HH EtOOC-MS3-CH3 HC3 H4NOH H2
1023 HH EtOOC-MSHH C3H4NO HH2
1024H HEtOOC-MS3-CF 3HC 3H4NOH H2
1025HH EtOOC-MS3-H2NCO HC3 H4NOH H2
1026 HH EtOOC-MS3-FH C3H4 NOHH 2
1027H HHOOC-MS 3-ClHC 3H4NOH H1
1028HH HOOC-MS3-CH3 HC3 H4NOH H1
1029 HH HOOC-MSHH C3H4NO HH1
1030H HHOOC-MS3-CF 3HC 3H4NOH H1
1031HH HOOC-MS3-H2NCO HC3 H4NOH H1
1032 HH HOOC-MS3-FH C3H4NO HH1
1033H HHOOC-MS3-Cl HC3 H4NOH H0
1034 HH HOOC-MS3-CH3 HC3 H4NOH H0
1035 HH HOOC-MSHH C3H4NO HH0
1036H HHOOC-MS3-CF 3HC 3H4NOH H0
1037HH HOOC-MS3-H2NCO HC3 H4NOH H0
1038 HH HOOC-MS3-FH C3H4NO HH0
1039H HHOOC-MS3-Cl HC3 H4NOH H2
1040 HH HOOC-MS3-CH3 HC3 H4NOH H2
1041 HH HOOC-MSHH C3H4NO HH2
1042H HHOOC-MS3-CF 3HC 3H4NOH H2
1043HH HOOC-MS3-H2NCO HC3 H4NOH H2
1044 HH HOOC-MS3-FH C3H4NO HH2
1045H HEtOOC-MS3-Cl HC5 F4NH H1
1046 HH EtOOC-MS3-CH3 HC5 F4NH H1
1047 HH EtOOC-MSHH C5F4N HH1
1048H HEtOOC-MS3-CF 3HC 5F4NH H1
1049 HH EtOOC-MS3-H2NCO HC5 F4NH H1
1050 HH EtOOC-MS3-FH C5F4 NHH 1
1051H HEtOOC-MS 3-ClHC 5F4NH H0
1052 HH EtOOC-MS3-CH3 HC5 F4NH H0
1053 HH EtOOC-MSHH C5F4N HH0
1054H HEtOOC-MS3-CF 3HC 5F4NH H0
1055 HH EtOOC-MS3-H2NCO HC5 F4NH H0
1056 HH EtOOC-MS3-FH C5F4 NHH 0
1057H HEtOOC-MS 3-ClHC 5F4NH H2
1058 HH EtOOC-MS3-CH3 HC5 F4NH H2
1059 HH EtOOC-MSHH C5F4N HH2
1060H HEtOOC-MS3-CF 3HC 5F4NH H2
1061 HH EtOOC-MS3-H2NCO HC5 F4NH H2
1062 HH EtOOC-MS3-FH C5F4 NHH 2
1063H HHOOC-MS 3-ClHC 5F4NH H1
1064 HH HOOC-MS3-CH3 HC5 F4NH H1
1065 HH HOOC-MSHH C5F4N HH1
1066H HHOOC-MS3-CF 3HC 5F4NH H1
1067 HH HOOC-MS3-H2NCO HC5 F4NH H1
1068 HH HOOC-MS3-FH C5F4N HH1
1069H HHOOC-MS3-Cl HC5 F4NH H0
1070 HH HOOC-MS3-CH3 HC5 F4NH H0
1071 HH HOOC-MSHH C5F4N HH0
1072H HHOOC-MS3-CF 3HC 5F4NH H0
1073 HH HOOC-MS3-H2NCO HC5 F4NH H0
1074 HH HOOC-MS3-FH C5F4N HH0
1075H HHOOC-MS3-Cl HC5 F4NH H2
1076 HH HOOC-MS3-CH3 HC5 F4NH H2
1077 HH HOOC-MSHH C5F4N HH2
1078H HHOOC-MS3-CF 3HC 5F4NH H2
1079 HH HOOC-MS3-H2NCO HC5 F4NH H2
1080 HH HOOC-MS3-FH C5F4N HH2
1081H HEtOOC-MS3-Cl HH(CH3 CH2N)CH H1
1082HH EtOOC-MS3-CH3 HH(CH3 CH2N)CH H1
1083HH EtOOC-MSHH H(CH3CH2N)C HH1
1084H HEtOOC-MS3-CF 3HH(CH 3CH2N)CH H1
1085HH EtOOC-MS3-H2NCO HH(CH3 CH2N)CH H1
1086HH EtOOC-MS3-FH H(CH3CH 2N)CHH 1
1087 HHEtOOC-MS 3-ClHH(CH 3CH2N)CH H0
1088HH EtOOC-MS3-CH3 HH(CH3 CH2N)CH H0
1089HH EtOOC-MSHH H(CH3CH2N)C HH0
1090H HEtOOC-MS3-CF 3HH(CH 3CH2N)CH H0
1091HH EtOOC-MS3-H2NCO HH(CH3 CH2N)CH H0
1092HH EtOOC-MS3-FH H(CH3CH 2N)CHH 0
1093 HHEtOOC-MS 3-ClHH(CH 3CH2N)CH H2
1094HH EtOOC-MS3-CH3 HH(CH3 CH2N)CH H2
1095HH EtOOC-MSHH H(CH3CH2N)C HH2
1096H HEtOOC-MS3-CF 3HH(CH 3CH2N)CH H2
1097HH EtOOC-MS3-H2NCO HH(CH3 CH2N)CH H2
1098HH EtOOC-MS3-FH H(CH3CH 2N)CHH 2
1099 HHHOOC-MS 3-ClHH(CH 3CH2N)CH H1
1100HH HOOC-MS3-CH3 HH(CH3 CH2N)CH H1
1101HH HOOC-MSHH H(CH3CH2N)C HH1
1102H HHOOC-MS3-CF 3HH(CH 3CH2N)CH H1
1103HH HOOC-MS3-H2NCO HH(CH3 CH2N)CH H1
1104HH HOOC-MS3-FH H(CH3CH2N)C HH1
1105H HHOOC-MS3-Cl HH(CH3 CH2N)CH H0
1106HH HOOC-MS3-CH3 HH(CH3 CH2N)CH H0
1107HH HOOC-MSHH H(CH3CH2N)C HH0
1108H HHOOC-MS3-CF 3HH(CH 3CH2N)CH H0
1109HH HOOC-MS3-H2NCO HH(CH3 CH2N)CH H0
1110HH HOOC-MS3-FH H(CH3CH2N)C HH0
1111H HHOOC-MS3-Cl HH(CH3 CH2N)CH H2
1112HH HOOC-MS3-CH3 HH(CH3 CH2N)CH H2
1113HH HOOC-MSHH H(CH3CH2N)C HH2
1114H HHOOC-MS3-CF 3HH(CH 3CH2N)CH H2
1115HH HOOC-MS3-H2NCO HH(CH3 CH2N)CH H2
1116HH HOOC-MS3-FH H(CH3CH2N)C HH2
1117H HEtOOC-MS3-Cl HCH3 -(CH2) 2--1
1118H HEtOOC-MS3-CH 3HCH 3-(CH2) 2--1
1119H HEtOOC-MSH HCH3 -(CH2)2- -1
1120 HH EtOOC-MS3-CF3 HCH3 -(CH2) 2--1
1121H HEtOOC-MS3-H 2NCOHCH 3-(CH2) 2--1
1122H HEtOOC-MS3-F HCH3 -(CH2) 2--1
1123H HEtOOC-MS3-Cl HCH3 -(CH2) 2--0
1124H HEtOOC-MS3-CH 3HCH 3-(CH2) 2--0
1125H HEtOOC-MSH HCH3 -(CH2)2- -0
1126 HH EtOOC-MS3-CF3 HCH3 -(CH2) 2--0
1127H HEtOOC-MS3-H 2NCOHCH 3-(CH2) 2--0
1128H HEtOOC-MS3-F HCH3 -(CH2) 2--0
1129H HEtOOC-MS3-Cl HCH3 -(CH2) 2--2
1130H HEtOOC-MS3-CH 3HCH 3-(CH2) 2--2
1131H HEtOOC-MSH HCH3 -(CH2)2- -2
1132 HH EtOOC-MS3-CF3 HCH3 -(CH2) 2--2
1133H HEtOOC-MS3-H 2NCOHCH 3-(CH2) 2--2
1134H HEtOOC-MS3-F HCH3 -(CH2) 2--2
1135H HHOOC-MS3-Cl HCH3 -(CH2) 2--1
1136H HHOOC-MS3-CH 3HCH 3-(CH2) 2--1
1137H HHOOC-MSH HCH3 -(CH2)2- -1
1138 HH HOOC-MS3-CF3 HCH3 -(CH2) 2--1
1139H HHOOC-MS3-H 2NCOHCH 3-(CH2) 2--1
1140H HHOOC-MS3-F HCH3 -(CH2)2- -1
1141 HH HOOC-MS3-ClH CH3 -(CH2)2- -0
1142 HH HOOC-MS3-CH3 HCH3 -(CH2) 2--0
1143H HHOOC-MSH HCH3 -(CH2)2- -0
1144 HH HOOC-MS3-CF3 HCH3 -(CH2) 2--0
1145H HHOOC-MS3-H 2NCOHCH 3-(CH2) 2--0
1146H HHOOC-MS3-F HCH3 -(CH2)2- -0
1147 HH HOOC-MS3-ClH CH3 -(CH2)2- -2
1148 HH HOOC-MS3-CH3 HCH3 -(CH2) 2--2
1149H HHOOC-MSH HCH3 -(CH2)2- -2
1150 HH HOOC-MS3-CF3 HCH3 -(CH2) 2--2
1151H HHOOC-MS3-H 2NCOHCH 3-(CH2) 2--2
1152H HHOOC-MS3-F HCH3 -(CH2)2- -2
1153 HH EtOOC-MS3-ClH C8H14 NHH 1
1154H HEtOOC-MS 3-CH3H C8H14N HH1
1155H HEtOOC-MSH HC8H 14NHH 1
1156H HEtOOC-MS 3-CF3H C8H14N HH1
1157H HEtOOC-MS3-H 2NCOHC 8H14NH H1
1158HH EtOOC-MS3-FH C8H14 NHH 1
1159H HEtOOC-MS 3-ClHC 8H14NH H0
1160HH EtOOC-MS3-CH3 HC8 H14NH H0
1161 HH EtOOC-MSHH C8H14N HH0
1162H HEtOOC-MS3-CF 3HC 8H14NH H0
1163HH EtOOC-MS3-H2NCO HC8 H14NH H0
1164 HH EtOOC-MS3-FH C8H14 NHH 0
1165H HEtOOC-MS 3-ClHC 8H14NH H2
1166HH EtOOC-MS3-CH3 HC8 H14NH H2
1167 HH EtOOC-MSHH C8H14N HH2
1168H HEtOOC-MS3-CF 3HC 8H14NH H2
1169HH EtOOC-MS3-H2NCO HC8 H14NH H2
1170 HH EtOOC-MS3-FH C8H14 NHH 2
1171H HHOOC-MS 3-ClHC 8H14NH H1
1172HH HOOC-MS3-CH3 HC8 H14NH H1
1173 HH HOOC-MSHH C8H14N HH1
1174H HHOOC-MS3-CF 3HC 8H14NH H1
1175HH HOOC-MS3-H2NCO HC8 H14NH H1
1176 HH HOOC-MS3-FH C8H14N HH1
1177H HHOOC-MS3-Cl HC8 H14NH H0
1178 HH HOOC-MS3-CH3 HC8 H14NH H0
1179 HH HOOC-MSHH C8H14N HH0
1180H HHOOC-MS3-CF 3HC 8H14NH H0
1181HH HOOC-MS3-H2NCO HC8 H14NH H0
1182 HH HOOC-MS3-FH C8H14N HH0
1183H HHOOC-MS3-Cl HC8 H14NH H2
1184 HH HOOC-MS3-CH3 HC8 H14NH H2
1185 HH HOOC-MSHH C8H14N HH2
1186H HHOOC-MS3-CF 3HC 8H14NH H2
1187HH HOOC-MS3-H2NCO HC8 H14NH H2
1188 HH HOOC-MS3-FH C8H14N HH2
1189H HH3CSO 2HH C3H4NO HH0
1190H HH3CSO 23-FH C3H4NO HH0
1191H HH3CSO 23-ClH C3H4 NOHH 0
1192H HH3 CSO23-CH 3HC 3H4NOH H0
1193HH H3CSO2 3-CF3H C3H4NO HH0
1194H HH3CSO 23-H2NCO HC3 H4NOH H0
1195 HF H3CSO2 HHC 3H4NOH H0
1196HF H3CSO2 3-FHC 3H4NOH H0
1197HF H3CSO2 3-ClHC 3H4NOH H0
1198HF H3CSO2 3-CH3H C3H4NO HH0
1199H FH3CSO 23-CF3 HC3 H4NOH H0
1200 HF H3CSO2 3-H2NCOH C3H4NO HH0
1201H HH3CSO 2HH C3H4NO HH1
1202H HH3CSO 22-FH C3H4NO HH1
1203H HH3CSO 22-ClH C3H4 NOHH 1
1204H HH3 CSO22-CH 3HC 3H4NOH H1
1205HH H3CSO2 2-CF3H C3H4NO HH1
1206H HH3CSO 22-H2NCO HC3 H4NOH H1
1207 HH H3CSO2 3-FHC 3H4NOH H1
1208HH H3CSO2 3-ClHC 3H4NOH H1
1209HH H3CSO2 3-CH3H C3H4NO HH1
1210H HH3CSO 23-CF3 HC3 H4NOH H1
1211 HH H3CSO2 3-H2NCOH C3H4NO HH1
1212H FH3CSO 2HH C3H4NO HH1
1213H FH3CSO 23-FH C3H4NO HH1
1214H FH3CSO 23-ClH C3H4 NOHH 1
1215H FH3 CSO23-CH 3HC 3H4NOH H1
1216HF H3CSO2 3-CF3H C3H4NO HH1
1217H FH3CSO 23-H2NCO HC3 H4NOH H1
1218 HH EtSO2H HC3H 4NOHH 0
1219H HEtSO2 3-FH C3H4NO HH0
1220H HEtSO2 3-ClHC 3H4NOH H0
1221HH EtSO23-CH 3HC 3H4NOH H0
1222HH EtSO23-CF 3HC 3H4NOH H0
1223HH EtSO23-H 2NCOHC 3H4NOH H0
1224HF EtSO2H HC3H 4NOHH 0
1225H FEtSO2 3-FH C3H4NO HH0
1226H FEtSO2 3-ClHC 3H4NOH H0
1227HF EtSO23-CH 3HC 3H4NOH H0
1228HF EtSO23-CF 3HC 3H4NOH H0
1229HF EtSO23-H 2NCOHC 3H4NOH H0
1230HH EtSO2H HC3H 4NOHH 1
1231H HEtSO2 2-FH C3H4NO HH1
1232H HEtSO2 2-ClHC 3H4NOH H1
1233HH EtSO22-CH 3HC 3H4NOH H1
1234HH EtSO22-CF 3HC 3H4NOH H1
1235HH EtSO22-H 2NCOHC 3H4NOH H1
1236HH EtSO23-F HC3H 4NOHH 1
1237H HEtSO2 3-ClH C3H4NO HH1
1238H HEtSO2 3-CH3H C3H4NO HH1
1239H HEtSO2 3-CF3H C3H4NO HH1
1240H HEtSO2 3-H2NCOH C3H4NO HH1
1241H FEtSO2 HHC 3H4NOH H1
1242HF EtSO23-F HC3H 4NOHH 1
1243H FEtSO2 3-ClH C3H4NO HH1
1244H FEtSO2 3-CH3H C3H4NO HH1
1245H FEtSO2 3-CF3H C3H4NO HH1
1246H FEtSO2 3-H2NCOH C3H4NO HH1
1247H HH3CSO 2HH C3H4NS HH0
1248H HH3CSO 23-FH C3H4NS HH0
1249H HH3CSO 23-ClH C3H4 NSHH 0
1250H HH3 CSO23-CH 3HC 3H4NSH H0
1251HH H3CSO2 3-CF3H C3H4NS HH0
1252H HH3CSO 23-H2NCO HC3 H4NSH H0
1253 HF H3CSO2 HHC 3H4NSH H0
1254HF H3CSO2 3-FHC 3H4NSH H0
1255HF H3CSO2 3-ClHC 3H4NSH H0
1256HF H3CSO2 3-CH3H C3H4NS HH0
1257H FH3CSO 23-CF3 HC3 H4NSH H0
1258 HF H3CSO2 3-H2NCOH C3H4NS HH0
1259H HH3CSO 2HH C3H4NS HH1
1260H HH3CSO 22-FH C3H4NS HH1
1261H HH3CSO 22-ClH C3H4 NSHH 1
1262H HH3 CSO22-CH 3HC 3H4NSH H1
1263HH H3CSO2 2-CF3H C3H4NS HH1
1264H HH3CSO 22-H2NCO HC3 H4NSH H1
1265 HH H3CSO2 3-FHC 3H4NSH H1
1266HH H3CSO2 3-ClHC 3H4NSH H1
1267HH H3CSO2 3-CH3H C3H4NS HH1
1268H HH3CSO 23-CF3 HC3 H4NSH H1
1269 HH H3CSO2 3-H2NCOH C3H4NS HH1
1270H FH3CSO 2HH C3H4NS HH1
1271H FH3CSO 23-FH C3H4NS HH1
1272H FH3CSO 23-ClH C3H4 NSHH 1
1273H FH3 CSO23-CH 3HC 3H4NSH H1
1274HF H3CSO2 3-CF3H C3H4NS HH1
1275H FH3CSO 23-H2NCO HC3 H4NSH H1
1276 HH EtSO2H HC3H 4NSHH 0
1277H HEtSO2 3-FH C3H4NS HH0
1278H HEtSO2 3-ClHC 3H4NSH H0
1279HH EtSO23-CH 3HC 3H4NSH H0
1280HH EtSO23-CF 3HC 3H4NSH H0
1281HH EtSO23-H 2NCOHC 3H4NSH H0
1282HF EtSO2H HC3H 4NSHH 0
1283H FEtSO2 3-FH C3H4NS HH0
1284H FEtSO2 3-ClHC 3H4NSH H0
1285HF EtSO23-CH 3HC 3H4NSH H0
1286HF EtSO23-CF 3HC 3H4NSH H0
1287HF EtSO23-H 2NCOHC 3H4NSH H0
1288HH EtSO2H HC3H 4NSHH 1
1289H HEtSO2 2-FH C3H4NS HH1
1290H HEtSO2 2-ClHC 3H4NSH H1
1291HH EtSO22-CH 3HC 3H4NSH H1
1292HH EtSO22-CF 3HC 3H4NSH H1
1293HH EtSO22-H 2NCOHC 3H4NSH H1
1294HH EtSO23-F HC3H 4NSHH 1
1295H HEtSO2 3-ClH C3H4NS HH1
1296H HEtSO2 3-CH3H C3H4NS HH1
1297H HEtSO2 3-CF3H C3H4NS HH1
1298H HEtSO2 3-H2NCOH C3H4NS HH1
1299H FEtSO2 HHC 3H4NSH H1
1300HF EtSO23-F HC3H 4NSHH 1
1301H FEtSO2 3-ClH C3H4NS HH1
1302H FEtSO2 3-CH3H C3H4NS HH1
1303H FEtSO2 3-CF3H C3H4NS HH1
1304H FEtSO2 3-H2NCOH C3H4NS HH1
1305H HEtOOC-MSH HC3H 4NSHH 0
1306H HEtOOC-MS 3-FHC 3H4NSH H0
1307HH EtOOC-MS3-ClH C3H4 NSHH 0
1308H HEtOOC-MS 3-CH3H C3H4NS HH0
1309H HEtOOC-MS3-CF 3HC 3H4NSH H0
1310HH EtOOC-MS3-H2NCO HC3 H4NSH H0
1311 HF EtOOC-MSHH C3H4NS HH0
1312H FEtOOC-MS3-F HC3 H4NSH H0
1313 HF EtOOC-MS3-ClH C3H4 NSHH 0
1314H FEtOOC-MS 3-CH3H C3H4NS HH0
1315H FEtOOC-MS3-CF 3HC 3H4NSH H0
1316HF EtOOC-MS3-H2NCO HC3 H4NSH H0
1317 HH EtOOC-MSHH C3H4NS HH1
1318H HEtOOC-MS2-F HC3 H4NSH H1
1319 HH EtOOC-MS2-ClH C3H4 NSHH 1
1320H HEtOOC-MS 2-CH3H C3H4NS HH1
1321H HEtOOC-MS2-CF 3HC 3H4NSH H1
1322HH EtOOC-MS2-H2NCO HC3 H4NSH H1
1323 HH EtOOC-MS3-FH C3H4 NSHH 1
1324H HEtOOC-MS 3-ClHC 3H4NSH H1
1325HH EtOOC-MS3-CH3 HC3 H4NSH H1
1326 HH EtOOC-MS3-CF3 HC3 H4NSH H1
1327 HH EtOOC-MS3-H2NCO HC3 H4NSH H1
1328 HF EtOOC-MSHH C3H4NS HH1
1329H FEtOOC-MS3-F HC3 H4NSH H1
1330 HF EtOOC-MS3-ClH C3H4 NSHH 1
1331H FEtOOC-MS 3-CH3H C3H4NS HH1
1332H FEtOOC-MS3-CF 3HC 3H4NSH H1
1333HF EtOOC-MS3-H2NCO HC3 H4NSH H1
1334 HH HOOC-MSHH C3H4NS HH0
1335H HHOOC-MS3-F HC3H 4NSHH 0
1336H HHOOC-MS 3-ClHC 3H4NSH H0
1337HH HOOC-MS3-CH3 HC3 H4NSH H0
1338 HH HOOC-MS3-CF3 HC3 H4NSH H0
1339 HH HOOC-MS3-H2NCO HC3 H4NSH H0
1340 HF HOOC-MSHH C3H4NS HH0
1341H FHOOC-MS3-F HC3H 4NSHH 0
1342H FHOOC-MS 3-ClHC 3H4NSH H0
1343HF HOOC-MS3-CH3 HC3 H4NSH H0
1344 HF HOOC-MS3-CF3 HC3 H4NSH H0
1345 HF HOOC-MS3-H2NCO HC3 H4NSH H0
1346 HH HOOC-MSHH C3H4NS HH1
1347H HHOOC-MS2-F HC3H 4NSHH 1
1348H HHOOC-MS 2-ClHC 3H4NSH H1
1349HH HOOC-MS2-CH3 HC3 H4NSH H1
1350 HH HOOC-MS2-CF3 HC3 H4NSH H1
1351 HH HOOC-MS2-H2NCO HC3 H4NSH H1
1352 HH HOOC-MS3-FH C3H4NS HH1
1353H HHOOC-MS3-Cl HC3 H4NSH H1
1354 HH HOOC-MS3-CH3 HC3 H4NSH H1
1355 HH HOOC-MS3-CF3 HC3 H4NSH H1
1356 HH HOOC-MS3-H2NCO HC3 H4NSH H1
1357 HF HOOC-MSHH C3H4NS HH1
1358H FHOOC-MS3-F HC3H 4NSHH 1
1359H FHOOC-MS 3-ClHC 3H4NSH H1
1360HF HOOC-MS3-CH3 HC3 H4NSH H1
1361 HF HOOC-MS3-CF3 HC3 H4NSH H1
1362 HF HOOC-MS3-H2NCO HC3 H4NSH H1
1363 HH H3CSO2 HHC 4H6NH H0
1364 HH H3CSO2 2-FHC 4H6NH H0
1365 HH H3CSO2 2-ClHC 4H6NH H0
1366 HH H3CSO2 2-CH3H C4H6N HH0
1367H HH3CSO 22-CF3 HC4 H6NH H0
1368 HH H3CSO2 2-H2NCOH C4H6N HH0
1369H HH3CSO 23-FH C4H6N HH0
1370H HH3CSO 23-ClH C4H6 NHH 0
1371H HH3 CSO23-CH 3HC 4H6NH H0
1372 HH H3CSO2 3-CF3H C4H6N HH0
1373H HH3CSO 23-H2NCO HC4 H6NH H0
1374 HH H3CSO2 HHC 4H6NH H1
1375 HH H3CSO2 2-FHC 4H6NH H1
1376 HH H3CSO2 2-ClHC 4H6NH H1
1377 HH H3CSO2 2-CH3H C4H6N HH1
1378H HH3CSO 22-CF3 HC4 H6NH H1
1379 HH H3CSO2 2-H2NCOH C4H6N HH1
1380H HH3CSO 23-FH C4H6N HH1
1381H HH3CSO 23-ClH C4H6 NHH 1
1382H HH3 CSO23-CH 3HC 4H6NH H1
1383 HH H3CSO2 3-CF3H C4H6N HH1
1384H HH3CSO 23-H2NCO HC4 H6NH H1
1385 HH EtSO2H HC4H 6NHH 0
1386H HEtSO2 2-FH C4H6N HH0
1387H HEtSO2 2-ClHC 4H6NH H0
1388 HH EtSO22-CH 3HC 4H6NH H0
1389 HH EtSO22-CF 3HC 4H6NH H0
1390 HH EtSO22-H 2NCOHC 4H6NH H0
1391 HH EtSO23-F HC4H 6NHH 0
1392H HEtSO2 3-ClH C4H6N HH0
1393H HEtSO2 3-CH3H C4H6N HH0
1394H HEtSO2 3-CF3H C4H6N HH0
1395H HEtSO2 3-H2NCOH C4H6N HH0
1396H HEtSO2 HHC 4H6NH H1
1397 HH EtSO22-F HC4H 6NHH 1
1398H HEtSO2 2-ClH C4H6N HH1
1399H HEtSO2 2-CH3H C4H6N HH1
1400H HEtSO2 2-CF3H C4H6N HH1
1401H HEtSO2 2-H2NCOH C4H6N HH1
1402H HEtSO2 3-FHC 4H6NH H1
1403 HH EtSO23-Cl HC4H 6NHH 1
1404H HEtSO2 3-CH3 HC4H 6NHH 1
1405H HEtSO2 3-CF3 HC4H 6NHH 1
1406H HEtSO2 3-H2NCO HC4 H6NH H1
1407 HF H3CSO2 HHC 4H6NH H0
1408 HF H3CSO2 2-FHC 4H6NH H0
1409 HF H3CSO2 2-ClHC 4H6NH H0
1410 HF H3CSO2 2-CH3H C4H6N HH0
1411H FH3CSO 22-CF3 HC4 H6NH H0
1412 HF H3CSO2 2-H2NCOH C4H6N HH0
1413H FH3CSO 23-FH C4H6N HH0
1414H FH3CSO 23-ClH C4H6 NHH 0
1415H FH3 CSO23-CH 3HC 4H6NH H0
1416 HF H3CSO2 3-CF3H C4H6N HH0
1417H FH3CSO 23-H2NCO HC4 H6NH H0
1418 HF H3CSO2 HHC 4H6NH H1
1419 HF H3CSO2 2-FHC 4H6NH H1
1420 HF H3CSO2 2-ClHC 4H6NH H1
1421 HF H3CSO2 2-CH3H C4H6N HH1
1422H FH3CSO 22-CF3 HC4 H6NH H1
1423 HF H3CSO2 2-H2NCOH C4H6N HH1
1424H FH3CSO 23-FH C4H6N HH1
1425H FH3CSO 23-ClH C4H6 NHH 1
1426H FH3 CSO23-CH 3HC 4H6NH H1
1427 HF H3CSO2 3-CF3H C4H6N HH1
1428H FH3CSO 23-H2NCO HC4 H6NH H1
1429 HF EtSO2H HC4H 6NHH 0
1430H FEtSO2 2-FH C4H6N HH0
1431H FEtSO2 2-ClHC 4H6NH H0
1432 HF EtSO22-CH 3HC 4H6NH H0
1433 HF EtSO22-CF 3HC 4H6NH H0
1434 HF EtSO22-H 2NCOHC 4H6NH H0
1435 HF EtSO23-F HC4H 6NHH 0
1436H FEtSO2 3-ClH C4H6N HH0
1437H FEtSO2 3-CH3H C4H6N HH0
1438H FEtSO2 3-CF3H C4H6N HH0
1439H FEtSO2 3-H2NCOH C4H6N HH0
1440H FEtSO2 HHC 4H6NH H1
1441 HF EtSO22-F HC4H 6NHH 1
1442H FEtSO2 2-ClH C4H6N HH1
1443H FEtSO2 2-CH3H C4H6N HH1
1444H FEtSO2 2-CF3H C4H6N HH1
1445H FEtSO2 2-H2NCOH C4H6N HH1
1446H FEtSO2 3-FHC 4H6NH H1
1447 HF EtSO23-Cl HC4H 6NHH 1
1448H FEtSO2 3-CH3 HC4H 6NHH 1
1449H FEtSO2 3-CF3 HC4H 6NHH 1
1450H FEtSO2 3-H2NCO HC4 H6NH H1
1451 HF EtOOC-MSHH C4H6N HH0
1452H FEtOOC-MS2-F HC4 H6NH H0
1453 HF EtOOC-MS2-ClH C4H6 NHH 0
1454H FEtOOC-MS 2-CH3H C4H6N HH0
1455H FEtOOC-MS2-CF 3HC 4H6NH H0
1456 HF EtOOC-MS2-H2NCO HC4 H6NH H0
1457 HF EtOOC-MS3-FH C4H6 NHH 0
1458H FEtOOC-MS 3-ClHC 4H6NH H0
1459 HF EtOOC-MS3-CH3 HC4 H6NH H0
1460 HF EtOOC-MS3-CF3 HC4 H6NH H0
1461 HF EtOOC-MS3-H2NCO HC4 H6NH H0
1462 HF EtOOC-MSHH C4H6N HH1
1463H FEtOOC-MS2-F HC4 H6NH H1
1464 HF EtOOC-MS2-ClH C4H6 NHH 1
1465H FEtOOC-MS 2-CH3H C4H6N HH1
1466H FEtOOC-MS2-CF 3HC 4H6NH H1
1467 HF EtOOC-MS2-H2NCO HC4 H6NH H1
1468 HF EtOOC-MS3-FH C4H6 NHH 1
1469H FEtOOC-MS 3-ClHC 4H6NH H1
1470 HF EtOOC-MS3-CH3 HC4 H6NH H1
1471 HF EtOOC-MS3-CF3 HC4 H6NH H1
1472 HF EtOOC-MS3-H2NCO HC4 H6NH H1
1473 HF HOOC-MSHH C4H6N HH0
1474H FHOOC-MS2-F HC4H 6NHH 0
1475H FHOOC-MS 2-ClHC 4H6NH H0
1476 HF HOOC-MS2-CH3 HC4 H6NH H0
1477 HF HOOC-MS2-CF3 HC4 H6NH H0
1478 HF HOOC-MS2-H2NCO HC4 H6NH H0
1479 HF HOOC-MS3-FH C4H6N HH0
1480H FHOOC-MS3-Cl HC4 H6NH H0
1481 HF HOOC-MS3-CH3 HC4 H6NH H0
1482 HF HOOC-MS3-CF3 HC4 H6NH H0
1483 HF HOOC-MS3-H2NCO HC4 H6NH H0
1484 HF HOOC-MSHH C4H6N HH1
1485H FHOOC-MS2-F HC4H 6NHH 1
1486H FHOOC-MS 2-ClHC 4H6NH H1
1487 HF HOOC-MS2-CH3 HC4 H6NH H1
1488 HF HOOC-MS2-CF3 HC4 H6NH H1
1489 HF HOOC-MS2-H2NCO HC4 H6NH H1
1490 HF HOOC-MS3-FH C4H6N HH1
1491H FHOOC-MS3-Cl HC4 H6NH H1
1492 HF HOOC-MS3-CH3 HC4 H6NH H1
1493 HF HOOC-MS3-CF3 HC4 H6NH H1
1494 HF HOOC-MS3-H2NCO HC4 H6NH H1

Предпочтительными соединениями среди соединений, указанных выше в качестве примеров, являются соединения, представленные под номерами 14 (пример 27), 21 (пример 41), 22 (пример 47), 23 (пример 49), 25 (пример 53), 26 (пример 55), 53 (пример 65), 54 (пример 67), 81 (пример 59), 82 (пример 61), 85 (пример 45), 109 (пример 77), 110 (пример 79), 137 (пример 71), 138 (пример 73), 507 (пример 6), 518 (пример 28), 523 (пример 38), 525 (пример 42), 526 (пример 48), 527 (пример 50), 529 (пример 54), 530 (пример 56), 557 (пример 66), 558 (пример 68), 585 (пример 60), 586 (пример 62), 589 (пример 46), 613 (пример 78), 614 (пример 80), 641 (пример 72), 642 (пример 74), 1027 (пример 89), 1029 (пример 94), 1081 (пример 86) и 1099 (пример 87),

и особенно предпочтительными являются соединения

дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 14, пример

27),

дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-формимидоилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 22, пример 47),

дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(1-иминопропил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 23, пример 49),

дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 25, пример 53),

дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]-3-метилфенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 53, пример 65),

дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 109, пример 77),

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 507, пример 6),

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 518, пример 28),

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 523, пример 38),

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(индолизин-7-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 525, пример 42),

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-формимидоилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 526, пример 48),

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(1-иминопропил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 527, пример 50),

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 529, пример 54),

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]-3-метилфенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 557, пример 66),

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 585, пример 60),

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 589, пример 46),

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]-3-трифторметилфенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 613, пример 78),

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 641, пример 72),

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 1027, пример 89),

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 1029, пример 94) и

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(N-этилформимидоил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 1099, пример 87).

Соединение (1) по настоящему изобретению можно получить следующими способами.

соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652

соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652

соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652

соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652

В приведенных выше реакционных схемах R1, R 2, R3, R4, R5, R 6, R7, R8 и n имеют значения, указанные выше. R1a представляет собой защищенную группу R 1 или группу, содержащую защищенный заместитель у R 1; R3a представляет собой защищенную группу R3 или группу, содержащую защищенный заместитель у R3; R4a представляет собой защищенную группу R4 или группу, содержащую защищенный заместитель у R4; R5a представляет собой защищенную группу R5 или группу, содержащую защищенный заместитель у R5; и R6a представляет собой защищенную группу R6 или группу, содержащую защищенный заместитель у R6. R6b представляет собой R6a или защитную группу для амино. Pro представляет собой защитную группу для гидроксильной группы. Х представляет собой атом галогена или гидроксильную группу.

Способ А является способом получения соединения (1) по настоящему изобретению.

(Cтадия 1)

Данная стадия представляет собой способ получения соединения общей формулы (4), который осуществляют путем реакции сочетания соединения общей формулы (2) с соединением общей формулы (3) в присутствии фосфина и азосоединения в инертном растворителе.

Не существует особых ограничений в отношении растворителя, используемого на стадии 1, при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является алифатический углеводород, такой как гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; или простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; предпочтительно - галогенированный углеводород (дихлорметан) или простой эфир (в частности, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран).

Фосфин, используемый на стадии 1, представляет собой, например, три-(С1-С6 )-алкилфосфин, такой как триметилфосфин, триэтилфосфин, трипропилфосфин, трибутилфосфин, трипентилфосфин, тригексилфосфин или подобный фосфин; три-(С6-С10)-арилфосфин, такой как трифенилфосфин, триинденилфосфин, тринафтилфосфин или подобный фосфин; или три-(С6-С10)-арилфосфин, где указанная арильная группа может быть, необязательно, замещена (С1-С4)-алкильной группой, такой как толилдифенилфосфин, тритолилфосфин, тримезитилфосфин, трибутилфенилфосфин, три-6-этил-2-нафтилфосфин или подобный фосфин; предпочтительно - три-(С1-С 6)-алкилфосфин (в частности, триметилфосфин, триэтилфосфин, трипропилфосфин или трибутилфосфин) или три-(С6-С 10)-арилфосфин (в частности, трифенилфосфин, триинденилфосфин или тринафтилфосфин), и предпочтительнее - трибутилфосфин или трифенилфосфин.

Азосоединением, используемым на стадии 1, является, например, азодикарбонилдипиперидин или ди-(С 1-С4)-алкилазодикарбоксилат, такой как диметилазодикарбоксилат, диэтилазодикарбоксилат, дипропилазодикарбоксилат или дибутилазодикарбоксилат; предпочтительно - азодикарбонилдипиперидин, диметилазодикарбоксилат или диэтилазодикарбоксилат.

Температура реакции на стадии 1 изменяется в зависимости от исходных веществ и реагентов. Как правило, она находится в интервале от -50 до 100°С, и предпочтительно, составляет от 0 до 60°С.

Время реакции на стадии 1 изменяется в зависимости от исходных веществ, реагентов и температуры реакции. Как правило, оно находится в интервале от 5 минут до 24 часов и предпочтительно составляет от 10 минут до 6 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное на стадии 1, можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, если в реакционной смеси имеется нерастворимое вещество, реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют и получают остаток. Или по окончании взаимодействия реакционную смесь концентрируют и затем остаток обрабатывают водой и растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости продукт можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение, хроматография или т.п.

(Стадия 2)

Данная стадия представляет собой способ получения соединения общей формулы (1), который осуществляют с помощью обязательной реакции:

реакции (а) - превращения цианогруппы в амидиногруппу,

и, при необходимости, с помощью соответствующего сочетания следующих необязательных реакций:

реакции (b) - удаления группы, защищающей аминогруппу,

реакции (с) - введения нужного заместителя в аминогруппу,

реакции (d) - гидролиза сложного эфира, и

реакции (е) - удаления группы, защищающей гидроксильную группу.

Обязательную реакцию (а), заключающуюся в превращении цианогруппы в амидиногруппу, можно осуществить обычным способом, известным специалистам в данной области техники, например,

(1) взаимодействием исходного вещества со спиртом в присутствии кислоты в присутствии или в отсутствие инертного растворителя (предпочтительно в присутствии инертного растворителя) с последующим аммонолизом продукта взаимодействия (простого иминоэфира), или

(2) взаимодействием исходного вещества с гидроксиламином в присутствии или в отсутствие основания в инертном растворителе с последующим гидролизом продукта взаимодействия (амидоксима).

Реакция (а)(1) представляет собой двухстадийную реакцию, и первой стадией является взаимодействие нитрильной группы со спиртом в присутствии кислоты с образованием простого иминоэфира.

Не существует особых ограничений в отношении растворителя, используемого на первой стадии реакции (а)(1), при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетон, такой как ацетон или метилэтилкетон; сложный эфир, такой как метилацетат или этилацетат; нитросоединение, такое как нитрометан; амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или N-метил-2-пирролидинон; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид или сульфолан; или их смесь; предпочтительно - ароматический углеводород (в частности, бензол) или галогенированный углеводород (в частности, дихлорметан), и предпочтительнее - галогенированный углеводород (в частности, дихлорметан).

Взаимодействие также можно осуществить в избытке спирта (например, метанола, этанола, пропанола, 2-пропанола, бутанола или изобутанола; предпочтительно метанола или этанола) как растворителе, и взаимодействие, как правило, проводят в спирте при условии, что препятствий не имеется.

Кислота, используемая на первой стадии реакции (а)(1), представляет собой, например, минеральную кислоту, такую как хлористый водород, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, азотная кислота, перхлорная кислота, серная кислота или фосфорная кислота; сульфоновую кислоту, такую как метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота или п-толуолсульфоновая кислота; или кислоту Льюиса, такую как трифторид бора, хлорид алюминия, хлорид железа (III), хлорид цинка или хлорид ртути (II); предпочтительно - минеральную кислоту или кислоту Льюиса, и предпочтительнее - хлористый водород.

Температура реакции на первой стадии реакции (а)(1) изменяется в зависимости от исходных веществ и реагентов. Как правило, она находится в интервале от -10 до 100°С, и предпочтительно составляет от 0 до 50°С.

Время реакции на первой стадии реакции (а)(1) изменяется в зависимости от исходных веществ, реагентов и температуры реакции. Как правило, оно находится в интервале от 10 минут до 48 часов и предпочтительно составляет от 1 часа до 15 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное на первой стадии реакции (а)(1), можно выделить из реакционной смеси обычным способом (например, концентрированием реакционной смеси). Продукт реакции (а)(1) можно использовать в последующей реакции без выделения или очистки.

Вторая стадия реакции (а)(1) представляет собой реакцию аммонолиза простого иминоэфира, полученного на первой стадии, которую, как правило, осуществляют в присутствии ионов аммония в инертном растворителе.

Не существует особых ограничений в отношении растворителя, используемого на второй стадии реакции (а)(1), при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол или изобутанол; вода или смесь спирта и воды. Предпочтительными растворителями являются метанол, этанол, вода, водный метанол или водный этанол, и особенно предпочтительными растворителями являются водный метанол или водный этанол.

Источником ионов аммония на второй стадии реакции (а)(1) является, например, водный аммонийсодержащий раствор, хлорид аммония, карбонат аммония или их смеси, предпочтительно - хлорид аммония.

На второй стадии реакции (а)(1) рН находится в интервале от нейтрального до слабощелочного. Предпочтительно его доводят до 7-9 с использованием водного аммонийсодержащего раствора и соляной кислоты.

Температура реакции на второй стадии реакции (а)(1) изменяется в зависимости от исходных веществ и реагентов. Как правило, она находится в интервале от -10 до 100°С, и предпочтительно, составляет от 0 до 50°С.

Время реакции на второй стадии реакции (а)(1) изменяется в зависимости от исходных веществ, реагентов и температуры реакции. Как правило, оно находится в интервале от 10 минут до 48 часов и предпочтительно составляет от 1 часа до 15 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное на второй стадии реакции (а)(1), можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь концентрируют и получают нужное соединение или реакционную смесь обрабатывают водой и растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель; органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют, и получают нужный продукт. При необходимости продукт можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение, хроматография или т.п.

Реакция на стадии (а)(2) является двухстадийной реакцией, и первая реакция заключается во взаимодействии нитрильной группы с гидроксиламином в инретном растворителе, при необходимости, в присутствии основания, с образованием амидоксима.

Не существует особых ограничений в отношении растворителя, используемого на первой стадии реакции (а)(2), при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетон, такой как ацетон или метилэтилкетон; нитросоединение, такое как нитрометан; нитрил, такой как ацетонитрил или изобутиронитрил; спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол или изобутанол; амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или N-метил-2-пирролидинон; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид или сульфолан; или вода; предпочтительно - спирт (в частности, метанол или этанол).

Источником гидроксиламина, используемого на первой стадии реакции (а)(2), является водный раствор или органический раствор гидроксиламина или аддитивная соль кислоты и гидроксиламина.

Не существует особых ограничений в отношении основания, используемого на первой стадии реакции (а)(2), при условии, что когда используют аддитивную соль кислоты и гидроксиламина, оно может нейтрализовать указанную аддитивную соль кислоты (когда используют раствор гидроксиламина, основание используют не всегда), и таким основанием является, например, карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития; ацетат щелочного металла, такой как ацетат натрия; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития; алкоксид щелочного металла, такой как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия или метоксид лития; или органическое основание, такое как триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), предпочтительно - карбонат щелочного металла (в частности, карбонат натрия) или алкоксид щелочного металла (в частности, трет-бутоксид калия).

Температура реакции на первой стадии реакции (а)(2) изменяется в зависимости от исходных веществ и реагентов. Как правило, она находится в интервале от 0 до 150°С, и предпочтительно, составляет от 50 до 100°С.

Время реакции на первой стадии реакции (а)(2) изменяется в зависимости от исходных веществ, реагентов и температуры реакции. Как правило, оно находится в интервале от 1 часа до 24 часов и предпочтительно составляет от 5 часов до 12 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное на первой стадии реакции (а)(2), можно выделить из реакционной смеси обычным способом (например, концентрированием реакционной смеси). Продукт реакции можно использовать в последующей реакции без выделения и очистки.

Второй стадией реакции (а)(2) является гидрирование амидоксима, полученного на первой стадии реакции (а)(2).

Перед гидрированием гидроксильную группу модифицируют присоединением удаляемой группы, которой, как правило, является ацетильная группа, и реакцию ацетилирования осуществляют, используя уксусный ангидрид в уксусной кислоте, при необходимости, в растворителе.

Не существует особых ограничений в отношении растворителя для реакции ацетилирования при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетон, такой как ацетон или метилэтилкетон; нитросоединение, такое как нитрометан; или нитрил, такой как ацетонитрил или изобутиронитрил; предпочтительно - галогенированный углеводород (в частности, дихлорметан) или простой эфир (в частности, тетрагидрофуран).

Температура реакции ацетилирования изменяется в зависимости от исходных веществ и реагентов. Как правило, она находится в интервале от 0 до 150°С, и предпочтительно, составляет от 10 до 50°С.

Время реакции ацетилирования изменяется в зависимости от исходных веществ, реагентов и температуры реакции. Как правило, оно находится в интервале от 1 часа до 24 часов и предпочтительно составляет от 5 часов до 12 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное ацетилированием, можно выделить из реакционной смеси обычным способом (например, концентрированием реакционной смеси). Продукт реакции можно использовать в последующей реакции без выделения или очистки.

Гидрирование амидоксима (деацетоксилирование ацетилированной гидроксильной группы), как правило, проводят в том же растворителе, в каком проводят первую стадию реакции (а)(2) (ацетилирование). Однако при необходимости растворитель с первой стадии реакции (а)(2) (ацетилирования) отгоняют, остаток растворяют в другом растворителе и затем проводят гидрирование (деацетоксилирование).

Не существует особых ограничений в отношении растворителя для гидрирования при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетон, такой как ацетон или метилэтилкетон; нитросоединение, такое как нитрометан; нитрил, такой как ацетонитрил или изобутиронитрил; спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол или изобутанол; амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или N-метил-2-пирролидинон; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид или сульфолан; карбоновая кислота, такая как муравьиная кислота или уксусная кислота; вода или их смеси; предпочтительно - спирт (в частности, метанол или этанол), уксусная кислота или их смесь.

Не существует особых ограничений в отношении катализатора каталитического восстановления, при условии, что его обычно используют при каталитическом восстановлении. Таким катализатором является, например, палладиевая чернь, палладий-на-угле, гидроксид палладия, гидроксид палладия-на-угле, никель Ренея, родий-оксид алюминия, палладий-сульфат бария, оксид платины или платиновая чернь; предпочтительно - палладий-на-угле.

Температура реакции на второй стадии реакции (а)(2) изменяется в зависимости от исходных веществ и реагентов. Как правило, она находится в интервале от -10 до 100°С, и предпочтительно, составляет от 0 до 80°С.

Время реакции на второй стадии реакции (а)(2) изменяется в зависимости от исходных веществ, реагентов и температуры реакции. Как правило, оно находится в интервале от 1 часа до 24 часов и предпочтительно составляет от 5 часов до 12 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное на второй стадии реакции (а)(2), можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь фильтруют для того, чтобы удалить катализатор, затем концентрируют фильтрат и получают нужное соединение или фильтрат обрабатывают водой и растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель; органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют, и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение, хроматография или т.п.

“Удаление группы, защищающей аминогруппу” как необязательную реакцию (b) стадии 2, осуществляют согласно обычному способу, известному специалистам в данной области техники, следующим образом.

Когда группой, защищающей аминогруппу, является формил, ацетил, бензил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 2-триметилсилилэтоксикарбонил, 2-бром-трет-бутоксикарбонил, 2,2-дибром-трет-бутоксикарбонил, винилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, (1-фенил)бензилоксикарбонил, 9-антрилметилоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил или п-нитробензилоксикарбонильная группа, указанную защитную группу можно удалить обработкой соединения, содержащего указанную защитную группу, кислотой в инертном растворителе или в водном растворителе. При таком взаимодействии нужный продукт можно получить в виде аддитивной соли кислоты.

Кислотой, используемой в таком способе, является, например, хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота или трифторуксусная кислота; предпочтительно - хлористоводородная кислота, серная кислота, бромистоводородная кислота или трифторуксусная кислота.

Не существует особых ограничений в отношении растворителя для такой реакции удаления защитной группы при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; сложный эфир, такой как метилацетат или этилацетат; спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол или бутанол; амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид или сульфолан; алифатическая кислота, такая как муравьиная кислота или уксусная кислота; вода или их смеси; предпочтительно - галогенированный углеводород, простой эфир, спирт, алифатическая кислота или их смесь, и предпочтительнее - галогенированный углеводород (в частности, дихлорметан), простой эфир (в частности, тетрагидрофуран или диоксан), алифатическая кислота (в частности, уксусная кислота) или спирт (в частности, метанол или этанол), вода или их смесь.

Температура реакции удаления защитной группы изменяется в зависимости от исходных веществ, растворителя и используемой кислоты. Как правило, она находится в интервале от -10 до 150°С и предпочтительно, составляет от 0 до 100°С.

Время реакции удаления защитной группы изменяется в зависимости от исходных веществ, растворителя и используемой кислоты. Как правило, оно находится в интервале от 5 минут до 48 часов, и предпочтительно, составляет от 10 минут до 15 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное способом (b) стадии 2, можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь фильтруют, и получают нужное соединение в виде осадка; при необходимости реакционную смесь нейтрализуют, и нейтрализованную смесь концентрируют досуха, и получают нужное соединение; или к реакционной смеси добавляют воду, при необходимости водную смесь нейтрализуют, водную или нейтрализованную смесь экстрагируют растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель, органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом, концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение, хроматография или т.п.

Когда группой, защищающей аминогруппу, является алканоил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, арилдикарбонил аралкил или аралкилоксикарбонильная группа, указанную защитную группу можно удалить обработкой соединения, содержащего указанную защитную группу, основанием в инертном растворителе или в водном растворителе.

Основанием, используемым на такой стадии, является, например, карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития; гидрид щелочного металла, такой как гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития; алкоксид щелочного металла, такой как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия или метоксид лития; меркаптан щелочного металла, такой как метилмеркаптан натрия или этилмеркаптан натрия, или органическое основание, такое как гидразин, метиламин, диметиламин, этиламин, триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), предпочтительно - карбонат щелочного металла (в частности, карбонат натрия или карбонат калия), гидроксид щелочного металла (в частности, гидроксид натрия или гидроксид калия), алкоксид щелочного металла (в частности, метоксид натрия, этоксид натрия или трет-бутоксид калия) или органическое основание (в частности, гидразин или метиламин).

Не существует особых ограничений в отношении растворителя для такой реакции удаления защитной группы при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол или бутанол; амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид или сульфолан; вода или смесь воды и органического растворителя, указанного ранее; предпочтительно - галогенированный углеводород, простой эфир, спирт или смесь воды и органического растворителя, указанного ранее, и предпочтительнее - простой эфир (в частности, тетрагидрофуран или диоксан), спирт (в частности, метанол или этанол), или смесь воды и растворителя, указанного ранее.

Температура реакции удаления защитной группы изменяется в зависимости от исходных веществ, растворителя и используемого основания. Как правило, она находится в интервале от -10 до 50°С и предпочтительно составляет от -5 до 10°С.

Время реакции удаления защитной группы изменяется в зависимости от исходных веществ, растворителя и используемого основания. Как правило, оно находится в интервале от 5 минут до 20 часов и предпочтительно составляет от 10 минут до 3 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное реакцией удаления защитной группы, можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, осадок, выпавший из реакционной смеси, отфильтровывают и получают нужное соединение; при необходимости по окончании взаимодействия реакционную смесь нейтрализуют кислотой, нейтрализованную смесь концентрируют и получают нужное соединение; к реакционной смеси добавляют воду, устанавливают рН смеси и получают нужное соединение в виде выпавшего осадка; или водную смесь с отрегулированным рН экстрагируют растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель, органический слой промывают водой, органический слой сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и затем органический слой концентрируют и получают нужное соединение. При необходимости полученный таким образом продукт можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение, хроматография или т.п.

Когда группой, защищающей аминогруппу, является трет-бутоксикарбонильная группа, указанную защитную группу можно удалить обработкой соединения, содержащего указанную защитную группу, силилсодержащим соединением или кислотой Льюиса в инертном растворителе.

Силилсодержащее соединение, используемое при таком взаимодействии, представляет собой, например, триметилсилилхлорид, триметилсилилйодид или триметилсилилтрифторметансульфонат. Кислота Льюиса, используемая при таком взаимодействии, представляет собой, например, хлорид алюминия или подобное соединение.

Не существует особых ограничений в отношении растворителя для такой реакции удаления защитной группы при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ или четыреххлористый углерод; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; или нитрил, такой как ацетонитрил, предпочтительно галогенированный углеводород (в частности, дихлорметан или хлороформ) или нитрил (в частности, ацетонитрил).

Температура реакции удаления защитной группы изменяется в зависимости от исходных веществ, реагентов и используемого растворителя. Как правило, она находится в интервале от -20 до 100°С и предпочтительно составляет от 0 до 50°С.

Время реакции удаления защитной группы изменяется в зависимости от исходных веществ, реагентов и используемого растворителя. Как правило, оно находится в интервале от 10 минут до 10 часов и предпочтительно составляет от 30 минут до 3 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение полученное реакцией удаления защитной группы, можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь концентрируют, к остатку добавляют воду, водную смесь подщелачивают, затем фильтруют и получают нужный продукт или водную смесь экстрагируют растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат, или подобным растворителем, органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом, концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт реакции можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение, хроматография или т.п.

Когда группой, защищающей аминогруппу, является аллилоксикарбонильная группа, защитную группу можно удалить таким же способом, как для аралкильной группы или подобным, например, каталитическим восстановлением, т.е. обработкой соединения с указанной защитной группой палладием и трифенилфосфином или тетракарбонилом никеля.

Когда группой, защищающей аминогруппу, является аралкильная или (С7-С11)-аралкилоксикарбонильная группа, указанную защитную группу можно удалить обработкой соединения с указанной защитной группой восстановителем (предпочтительно, путем каталитического восстановления в присутствии катализатора) или окислителем в инертном растворителе.

Не существует особых ограничений в отношении растворителя для каталитического восстановления при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан или циклогексан; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; сложный эфир, такой как этилацетат или пропилацетат; спирт, такой как метанол, этанол или 2-пропанол; алифатическая кислота, такая как муравьиная кислота или уксусная кислота; или смесь воды и растворителя, указанного ранее, предпочтительно - алифатический углеводород, ароматический углеводород, простой эфир, сложный эфир, спирт, алифатическая кислота или смесь воды и растворителя, указанного ранее, и предпочтительнее - спирт (в частности, метанол или этанол), алифатическая кислота (в частности, муравьиная кислота или уксусная кислота) или смесь воды и растворителя, указанного ранее.

Не существует особых ограничений в отношении катализатора для каталитического восстановления при условии, что его обычно используют при каталитическом восстановлении. Таким катализатором является, например, палладий-на-угле, никель Ренея, родий-оксид алюминия или палладий-сульфат бария; предпочтительно - палладий-на-угле или никель Ренея.

Не существует особых ограничений в отношении давления водорода при каталитическом восстановлении. Давление, как правило, находится в интервале от 1 до 10 атмосферных давлений, предпочтительно составляет 1 атмосферное давление.

Температура реакции каталитического восстановления изменяется в зависимости от исходных веществ, растворителя, используемого восстановителя и т.п. и, как правило, находится в интервале от 0 до 100°С и предпочтительно составляет от 10 до 50°С.

Время реакции каталитического восстановления изменяется в зависимости от исходных веществ, растворителя, используемого восстановителя, температуры реакции и т.п. и, как правило, находится в интервале от 15 минут до 24 часов и предпочтительно составляет от 30 минут до 12 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное каталитическим восстановлением, можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь фильтруют для удаления катализатора из реакционной смеси, фильтрат концентрируют и получают нужное соединение; к реакционной смеси добавляют воду, водную смесь подщелачивают и затем щелочную смесь фильтруют и получают нужное соединение в виде выпавшего в осадок вещества; или полученную смесь экстрагируют растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель, органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение, хроматография или т.п.

Не существует особых ограничений в отношении растворителя для указанной реакции удаления защитной группы с помощью окислителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию. Таким растворителем является, например, кетон, такой как ацетон; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ или четыреххлористый углерод; нитрил, такой как ацетонитрил; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; амид, такой как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид; или смесь воды и органического растворителя, указанного ранее, предпочтительно - кетон, галогенированный углеводород, нитрил, простой эфир, амид, сульфоксид или смесь воды и органического растворителя, указанного ранее, и предпочтительнее - кетон (в частности, ацетон), галогенированный углеводород (в частности, дихлорметан), нитрил (в частности, ацетонитрил), амид (в частности, гексаметилфосфортриамид), сульфоксид (в частности, диметилсульфоксид) или смесь воды и органического растворителя, указанного ранее.

Окислителем, используемым в реакции удаления защитной группы, является, например, персульфат калия, персульфат натрия, церийаммонийнитрат (CAN) или 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон (DDQ), и предпочтительно - CAN или DDQ.

Температура реакции окислительного удаления защитной группы изменяется в зависимости от исходного вещества, растворителя и используемого окислителя. Как правило, она находится в интервале от 0 до 150°С и предпочтительно составляет от 10 до 50°С.

Время реакции окислительного удаления защитной группы изменяется в зависимости от исходного вещества, растворителя и используемого окислителя. Как правило, оно находится в интервале от 15 минут до 24 часов и предпочтительно составляет от 30 минут до 12 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное окислительным удалением защитной группы, можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь фильтруют для того, чтобы удалить окислитель из реакционной смеси, фильтрат концентрируют и получают нужный продукт; к реакционной смеси добавляют воду, водную смесь подщелачивают и затем щелочную смесь фильтруют и получают нужное соединение в виде выпавшего в осадок вещества; или полученную смесь экстрагируют растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель, органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт реакции можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение, хроматография или т.п.

Необязательная реакция (с) представляет собой способ “введения нужного заместителя в аминогруппу”, который осуществляют восстановлением исходного вещества реагентом формулы R6-Xa (где Ха представляет собой атом галогена (в частности, атом фтора или хлора) или алкоксигруппу (в частности, метокси- или этоксигруппу)) в инертном растворителе в присутствии или в отсутствие основания.

Не существует особых ограничений в отношении растворителя, используемого для реакции (с), при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетон, такой как ацетон или метилэтилкетон; нитросоединение, такое как нитрометан; нитрил, такой как ацетонитрил или изобутиронитрил; спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол или изобутанол; амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или N-метил-2-пирролидинон; или сульфоксид, такой как диметилсульфоксид или сульфолан; предпочтительно - спирт (в частности, этанол).

Основанием, используемым в реакции (с), является, например, карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития; или органическое основание, такое как триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), предпочтительно - карбонат щелочного металла (в частности, карбонат натрия или карбонат калия) или органическое основание (в частности, триэтиламин).

Температура реакции (с) изменяется в зависимости от исходных веществ, реагентов и т.п. Как правило, она находится в интервале от 10 до 100°С и предпочтительно составляет от 0 до 50°С.

Время реакции (с) изменяется в зависимости от исходных веществ, реагентов и температуры реакции. Как правило, оно находится в интервале от 1 часа до 48 часов и предпочтительно составляет от 5 часов до 15 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное реакцией (с), можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь концентрируют и получают нужное соединение или реакционную смесь обрабатывают водой и растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель, органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение, хроматография или т.п.

Необязательная реакция (d) представляет собой способ “гидролиза эфира”, который осуществляют путем гидролиза исходного вещества с помощью кислоты или основания в присутствии или в отсутствие растворителя согласно традиционному способу, известному специалистам в данной области техники, предпочтительно путем гидролиза указанного соединения с помощью кислоты.

Не существует особых ограничений в отношении растворителя, используемого для реакции (d), при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол или изобутанол, или смесь воды и спирта, указанного ранее; предпочтительно - водный метанол или водный этанол.

Кислотой, используемой в реакции (d), является, например, минеральная кислота, такая как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, азотная кислота, перхлорная кислота, серная кислота или фосфорная кислота; сульфоновая кислота, такая как метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота или п-толуолсульфоновая кислота; или карбоновая кислота, такая как фумаровая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, винная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота или подобная кислота; предпочтительно - минеральная кислота (в частности, хлористоводородная кислота).

Основанием, используемым в реакции (d), является, например, карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития; предпочтительно - гидроксид натрия.

Температура реакции (d) изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и т.п. Когда используют кислоту, как правило, температура находится в интервале от 0 до 150°С и предпочтительно составляет от 50 до 100°С. Когда используют основание, как правило, температура находится в интервале от -10 до 50°С и предпочтительно составляет от -5 до 10°С.

Время реакции (d) изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и температуры. Когда используют кислоту, как правило, оно находится в интервале от 30 минут до 48 часов и предпочтительно составляет от 3 часов до 10 часов. Когда используют основание, как правило, оно находится в интервале от 5 минут до 10 часов и предпочтительно составляет от 10 минут до 3 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное реакцией (d), можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь концентрируют и получают нужное соединение; или реакционную смесь подкисляют, используя кислоту (например, хлористоводородную кислоту), и подкисленную смесь фильтруют, и получают нужный продукт в виде выпавшего в осадок вещества; или подкисленную смесь обрабатывают водой и растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель, органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют и получают нужный продукт. Кроме того, через водную реакционную смесь можно пропустить диоксид углерода или к водной реакционной смеси добавляют карбонат натрия или карбонат калия и получают карбонатную соль нужного соединения. При необходимости полученный таким образом продукт можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение, хроматография или т.п.

Необязательная реакция (е) представляет собой способ “удаления защитной группы из защищенной гидроксильной группы”, который осуществляют согласно способу, описанному T.W. Greene & P.G.M. Wuts в “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc.

Когда группой, защищающей гидроксильную группу, является формил, ацетил, бензоил, тетрагидропиран-2-ил, 3-бромтетрагидропиран-2-ил, 4-метокситетрагидропиран-4-ил, тетрагидротиопиран-2-ил, 4-метокситетрагидротиопиран-4-ил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидротиофуран-2-ил, метоксиметил, 1,1-диметил-1-метоксиметил, этоксиметил, пропоксиметил, изопропоксиметил, бутоксиметил, трет-бутоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2,2,2-трихлорэтоксиметил, бис(2-хлорэтокси)метил, 1-этоксиэтил, 1-(изопропокси)этил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 2-триметилсилилэтоксикарбонил, 2-бром-трет-бутоксикарбонил, 2,2-дибром-трет-бутоксикарбонил, винилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, (1-фенил)бензилоксикарбонил, 9-антрилметилоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил или п-нитробензилоксикарбонильная группа, такую защитную группу можно удалить обработкой соединения, содержащего указанную защитную группу, кислотой в инертном растворителе или водном растворителе.

Кислотой, используемой в реакции (е), является, например, хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота или трифторуксусная кислота, предпочтительно - хлористоводородная кислота, серная кислота, бромистоводородная кислота или трифторуксусная кислота.

Не существует особых ограничений в отношении растворителя, используемого для реакции (е), при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; сложный эфир, такой как метилацетат или этилацетат; спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол или бутанол; амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид или сульфолан; алифатическая кислота, такая как муравьиная кислота или уксусная кислота; вода или смесь воды и органического растворителя, указанного ранее, предпочтительно - галогенированный углеводород, простой эфир, сложный эфир, спирт, алифатическая кислота или смесь воды и органического растворителя, указанного ранее, и предпочтительнее - галогенированный углеводород (в частности, дихлорметан), простой эфир (в частности, тетрагидрофуран или диоксан), сложный эфир (в частности, этилацетат), алифатическая кислота (в частности, уксусная кислота), вода или смесь воды и органического растворителя, указанного ранее.

Температура реакции при реакции (е) изменяется в зависимости от исходных веществ, растворителей и используемой кислоты. Как правило, она находится в интервале от -10 до 150°С и предпочтительно составляет от 0 до 60°С.

Время реакции при реакции (е) изменяется в зависимости от исходного вещества, растворителя и используемой кислоты. Как правило, оно находится в интервале от 5 минут до 20 часов и предпочтительно составляет от 10 минут до 12 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное реакцией (е), можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь при необходимости нейтрализуют, концентрируют и получают нужное соединение или реакционную смесь обрабатывают водой и растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель, органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют, и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение, хроматография или т.п.

Когда группой, защищающей гидроксильную группу, является алканоил, карбоксилированный алканоил, галогеноалканоил, алкоксиалканоил, ненасыщенный алканоил, арилкарбонил, галогеноарилкарбонил, алкилированный арилкарбонил, карбоксилированный арилкарбонил, нитрированный арилкарбонил, алкоксикарбонилированный арилкарбонил или арилированный арилкарбонил, такую защитную группу можно удалить обработкой соединения, содержащего указанную защитную группу, основанием в инертном растворителе или водном растворителе.

Основанием, используемым в реакции (е), является, например, карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития; гидрид щелочного металла, такой как гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития; алкоксид щелочного металла, такой как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия или метоксид лития; меркаптан щелочного металла, такой как метилмеркаптан натрия или этилмеркаптан натрия, или органическое основание, такое как гидразин, метиламин, диметиламин, этиламин, триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), предпочтительно - карбонат щелочного металла (в частности, карбонат натрия или карбонат калия), гидроксид щелочного металла (в частности, гидроксид натрия или гидроксид калия), алкоксид щелочного металла (в частности, метоксид натрия, этоксид натрия или трет-бутоксид калия) или органическое основание (в частности, гидразин или метиламин).

Не существует особых ограничений в отношении растворителя для реакции (е), при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол или бутанол; амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид или сульфолан; или смесь воды и растворителя, указанного ранее, предпочтительно - галогенированный углеводород, простой эфир, спирт или смесь воды и растворителя, указанного ранее, и предпочтительнее - простой эфир (в частности, тетрагидрофуран или диоксан), спирт (в частности, метанол или этанол) или смесь воды и растворителя, указанного ранее.

Температура реакции при реакции (е) изменяется в зависимости от исходных веществ, растворителей и используемого основания. Как правило, она находится в интервале от -10 до 150°С и предпочтительно составляет от 0 до 50°С.

Время реакции при реакции (е) изменяется в зависимости от исходного вещества, растворителя и используемого основания. Как правило, оно находится в интервале от 5 минут до 20 часов и предпочтительно составляет от 10 минут до 5 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное реакцией (е), можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь концентрируют и получают нужное соединение; затем реакционную смесь обрабатывают водой и растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат, или подобным растворителем, органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт реакции можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение, хроматография или т.п.

Когда группой, защищающей гидроксильную группу, является аралкильная или аралкилоксикарбонильная группа, такую защитную группу можно предпочтительно удалить обработкой соединения, содержащего указанную защитную группу, восстановителем (предпочтительно, путем каталитического восстановления в присутствии катализатора) или окислителем в инертном растворителе.

Не существует особых ограничений в отношении растворителя для реакции удаления защитной группы каталитическим восстановлением при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан или циклогексан; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; сложный эфир, такой как этилацетат или пропилацетат; спирт, такой как метанол, этанол или 2-пропанол; алифатическая кислота, такая как муравьиная кислота или уксусная кислота; или смесь воды и органического растворителя, указанного ранее, предпочтительно - алифатический углеводород, ароматический углеводород, простой эфир, сложный эфир, спирт, алифатическая кислота или смесь воды и органического растворителя, указанного ранее, и предпочтительнее - спирт (в частности, метанол или этанол), алифатическая кислота (в частности, муравьиная кислота или уксусная кислота) или смесь воды и органического растворителя, указанного ранее.

Не существует особых ограничений в отношении катализатора для каталитического восстановления при условии, что его, как правило, можно использовать при каталитическом восстановлении. Таким катализатором является, например, палладий-на-угле, никель Ренея, родий-оксид алюминия или палладий-сульфат бария, и предпочтительно - палладий-на-угле или никель Ренея.

Не существует особых ограничений в отношении давления водорода при каталитическом восстановлении. Давление, как правило, находится в интервале от 1 до 10 атмосферных давлений, предпочтительно составляет 1 атмосферное давление.

Температура реакции каталитического восстановления изменяется в зависимости от исходных веществ, растворителей, используемого восстановителя и т.п. Как правило, она находится в интервале от 0 до 100°С и предпочтительно составляет от 10 до 50°С.

Время реакции каталитического восстановления изменяется в зависимости от исходных веществ, растворителей, используемого восстановителя, температуры реакции и т.п. Как правило, оно находится в интервале от 15 минут до 10 часов и предпочтительно составляет от 30 минут до 3 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное каталитическим восстановлением, можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь фильтруют для того, чтобы удалить катализатор из реакционной смеси, фильтрат концентрируют, остаток обрабатывают водой и растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель, органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт реакции можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение, хроматография или т.п.

Не существует особых ограничений в отношении растворителя для реакции удаления защитной группы с помощью окислителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию. Таким растворителем является, например, кетон, такой как ацетон; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ или четыреххлористый углерод; нитрил, такой как ацетонитрил; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; амид, такой как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид; или смесь воды и органического растворителя, указанного ранее, предпочтительно - кетон, галогенированный углеводород, нитрил, простой эфир, амид, сульфоксид или смесь воды и органического растворителя, указанного ранее, и предпочтительнее - кетон (в частности, ацетон), галогенированный углеводород (в частности, дихлорметан), нитрил (в частности, ацетонитрил), амид (в частности, гексаметилфосфортриамид), сульфоксид (в частности, диметилсульфоксид) или смесь воды и органического растворителя, указанного ранее.

Окислителем, используемым в реакции удаления защитной группы, является, например, персульфат калия, персульфат натрия, церийаммонийнитрат (CAN) или 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон (DDQ), и предпочтительно - CAN или DDQ.

Температура реакции при реакции окислительного удаления защитной группы изменяется в зависимости от исходных веществ, растворителя и используемого окислителя и т.п. Как правило, она находится в интервале от 0 до 150°С и предпочтительно составляет от 10 до 50°С.

Время реакции при реакции окислительного удаления защитной группы изменяется в зависимости от исходных веществ, растворителя и используемого окислителя и т.п. Как правило, оно находится в интервале от 15 минут до 24 часов и предпочтительно составляет от 30 минут до 5 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное окислительным удалением защитной группы, можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь фильтруют для того, чтобы удалить окислитель из реакционной смеси, фильтрат концентрируют, остаток обрабатывают водой и растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель, органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт реакции можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение, хроматография или т.п.

Когда группой, защищающей гидроксильную группу, является силильная группа, такую защитную группу, как правило, можно удалить взаимодействием соединения, содержащего указанную защитную группу, с соединением, которое образует фторид-ион, в инертном растворителе.

Не существует особых ограничений в отношении растворителя для удаления защитной силильной группы при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходное вещество по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля, предпочтительно - простой эфир (в частности, тетрагидрофуран).

Соединение, образующее фторид-анион и используемое в реакции отщепления защитной группы, представляет собой, например, фторид тетрабутиламмония, фтористоводородную кислоту в пиридине или фторид калия, и предпочтительно - фторидтетрабутиламмония.

Температура реакции при удалении защитной группы изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и т.п. Как правило, она находится в интервале от -50 до 100°С и предпочтительно составляет от -10 до 50°С.

Время реакции при удалении защитной группы изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и температуры. Как правило, оно находится в интервале от 5 минут до 12 часов и предпочтительно составляет от 10 минут до 1 часа.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное реакцией удаления защитной силильной группы, можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь обрабатывают водой и растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель, органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт реакции можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение, хроматография или т.п.

Способ В представляет собой способ получения соединения общей формулы (4).

(Стадия 3)

Стадия 3 является способом получения соединения общей формулы (6), который можно осуществить с помощью реакции сочетания между соединением общей формулы (2) и соединением общей формулы (5) в присутствии фосфина и азосоединения в инертном растворителе.

Стадию 3 можно осуществить с помощью того же способа, описанного на стадии 1.

(Стадия 4)

Стадия 4 является способом получения соединения общей формулы (4), который можно осуществить путем отщепления защитной группы, защищающей гидроксильную группу [реакция (а)], и с помощью реакции сочетания между продуктом реакции (а) и соединением общей формулы (7)

соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652

[где R6a, R7, R8 и n имеют значения, указанные ранее, реакция (b)].

Реакцию (а) можно осуществить с помощью такого же способа, описанного для реакции (е) на стадии 2, а реакцию (b) можно провести с помощью такого же способа, описанного для стадии 1.

Способ С является способом получения соединения общей формулы (2).

(Стадия 5)

Стадия 5 является способом получения соединения общей формулы (9), который можно осуществить с помощью взаимодействия соединения общей формулы (8) с соединением формулы (Ph)3 PCR2CHO (где Ph представляет собой фенильную группу, и R2 имеет значения, указанные ранее) в инертном растворителе.

Не существует особых ограничений в отношении растворителя, используемого на стадии 5 при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; или нитрил, такой как ацетонитрил, пропионитрил или бутиронитрил и предпочтительно - ароматический углеводород (в частности, бензол или толуол).

Температура реакции на стадии 5 изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и т.п. Как правило, она находится в интервале от 0 до 150°С и предпочтительно составляет от 30 до 100°С.

Время реакции на стадии 5 изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и температуры. Как правило, оно находится в интервале от 10 минут до 10 часов и предпочтительно составляет от 30 минут до 5 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное на стадии 5, можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт реакции можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение, хроматография или т.п.

(Стадия 6)

Стадия 6 является способом получения соединения формулы (2), который осуществляют восстановлением соединения формулы (9) восстановителем в инертном растворителе.

Не существует особых ограничений в отношении растворителя, используемого на стадии 6, при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол или изобутанол; или их смесь.

Когда восстановителем является гидрид алюминия или диборан, растворителем, используемым на стадии 6, является алифатический углеводород (в частности, гексан или циклогексан), ароматический углеводород (в частности, бензол, толуол или ксилол) или простой эфир (в частности, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан). Когда восстановителем является боргидрид, растворителем, используемым на стадии 6, является спирт (в частности, метанол или этанол) или смесь спирта и галогенированного углеводорода (в частности, смесь этанола и дихлорметана).

Восстановителем, используемым на стадии 6, является гидрид алюминия, такой как алюмогидрид лития, диизобутилалюмогидрид или подобное соединение; боргидрид натрия или диборан, и предпочтительно - боргидрид натрия. Кроме того, когда в качестве восстановителя используют боргидрид натрия, можно использовать хлорид церия в качестве катализатора.

Температура реакции на стадии 6 изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и т.п. Как правило, она находится в интервале от -78 до 100°С и предпочтительно составляет от 0 до 50°С.

Время реакции на стадии 6 изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и температуры. Как правило, оно находится в интервале от 10 минут до 12 часов и предпочтительно составляет от 30 минут до 5 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное на стадии 6, можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь концентрируют, остаток обрабатывают водой и растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт реакции можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение или хроматография.

(Стадия 7 и стадия 8)

Стадия 7 и стадия 8 являются способом получения соединения общей формулы (11), который можно осуществить путем взаимодействия соединения формулы НСССН2О-Pro (где Pro имеет значение, указанное ранее) с катехолбораном в присутствии или в отсутствие инертного растворителя (предпочтительно, в отсутствие инертного растворителя (стадия 7)) и путем взаимодействия соединения, полученного на стадии 7, с соединением общей формулы (10) в присутствии основания и палладиевого катализатора в инертном растворителе (стадия 8).

Не существует особых ограничений в отношении растворителя, используемого на стадии 7, при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; или простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля, и предпочтительно - алифатический углеводород (в частности, гексан или петролейный эфир) или ароматический углеводород (в частности, толуол).

Температура реакции на стадии 7 изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и т.п. Как правило, она находится в интервале от 10 до 100°С и предпочтительно составляет от 30 до 80°С.

Время реакции на стадии 7 изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и температуры. Как правило, оно находится в интервале от 10 минут до 10 часов и предпочтительно составляет от 30 минут до 5 часов.

После взаимодействия нужное соединение, полученное на стадии 7, можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь концентрируют и получают нужный продукт. Кроме того, сырой продукт реакции, полученный на стадии 7, можно использовать на стадии 8 без очистки.

Не существует особых ограничений в отношении растворителя, используемого на стадии 8, при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол или изобутанол; или их смесь; и предпочтительно - ароматический углеводород (в частности, толуол).

Палладиевым катализатором, используемым на стадии 8, является, например, комплекс палладия и фосфина, такой как тетракис(трифенилфосфин)палладий, комплекс хлорида палладия и бис(трифенилфосфина), комплекс хлорида палладия и бис(дифенилфосфиноферроцена), комплекс ацетата палладия и бис(трифенилфосфина), и подобные соединения; или комплекс трис(дибензилиденацетон)дипалладия и хлороформа, бис(дибензилиденацетон)палладий, ацетат палладия или димер хлорида соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 -диаллилпалладия; предпочтительно - тетракис(трифенилфосфин)палладий, комплекс хлорида палладия и бис(трифенилфосфина) или комплекс хлорида палладия и бис(дифенилфосфиноферроцена), и предпочтительнее - тетракис(трифенилфосфин)палладий.

Основанием, используемым на стадии 8, является, например, карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития; алкоксид щелочного металла, такой как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия или метоксид лития; или органическое основание, такое как триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), и предпочтительно - алкоксид щелочного металла (в частности, этоксид натрия).

Температура реакции на стадии 8 изменяется в зависимости от исходных веществ, реагентов и т.п. Как правило, она находится в интервале от 0 до 150°С и предпочтительно составляет от 50 до 120°С.

Время реакции на стадии 8 изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и температуры реакции. Как правило, оно находится в интервале от 10 минут до 10 часов и предпочтительно составляет от 30 минут до 5 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное на стадии 8, можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь обрабатывают водой и растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт реакции можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение или хроматография.

(Стадия 9)

Стадия 9 является способом получения соединения формулы (2), который можно осуществить путем удаления группы, защищающей гидроксильную группу в соединении формулы (11). Стадию 9 можно осуществить таким же способом, описанным для реакции (е) на стадии 2.

(Стадия 10)

Стадия 10 является способом получения соединения общей формулы (14).

Когда Х в общей формуле (12) представляет собой удаляемую группу, стадию 10 можно осуществить путем взаимодействия соединения формулы (12) с соединением общей формулы (13) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652

(где R6b, R7, R8 и n имеют значения, указанные ранее) в присутствии основания в инертном растворителе [реакция (а)], или когда Х в общей формуле (12) представляет собой гидроксильную группу, стадию 10 можно осуществить с помощью реакции сочетания с отщеплением воды соединения формулы (12) с соединением общей формулы (13) в присутствии фосфина и азосоединения в инертном растворителе [реакция (b)]. Кроме того, реакцию (b) можно осуществить такой же процедурой, какая описана для стадии 1.

Реакция (а)

Не существует особых ограничений в отношении растворителя, используемого на стадии (а), при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; нитросоединение, такое как нитрометан; нитрил, такой как ацетонитрил или изобутиронитрил; амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или N-метил-2-пирролидинон; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид или сульфолан; и предпочтительно - амид (в частности, N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид).

Основанием, используемым в реакции (а), является, например, карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития; ацетат щелочного металла, такой как ацетат натрия; гидрид щелочного металла, такой как гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития; алкоксид щелочного металла, такой как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия или метоксид лития; или органическое основание, такое как триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU); алкиллитиевое соединение, такое как метиллитий, этиллитий или бутиллитий; амид лития, такой как диизопропиламид лития или дициклогексиламид лития; и предпочтительно - гидрид щелочного металла (в частности, гидрид лития или гидрид натрия), алкоксид щелочного металла (в частности, метоксид натрия) или алкиллитиевое соединение (в частности, бутиллитий).

Температура реакции при реакции (а) изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и т.п.

Как правило, она находится в интервале от -10 до 100°С и предпочтительно составляет от -5 до 50°С.

Время реакции при реакции (а) изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и температуры. Как правило, оно находится в интервале от 5 минут до 24 часов и предпочтительно составляет от 10 минут до 12 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное реакцией (а), можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь обрабатывают водой и растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют, и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт реакции можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение или хроматография.

(Стадия 11)

Стадия 11 является способом получения соединения общей формулы (15), который осуществляют, когда R6b в соединении общей формулы (17) отличается от R6a. Удаление группы, защищающей аминогруппу, можно осуществить способом, подобным способу, описанному для реакции (b) на стадии 2. Кроме того, когда R6b и R6a в соединении общей формулы (17) являются одинаковыми, стадию 11 можно пропустить.

(Стадия 12)

Стадия 12 является способом получения соединения общей формулы (16), который осуществляют с помощью описанных далее реакций (1), (2) или (3).

Реакция (1) - взаимодействие соединения общей формулы (15) с реагентом формулы R6-Xa [где Ха представляет собой атом галогена (в частности, атом хлора или атом брома) или алкоксигруппу (в частности, метоксигруппу или этоксигруппу)] в присутствии основания в инертном растворителе.

Реакция (2) - взаимодействие соединения общей формулы (15) с реагентом формулы R6-Xa (где Ха представляет собой атом галогена (в частности, атом хлора или атом брома) или трифторметансульфонилоксигруппу) в присутствии палладиевого катализатора, фосфина и основания в инертном растворителе.

Реакция (3) - взаимодействие соединения общей формулы (15) с ациклическим кетоном, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, или циклическим кетоном, содержащим от 3 до 8 атомов углерода, в присутствии уксусной кислоты и цианоборгидрида натрия или триацетоксиборгидрида натрия в инертном растворителе.

Кроме того, когда пропускают стадию 11, также можно пропустить стадию 12.

Реакцию (1) можно осуществить с помощью способа, подобного способу, описанному для реакции (с) на стадии 2.

Не существует особых ограничений в отношении растворителя, используемого в реакции (2), при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол или изобутанол; или их смесь; и предпочтительно - ароматический углеводород (в частности, толуол).

Палладиевым катализатором, используемым в реакции (2), является, например, комплекс палладия и фосфина, такой как тетракис(трифенилфосфин)палладий, комплекс хлорида палладия и бис(трифенилфосфина), комплекс хлорида палладия и бис(дифенилфосфиноферроцена), комплекс ацетата палладия и бис(трифенилфосфина), и подобные соединения; или трис(дибензилиденацетон)дипалладий, бис(дибензилиденацетон)палладий, ацетат палладия или димер хлорида соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 -аллилпалладия; и предпочтительно - ацетат палладия или трис(дибензилиденацетон)палладий.

Фосфин, используемый в реакции (2), представляет собой, например, три-(С1-С6)-алкилфосфин, такой как триметилфосфин, триэтилфосфин, трипропилфосфин, трибутилфосфин, три-трет-бутилфосфин, трипентилфосфин, тригексилфосфин и т.п.; три-(С6-С10)-арилфосфин, такой как трифенилфосфин, триинденилфосфин, тринафтилфосфин и т.п.; или три-(С6 -С10)-арилфосфин, где указанная арильная группа может быть, необязательно, замещена (С1-С4)-алкильной группой, такой как толилдифенилфосфин, тритолилфосфин, тримезитилфосфин, трибутилфенилфосфин, три-6-этил-2-нафтилфосфин, и т.п.; 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, 2-(дициклогексилфосфино)бифенил, 2-(дициклогексилфосфино)-2’-(N,N-диметиламино)бифенил и т.п.; и предпочтительно - три-трет-бутилфосфин, 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, 2-(дициклогексилфосфино)бифенил или 2-(дициклогексилфосфино)-2’-(N,N-диметиламино)бифенил.

Основанием, используемым в реакции (2), является, например, карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития; алкоксид щелочного металла, такой как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия или метоксид лития; или органическое основание, такое как триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), предпочтительно - алкоксид щелочного металла (в частности, трет-бутоксид натрия).

Температура реакции при реакции (2) изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и т.п. Как правило, она находится в интервале от 0 до 150°С и предпочтительно составляет от 50 до 100°С.

Время реакции при реакции (2) изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и температуры. Как правило, оно находится в интервале от 30 минут до 24 часов и предпочтительно составляет от 1 до 5 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное реакцией (2), можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт реакции можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение или хроматография.

Ациклический кетон, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, используемый в реакции (3), представляет собой формальдегид, ацетальдегид, пропан-1-он, пропан-2-он (ацетон), бутан-2-он, пентан-2-он, гексан-2-он и т.п. и предпочтительно представляет собой ацетон. Циклический кетон, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, используемый в реакции (3), представляет собой циклопропанон, циклобутанон, циклопентанон, циклогексанон, циклогептанон и циклооктанон и предпочтительно представляет собой циклопентанон.

Не существует особых ограничений в отношении растворителя, используемого в реакции (3), при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол или изобутанол; амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или N-метил-2-пирролидинон; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид или сульфолан; или их смесь, и предпочтительно - галогенированный углеводород (в частности, дихлорметан), спирт (в частности, метанол или этанол) или их смесь (в частности, смесь дихлорметана и метанола).

Температура реакции при реакции (3) изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и т.п. Как правило, она находится в интервале от -10 до 150°С и предпочтительно, составляет от 0 до 100°С.

Время реакции при реакции (3) изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и температуры. Как правило, оно находится в интервале от 10 минут до 24 часов и предпочтительно составляет от 1 часа до 12 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное реакцией (3), можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь обрабатывают водой и растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют, и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение или хроматография.

Кроме того, когда пропускают стадию 11, также можно пропустить стадию 12.

(Стадия 13)

Стадия 13 является способом получения соединения формулы (17), который можно осуществить путем восстановления соединения формулы (14) или (16) следующим образом:

по реакции (1) - реакцию восстановления осуществляют с использованием каталитического восстановления в атмосфере водорода при давлении, равном 1-5 атмосферного давления (предпочтительно, при давлении, равном атмосферному) в инертном растворителе; или

по реакции (2) - реакцию восстановления осуществляют обычным способом восстановления нитрогруппы до аминогруппы, известным специалистам в данной области техники, например, перемешивая соединение в уксусной кислоте в присутствии металлического порошка.

Не существует особых ограничений в отношении растворителя, используемого при каталитическом восстановлении, при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол или изобутанол; или их смесь, и предпочтительно - спирт (в частности, метанол) или смесь простого эфира и спирта (в частности, смесь тетрагидрофурана и метанола или этанола).

Не существует особых ограничений в отношении катализатора для каталитического восстановления при условии, что его, как правило, используют при каталитическом восстановлении. Таким катализатором является, например, палладиевая чернь, палладий-на-угле, гидроксид палладия, гидроксид палладия-на-угле, никель Ренея, родий-оксид алюминия, палладий-сульфат бария, оксид платины или платиновая чернь; предпочтительно - палладий-на-угле.

Температура реакции при каталитическом восстановлении изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и т.п. Как правило, она находится в интервале от -10 до 100°С и предпочтительно составляет от 0 до 50°С.

Время реакции при каталитическом восстановлении изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и температуры. Как правило, оно находится в интервале от 10 минут до 10 часов и предпочтительно составляет от 30 минут до 6 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное каталитическим восстановлением, можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт реакции можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение или хроматография.

Растворителем, используемым при восстановлении с использованием металлического порошка, является уксусная кислота, соляная кислота, вода, спирт или смесь воды и органического растворителя и предпочтительно - уксусная кислота.

Металлический порошок, используемый при восстановлении, представляет собой, например, цинковую пыль, порошок олова или железный порошок и предпочтительно - цинковую пыль или порошок олова.

Температура реакции восстановления изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и т.п. Как правило, она находится в интервале от -10 до 100°С и предпочтительно составляет от 0 до 50°С.

Время реакции восстановления изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и температуры. Как правило, оно находится в интервале от 10 минут до 10 часов и предпочтительно составляет от 30 минут до 3 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное восстановлением, можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт реакции можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение или хроматография.

(Стадия 14)

Стадия 14 является способом получения соединения общей формулы (3), который можно осуществить путем взаимодействия соединения формулы (17) с соединением общей формулы R3a-Ха (где R3a имеет значения, указанные ранее, и Ха представляет собой удаляемую группу) в присутствии или в отсутствие основания (предпочтительно, в присутствии основания) в инертном растворителе.

Не существует особых ограничений в отношении растворителя, используемого на стадии 14, при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетон, такой как ацетон или метилэтилкетон; нитросоединение, такое как нитрометан; нитрил, такой как ацетонитрил или изобутиронитрил; амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или N-метил-2-пирролидинон; или сульфоксид, такой как диметилсульфоксид или сульфолан; и предпочтительно - галогенированный углеводород (в частности, дихлорметан), простой эфир (в частности, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран) или амид (в частности, N,N-диметилформамид).

Основанием, используемым на стадии 14, является, например, карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития; гидрид щелочного металла, такой как гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития; алкоксид щелочного металла, такой как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия или метоксид лития; или органическое основание, такое как метиламин, диметиламин, этиламин, триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), предпочтительно - карбонат щелочного металла (в частности, карбонат натрия или карбонат калия), гидрокарбонат щелочного металла (в частности, гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия) или гидрид щелочного металла (в частности, гидрид лития или гидрид натрия).

Температура реакции на стадии 14 изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и т.п. Как правило, она находится в интервале от 10 до 100°С и предпочтительно составляет от 0 до 50°С.

Время реакции на стадии 14 изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и температуры. Как правило, оно находится в интервале от 10 минут до 24 часов и предпочтительно составляет от 1 часа до 12 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное на стадии 14, можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь обрабатывают водой и растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт реакции можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение или хроматография.

Исходные вещества формул (5), (7), (8) и (12) являются известными соединениями, или их можно легко получить способами, известными специалистам в данной области техники [см., например, Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 277 (1998); Tetrahedron letters, 37, 6439 (1996), и т.п.].

Наилучшие способы осуществления изобретения

Настоящее изобретение далее будет поясняться примерами и примерами композиций, однако объем по настоящему изобретению не ограничивается приведенными примерами.

Кроме того, определяют спектры ЯМР с использованием тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта. Величины соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 приводятся в м.д., и константы взаимодействия представлены в Гц и оценены с приближением 0,5 Гц. В характеристиках взаимодействия использованы следующие аббревиатуры:

д - дублет,

дд - дублет дублетов,

ддд - двойной дублет дублетов,

дт - дублет триплетов,

т - триплет,

к - квартет,

м - мультиплет,

с - синглет,

ушс - уширенный или коллапсированный синглетоподобный наблюдаемый сигнал.

Пример 1

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 1)

Через раствор этил N-[3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (938 мг), полученного в ссылочном примере 7, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 189 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,35 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 22% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте, и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (841 мг, выход 77%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,22 (3H, т, J=7,0), 1,90-2,08 (2H, м), 2,14-2,26 (2H, м), 2,74 (3H, м), 3,00-3,10 (2H, м), 3,32 (1H, м), 3,40-3,50 (1H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,62 и 4,87 (всего 1H, каждый м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,31 (1H, т, J=9,0), 7,41 (1H, м), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,60 (1H, м), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,89 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1737, 1675, 1352, 1156.

Пример 2

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 505)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (435 мг), полученный по примеру 1, растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 6,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 13% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (1,00 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют, и получают указанное в заголовке соединение (243 мг, выход 59%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,94 и 2,03 (всего 2H, каждый м), 2,19 (2H, м), 2,74 (3H, м), 3,00-3,10 (2H, м), 3,30-3,50 (2H, м), 4,28 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,61 и 4,87 (всего 1H, каждый м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,31 (1H, м), 7,41 (1H, м), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,60 (1H, м), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,88 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1732, 1676, 1348, 1155.

Пример 3

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-этилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 2)

Через раствор этил N-[3-хлор-4-(1-этилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1240 мг), полученного в ссылочном примере 13, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 243 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,41 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане, и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 22% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (807 мг, выход 56%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1 H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,22 (3H, т, J=7,0), 1,26 (3H, т, J=7,0), 1,92-2,08 (2H, м), 2,21 (2H, м), 2,99 (2H, м), 3,09 (2H, м), 3,36 и 3,50 (всего 2H, каждый м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,64 и 4,90 (всего 1H, каждый м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,31 (1H, м), 7,41 (1H, м), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,60 (1H, м), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,88 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1738, 1675, 1353, 1155.

Пример 4

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-этилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 506)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-этилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (400 мг), полученный по примеру 3, растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (1,00 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение

(324 мг, выход 85%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1 H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,24 (3H, т, J=7,5), 1,98 (2H, м), 2,18 (2H, м), 3,05 (2H, м), 3,00-3,50 (4H, м), 4,15 (2H, с), 4,48 (2H, д, J=6,0), 4,75 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,29 (1H, д, J=9,0), 7,43 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,62 (1H, д, J=2,5), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,88 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1731, 1676, 1348, 1154.

Пример 5

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 3)

Через раствор этил N-[3-хлор-4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1171 мг), полученного в ссылочном примере 17, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 224 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,42 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack

ODS-A; YMC, элюент 25% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте, и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (904 мг, выход 67%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,28 (6H, м), 2,00-2,12 (2H, м), 2,18-2,36 (2H, м), 3,07 (2H, м), 3,22-3,52 (3H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,42 (2H, м), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,66 и 4,95 (всего 1H, каждый м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,31 (1H, м), 7,41 (1H, м), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,60 (1H, м), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,88 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1738, 1675, 1353, 1156.

Пример 6

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 507)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (615 мг), полученный по примеру 5, растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 17% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (1,00 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (433 мг, выход 74%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,22 (6H, д, J=6,5), 1,97 (2H, м), 2,18 (2H, м), 2,90-3,40 (5H, м), 3,99 (2H, с), 4,48 (2H, д, J=6,0), 4,75 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,55 (1H, д, J=16,0), 7,27 (1H, д, J=9,0), 7,46 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,65 (1H, д, J=2,5), 7,67 (1H, д, J=8,0), 7,71 (1H, д, J=8,0), 7,87 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1677, 1344, 1151.

Пример 7

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-бутилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 4)

Через раствор этил N-[4-(1-бутилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1177 мг), полученного в ссылочном примере 21, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 219 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,41 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 27% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют, и получают указанное в заголовке соединение (742 мг, выход 55%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1 H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 0,93 (3H, т, J=7,5), 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,32 (2H, м), 1,67 (2H, м), 1,90-2,08 (2H, м), 2,15-2,28 (2H, м), 2,95-3,10 (4H, м), 3,35-3,58 (2H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,63 и 4,88 (всего 1H, каждый м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,31 (1H, м), 7,41 (1H, м), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,60 (1H, м), 7,67 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,87 (1H, с);

ИК (KBr, см-1 ): 1738, 1675, 1353, 1156.

Пример 8

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-бутилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 508)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-бутилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетата (600 мг), полученный по примеру 7, растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 4,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (1,00 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (450 мг, выход 78%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 0,90 (3H, т, J=7,5), 1,31 (2H, м), 1,61 (2H, м), 1,92 (2H, м), 2,13 (2H, м), 2,87 (2H, м), 2,90-3,20 (4H, м), 4,03 (2H, с), 4,48 (2H, д, J=6,0), 4,70 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,56 (1H, д, J=16,0), 7,27 (1H, д, J=9,0), 7,45 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,64 (1H, д, J=2,5), 7,67 (1H, д, J=8,0), 7,71 (1H, д, J=8,0), 7,86 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1676, 1347, 1153.

Пример 9

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-бензилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 5)

Через раствор этил N-[4-(1-бензилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1531 мг), полученного в ссылочном примере 25, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 233 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,40 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 30% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте, и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (931 мг, выход 53%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1 H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,22 (3H, т, J=7,0), 1,94-2,05 (2H, м), 2,16-2,28 (2H, м), 3,01 (2H, м), 3,24-3,44 (2H, м), 4,18 (2H, кв., J=7,0), 4,31 (2H, м), 4,40 (2H, с), 4,46 (2H, д, J=6,0), 4,59 и 4,88 (всего 1H, каждый м), 6,42 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,27 (1H, д, J=9,0), 7,31 (1H, д, J=9,0), 7,38 (1H, м), 7,43-7,51 (3H, м), 7,52-7,59 (2H, м), 7,60-7,66 (2H, м), 7,67 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,87 (1H, с);

ИК (KBr, см-1 ): 1738, 1675, 1353, 1155.

Пример 10

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-бензилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 509)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-бензилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетата (731 мг), полученный по примеру 9, растворяют в 3 н. соляной кислоте (30 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 6,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (1,00 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (547 мг, выход 87%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,90-2,08 (2H, м), 2,12-2,26 (2H, м), 2,92-3,02 (2H, м), 3,20-3,50 (2H, м), 4,20-4,38 (2H, м), 4,25 (2H, с), 4,46 (2H, д, J=6,0), 4,61 и 4,83 (всего 1H, каждый м), 6,42 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,56 (1H, д, J=16,0), 7,27 (1H, д, J=9,0), 7,39 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,40-7,50 (3H, м), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,55-7,65 (3H, м), 7,66 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,85 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1732, 1675, 1349, 1154.

Пример 11

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-фенетилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 6)

Через раствор этил N-[3-хлор-4-(1-фенетилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1013 мг), полученного в ссылочном примере 29, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 174 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,33 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 30% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте, и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют, и получают указанное в заголовке соединение (788 мг, выход 68%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1 H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,22 (3H, т, J=7,0), 1,96-2,12 (2H, м), 2,19-2,32 (2H, м), 3,02-3,18 (4H, м), 3,24-3,40 (2H, м), 3,49 и 3,62 (всего 2H, каждый м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,42 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,65 и 4,91 (всего 1H, каждый м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,22-7,38 (6H, м), 7,41 (1H, м), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,60 (1H, м), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,88 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1738, 1675, 1353, 1156.

Пример 12

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-фенетилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 510)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-фенетилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (588 мг), полученный по примеру 11, растворяют в 3 н. соляной кислоте (30 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 6,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (1,00 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (405 мг, выход 72%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 2,02 (2H, м), 2,18-2,28 (2H, м), 3,07 (4H, м), 3,20-3,50 (4H, м), 4,26 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,84 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,22-7,39 (6H, м), 7,42 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,60 (1H, д, J=2,5), 7,67 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,87 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1732, 1675, 1349, 1154.

Пример 13

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-фенилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 7)

Через раствор этил N-[3-хлор-4-(1-фенилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1440 мг), полученного в ссылочном примере 33, в смеси дихлорметана (18 мл) и этанола (18 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (30 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 233 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,49 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 60% ацетонитрил/вода) и получают аморфное твердое вещество (924 мг). Затем к раствору полученного твердого вещества (254 мг) в этаноле (6 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,31 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют, и получают указанное в заголовке соединение (278 мг, выход 61%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,93-2,14 (2H, м), 2,16-2,37 (2H, м), 3,17-3,94 (4H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,42 (2H, с), 4,48 (2H, д, J=6,0), 4,85 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,59 (1H, д, J=16,0), 7,21 (1H, м), 7,28-7,64 (4H, м), 7,34 (1H, д, J=9,0), 7,42 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,61 (1H, д, J=2,5), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,74 (1H, д, J=8,0), 7,89 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1738, 1675, 1353, 1156.

Пример 14

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-фенилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 511)

Этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-фенилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (676 мг), полученный по примеру 13, растворяют в смеси 3 н. соляной кислоты (9 мл) и диоксана (3 мл) и полученную смесь перемешивают при 80°С в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 40% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (10 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (385 мг, выход 53%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,88-2,08 (2H, м), 2,10-2,32 (2H, м), 3,04-3,91 (4H, м), 4,28 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,82 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,11 (1H, м), 7,26-7,49 (4H, м), 7,32 (1H, д, J=9,0), 7,42 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,60 (1H, д, J=2,5), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,74 (1H, д, J=8,0), 7,88 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1733, 1676, 1349, 1155.

Пример 15

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-метоксикарбонилметилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 8)

Через раствор этил N-[3-хлор-4-(1-метоксикарбонилметилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1700 мг), полученного в ссылочном примере 37, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 227 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,42 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 35% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте, и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (950 мг, выход 48%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1 H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,22 (3H, т, J=7,0), 1,84-2,32 (4H, м), 2,90-3,68 (4H, м), 3,76 (3H, с), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,30 (2H, м), 4,41 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,63 и 4,84 (всего 1H, каждый м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,30 (1H, м), 7,40 (1H, м), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, м), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,87 (1H, с);

ИК (KBr, см-1 ): 1742, 1675, 1353, 1156.

Пример 16

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-карбоксиметилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 512)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-метоксикарбонилметилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (810 мг), полученный по примеру 15, растворяют в 3 н. соляной кислоте (30 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 15 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (581 мг, выход 76%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,91-2,07 (2H, м), 2,14-2,28 (2H, м), 3,00-3,90 (4H, м), 4,16 (2H, с), 4,28 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,65 и 4,84 (всего 1H, каждый м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,32 (1H, м), 7,42 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,60 (1H, д, J=2,5), 7,72 (2H, м), 7,91 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1737, 1676, 1348, 1155.

Пример 17

Гидрохлорид этил N-[4-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 9)

Через раствор этил N-[4-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (733 мг), полученного в ссылочном примере 39, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 175 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,22 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 35% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (488 мг, выход 64%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,55 (1H, м), 1,65 (1H, м), 1,84 (1H, м), 1,93 (1H, м), 2,01 (3H, с), 3,28-3,44 (2H, м), 3,56-3,72 (2H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (2H, с), 4,46 (2H, д, J=6,0), 4,75 (1H, м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,29 (1H, д, J=9,0), 7,38 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,57 (1H, д, J=2,5), 7,67 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,86 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1739, 1677, 1354, 1157.

Пример 18

Гидрохлорид N-[4-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 513)

Гидрохлорид этил N-[4-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (352 мг), полученный по примеру 17, растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (0,50 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (109 мг, выход 32%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1 H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,54 (1H, м), 1,65 (1H, м), 1,83 (1H, м), 1,92 (1H, м), 2,00 (3H, с), 3,30-3,70 (4H, м), 3,83 (2H, с), 4,48 (2H, д, J=6,0), 4,71 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,53 (1H, д, J=16,0), 7,26 (1H, д, J=9,0), 7,48 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,52 (1H, т, J=8,0), 7,66 (1H, д, J=8,0), 7,68 (1H, д, J=2,5), 7,71 (1H, д, J=8,0), 7,85 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1682, 1345, 1152.

Пример 19

Гидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-карбамоилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 10)

Через раствор этил N-[4-(1-карбамоилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1015 мг), полученного в ссылочном примере 43, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 194 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,36 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 30% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (737 мг, выход 66%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1 H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,46-1,58 (2H, м), 1,80-1,89 (2H, м), 3,15-3,24 (2H, м), 3,49-3,60 (2H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (2H, с), 4,46 (2H, д, J=6,0), 4,68 (1H, м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,28 (1H, д, J=9,0), 7,38 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,57 (1H, д, J=2,5), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,87 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1738, 1675, 1352, 1156.

Пример 20

Гидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-карбамоилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 514)

Гидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-карбамоилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетата (600 мг), полученный по примеру 19, растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток суспендируют в воде, содержащей диоксан (одна капля) и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (466 мг, выход 81%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,48-1,58 (2H, м), 1,80-1,90 (2H, м), 3,14-3,24 (2H, м), 3,50-3,60 (2H, м), 4,27 (2H, с), 4,46 (2H, д, J=6,0), 4,67 (1H, м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,27 (1H, д, J=9,0), 7,38 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,57 (1H, д, J=2,5), 7,67 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,86 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1676, 1348, 1155.

Пример 21

Гидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 11)

Через раствор этил N-[3-хлор-4-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (835 мг), полученного в ссылочном примере 47, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 150 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,19 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане, и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 40% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (685 мг, выход 75%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1 H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,72-1,82 (2H, м), 1,93-2,03 (2H, м), 2,89 (3H, с), 3,12-3,22 (2H, м), 3,24-3,40 (2H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,70 (1H, м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,28 (1H, д, J=9,0), 7,39 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,58 (1H, д, J=2,5), 7,67 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,85 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1739, 1677, 1346, 1156.

Пример 22

Гидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 515)

Гидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (502 мг), полученный по примеру 21, растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и диоксане (5 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25~50% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (346 мг, выход 72%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,72-1,82 (2H, м), 1,93-2,03 (2H, м), 2,89 (3H, с), 3,12-3,20 (2H, м), 3,23-3,40 (2H, м), 4,04 (2H, с), 4,48 (2H, д, J=6,0), 4,68 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,56 (1H, д, J=16,0), 7,26 (1H, д, J=9,0), 7,44 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,63 (1H, д, J=2,5), 7,67 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,86 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1679, 1344, 1155.

Пример 23

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(2-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 12)

Через раствор этил N-[3-хлор-4-[1-(2-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1095 мг), полученного в ссылочном примере 51, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 197 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,37 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 50% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (533 мг, выход 42%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1 H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,72-1,84 (2H, м), 2,01-2,13 (2H, м), 3,68-3,79 (2H, м), 3,88-3,99 (2H, м), 4,20 (2H, кв., J=7,0), 4,43 (2H, с), 4,48 (2H, д, J=6,0), 4,85 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,59 (1H, д, J=16,0), 6,92 (1H, м), 7,35 (1H, д, J=9,0), 7,32-7,44 (1H, м), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, д, J=2,5), 7,70 (1H, д, J=8,0), 7,74 (1H, д, J=8,0), 7,90 (1H, с), 7,96 (1H, м), 8,02 (1H, д, J=4,5);

ИК (KBr, см-1): 1738, 1674, 1353, 1155.

Пример 24

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(2-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 516)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(2-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (533 мг), полученный по примеру 23, растворяют в 3 н. соляной кислоте (30 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 30~50% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (427 мг, выход 84%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,71-1,82 (2H, м), 2,01-2,12 (2H, м), 3,63-3,75 (2H, м), 3,85-3,97 (2H, м), 4,28 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,84 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 6,89 (1H, м), 7,33 (1H, д, J=9,0), 7,30-7,40 (1H, м), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, д, J=2,5), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,88 (1H, с), 7,93 (1H, м), 8,02 (1H, J=6,0);

ИК (KBr, см-1): 1733, 1676, 1349, 1155.

Пример 25

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(3-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 13)

Через раствор этил N-[3-хлор-4-[1-(3-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (490 мг), полученного в ссылочном примере 55, в смеси дихлорметана (15 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (9 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 79 мг вещества в 3 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,17 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 40% ацетонитрил/вода), и получают аморфное твердое вещество (306 мг). Затем к раствору полученного твердого вещества (44 мг) в этаноле (4 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,05 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (47 мг, выход 58%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,69-1,82 (2H, м), 1,96-2,08 (2H, м), 3,42 (2H, м), 3,66 (2H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,43 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,80 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,59 (1H, д, J=16,0), 7,33 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, д, J=2,5), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,74 (1H, д, J=8,0), 7,75 (1H, дд, J=9,0, 5,0), 7,89 (1H, с), 8,03 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 8,15 (1H, д, J=5,0), 8,48 (1H, д, J=2,5);

ИК (KBr, см-1): 1737, 1675, 1352, 1155.

Пример 26

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(3-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 517)

Этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(3-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (247 мг), полученный по примеру 25, растворяют в 3 н. соляной кислоте (12 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 27% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (10 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (427 мг, выход 84%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,69-1,81 (2H, м), 1,97-2,08 (2H, м), 3,42 (2H, м), 3,67 (2H, м), 4,29 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,80 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,33 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, д, J=2,5), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,74 (1H, д, J=8,0), 7,77 (1H, дд, J=9,0, 5,5), 7,89 (1H, с), 8,04 (1H, дд, J=9,0, 2,0), 8,15 (1H, д, J=5,5), 8,48 (1H, д, J=2,0);

ИК (KBr, см-1 ): 1731, 1675, 1348, 1154.

Пример 27

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 14)

соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652

Через раствор этил N-[3-хлор-4-[1-(4-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (637 мг), полученного в ссылочном примере 59, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5,5 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 115 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,21 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 27% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (456 мг, выход 62%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1 H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,72-1,82 (2H, м), 2,00-2,10 (2H, м), 3,71 (2H, м), 3,86 (2H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,42 (2H, с), 4,48 (2H, д, J=6,0), 4,87 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,59 (1H, д, J=16,0), 7,23 (2H, J=7,5), 7,34 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, д, J=2,5), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,74 (1H, д, J=8,0), 7,88 (1H, с), 8,24 (2H, д, J=7,5);

ИК (KBr, см-1): 1738, 1675, 1352, 1155.

Пример 28

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 518)

соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (315 мг), полученный по примеру 27, растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 8 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (0,50 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (286 мг, выход 95%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,70-1,80 (2H, м), 1,99-2,09 (2H, м), 3,69 (2H, м), 3,85 (2H, м), 4,26 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,86 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,22 (2H, д, J=7,5), 7,33 (1H, д, J=9,0), 7,42 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, д, J=2,5), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,89 (1H, с), 8,24 (2H, д, J=7,5);

ИК (KBr, см -1): 1731, 1675, 1347, 1154.

Пример 29

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(2-пиримидил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 15)

Через раствор этил N-[3-хлор-4-[1-(2-пиримидил)пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1590 мг), полученного в ссылочном примере 63, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 285 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,53 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 27% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (1280 мг, выход 70%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1 H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,58-1,68 (2H, м), 1,89-1,99 (2H, м), 3,68 (2H, м), 4,04 (2H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,80 (1H, м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,59 (1H, д, J=16,0), 6,63 (1H, т, J=4,5), 7,31 (1H, д, J=9,0), 7,39 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,57 (1H, д, J=2,5), 7,67 (1H, д, J=8,0), 7,74 (1H, д, J=8,0), 7,86 (1H, с), 8,36 (2H, д, J=4,5);

ИК (KBr, см-1): 1740, 1676, 1348, 1151.

Пример 30

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(2-пиримидил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 519)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(2-пиримидил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (800 мг), полученный по примеру 29, растворяют в 3 н. соляной кислоте (40 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 9 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 35~50% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (673 мг, выход 88%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,60-1,70 (2H, м), 1,90-2,00 (2H, м), 3,60-3,80 (2H, м), 4,00-4,10 (2H, м), 4,28 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,81 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 6,68 (1H, т, J=5,0), 7,31 (1H, д, J=9,0), 7,40 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,58 (1H, д, J=2,5), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,89 (1H, с), 8,40 (2H, J=5,0);

ИК (KBr, см-1): 1732, 1675, 1345, 1154.

Пример 31

Тригидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(3-пиридилметил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 16)

Через раствор этил N-[3-хлор-4-[1-(3-пиридилметил)пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (945 мг), полученного в ссылочном примере 67, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6,5 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 166 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,31 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (328 мг, выход 29%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1 H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,22 (3H, т, J=7,0), 1,96-2,09 (2H, м), 2,18-2,31 (2H, м), 3,07 (2H, м), 3,33 и 3,46 (всего 2H, каждый м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (2H, с), 4,42-4,52 (2H, м), 4,46 (2H, д, J=6,0), 4,62 и 4,89 (всего 1H, каждый м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,30 (1H, м), 7,40 (1H, м), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,58 (1H, с), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,75 (1H, м), 7,87 (1H, с), 8,36-8,48 (1H, м), 8,79 (1H, д, J=4,5), 8,96 (1H, м);

ИК (KBr, см-1): 1736, 1674, 1350, 1154.

Пример 32

Тригидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(3-пиридилметил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 520)

Тригидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(3-пиридилметил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (175 мг), полученный по примеру 31, растворяют в 3 н. соляной кислоте (10 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 8 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15~20% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (74 мг, выход 44%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,97-2,12 (2H, м), 2,17-2,34 (2H, м), 3,00-3,17 (2H, м), 3,33 и 3,46 (всего 2H, каждый м), 4,27 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,48-4,56 (2H, м), 4,62 и 4,90 (всего 1H, каждый м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,30 (1H, м), 7,36-7,45 (1H, м), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,58 (1H, с), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,83-7,93 (2H, м), 8,60 (1H, м), 8,86 (1H, д, J=5,0), 9,06 (1H, м);

ИК (KBr, см -1): 1731, 1675, 1347, 1155.

Пример 33

Тригидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4-пиридилметил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 17)

Через раствор этил N-[3-хлор-4-[1-(4-пиридилметил)пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (971 мг), полученного в ссылочном примере 72, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 171 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,32 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 10~35% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (580 мг, выход 49%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,22 (3H, т, J=7,0), 1,98-2,16 (2H, м), 2,16-2,40 (2H, м), 3,07 (2H, м), 3,32 и 3,44 (всего 2H, каждый м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (2H, с), 4,46 (2H, д, J=6,0), 4,44-4,56 (2H, м), 4,62 и 4,90 (всего 1H, каждый м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,30 (1H, м), 7,40 (1H, м), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,58 (1H, с), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,88 (1H, с), 8,00 (2H, м), 8,82 (2H, м);

ИК (KBr, см -1): 1737, 1675, 1351, 1155.

Пример 34

Тригидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4-пиридилметил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 521)

Тригидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4-пиридилметил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (440 мг), полученный по примеру 33, растворяют в 3 н. соляной кислоте (10 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 10~20% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют, и получают указанное в заголовке соединение (155 мг, выход 37%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,97-2,16 (2H, м), 2,16-2,40 (2H, м), 3,10 (2H, м), 3,32 и 3,44 (всего 2H, каждый м), 4,28 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,56 (2H, м), 4,61 и 4,90 (всего 1H, каждый м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,31 (1H, м), 7,41 (1H, м), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, с), 7,71 (2H, м), 7,90 (1H, с), 8,18 (2H, м), 8,91 (2H, м);

ИК (KBr, см-1): 1731, 1675, 1347, 1154.

Пример 35

Тригидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-[2-(2-пиридил)этил]пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 18)

Через раствор этил N-[3-хлор-4-[1-[2-(2-пиридил)этил]пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1727 мг), полученного в ссылочном примере 77, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6,5 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 296 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,72 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25~30% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (944 мг, выход 45%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 2,00-2,12 (2H, м), 2,21-2,33 (2H, м), 3,10-3,70 (4H, м), 3,48-3,60 (4H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,42 (2H, с), 4,48 (2H, д, J=6,0), 4,82 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,33 (1H, д, J=9,0), 7,42 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,60 (1H, д, J=2,5), 7,67-7,75 (1H, м), 7,70 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,80 (1H, м), 7,90 (1H, с), 8,26 (1H, м), 8,73 (1H, д, J=5,0);

ИК (KBr, см-1): 1736, 1674, 1350, 1154.

Пример 36

Тригидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-[2-(2-пиридил)этил]пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 522)

Тригидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-[2-(2-пиридил)этил]пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (400 мг), полученный по примеру 35, растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 4,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме.

Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 17% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (201 мг, выход 52%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 2,00-2,12 (2H, м), 2,20-2,32 (2H, м), 3,20-3,60 (4H, м), 3,39-3,48 (2H, м), 3,50-3,59 (2H, м), 4,28 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,81 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,32 (1H, д, J=9,0), 7,42 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,50-7,58 (1H, м), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,58-7,66 (1H, м), 7,60 (1H, д, J=2,5), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,89 (1H, с), 8,07 (1H, м), 8,65 (1H, д, J=4,5);

ИК (KBr, см-1 ): 1730, 1675, 1347, 1154.

Пример 37

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 19)

Через раствор этил N-[3-хлор-4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1,30 г), полученного в ссылочном примере 81, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 0,24 г вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,45 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (1,20 г, выход 80%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1 H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,47-1,60 (2H, м), 1,64-1,76 (2H, м), 1,76-1,90 (2H, м), 1,94-2,12 (4H, м), 2,16-2,36 (2H, м), 3,02 (2H, м), 3,32-3,55 (3H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,42 (2H, с), 4,48 (2H, д, J=6,0), 4,68 и 4,92 (всего 1H, каждый м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,32 (1H, м), 7,42 (1H, м), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,60 (1H, м), 7,68-7,76 (2H, м), 7,92 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1739, 1674, 1354, 1156.

Пример 38

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 523)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (790 мг), полученный по примеру 37, растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 4,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (522 мг, выход 69%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,48-1,63 (2H, м), 1,63-1,76 (2H, м), 1,76-1,88 (2H, м), 1,93-2,10 (4H, м), 2,15-2,35 (2H, м), 2,91-3,13 (2H, м), 3,20-3,59 (3H, м), 4,26 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,66 и 4,91 (всего 1H, каждый м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,31 (1H, д, J=9,0), 7,42 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,61 (1H, д, J=2,5), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,90 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1732, 1676, 1348, 1155.

Пример 39

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1,2-диметилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 20)

Через раствор этил N-[3-хлор-4-(1,2-диметилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1100 мг), полученного в ссылочном примере 89, в смеси дихлорметана (20 мл) и этанола (20 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (25 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 240 мг вещества в 5 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,54 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (5 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,40 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме, и получают указанное в заголовке соединение (420 мг, выход 33%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,33 (3H, д, J=6,5), 1,70-1,85 (1H, м), 1,85-2,00 (1H, м), 2,20-2,35 (2H, м), 2,75 (3H, с), 3,05-3,15 (1H, м), 3,25-3,35 (1H, м), 3,45-3,55 (1H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,65 (1H, м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,33 (1H, д, J=9,0), 7,40 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, д, J=2,5), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,87 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1738, 1675.

Пример 40

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1,2-диметилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 524)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1,2-диметилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (260 мг), полученный по примеру 39, растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (220 мг, выход 89%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,33 (3H, д, J=6,5), 1,70-1,80 (1H, м), 1,85-1,95 (1H, м), 2,20-2,35 (2H, м), 2,76 (3H, с), 3,05-3,15 (1H, м), 3,20-3,35 (1H, м), 3,45-3,60 (1H, м), 4,28 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,64 (1H, м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,33 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, д, J=2,5), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,86 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1733, 1676.

Пример 41

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(индолизин-7-илокси)фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 21)

Через раствор этил N-[3-хлор-4-(индолизин-7-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (600 мг), полученного в ссылочном примере 95, в смеси дихлорметана (20 мл) и этанола (20 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (25 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 130 мг вещества в 5 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,29 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). К раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (5 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,20 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (140 мг, выход 20%) в виде желтого аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,60-2,35 (8H, м), 3,00-3,10 (2H, м), 3,25-3,35 (1H, м), 3,45-3,55 (2H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,98 (1H, м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,30-7,35 (1H, м), 7,40-7,45 (1H, м), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,55-7,65 (1H, м), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,87 (1H, с);

ИК (KBr, см -1): 1738, 1675.

Пример 42

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(индолизин-7-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 525)

соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(индолизин-7-илокси)фенил]сульфамоилацетата (130 мг), полученный по примеру 41, растворяют в 3 н. соляной кислоте (15 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха, и получают указанное в заголовке соединение (110 мг, выход 88%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,60-2,35 (8H, м), 2,95-3,10 (2H, м), 3,15-3,50 (3H, м), 4,28 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,99 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,30-7,35 (1H, м), 7,40-7,45 (1H, м), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,55-7,65 (1H, м), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,89 (1H, с);

ИК (KBr, см -1): 1734, 1675.

Пример 43

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 57)

Через раствор этил N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (570 мг), полученного в ссылочном примере 99, в смеси дихлорметана (20 мл) и этанола (20 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 140 мг вещества в 5 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,31 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 17,5% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (10 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,22 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (150 мг, выход 22%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,85-2,05 (2H, м), 2,05-2,25 (2H, м), 2,73 (3H, с), 3,00-3,15 (2H, м), 3,20-3,30 (1H, м), 3,40-3,50 (1H, м), 4,20 (2H, кв., J=7,0), 4,34 (2H, с), 4,44 (2H, д, J=6,0), 4,50-4,60 и 4,70-4,80 (всего 1H, каждый м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,55 (1H, д, J=16,0), 7,00-7,10 (2H, м), 7,35-7,45 (2H, м), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,71 (1H, д, J=8,0), 7,88 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1738, 1674.

Пример 44

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 561)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (250 мг), полученный по примеру 43, растворяют в 3 н. соляной кислоте (30 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 10% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (160 мг, выход 58%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,80-1,95 (1H, м), 1,95-2,05 (1H, м), 2,05-2,25 (2H, м), 2,70-2,80 (3H, м), 3,00-3,15 (2H, м), 3,20-3,30 (1H, м), 3,40-3,50 (1H, м), 4,20 (2H, с), 4,45 (2H, д, J=6,0), 4,53 и 4,74 (всего 1H, каждый м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,55 (1H, д, J=16,0), 7,02 (1H, д, J=9,0), 7,05 (1H, д, J=9,0), 7,39 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, д, J=9,0), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,71 (1H, д, J=8,0), 7,87 (1H, с);

ИК (KBr, см-1 ) 1733, 1676.

Пример 45

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 85)

Через раствор этил N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата (1298 мг), полученного в ссылочном примере 104, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6,5 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 246 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,32 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (1115 мг, выход 74%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,22 (3H, т, J=7,0), 1,91 и 2,06 (всего 2H, каждый м), 2,17-2,27 (2H, м), 2,73 (3H, м), 2,87 и 3,50 (всего 2H, каждый м), 3,37 и 3,44 (всего 2H, каждый м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,45 (2H, м), 4,50 (2H, д, J=6,0), 4,74 и 5,00 (всего 1H, каждый м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,39 и 7,45 (всего 1H, каждый д, J=10,0), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,65-7,74 (4H, м), 7,89 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1739, 1676, 1353, 1155.

Пример 46

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 589)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата (803 мг), полученный по примеру 45, растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 8 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 17% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (607 мг, выход 79%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,93 и 2,17 (всего 2H, каждый м), 2,28 и 2,39 (всего 2H, каждый м), 2,90 (3H, м), 3,10-3,25 (2H, м), 3,47 и 3,60 (всего 2H, каждый м), 4,12 (2H, с), 4,55 (2H, д, J=6,5), 5,00 (1H, м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,30 и 7,36 (всего 1H, каждый м), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,65 (1H, д, J=8,0), 7,71 (1H, д, J=8,0), 7,72-7,80 (2H, м), 7,80 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1733, 1676, 1350, 1154.

Пример 47

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-формимидоилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 22)

соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652

а) Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата

Через раствор этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1200 мг), полученного в ссылочном примере 70, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (20 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 208 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,40 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества растворяют в метаноле (20 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,50 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (662 мг, выход 56%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6 ) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,88 (2H, м), 2,10 (2H, м), 3,08 (2H, м), 3,17 (2H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,5), 4,78 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,30 (1H, д, J=9,5), 7,41 (1H, дд, J=9,5, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, д, J=2,5), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,88 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1737, 1675.

(b) Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-формимидоилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата

К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,79 г), полученного по примеру 47(а), в этаноле (25 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют гидрохлорид этилформимидата (0,29 г) и триэтиламин (0,72 мл) и полученную смесь оставляют при комнатной температуре на 16 часов. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (10 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (10 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,50 г, выход 61%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,73-1,87 (2H, м), 1,99-2,10 (2H, м), 3,57-3,68 (2H, м), 3,71-3,78 (2H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,42 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,81-4,86 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,33 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,60 (1H, д, J=2,5), 7,69-7,75 (2H, м), 7,90 (1H, с), 7,99 (1H, дд, J=15,0, 7,0);

ИК (KBr, см-1): 1737, 1702, 1675, 1351, 1155.

Пример 48

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-формимидоилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 526)

соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-формимидоилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,35 г), полученный по примеру 47(b), растворяют в 3 н. соляной кислоте (15 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 4,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (3 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,17 г, выход 52%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,73-1,87 (2H, м), 1,98-2,11 (2H, м), 3,57-3,79 (4H, м), 4,28 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,79-4,86 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,32 (1H, д, J=9,0), 7,42 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, д, J=2,5), 7,70 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,89 (1H, с), 7,99 (1H, дд, J=15,0, 7,0);

ИК (KBr, см-1): 1731, 1703, 1675, 1347, 1154.

Пример 49

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(1-иминопропил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 23)

соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652

К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,77 г), полученного по примеру 47(а), в этаноле (25 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют гидрохлорид этилпропионимидата (0,54 г), который получают из пропионитрила согласно способу, описанному в J. Amer. Chem. Soc., 98, 567 (1976), и триэтиламин (0,88 мл) и полученную смесь оставляют при комнатной температуре на 22 часа. Поскольку реакция развивается медленно, еще добавляют последовательно гидрохлорид этилпропионимидата (0,18 г) и триэтиламин (0,35 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (10 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (10 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,57 г, выход 67%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,15 (3H, т, J=7,5), 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,74-1,83 (2H, м), 2,01-2,10 (2H, м), 2,61 (2H, кв., J=7,5), 3,58-3,77 (4H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,42 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=5,5), 4,80-4,89 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=15,5, 5,5), 6,58 (1H, д, J=15,5), 7,33 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, д, J=2,5), 7,69-7,74 (2H, м), 7,90 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1738, 1671, 1619, 1352, 1157.

Пример 50

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(1-иминопропил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 527)

соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(1-иминопропил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (0,42 г), полученный по примеру 49, растворяют в 3 н. соляной кислоте (15 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 6,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 18% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (3 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют, и получают указанное в заголовке соединение (0,37 г, выход 93%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,15 (3H, т, J=7,5), 1,71-1,87 (2H, м), 2,00-2,12 (2H, м), 2,63 (2H, кв., J=7,5), 3,59-3,81 (4H, м), 4,30 (2H, с), 4,48 (2H, д, J=5,5), 4,81-4,88 (1H, м), 6,46 (1H, дт, J=16,0, 5,5), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,34 (1H, д, J=9,0), 7,43 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,60 (1H, д, J=2,5), 7,70-7,76 (2H, м), 7,94 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1734, 1671, 1620, 1349, 1156.

Пример 51

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-иминофенилметилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 24)

К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,69 г), полученного по примеру 47(а), в этаноле (20 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют гидрохлорид этилбензимидата (0,63 г) и триэтиламин (0,94 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 2,5 часов и затем оставляют при комнатной температуре на 16,5 часов. Затем полученную смесь еще перемешивают при 60°С в течение 11,5 часов и затем оставляют при комнатной температуре на 60,5 часов. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (5 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (5 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (0,36 г, выход 45%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,22 (3H, т, J=7,0), 1,73-1,81 (1H, м), 1,90-2,03 (2H, м), 2,17-2,24 (1H, м), 3,30-3,51 (2H, м), 3,78-3,86 (1H, м), 3,89-3,95 (1H, м), 4,18 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (2H, с), 4,47 (1H, д, J=6,0), 4,83-4,88 (1H, м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,33 (1H, д, J=9,0), 7,40 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,53-7,73 (9H, м), 7,88 (1H, с);

ИК (KBr, см -1): 1738, 1671, 1605, 1353, 1156.

Пример 52

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-иминофенилметилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 528)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-иминофенилметилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетата (0,25 г), полученный по примеру 51, растворяют в 3 н. соляной кислоте (12 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (3 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,21 г, выход 89%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,70-1,78 (1H, м), 1,88-2,02 (2H, м), 2,14-2,22 (1H, м), 3,28-3,50 (2H, м), 3,83-3,90 (1H, м), 3,91-4,01 (1H, м), 4,27 (2H, с), 4,45 (2H, д, J=5,0), 4,82-4,89 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 5,0), 6,56 (1H, д, J=16,0), 7,32 (1H, д, J=9,0), 7,40 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,51-7,71 (9H, м), 7,90 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1733, 1673, 1605, 1349, 1155.

Пример 53

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 25)

соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652

К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,75 г), полученного по примеру 47(а), в этаноле (25 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 5-метокси-3,4-дигидро-2Н-пиррол (0,25 г), который получают из 2-пирролидинона согласно способу, описанному в Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), и триэтиламин (0,69 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 часов и затем оставляют при комнатной температуре на 84 часа. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (10 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (10 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,52 г, выход 62%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,75-1,86 (2H, м), 2,02-2,14 (4H, м), 2,97 (2H, т, J=8,0), 3,50-3,91 (6H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,42 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,81-4,87 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,34 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, д, J=2,5), 7,70-7,74 (2H, м), 7,91 (1H, с);

ИК (KBr, см -1): 1738, 1672, 1352, 1156.

Пример 54

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 529)

соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (0,36 г), полученный по примеру 53, растворяют в 3 н. соляной кислоте (15 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15~18% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (3 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,32 г, выход 90%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,73-1,88 (2H, м), 2,00-2,14 (4H, м), 2,97 (2H, т, J=8,0), 3,50-3,88 (6H, м), 4,30 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=5,5), 4,81-4,88 (1H, м), 6,46 (1H, дт, J=16,0, 5,5), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,34 (1H, д, J=9,0), 7,42 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, д, J=2,5), 7,71-7,76 (2H, м), 7,93 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1734, 1672, 1350, 1155.

Пример 55

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 26)

К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,81 г), полученного по примеру 47(а), в этаноле (20 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 6-этокси-2,3,4,5-тетрагидропиридин (0,33 г), который получают из пиперидин-2-она согласно способу, описанному в Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), и триэтиламин (0,74 мл) и полученную смесь последовательно перемешивают при 35°С в течение 3,5 часов, оставляют при комнатной температуре на 11 часов и еще перемешивают при 45°С в течение 24 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (5 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 23% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (5 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (1 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,21 г, выход 23%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,22 (3H, т, J=7,0), 1,65-1,80 (6H, м), 2,00-2,09 (2H, м), 2,66-2,72 (2H, м), 3,30-3,36 (2H, м), 3,49-3,75 (4H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,42 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=5,5), 4,81-4,87 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 5,5), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,33 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,53-7,59 (2H, м), 7,69-7,74 (2H, м), 7,90 (1H, с);

ИК (KBr, см-1 ): 1738, 1674, 1637, 1354, 1155.

Пример 56

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 530)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (0,28 г), полученный по примеру 55, растворяют в 3 н. соляной кислоте (12 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 18% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (3 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,19 г, выход 71%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,64-1,81 (6H, м), 1,99-2,08 (2H, м), 2,67-2,72 (2H, м), 3,30-3,37 (2H, м), 3,55-3,78 (4H, м), 4,28 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,80-4,87 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,32 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,53-7,59 (2H, м), 7,67-7,74 (2H, м), 7,88 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1734, 1675, 1637, 1352, 1156.

Пример 57

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин-7-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 27)

К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,75 г), полученного по примеру 47(а), в этаноле (25 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 7-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин (0,39 г) и триэтиламин (0,85 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 часов и затем оставляют при комнатной температуре на 15 часов. Поскольку реакция развивается медленно, добавляют еще последовательно 7-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин (0,22 г) и триэтиламин (0,51 мл) и полученную смесь перемешивают при 45°С в течение 12 часов, оставляют при комнатной температуре на 11 часов и затем еще перемешивают при 45°С в течение 10 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (5 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (5 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,30 г, выход 35%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,21 (3H, т, J=7,0), 1,52-1,63 (4H, м), 1,68-1,81 (4H, м), 2,04-2,10 (2H, м), 2,84-2,88 (2H, м), 3,36-3,42 (2H, м), 3,62-3,91 (4H, м), 4,18 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (2H, с), 4,46 (2H, д, J=6,0), 4,81-4,87 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,32 (1H, д, J=9,0), 7,40 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,52-7,59 (2H, м), 7,66-7,74 (2H, м), 7,88 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1738, 1674, 1628, 1353, 1156.

Пример 58

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин-7-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 531)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин-7-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (0,24 г), полученный по примеру 57, растворяют в 3 н. соляной кислоте (10 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 18% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (3 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,18 г, выход 76%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,52-1,62 (4H, м), 1,67-1,82 (4H, м), 2,00-2,09 (2H, м), 2,84-2,88 (2H, м), 3,43-3,49 (2H, м), 3,63-3,91 (4H, м), 4,27 (2H, с), 4,46 (2H, д, J=5,5), 4,80-4,86 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 5,5), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,32 (1H, д, J=9,0), 7,40 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,51-7,61 (2H, м), 7,68-7,75 (2H, м), 7,89 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1734, 1675, 1628, 1351, 1156.

Пример 59

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 81)

а) Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата

Через раствор этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1,46 г), полученного в ссылочном примере 108, в смеси дихлорметана (50 мл) и этанола (25 мл) при охлаждении льдом в течение 1 часа барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (40 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 0,30 г вещества в 15 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,58 мл) и полученную смесь оставляют при комнатной температуре на 12 часов. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15% ацетонитрил/вода) и получают указанное в заголовке соединение (0,98 г, выход 68%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,83 (2H, м), 2,10 (2H, м), 3,05 (2H, м), 3,19 (2H, м), 4,20 (2H, кв., J=7,0), 4,34 (2H, с), 4,45 (2H, д, J=6,0), 4,66 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,55 (1H, д, J=16,0), 7,04 (2H, д, J=8,5), 7,39 (2H, д, J=8,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,89 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1737, 1675.

(b) Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата

К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,52 г), полученного по примеру 59(а), в этаноле (5 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 5-метокси-3,4-дигидро-2Н-пиррол (0,26 г), который получают из 2-пирролидинона согласно способу, описанному в Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), и триэтиламин (0,60 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 29 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (40 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,75 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,43 г, выход 77%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,68-1,80 (2H, м), 2,00-2,14 (4H, м), 2,96 (2H, т, J=8,0), 3,46-3,87 (6H, м), 4,20 (2H, кв., J=7,0), 4,34 (2H, с), 4,45 (2H, д, J=6,0), 4,67-4,73 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,55 (1H, д, J=16,0), 7,04 (2H, д, J=9,0), 7,39 (2H, д, J=9,0), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,68-7,73 (2H, м), 7,88 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1738, 1671, 1349, 1157.

Пример 60

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 585)

соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (0,38 г), полученный по примеру 59(b), растворяют в 3 н. соляной кислоте (10 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (3 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,21 г, выход 59%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,68-1,80 (2H, м), 2,00-2,13 (4H, м), 2,96 (2H, т, J=8,0), 3,46-3,72 (5H, м), 3,83-3,92 (1H, м), 4,20 (2H, с), 4,45 (2H, д, J=5,5), 4,67-4,73 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 5,5), 6,54 (1H, д, J=16,0), 7,04 (2H, д, J=9,0), 7,39 (2H, д, J=9,0), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,71(2H, д, J=8,0), 7,90 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1733, 1672, 1347, 1155.

Пример 61

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 82)

К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,50 г), полученного по примеру 59(а), в этаноле (5 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 6-этокси-2,3,4,5-тетрагидропиридин (0,31 г), который получают из пиперидин-2-она согласно способу, описанному в Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), и триэтиламин (0,60 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 суток и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (25 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,27 г, выход 47%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,65-1,78 (6H, м), 1,99-2,07 (2H, м), 2,68-2,72 (2H, м), 3,29-3,36 (2H, м), 3,44-3,55 (2H, м), 3,70-3,90 (2H, м), 4,20 (2H, кв., J=7,0), 4,34 (2H, с), 4,44 (2H, д, J=5,5), 4,68-4,74 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 5,5), 6,55 (1H, д, J=16,0), 7,03 (2H, д, J=9,0), 7,39 (2H, д, J=9,0), 7,55 (1H, т, J=7,7), 7,68-7,73 (2H, м), 7,88 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1738, 1674, 1637, 1351, 1157.

Пример 62

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 586)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (0,76 г), полученный по примеру 61, растворяют в 3 н. соляной кислоте (15 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (5 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,60 г, выход 83%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,65-1,78 (6H, м), 2,00-2,07 (2H, м), 2,68-2,71 (2H, м), 3,30-3,55 (4H, м), 3,70-3,87 (2H, м), 4,21 (2H, с), 4,45 (2H, д, J=5,5), 4,67-4,73 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,55 (1H, д, J=16,0), 7,03 (2H, д, J=9,0), 7,39 (2H, д, J=9,0), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,67-7,73 (2H, м), 7,87 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1734, 1674, 1637, 1348, 1156.

Пример 63

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин-7-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 83)

К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,51 г), полученного по примеру 59(а), в этаноле (5 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 7-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин (0,34 г) и триэтиламин (0,60 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (5 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (1 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,14 г, выход 24%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,46-1,76 (8H, м), 2,01-2,10 (2H, м), 2,86-2,89 (2H, м), 3,45-3,50 (2H, м), 3,57-3,70 (2H, м), 3,85-3,97 (2H, м), 4,20 (2H, кв., J=7,0), 4,34 (2H, с), 4,45 (2H, д, J=6,0), 4,70-4,76 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,55 (1H, д, J=16,0), 7,39 (2H, д, J=9,0), 7,54 (2H, д, J=9,0), 7,54 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,69-7,73 (2H, м), 7,90 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1737, 1674, 1629, 1351, 1158.

Пример 64

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин-7-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 587)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин-7-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (0,96 г), полученный по примеру 63, растворяют в 3 н. соляной кислоте (25 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (5 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,54 г, выход 59%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,53-1,64 (4H, м), 1,68-1,77 (4H, м), 2,02-2,10 (2H, м), 2,86-2,88 (2H, м), 3,45-3,50 (2H, м), 3,56-3,70 (2H, м), 3,78-3,97 (2H, м), 4,21 (2H, с), 4,45 (2H, д, J=6,0), 4,69-4,75 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,55 (1H, д, J=16,0), 7,04 (2H, д, J=9,0), 7,40 (2H, д, J=9,0), 7,54 (1H, т, J=7,5), 7,69-7,72 (2H, м), 7,90 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1733, 1677, 1629, 1344, 1154.

Пример 65

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]-3-метилфенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 53)

соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652

а) Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-метил-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата

Через раствор этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-метилфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1,90 г), полученного в ссылочном примере 112, в смеси дихлорметана (40 мл) и этанола (40 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (45 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 0,34 г вещества в 15 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,64 мл) и полученную смесь оставляют при комнатной температуре на 13 часов. После отстаивания к реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в метаноле (20 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в этилацетате (1 мл), полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (1,36 г, выход 73%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6 ) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,87 (2H, м), 2,10 (2H, м), 2,17 (3H, с), 3,07 (2H, м), 3,17 (2H, м), 4,20 (2H, кв., J=7,0), 4,33 (2H, с), 4,44 (2H, д, J=6,0), 4,65 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,56 (1H, д, J=16,0), 7,05 (1H, д, J=9,0), 7,24 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,29 (1H, д, J=2,5), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,71 (2H, м), 7,90 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1738, 1675.

(b) Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]-3-метилфенил]сульфамоилацетата

К раствору этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-метил-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (700 мг), полученного по примеру 65(а), в этаноле (15 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 5-метокси-3,4-дигидро-2Н-пиррол (405 мг), который получают из 2-пирролидинона согласно способу, описанному в Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), и триэтиламин (0,57 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 22% ацетонитрил/вода) и получают аморфное твердое вещество (565 мг). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества (151 мг) в этаноле (4 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (157 мг, выход 66%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,72-1,85 (2H, м), 1,98-2,14 (4H, м), 2,16 (3H, с), 2,96 (2H, т, J=8,0), 3,46-3,81 (6H, м), 4,20 (2H, кв., J=7,0), 4,33 (2H, с), 4,44 (2H, д, J=6,0), 4,73 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,07 (1H, д, J=9,0), 7,24 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,29 (1H, д, J=2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,89 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1738, 1671, 1350, 1157.

Пример 66

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]-3-метилфенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 557)

соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652

Этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]-3-метилфенил]сульфамоилацетата (409 мг), полученный по примеру 65(b), растворяют в 4 н. соляной кислоте (12 мл) и полученную смесь перемешивают при 70°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 17% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (10 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (266 мг, выход 60%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,72-1,86 (2H, м), 1,97-2,14 (4H, м), 2,16 (3H, с), 2,96 (2H, м), 3,47-3,80 (5H, м), 3,72-3,82 (1H, м), 4,19 (2H, с), 4,44 (2H, д, J=6,0), 4,72 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,56 (1H, д, J=16,0), 7,06 (1H, д, J=8,5), 7,25 (1H, дд, J=8,5, 2,5), 7,29 (1H, д, J=2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,89 (1H, с);

ИК (KBr, см -1): 1733, 1672, 1347, 1155.

Пример 67

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-метил-4-[1-(2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 54)

К раствору этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-метил-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (730 мг), полученного по примеру 65(а), в этаноле (15 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 6-этокси-2,3,4,5-тетрагидропиридин (482 мг), который получают из пиперидин-2-она согласно способу, описанному в Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), и триэтиламин (0,59 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 суток и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 28% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (6 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,39 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (331 мг, выход 36%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,64-1,70 (6H, м), 1,96-2,08 (2H, м), 2,16 (3H, с), 2,70 (2H, т, J=6,0), 3,25-3,37 (2H, м), 3,46-3,83 (4H, м), 4,20 (2H, кв., J=7,0), 4,33 (2H, с), 4,44 (2H, д, J=6,0), 4,73 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,06 (1H, д, J=9,0), 7,24 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,29 (1H, д, J=2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,70 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,90 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1738, 1674, 1637, 1351, 1157.

Пример 68

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-метил-4-[1-(2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 558)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-метил-4-[1-(2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (265 мг), полученный по примеру 67, растворяют в 3 н. соляной кислоте (10 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (8 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (236 мг, выход 93%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,64-1,82 (6H, м), 1,96-2,08 (2H, м), 2,16 (3H, с), 2,70 (2H, м), 3,33 (2H, м), 3,46-3,83 (4H, м), 4,21 (2H, с), 4,44 (2H, д, J=6,0), 4,73 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,56 (1H, д, J=16,0), 7,05 (1H, д, J=8,5), 7,25 (1H, дд, J=8,5, 2,5), 7,29 (1H, д, J=2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,89 (1H, с);

ИК (KBr, см-1 ): 1733, 1676, 1637, 1347, 1156.

Пример 69

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-метил-4-[1-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин-7-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 55)

К раствору этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-метил-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (640 мг), полученного по примеру 65(а), в этаноле (12 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 7-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин (348 мг) и триэтиламин (0,26 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 суток и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (5 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,42 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (336 мг, выход 40%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,52-1,64 (4H, м), 1,68-1,82 (4H, м), 1,98-2,09 (2H, м), 2,17 (3H, с), 2,87 (2H, м), 3,48 (2H, м), 3,65-3,75 (2H, м), 3,77-3,88 (2H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,33 (2H, с), 4,44 (2H, д, J=6,0), 4,74 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,06 (1H, д, J=8,5), 7,25 (1H, дд, J=8,5, 2,5), 7,28 (1H, д, J=2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,89 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1738, 1675, 1628, 1351, 1157.

Пример 70

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-метил-4-[1-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин-7-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 559)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-метил-4-[1-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин-7-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (335 мг), полученный по примеру 69, растворяют в 3 н. соляной кислоте (10 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (10 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (258 мг, выход 80%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,53-1,65 (4H, м), 1,68-1,84 (4H, м), 1,98-2,10 (2H, м), 2,16 (3H, с), 2,88 (2H, м), 3,44-3,53 (2H, м), 3,62-3,93 (4H, м), 4,19 (2H, с), 4,40 (2H, д, J=6,0), 4,74 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,56 (1H, д, J=16,0), 7,05 (1H, д, J=9,0), 7,26 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,29 (1H, д, J=2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,89 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1732, 1676, 1628, 1348, 1156.

Пример 71

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 137)

а) Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата

Через раствор этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоилфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (2,40 г), полученного в ссылочном примере 119, в смеси дихлорметана (20 мл) и этанола (20 мл) при охлаждении льдом в течение 2,5 часов барботируют хлористый водород, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 0,50 г вещества в 5 мл воды) и 28% раствор аммиака (1,10 мл) и полученную смесь оставляют при комнатной температуре на 13 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (20 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в этилацетате (0,90 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (0,60 г, выход 25%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6 ) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,85-2,00 (2H, м), 2,05-2,20 (2H, м), 3,00-3,10 (2H, м), 3,15-3,25 (2H, м), 4,20 (2H, кв., J=7,0), 4,38 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,80 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,24 (1H, м), 7,50 (1H, м), 7,54 (1H, м), 7,65-7,75 (3H, м), 7,90 (1H, м);

ИК (KBr, см-1): 1736, 1671, 1658.

(b) Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата

К раствору этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (500 мг), полученного по примеру 71(а), в этаноле (15 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 5-метокси-3,4-дигидро-2Н-пиррол (340 мг), который получают из 2-пирролидинона согласно способу, описанному в Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), и триэтиламин (0,57 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (5 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,50 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (420 мг, выход 67%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,80-1,95 (2H, м), 2,00-2,15 (4H, м), 2,96 (2H, м), 3,45-3,55 (1H, м), 3,55-3,65 (1H, м), 3,61 (2H, м), 3,65-3,75 (1H, м), 3,75-3,85 (1H, м), 4,20 (2H, кв., J=7,0), 4,37 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,86 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,28 (1H, д, J=9,0), 7,51 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,77 (1H, д, J=2,5), 7,87 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1737, 1670.

Пример 72

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 641)

соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (380 мг), полученный по примеру 71(b), растворяют в 3 н. соляной кислоте (12 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 13% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в смеси 1 н. соляной кислоты (1,2 мл) и воды (5 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (240 мг, выход 65%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,80-1,95 (2H, м), 2,00-2,15 (4H, м), 2,96 (2H, м), 3,45-3,55 (1H, м), 3,55-3,65 (1H, м), 3,61 (2H, м), 3,65-3,75 (1H, м), 3,75-3,85 (1H, м), 4,24 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,85 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,28 (1H, д, J=9,0), 7,52 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,67 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,77 (1H, д, J=2,5), 7,86 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1731, 1670.

Пример 73

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 138)

К раствору этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (500 мг), полученного по примеру 71(а), в этаноле (15 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 6-этокси-2,3,4,5-тетрагидропиридин (360 мг), который получают из пиперидин-2-она согласно способу, описанному в Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), и триэтиламин (0,77 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Поскольку реакция развивается медленно, добавляют последовательно 6-этокси-2,3,4,5-тетрагидропиридин (630 мг) и триэтиламин (0,77 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одних суток и по окончании указанного времени еще добавляют последовательно 6-этокси-2,3,4,5-тетрагидропиридин (320 мг) и триэтиламин (0,35 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одних суток и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (6 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,25 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха, и получают указанное в заголовке соединение (200 мг, выход 31%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,24 (3H, т, J=7,0), 1,65-1,90 (6H, м), 2,00-2,10 (2H, м), 2,70 (2H, м), 3,34 (2H, м), 3,40-3,60 (2H, м), 3,70-3,85 (2H, м), 4,21 (2H, кв., J=7,0), 4,37 (2H, с), 4,48 (2H, д, J=6,0), 4,87 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,59 (1H, д, J=16,0), 7,28 (1H, д, J=9,0), 7,52 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 7,56 (1H, т, J=8,0), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,78 (1H, д, J=3,0), 7,86 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1737, 1673.

Пример 74

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 642)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (200 мг), полученный по примеру 73, растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 13% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (0,9 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (137 мг, выход 71%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1 H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,65-1,90 (6H, м), 2,00-2,10 (2H, м), 2,69 (2H, м), 3,34 (2H, м), 3,40-3,60 (2H, м), 3,70-3,85 (2H, м), 4,24 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,86 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,27 (1H, д, J=9,0), 7,52 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,67 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,77 (1H, д, J=3,0), 7,86 (1H, с);

ИК (KBr, см -1): 1731, 1674.

Пример 75

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин-7-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 139)

К раствору этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (400 мг), полученного по примеру 71(а), в этаноле (10 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 7-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин (280 мг) и триэтиламин (0,31 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Поскольку реакция развивается медленно, еще последовательно добавляют 7-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин (280 мг) и триэтиламин (0,31 мл) и полученную смесь перемешивают при 40°С в течение 12 часов и оставляют при комнатной температуре на ночь. Затем реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (5 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,20 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (140 мг, выход 26%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,24 (3H, т, J=7,0), 1,50-1,65 (4H, м), 1,70-1,75 (2H, м), 1,80-1,90 (2H, м), 2,05-2,15 (2H, м), 2,85-2,90 (2H, м), 3,45-3,50 (2H, м), 3,55-3,65 (1H, м), 3,65-3,75 (1H, м), 3,75-3,85 (1H, м), 3,85-3,95 (1H, м), 4,20 (2H, кв., J=7,0), 4,37 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,86 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,28 (1H, д, J=9,0), 7,51 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,67 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,78 (1H, д, J=2,5), 7,86 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1737, 1672.

Пример 76

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин-7-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 643)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин-7-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (130 мг), полученный по примеру 75, растворяют в 3 н. соляной кислоте (10 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 12% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в смеси 1 н. соляной кислоты (0,25 мл) и воды (5 мл), полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (50 мг, выход 40%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,55-1,65 (4H, м), 1,70-1,75 (2H, м), 1,80-1,90 (2H, м), 2,05-2,15 (2H, м), 2,85-2,90 (2H, м), 3,45-3,50 (2H, м), 3,55-3,65 (1H, м), 3,65-3,75 (1H, м), 3,80-3,90 (1H, м), 3,90-4,00 (1H, м), 4,24 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,86 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,27 (1H, д, J=9,0), 7,51 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,77 (1H, д, J=2,5), 7,88 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1732, 1674.

Пример 77

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 109)

соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652

а) Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(пиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата

Через раствор этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (2,06 г), полученного в ссылочном примере 122, в смеси дихлорметана (50 мл) и этанола (25 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (45 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 0,34 г вещества в 15 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,63 мл) и полученную смесь оставляют при комнатной температуре на 12 часов. После отстаивания к реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2,5 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в метаноле (20 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,5 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (1,21 г, выход 60%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6 ) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,22 (3H, т, J=7,0), 1,87 (2H, м), 2,08 (2H, м), 3,11 (2H, м), 3,33 (2H, м), 4,18 (2H, кв., J=7,0), 4,44 (2H, с), 4,50 (2H, д, J=6,5), 4,89 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,39 (1H, д, J=9,0), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,66-7,73 (4H, м), 7,85 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1738, 1676.

(b) Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата

К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(пиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата (800 мг), полученного по примеру 77(а), в этаноле (20 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 5-метокси-3,4-дигидро-2Н-пиррол (370 мг), который получают из 2-пирролидинона согласно способу, описанному в Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), и триэтиламин (0,87 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Поскольку реакция развивается медленно, еще последовательно добавляют 5-метокси-3,4-дигидро-2Н-пиррол (120 мг) и триэтиламин (0,26 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 26% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (622 мг, выход 70%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,22 (3H, т, J=7,0), 1,82 (2H, м), 2,00-2,15 (4H, м), 2,97 (2H, т, J=8,0), 3,53-3,64 (4H, м), 3,72 (2H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,45 (2H, с), 4,50 (2H, д, J=6,0), 4,96 (1H, м), 6,46 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,44 (1H, д, J=10,0), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,67-7,75 (4H, м), 7,90 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1739, 1672, 1353, 1144.

Пример 78

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]-3-трифторметилфенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 613)

соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата (471 мг), полученный по примеру 77(b), растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 5,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (404 мг, выход 89%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,82 (2H, м), 2,00-2,15 (4H, м), 2,96 (2H, т, J=8,0), 3,49-3,64 (4H, м), 3,70 (2H, м), 4,19 (2H, с), 4,50 (2H, д, J=6,0), 4,95 (1H, м), 6,46 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,43 (1H, д, J=9,5), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,66-7,77 (4H, м), 7,89 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1739, 1672, 1353, 1144.

Пример 79

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил)пиперидин-4-илокси]-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 110)

К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(пиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата (900 мг), полученного по примеру 77(а), в этаноле (20 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 6-метокси-2,3,4,5-тетрагидропиридин (480 мг), который получают из пиперидин-2-она согласно способу, описанному в Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), и триэтиламин (0,98 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Поскольку реакция развивается медленно, еще добавляют последовательно 6-этокси-2,3,4,5-тетрагидропиридин (480 мг) и триэтиламин (0,98 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одних суток и затем при 40°С в течение одних суток. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2,5 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (429 мг, выход 42%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,22 (3H, т, J=7,0), 1,64-1,85 (6H, м), 1,99-2,10 (2H, м), 2,70 (2H, м), 3,27-3,39 (2H, м), 3,53-3,73 (4H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,45 (2H, с), 4,50 (2H, д, J=6,0), 4,95 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,43 (1H, д, J=10,0), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,65-7,75 (4H, м), 7,88 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1739, 1675, 1355, 1141.

Пример 80

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил)пиперидин-4-илокси]-3-трифторметилфенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 614)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил)пиперидин-4-илокси]-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата (291 мг), полученный по примеру 79, растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 5,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 22% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (240 мг, выход 86%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,63-1,85 (6H, м), 2,03 (2H, м), 2,70 (2H, м), 3,20-3,48 (2H, м), 3,52-3,76 (4H, м), 4,12 (2H, с), 4,50 (2H, д, J=6,0), 4,94 (1H, м), 6,46 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,56 (1H, д, J=16,0), 7,42 (1H, д, J=9,0), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,71 (1H, д, J=8,0), 7,73-7,78 (2H, м), 7,89 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1732, 1675, 1352, 1143.

Пример 81

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин-7-ил)пиперидин-4-илокси]-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 111)

К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(пиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата (900 мг), полученного по примеру 77(а), в этаноле (20 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 7-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин (540 мг) и триэтиламин (0,98 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Поскольку реакция развивается медленно, еще добавляют последовательно 7-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин (540 мг) и триэтиламин (0,98 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов и затем при 40°С в течение одних суток. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 30% ацетонитрил/вода).

Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте, и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (340 мг, выход 33%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,22 (3H, т, J=7,0), 1,52-1,67 (4H, м), 1,67-1,85 (4H, м), 2,06 (2H, м), 2,87 (2H, м), 3,48 (2H, м), 3,67-3,83 (4H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,46 (2H, с), 4,50 (2H, д, J=6,0), 4,97 (1H, м), 6,46 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,44 (1H, д, J=9,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,67-7,75 (4H, м), 7,90 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1739, 1675, 1354, 1142.

Пример 82

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин-7-ил)пиперидин-4-илокси]-3-трифторметилфенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 615)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин-7-ил)пиперидин-4-илокси]-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата (307 мг), полученный по примеру 81, растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 6,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 23% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха.

Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (218 мг, выход 74%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,46-1,67 (4H, м), 1,67-1,87 (4H, м), 2,07 (2H, м), 2,87 (2H, м), 3,42-3,52 (2H, м), 3,64-3,85 (4H, м), 4,27 (2H, с), 4,50 (2H, д, J=6,0), 4,96 (1H, м), 6,46 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,43 (1H, д, J=10,0), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,66-7,76 (4H, м), 7,89 (1H, с);

ИК (KBr, см-1 ): 1733, 1676, 1351, 1144.

Пример 83

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(5,6-дигидро-2Н-[1,4]тиазин-3-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 28)

К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,25 г), полученного по примеру 47(а), в этаноле (10 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 5-этокси-3,6-дигидро-2Н-[1,4]тиазин (0,24 г), полученный из 3-тиоморфолина, согласно способу, описанному в Indian J. Chem., 10, 323 (1972), и триэтиламин (0,23 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов и затем при 45°С в течение 3 часов и затем выдерживают при комнатной температуре в течение 11 часов. После выдерживания к реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Затем к полученному раствору аморфного твердого вещества в этаноле (4 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (1 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (0,07 г, выход 24%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,73-1,82 (2H, м), 2,02-2,10 (2H, м), 2,91-2,96 (2H, м), 3,59-3,91 (8H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,42 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,81-4,88 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=15,5, 6,0), 6,58 (1H, д, J=15,5), 7,33 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,51- 7,60 (2H, м), 7,64-7,75 (2H, м), 7,87 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1737, 1674, 1633, 1350, 1155.

Пример 84

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(2,3,5,6-тетрафторпиридин-4-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 1045)

К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (930 мг), полученного по примеру 47(а), в этаноле (20 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 2,3,5,6-тетрафторпиридин (0,16 мл) и триэтиламин (0,64 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 55% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (893 мг, выход 81%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1 H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,73-1,84 (2H, м), 2,01-2,12 (2H, м), 3,38-3,48 (2H, м), 3,59-3,69 (2H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,42 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,80 (1H, м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,59 (1H, д, J=16,0), 7,31 (1H, д, J=9,0), 7,40 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, д, J=2,5), 7,66 (1H, д, J=8,0), 7,74 (1H, д, J=8,0), 7,86 (1H, с);

ИК (KBr, см-1); 1739, 1677, 1351, 1147.

Пример 85

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(2,3,5,6-тетрафторпиридин-4-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 1063)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(2,3,5,6-тетрафторпиридин-4-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (356 мг), полученный по примеру 84, растворяют в смеси 3 н. соляной кислоты (20 мл) и 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 8,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 40% ацетонитрил/вода - только ацетонитрил). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (322 мг, выход 94%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1 H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,72-1,84 (2H, м), 2,00-2,12 (2H, м), 3,38-3,48 (2H, м), 3,59-3,69 (2H, м), 4,21 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,79 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,31 (1H, д, J=9,0), 7,42 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,60 (1H, д, J=2,5), 7,66 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,86 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1678, 1346, 1147.

Пример 86

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(N-этилформимидоил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 1081)

К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,38 г), полученного по примеру 47(а), в этаноле (20 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют метил N-этилформимидат (0,09 г), который получают из N-этилформамида согласно способу, описанному в Angew. Chem., 75, 790 (1963), и триэтиламин (0,30 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 46 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (5 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (1 мл), полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (0,14 г, выход 35%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,16-1,27 (6H, м), 1,72-1,88 (2H, м), 1,99-2,10 (2H, м), 3,40-3,48 (2H, м), 3,51-3,73 (4H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,5), 4,42 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=5,5), 4,79-4,85 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 5,5), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,32 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,52- 7,59 (2H, м), 7,65-7,75 (2H, м), 7,87 (1H, с), 8,11 (1H, д, J=13,5);

ИК (KBr, см -1): 1738, 1697, 1675, 1350, 1156.

Пример 87

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(N-этилформимидоил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 1099)

соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(N-этилформимидоил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (0,38 г), полученный по примеру 86, растворяют в 3 н. соляной кислоте (14 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 18% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (2 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,25 г, выход 67%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,19 (3H, т, J=7,0), 1,72-1,88 (2H, м), 1,98-2,09 (2H, м), 3,51-3,79 (6H, м), 4,28 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,80-4,87 (1H, м), 6,44(1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,32 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 2,0), 7,52-7,60 (2H, м), 7,68-7,75 (2H, м), 7,89 (1H, с), 8,13 (1H, д, J=13,5);

ИК (KBr, см-1): 1731, 1698, 1677, 1347, 1155.

Пример 88

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 1009)

К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,75 г), полученного по примеру 47(а), в этаноле (25 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 2-этокси-4,5-дигидрооксазол (0,28 г), который получают из 2-оксазолидона согласно способу, описанному в Eur. J. Org. Chem., 10, 2645 (1999), и триэтиламин (0,68 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 22 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (5 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 23% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (10 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2 мл), полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (0,56 г, выход 67%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,22 (3H, т, J=7,0), 1,75-1,86 (2H, м), 1,98-2,10 (2H, м), 3,51-3,78 (4H, м), 3,85 (2H, т, J=8,5), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,42 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,76-4,85 (3H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,32 (1H, д, J=9,0), 7,40 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,52-7,60 (2H, м), 7,69 (1H, д, J=7,5), 7,73 (1H, д, J=7,5), 7,87 (1H, с);

МС (FAB, M+ -2HCl): 604.

Пример 89

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 1027)

соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (0,29 г), полученный по примеру 88, растворяют в 3 н. соляной кислоте (12 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 10 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 17% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (2 мл), полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (0,23 г, выход 82%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1 H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,76-1,87 (2H, м), 1,98-2,10 (2H, м), 3,51-3,78 (4H, м), 3,85 (2H, т, J=8,5), 4,28 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=5,5), 4,77-4,84 (3H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 5,5), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,31 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,52-7,61 (2H, м), 7,68 (1H, д, J=7,5), 7,73 (1H, д, J=7,5), 7,88 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1733, 1685, 1349, 1155.

Пример 90

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(тропан-3-илокси)фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 1117)

Через раствор этил N-[3-хлор-4-(тропан-3-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1,30 г), полученного в ссылочном примере 126, в смеси дихлорметана (25 мл) и этанола (35 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (25 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 0,40 г вещества в 5 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,90 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 22% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (15 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (1,40 мл), полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (1,07 г, выход 70%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 2,05-2,30 (8H, м), 2,66 (3H, с), 3,94 (2H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,40 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,84 (1H, м), 6,43 (1H, дт, J=6,0, 16,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,35-7,45 (2H, м), 7,50-7,60 (2H, м), 7,69 (1H, м), 7,73 (1H, м), 7,88 (1H, м);

ИК (KBr, см-1): 1737, 1675.

Пример 91

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(тропан-3-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 1135)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(тропан-3-илокси)фенил]сульфамоилацетата (700 мг), полученный по примеру 90, растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в смеси 1 н. соляной кислоты (3,3 мл) и воды (10 мл), полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (580 мг, выход 86%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 2,05-2,30 (8H, м), 2,66 (3H, с), 3,93 (2H, м), 4,27 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,83 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=6,0, 16,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,35-7,45 (2H, м), 7,50-7,60 (2H, м), 7,68 (1H, м), 7,73 (1H, м), 7,87 (1H, м);

ИК (KBr, см-1 ): 1732, 1675.

Пример 92

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(3,4,5,6,7,8-гексагидро-2Н-азонин-9-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 1171)

К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,78 г), полученного по примеру 47(а), в этаноле (20 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 9-метокси-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2Н-азонин (0,80 г), который получают из азонан-2-она согласно способу, описанному в Org. Prep. Proceed. Int., 24, 147 (1992), и триэтиламин (0,71 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Поскольку реакция развивается медленно, еще добавляют последовательно 9-метокси-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2Н-азонин (0,29 г) и триэтиламин (0,53 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 часов. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (5 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 30% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (5 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают смесь (0,28 г) дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(3,4,5,6,7,8-гексагидро-2Н-азонин-9-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата и примесей в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

Затем смесь, полученную выше, растворяют в 3 н. соляной кислоте (10 мл) и полученную смесь перемешивают при 50°С в течение 6 часов, оставляют при комнатной температуре на 61 час и затем еще перемешивают при 50°С в течение 7 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 23% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (2 мл), полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (0,09 г, выход 58%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6 ) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,38-1,81 (12H, м), 2,00-2,09 (2H, м), 2,78-2,85 (2H, м), 3,48-3,57 (2H, м), 3,59-3,72 (2H, м), 3,73-3,86 (2H, м), 4,27 (2H, с), 4,46 (2H, д, J=5,5), 4,80-4,88 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 5,5), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,31 (1H, д, J=9,0), 7,40 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,51-7,60 (2H, м), 7,64-7,75 (2H, м), 7,87 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1733, 1675, 1627, 1352, 1156.

Пример 93

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 1011)

К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (533 мг), полученного по примеру 59(а), в этаноле (10 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 2-этокси-4,5-дигидрооксазол (235 мг), который получают из 2-оксазолидона согласно способу, описанному в Eur. J. Org. Chem., 10, 2645 (1999), и триэтиламин (0,43 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 22% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (5 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,36 мл), полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (278 мг, выход 47%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,66-1,80 (2H, м), 1,94-2,10 (2H, м), 3,62-3,82 (4H, м), 3,85 (2H, т, J=8,5), 4,20 (2H, кв., J=7,0), 4,34 (2H, с), 4,44 (2H, д, J=6,0), 4,68 (1H, м), 4,79 (2H, т, J=8,5), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,56 (1H, д, J=16,0), 7,04 (2H, д, J=9,0), 7,39 (2H, д, J=9,0), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,70 (2H, м), 7,88 (1H, с);

МС (FAB, M+-2HCl): 570.

Пример 94

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 1029)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (272 мг), полученный по примеру 93, растворяют в 3 н. соляной кислоте (10 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (4 мл), полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (209 мг, выход 80%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,65-1,81 (2H, м), 1,97-2,10 (2H, м), 3,43-3,62 (4H, м), 3,85 (2H, т, J=8,5), 4,21 (2H, с), 4,44 (2H, д, J=6,0), 4,68 (1H, м), 4,79 (2H, т, J=8,5), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,55 (1H, д, J=16,0), 7,03 (2H, д, J=9,0), 7,39 (2H, д, J=9,0), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,70 (2H, м), 7,88 (1H, с);

ИК (KBr, см -1): 1687, 1346, 1156.

Пример 97

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 1462)

а) Этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропенил]-N-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетат

Через раствор этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропенил]сульфамоилацетата (1,41 г), полученного в ссылочном примере 131, в смеси дихлорметана (25 мл) и этанола (25 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (30 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 0,25 г вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,47 мл) и полученную смесь оставляют при комнатной температуре на 8 часов. После отстаивания к реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (1 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода) и получают указанное в заголовке соединение (1,00 г, выход 75%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,24 (3H, т, J=7,0), 1,81 (2H, м), 2,08 (2H, м), 3,06 (2H, м), 3,22 (2H, м), 4,20 (2H, кв., J=7,0), 4,36 (2H, с), 4,56 (2H, д, J=16,5), 4,65 (1H, м), 5,94 (1H, д, J=39,0), 7,05 (2H, д, J=9,5), 7,40 (2H, д, J=9,5), 7,56 (1H, д, J=8,0), 7,74 (2H, м), 7,81 (1H, с).

(b) Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата

К раствору этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропенил]-N-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (1,27 г), полученного по примеру 97(а), в этаноле (50 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 5-метокси-3,4-дигидро-2Н-пиррол (0,73 г), который получают из 2-пирролидинона согласно способу, описанному в Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), и триэтиламин (2,10 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. По окончании указанного времени к реакционной смеси еще последовательно добавляют 5-метокси-3,4-дигидро-2Н-пиррол (0,73 г) и триэтиламин (2,10 мл) и полученную смесь оставляют при комнатной температуре на ночь и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (5 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,80 мл), полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (0,60 г, выход 37%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,24 (3H, т, J=7,0), 1,68-1,82 (2H, м), 2,02-2,13 (4H, м), 2,97 (2H, т, J=8,0), 3,47-3,53 (1H, м), 3,58-3,73 (4H, м), 3,85-3,92 (1H, м), 4,21 (2H, кв., J=7,0), 4,37 (2H, с), 4,60 (2H, д, J=16,0), 4,71 (1H, м), 5,95 (1H, д, J=39,0), 7,07 (2H, д, J=9,0), 7,41 (2H, д, J=9,0), 7,59 (1H, т, J=8,0), 7,70 (1H, д, J=8,0), 7,76 (1H, д, J=8,0), 7,82 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1672, 1354, 1161.

Пример 98

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 1484)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (0,47 г), полученный по примеру 97(b), растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 70°С в течение 2,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (2,5 мл), полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (0,39 г, выход 86%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1 H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,68-1,81 (2H, м), 2,02-2,14 (4H, м), 2,96 (2H, т, J=8,0), 3,44-3,74 (6H, м), 4,23 (2H, с), 4,59 (2H, д, J=16,0), 4,71 (1H, м), 5,95 (1H, д, J=39,0), 7,06 (2H, д, J=9,0), 7,42 (2H, д, J=9,0), 7,59 (1H, т, J=8,0), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,76 (1H, д, J=8,0), 7,81 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1672, 1352, 1158.

Пример 99

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 1472)

а) Этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетат

Через раствор этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоилфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропенил]сульфамоилацетата (4,30 г), полученного в ссылочном примере 132, в смеси дихлорметана (35 мл) и этанола (35 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (30 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 0,80 г вещества в 5 мл воды) и 28% раствор аммиака (1,80 мл) и полученную смесь оставляют при комнатной температуре на ночь и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15% ацетонитрил/вода) и получают указанное в заголовке соединение (2,20 г, выход 58%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,24 (3H, т, J=7,0), 1,88-1,96 (2H, м), 2,09-2,17 (2H, м), 3,02-3,09 (2H, м), 3,17-3,24 (2H, м), 4,21 (2H, кв., J=7,0), 4,40 (2H, с), 4,62 (2H, д, J=16,0), 4,81 (1H, м), 5,98 (1H, д, J=38,0), 7,26 (1H, д, J=9,0), 7,51 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 7,57-7,71 (2H, м), 7,73-7,78 (2H, м), 7,81 (1H, с).

(b) Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата

К раствору этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (1,20 г), полученного по примеру 99(а), в этаноле (40 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 5-метокси-3,4-дигидро-2Н-пиррол (0,64 г), который получают из 2-пирролидинона согласно способу, описанному в Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), и триэтиламин (1,80 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, оставляют при комнатной температуре на ночь и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (5 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (1,60 мл), полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (0,40 г, выход 26%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,24 (3H, т, J=7,0), 1,81-1,92 (2H, м), 2,02-2,14 (4H, м), 2,96 (2H, т, J=8,0), 3,48-3,88 (6H, м), 4,21 (2H, кв., J=7,0), 4,40 (2H, с), 4,62 (2H, д, J=16,0), 4,87 (1H, м), 5,98 (1H, д, J=39,0), 7,30 (1H, д, J=9,0), 7,49-7,63 (2H, м), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,74-7,82 (3H, м);

ИК (KBr, см-1): 1669, 1354, 1156.

Пример 100

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 1494)

Этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (0,27 г), полученный по примеру 99(b), растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 70°С в течение 2,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 10% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (1,2 мл), полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (0,20 г, выход 77%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1 H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,82-1,93 (2H, м), 2,02-2,15 (4H, м), 2,96 (2H, т, J=8,0), 3,48-3,73 (5H, м), 3,78-3,88 (1H, м), 4,27 (2H, с), 4,62 (2H, д, J=16,0), 4,87 (1H, м), 5,98 (1H, д, J=39,0), 7,30 (1H, д, J=9,0), 7,49-7,71 (3H, м), 7,73-7,83 (3H, м);

ИК (KBr, см-1): 1670, 1352, 1156.

Пример 101

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]метансульфонамида (пример соединения № 1384)

а) Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]метансульфонамида

Через раствор N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоилфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]метансульфонамида (1,01 г), полученного в ссылочном примере 134, в смеси дихлорметана (7,5 мл) и этанола (7,5 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (15 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 0,24 г вещества в 3 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,43 мл) и полученную смесь оставляют при комнатной температуре на ночь и затем упаривают в вакууме. К полученному остатку последовательно добавляют этанол (10 мл) и 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 10% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (10 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,95 г, выход 98%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6 ) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,87-1,97 (2H, м), 2,08-2,18 (2H, м), 3,06 (3H, с), 3,14-3,25 (2H, м), 3,65-3,74 (2H, м), 4,45 (2H, д, J=6,0), 4,80 (1H, м), 6,46 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,59 (1H, д, J=16,0), 7,23 (1H, д, J=9,0), 7,48-7,59 (2H, м), 7,68-7,75 (3H, м), 7,90 (1H, с);

(b) Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]метансульфонамида

К раствору дигидрохлорида N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]метансульфонамида (0,95 г), полученного по примеру 101(а), в этаноле (15 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 5-метокси-3,4-дигидро-2Н-пиррол (0,52 г), который получают из 2-пирролидинона согласно способу, описанному в Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), и триэтиламин (1,20 мл), полученную смесь оставляют при комнатной температуре на ночь и по окончании указанного времени еще добавляют последовательно 5-метокси-3,4-дигидро-2Н-пиррол (0,17 г) и триэтиламин (0,24 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов и затем упаривают в вакууме. Затем к полученному остатку последовательно добавляют этанол (10 мл) и 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (4 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 10% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (5 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,67 г, выход 63%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,79-1,92 (2H, м), 2,02-2,14 (4H, м), 2,99 (2H, т, J=8,0), 3,37 (3H, с), 3,41-3,58 (4H, м), 3,82-3,90 (2H, м), 4,46 (2H, д, J=6,0), 4,86 (1H, м), 6,47 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,59 (1H, д, J=16,0), 7,26 (1H, д, J=9,0), 7,49-7,58 (2H, м), 7,67-7,77 (3H, м), 7,91 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1669, 1334, 1151.

Пример 102

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил)этансульфонамида (пример соединения № 1406)

а) Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]этансульфонамида

Через раствор N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоилфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]этансульфонамида (1,08 г), полученного в ссылочном примере 135, в смеси дихлорметана (8 мл) и этанола (8 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (16 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 0,26 г вещества в 3 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,46 мл), полученную смесь оставляют при комнатной температуре на ночь и затем упаривают в вакууме. К полученному остатку последовательно добавляют этанол (10 мл) и 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 10% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (10 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (0,68 г, выход 64%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,26 (3H, т, J=7,5), 1,86-1,94 (2H, м), 2,07-2,14 (2H, м), 3,01-3,09 (2H, м), 3,13-3,23 (4H, м), 4,45 (2H, д, J=6,0), 4,77 (1H, м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,55 (1H, д, J=16,0), 7,20 (1H, д, J=9,0), 7,46-7,75 (5H, м), 7,87 (1H, с).

(b) Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]этансульфонамида

К раствору дигидрохлорида N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]этансульфонамида (0,68 г), полученного по примеру 102(а), в этаноле (15 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 5-метокси-3,4-дигидро-2Н-пиррол (0,36 г), который получают из 2-пирролидинона согласно способу, описанному в Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), и триэтиламин (0,85 мл) и полученную смесь оставляют при комнатной температуре на ночь. По окончании указанного времени к реакционной смеси при комнатной температуре еще добавляют последовательно 5-метокси-3,4-дигидро-2Н-пиррол (0,19 г) и триэтиламин (0,34 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов и затем упаривают в вакууме. Затем к полученному остатку последовательно добавляют этанол (10 мл) и 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (4 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 10% ацетонитрил/вода). К полученному аморфному твердому веществу добавляют 1 н. соляную кислоту (8 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,56 г, выход 73%) в виде светло-коричневого аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,27 (3H, т, J=7,5), 1,79-1,91 (2H, м), 2,02-2,14 (4H, м), 2,97 (2H, т, J=7,0), 3,21 (2H, кв., J=7,5), 3,47-3,73 (5H, м), 3,90 (1H, м), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,86 (1H, м), 6,46 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,26 (1H, д, J=9,0), 7,49-7,58 (2H, м), 7,69-7,76 (3H, м), 7,92 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1671, 1331, 1146.

Пример 103

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]метансульфонамида (пример соединения № 1211)

К раствору N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]метансульфонамида (0,32 г), полученного по примеру 101(а), в метаноле (15 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 2-этокси-4,5-дигидрооксазол (0,21 г), который получают из 2-оксазолидона согласно способу, описанному в Eur. J. Org. Chem., 10, 2645 (1999), и триэтиламин (0,56 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, оставляют при комнатной температуре на ночь и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 12% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (2,0 мл), полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (0,11 г, выход 26%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,78-1,92 (2H, м), 1,98-2,11 (2H, м), 3,06 (3H, с), 3,47-3,88 (6H, м), 4,45 (2H, д, J=5,5), 4,76-4,85 (3H, м), 6,47 (1H, дт, J=16,0, 5,5), 6,59 (1H, д, J=16,0), 7,25 (1H, д, J=9,0), 7,49-7,58 (2H, м), 7,67-7,76 (3H, м), 7,91 (1H, с);

ИК (KBr, см -1): 1686, 1334, 1151.

Пример 104

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидротиазол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]метансульфонамида (пример соединения № 1269)

К раствору N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]метансульфонамида (0,32 г), полученного по примеру 101(а), в смеси тетрагидрофурана (3 мл), 1,4-диоксана (3 мл) и воды (3 мл) при охлаждении льдом последовательно добавляют 2-хлоризотиоцианат (0,05 мл) и триэтиламин (0,07 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов, оставляют при комнатной температуре на ночь и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 12% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (1,2 мл), полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (0,15 г, выход 59%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,82-1,93 (2H, м), 2,02-2,12 (2H, м), 3,06 (3H, с), 3,52-3,63 (3H, м), 3,68-3,82 (2H, м), 3,91-4,02 (3H, м), 4,45 (2H, д, J=6,0), 4,85 (1H, м), 6,47 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,59 (1H, д, J=16,0), 7,25 (1H, д, J=9,0), 7,49-7,58 (2H, м), 7,68-7,76 (3H, м), 7,91 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1673, 1632, 1333, 1151.

Пример 105

Дигидрохлорид этил N-[3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-[3-(этоксикарбониламино)(имино)метилфенил]-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата

К раствору 4-нитрофенола (1,00 г) в дихлорметане (20 мл) при охлаждении льдом добавляют по каплям этилхлорформиат (0,70 мл) и пиридин (0,70 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. К полученному остатку добавляют этилацетат и органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида натрия, насыщенным водным раствором гидрокарбоната калия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученное оставшееся твердое вещество собирают фильтрацией с использованием гексана и получают этил 4-нитрофенилкарбонат (1,44 г, выход 95%) в виде белого твердого вещества. Затем к раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,42 г), полученного по примеру 1, в воде (5 мл) последовательно добавляют раствор полученного выше этил 4-нитрофенилкарбоната в дихлорметане (полученный растворением 0,14 г вещества в 5 мл дихлорметана) и гидрокарбонат натрия (0,11 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. По окончании перемешивания добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и этанол (1:1). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (5 мл) добавляют 1 н. соляную кислоту (1,4 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,36 г, выход 78%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,33 (3H, т, J=7,0), 1,90-2,07 (2H, м), 2,15-2,25 (2H, м), 2,74 (3H, м), 3,00-3,10 (2H, м), 3,33 (1H, м), 3,40-3,50 (1H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,35 (2H, кв., J=7,0), 4,42 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,62 и 4,87 (всего 1H, каждый м), 6,42 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,59 (1H, д, J=16,0), 7,31 (1H, м), 7,40 (1H, м), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, м), 7,66 (1H, д, J=8,0), 7,75 (1H, д, J=8,0), 7,86 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1742, 1674, 1354, 1157.

Пример 106

Дигидрохлорид этил N-[3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-[3-(имино)(4-метоксифеноксикарбониламино)метилфенил]-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата

К раствору 4-метоксифенола (1,00 г) в дихлорметане (20 мл) при охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям 4-метоксифенилхлорформиат (1,25 мл) и пиридин (0,72 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме досуха и получают бис(4-метоксифенил)дикарбонат (2,37 г, выход количественный) в виде белого твердого вещества.

Затем к раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,50 г), полученного по примеру 1, в воде (10 мл) последовательно добавляют раствор полученного выше бис(4-метоксифенил)дикарбоната в дихлорметане (полученный растворением 0,22 г вещества в 10 мл дихлорметана) и гидрокарбонат натрия (0,14 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют воду и гидрокарбонат натрия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и этанол (5:2). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (5 мл) добавляют 1 н. соляную кислоту (1,6 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,42 г, выход 67%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,83-1,93 (1H, м), 2,00-2,18 (2H, м), 2,20-2,27 (1H, м), 2,76 (3H, м), 3,00-3,10 (2H, м), 3,30-3,50 (2H, м), 3,77 (3H, с), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,42 (2H, с), 4,48 (2H, д, J=6,0), 4,60 и 4,85 (всего 1H, каждый м), 6,39 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,59 (1H, д, J=16,0), 6,99 (2H, д, J=9,0), 7,17 (2H, д, J=9,0), 7,31 (1H, м), 7,41 (1H, м), 7,51 (1H, т, J=7,5), 7,60 (1H, м), 7,69 (1H, д, J=7,5), 7,80 (1H, д, J=7,5), 7,97 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1740, 1671, 1354, 1161.

Пример 107

Этил N-[3-[3-(трет-бутоксикарбониламино)(имино)метилфенил]-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетат

К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,43 г), полученного по примеру 1, в воде (10 мл) последовательно добавляют раствор ди-трет-бутилдикарбоната в дихлорметане (полученный растворением 0,15 г вещества в 10 мл дихлорметана) и гидрокарбонат натрия (0,12 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и этанол (5:1), и получают указанное в заголовке соединение (0,36 г, выход 81%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1 H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,35 (3H, т, J=7,0), 1,54 (9H, с), 1,87-1,96 (2H, м), 1,97-2,06 (2H, м), 2,32 (3H, с), 2,39 (2H, м), 2,68 (2H, м), 3,99 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (1H, м), 4,44 (2H, д, J=6,5), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,42 (1H, д, J=16,0), 6,91 (1H, д, J=9,0), 7,29 (1H, м), 7,34 (1H, т, J=8,0), 7,45 (1H, д, J=8,0), 7,52 (1H, д, J=2,5), 7,66 (1H, д, J=8,0), 7,78 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1740, 1655, 1365, 1163.

Пример 108

Этил N-[3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-[3-(4-фторфеноксикарбониламино)(имино)метилфенил]-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 4-фторфенола (2,00 г) в дихлорметане (40 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям раствор 4-фторфенилхлорформиата в дихлорметане (полученный растворением 2,35 мл вещества в 5 мл дихлорметана) и пиридин (1,59 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов и затем упаривают в вакууме. К полученному остатку добавляют насыщенный водный раствор хлорида натрия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученное белое твердое вещество собирают фильтрацией с использованием гексана и получают бис(4-фторфенил)дикарбонат (4,25 г, выход 95%) в виде белого твердого вещества.

Затем к раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,50 г), полученного по примеру 1, в воде (10 мл) последовательно добавляют раствор полученного выше бис(4-фторфенил)дикарбоната в дихлорметане (полученный растворением 0,20 г вещества в 10 мл дихлорметана) и гидрокарбонат натрия (0,20 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и этанол (1:1), и получают указанное в заголовке соединение (0,47 г, выход 85%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,86-1,95 (2H, м), 1,95-2,04 (2H, м), 2,31 (3H, с), 2,35 (2H, м), 2,66 (2H, м), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,40 (1H, м), 4,46 (2H, д, J=6,5), 6,26 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,47 (1H, д, J=16,0), 6,91 (1H, д, J=9,0), 7,08 (2H, м), 7,17 (2H, м), 7,31 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,42 (1H, т, J=8,0), 7,53 (1H, д, J=2,5), 7,54 (1H, д, J=8,0), 7,75 (1H, д, J=8,0), 7,86 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1739, 1668, 1355, 1162.

Пример 109

Дигидрохлорид N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-[3-(этоксикарбониламино)(имино)метилфенил]-2-(Е)-пропенил]метансульфонамида

К раствору дигидрохлорида N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]метансульфонамида (0,23 г), полученного по примеру 101(b), в смеси дихлорметана (4,5 мл) и N,N-диметилформамида (1,5 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют этил 4-нитрофенилкарбонат (0,10 г), полученный по примеру 105, и триэтиламин (0,16 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (50:0~47:3). Затем к раствору полученного маслянистого продукта в этаноле (2 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,5 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученное аморфное твердое вещество растворяют в дихлорметане, полученную смесь экстрагируют 1 н. соляной кислотой и собранный водный слой упаривают в вакууме. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,20 г, выход 84%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,33 (3H, т, J=7,0), 1,80-1,92 (2H, м), 2,02-2,14 (4H, м), 2,96 (2H, т, J=7,5), 3,06 (3H, с), 3,47-3,73 (4H, м), 3,83-3,91 (2H, м), 4,35 (2H, кв., J=7,0), 4,46 (2H, д, J=6,0), 4,87 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,60 (1H, д, J=16,0), 7,28 (1H, д, J=9,0), 7,49-7,69 (3H, м), 7,73-7,78 (2H, м), 7,88 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1754, 1667, 1334, 1151.

Пример 110

N-[3-Карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-[3-(имино)(пивалоиламино)метилфенил]-2-(Е)-пропенил]метансульфонамид

К раствору дигидрохлорида N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]метансульфонамида (0,20 г), полученного по примеру 101(b), в смеси дихлорметана (2,5 мл) и ацетонитрила (2,5 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют 4-нитрофенилпивалат (0,09 г) и триэтиламин (0,23 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют дихлорметан и органический слой последовательно промывают 1 н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (50:0~47:3) и получают указанное в заголовке соединение (0,17 г, выход 86%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,28 (9H, с), 1,78-1,88 (2H, м), 1,96-2,05 (2H, м), 2,07-2,14 (2H, м), 2,51 (2H, т, J=8,0), 2,96 (3H, с), 3,22-3,31 (2H, м), 3,67-3,76 (4H, м), 4,44 (2H, д, J=6,5), 4,67 (1H, м), 6,23 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,52 (1H, д, J=16,0), 7,01 (1H, д, J=9,0), 7,38 (1H, т, J=8,0), 7,45 (1H, д, J=8,0), 7,52 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,82-7,88 (2H, м), 8,19 (1H, д, J=2,5);

ИК (KBr, см-1): 1670, 1339, 1153.

Пример 111

N-[3-[3-(Бензоиламино)(имино)метилфенил]-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]метансульфонамид

К раствору дигидрохлорида N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]метансульфонамида (0,30 г), полученного по примеру 101(b), в смеси дихлорметана (4 мл) и ацетонитрила (4 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют 4-нитрофенилбензоат (0,15 г) и триэтиламин (0,28 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и органический слой последовательно промывают 0,5 н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (50:0-47:3). Полученное очищенное твердое вещество растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,24 г, выход 75%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,77-1,87 (2H, м), 1,94-2,12 (4H, м), 2,50 (2H, т, J=8,0), 2,97 (3H, с), 3,20-3,28 (2H, м), 3,65-3,74 (4H, м), 4,45 (2H, д, J=6,5), 4,66 (1H, м), 6,27 (1H, дт, J=15,5, 6,5), 6,56 (1H, д, J=15,5), 7,01 (1H, д, J=9,0), 7,42-7,56 (6H, м), 7,94-8,02 (2H, м), 8,20 (1H, д, J=2,5), 8,36 (2H, д, J=7,5);

ИК (KBr, см-1): 1670, 1339, 1153.

Пример 112

N-[3-[3-(Ацетиламино)(имино)метилфенил]-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]метансульфонамид

К раствору дигидрохлорида N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]метансульфонамида (0,29 г), полученного по примеру 101(b), в смеси дихлорметана (3 мл) и ацетонитрила (3 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют 4-нитрофенилацетат (0,09 г) и триэтиламин (0,26 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют дихлорметан и органический слой последовательно промывают 0,5 н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (50:0-47:3). Полученное твердое вещество растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,16 г, выход 58%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,78-1,88 (2H, м), 1,97-2,15 (4H, м), 2,30 (3H, с), 2,52 (2H, т, J=8,0), 2,96 (3H, с), 3,22-3,31 (2H, м), 3,66-3,77 (4H, м), 4,44 (2H, д, J=6,5), 4,68 (1H, м), 6,26 (1H, дт, J=15,5, 6,5), 6,50 (1H, д, J=15,5), 7,01 (1H, д, J=9,0), 7,37-7,53 (3H, м), 7,72-7,78 (2H, м), 8,18 (1H, д, J=3,0);

ИК (KBr, см -1): 1668, 1338, 1152.

Пример 113

N-[3-Карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-[3-(имино)(4-метоксифеноксикарбониламино)метилфенил]-2-(Е)-пропенил]метансульфонамид

К раствору 4-нитрофенола (1,00 г) в дихлорметане (30 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям 4-метоксифенилхлорформиат (1,10 мл) и пиридин (0,64 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. К полученному остатку добавляют этилацетат и органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученное белое твердое вещество собирают фильтрацией с использованием гексана и получают (4-метоксифенил)(4-нитрофенил)карбонат (1,72 г, выход 83%) в виде белого твердого вещества.

Затем к раствору дигидрохлорида N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]метансульфонамида (0,29 г), полученного по примеру 101(b), в смеси дихлорметана (3,5 мл) и ацетонитрила (3,5 мл) последовательно добавляют (4-метоксифенил)(4-нитрофенил)карбонат (0,15 г), полученный выше, и триэтиламин (0,27 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. По окончании перемешивания реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и органический слой последовательно промывают 0,5 н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (20:0~19:1). Полученный очищенный продукт реакции растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,23 г, выход 69%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,77-1,88 (2H, м), 1,94-2,13 (4H, м), 2,51 (2H, т, J=8,0), 2,97 (3H, с), 3,21-3,31 (2H, м), 3,64-3,84 (7H, м), 4,43 (2H, д, J=6,5), 4,68 (1H, м), 6,27 (1H, дт, J=15,5, 6,5), 6,51 (1H, д, J=15,5), 6,91 (2H, д, J=8,5), 7,01 (1H, д, J=9,0), 7,13 (2H, д, J=8,5), 7,40 (1H, т, J=7,5), 7,47-7,54 (2H, м), 7,80-7,90 (2H, м), 8,18 (1H, д, J=2,5);

ИК (KBr, см-1): 1668, 1338, 1152.

Ссылочный пример 1

3-Цианоциннамальдегид

К раствору 3-цианобензальдегида (4,5 г) в толуоле (200 мл) добавляют (трифенилфосфоранилиден)ацетальдегид (13,6 г) и полученную смесь перемешивают при 70°С в течение 4 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием дихлорметана в качестве элюента. Полученный сырой продукт реакции перекристаллизовывают из смеси толуола и гексана и получают указанное в заголовке соединение (3,09 г, выход 57%) в виде бледно-желтых игольчатых кристаллов.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 6,76 (1H, дд, J=16,0, 7,5), 7,46 (1H, д, J=16,0), 7,58 (1H, т, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,80 (1H, д, J=8,0), 7,84 (1H, с), 9,75 (1H, д, J=7,5).

Ссылочный пример 2

3-(3-Цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ол

К раствору 3-цианоциннамальдегида (3,00 г), полученного в ссылочном примере 1, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (70 мл) при охлаждении льдом последовательно добавляют боргидрид натрия (1,32 г) и хлорид церия (2,49 г) и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1,5 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и полученную смесь три раза экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (3:2), и получают указанное в заголовке соединение (3,27 г, выход количественный) в виде бледно-желтого масла.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 4,37 (2H, м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 5,0), 6,62 (1H, д, J=16,0), 7,43 (1H, т, J=8,0), 7,52 (1H, д, J=8,0), 7,60 (1H, д, J=8,0), 7,65 (1H, с).

Ссылочный пример 3

4-(1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-хлорнитробензол

К раствору 1-трет-бутоксикарбонил-4-гидроксипиперидина (3,32 г), 2-хлор-4-нитрофенола (2,36 г) и трифенилфосфина (5,11 г) в дихлорметане (60 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (3,10 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (5:2), и получают указанное в заголовке соединение (3,90 г, выход 76%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,48 (9H, с), 1,84-1,98 (4H, м), 3,54 (2H, м), 3,62 (2H, м), 4,73 (1H, м), 7,00 (1H, д, J=9,0), 8,14 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,31 (1H, д, J=3,0).

Ссылочный пример 4

3-Хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)нитробензол

К суспензии 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-хлорнитробензола (1,50 г), полученного в ссылочном примере 3, в 90% муравьиной кислоте (4,00 г) добавляют 37% формальдегид (2,50 г) и полученную смесь перемешивают при 100°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь нейтрализуют водным раствором карбоната калия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме и получают указанное в заголовке соединение (1,12 г, выход 98%) в виде желтого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3 ) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,90-2,10 (4H, м), 2,33 (3H, с), 2,35-2,45 (2H, м), 2,60-2,70 (2H, м), 4,58 (1H, м), 6,98 (1H, д, J=9,0), 8,13 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,30 (1H, д, J=3,0).

Ссылочный пример 5

3-Хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)анилин

К раствору 3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)нитробензола (8,48 г), полученного в ссылочном примере 4, в уксусной кислоте (200 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (18,59 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток нейтрализуют водным раствором карбоната калия и пять раз экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (3:1) и получают указанное в заголовке соединение (6,95 г, выход 92%) в виде красновато-коричневого твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl 3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,82-2,02 (4H, м), 2,20-2,30 (2H, м), 2,30 (3H, с), 2,68-2,78 (2H, м), 4,12 (1H, м), 6,51 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,72 (1H, д, J=3,0), 6,81 (1H, д, J=8,5).

Ссылочный пример 6

Этил N-[3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)анилина (6,95 г), полученного в ссылочном примере 5, в дихлорметане (150 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (3,88 мл) и пиридин (4,67 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют воду и полученную смесь три раза экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (4:1~1:1), и получают указанное в заголовке соединение (9,12 г, выход 81%) в виде коричневого твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,34 (3H, т, J=7,0), 1,90-2,00 (2H, м), 2,00-2,10 (2H, м), 2,37 (3H, с), 2,40-2,50 (2H, м), 2,70-2,80 (2H, м), 3,92 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (1H, м), 6,93 (1H, д, J=9,0), 7,21 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,40 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 7

Этил N-[3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (3,30 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (7,37 г), полученного в ссылочном примере 6, и трифенилфосфина (5,93 г) в дихлорметане (200 мл) при охлаждении льдом и перемешивании добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (3,49 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего метанол и этилацетат (1:3~2:1), и получают указанное в заголовке соединение (7,29 г, выход 73%) в виде оранжевого аморфного твердого вещества.

1 H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,85-1,95 (2H, м), 1,95-2,05 (2H, м), 2,31 (3H, с), 2,30-2,40 (2H, м), 2,60-2,70 (2H, м), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,40 (1H, м), 4,46 (2H, д, J=6,5), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,92 (1H, д, J=9,0), 7,31 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,40 (1H, т, J=8,0), 7,46-7,58 (4H, м).

Ссылочный пример 8

3-Хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензол

К раствору 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-иолкси)-3-хлорнитробензола (7,91 г), полученного в ссылочном примере 3, в диоксане (80 мл) при комнатной температуре добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (70 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток растворяют в воде и нейтрализуют гидрокарбонатом натрия. Отделившееся твердое кристаллическое вещество собирают фильтрацией и получают указанное в заголовке соединение (8,06 г, выход количественный) в виде бледно-желтых игольчатых кристаллов.

1 H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,50-1,60 (2H, м), 1,90-2,00 (2H, м), 2,57-2,68 (2H, м), 2,90-3,00 (2H, м), 3,96 (1H, м), 7,45 (1H, д, J=9,0), 8,18 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,31 (1H, д, J=3,0).

Ссылочный пример 9

4-(1-Ацетилпиперидин-4-илокси)-3-хлорнитробензол

К раствору 3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензола (1,00 г), полученного в ссылочном примере 8, в пиридине (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям уксусный ангидрид (0,55 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют воду и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Органический слой упаривают в вакууме и получают указанное в заголовке соединение (1,05 г, выход 90%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,88-2,03 (4H, м), 2,14 (3H, с), 3,50-3,63 (2H, м), 3,71 (1H, м), 3,94 (1H, м), 4,81 (1H, м), 7,01 (1H, д, J=9,0), 8,15 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 8,32 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 10

4-(1-Ацетилпиперидин-4-илокси)-3-хлоранилин

К раствору 4-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)-3-хлорнитробензола (1,05 г), полученного в ссылочном примере 9, в уксусной кислоте (30 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (2,09 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 часов. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток нейтрализуют водным раствором карбоната калия и пять раз экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и метанол (15:1), и получают указанное в заголовке соединение (0,82 г, выход 86%) в виде оранжевого масла.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,78-1,94 (4H, м), 2,11 (3H, с), 3,33-3,43 (1H, м), 3,60-3,70 (1H, м), 3,70-3,82 (2H, м), 4,35 (1H, м), 6,53 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,74 (1H, д, J=3,0), 6,81 (1H, д, J=8,5).

Ссылочный пример 11

3-Хлор-4-(1-этилпиперидин-4-илокси)анилин

К суспензии алюмогидрида лития (230 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) при перемешивании и охлаждении льдом в атмосфере азота добавляют по каплям раствор 4-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)-3-хлоранилина, полученного в ссылочном примере 10, в тетрагидрофуране (10 мл) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 часов. По окончании кипячения к реакционной смеси добавляют еще алюмогидрид лития (115 мг) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником еще в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляют декагидрат сульфата натрия и полученную смесь еще перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После удаления фильтрацией нерастворимых веществ фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (3:1~1:2), и получают указанное в заголовке соединение (448 мг, выход 58%) в виде коричневого масла.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,11 (3H, т, J=7,0), 1,82-1,93 (2H, м), 1,93-2,04 (2H, м), 2,29 (2H, м), 2,45 (2H, кв., J=7,0), 2,78 (2H, м), 4,15 (1H, м), 6,51 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,73 (1H, д, J=3,0), 6,81 (1H, д, J=8,5).

Ссылочный пример 12

Этил N-[3-хлор-4-(1-этилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-хлор-4-(1-этилпиперидин-4-илокси)анилина (853 мг), полученного в ссылочном примере 11, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,45 мл) и пиридин (0,54 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют воду и полученную смесь дважды экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (3:1~1:1), и получают указанное в заголовке соединение (1113 мг, выход 82%) в виде желтовато-коричневого аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,15 (3H, т, J=7,0), 1,34 (3H, т, J=7,0), 1,87-2,00 (2H, м), 2,00-2,13 (2H, м), 2,40-2,60 (4H, м), 2,70-2,83 (2H, м), 3,92 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,43 (1H, м), 6,93 (1H, д, J=9,0), 7,21 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,40 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 13

Этил N-[3-хлор-4-(1-этилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (0,48 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[3-хлор-4-(1-этилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (1,11 г), полученного в ссылочном примере 12, и трифенилфосфина (0,87 г) в дихлорметане (20 мл) при охлаждении льдом и перемешивании добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,51 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего метанол и этилацетат (1:3~1:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,24 г, выход 83%) в виде оранжевого аморфного твердого вещества.

1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,12 (3H, т, J=7,0), 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,86-1,98 (2H, м), 1,98-2,10 (2H, м), 2,35-2,50 (2H, м), 2,48 (2H, кв., J=7,0), 2,73 (2H, м), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,43 (1H, м), 4,46 (2H, д, J=6,5), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,93 (1H, д, J=9,0), 7,31 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,40 (1H, т, J=7,5), 7,48-7,58 (4H, м).

Ссылочный пример 14

3-Хлор-4-(изопропилпиперидин-4-илокси)нитробензол

К суспензии 3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензола (1,50 г), полученного в ссылочном примере 8, в ацетоне (20 мл) при охлаждении льдом последовательно добавляют уксусную кислоту (0,33 мл) и цианоборгидрид натрия (0,18 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют цианоборгидрид натрия (0,18 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси еще последовательно добавляют уксусную кислоту (0,33 мл) и цианоборгидрид натрия (0,18 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток нейтрализуют водным раствором карбоната калия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме и получают указанное в заголовке соединение (1,36 г, выход 78%) в виде желтого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,09 (6H, д, J=6,5), 1,90-2,00 (2H, м), 2,00-2,15 (2H, м), 2,45-2,60 (2H, м), 2,75-2,90 (3H, м), 4,59 (1H, м), 6,98 (1H, д, J=9,0), 8,13 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,30 (1H, д, J=3,0).

Ссылочный пример 15

3-Хлор-4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)анилин

К раствору 3-хлор-4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)нитробензола (1,36 г), полученного в ссылочном примере 14, в уксусной кислоте (30 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (2,70 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток нейтрализуют водным раствором карбоната калия и три раза экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (5:1~1:1), и получают указанное в заголовке соединение (0,99 г, выход 81%) в виде коричневого масла.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,15 (6H, д, J=6,5), 1,80-2,20 (4H, м), 2,66 (2H, м), 2,97 (2H, м), 3,03 (1H, м), 4,27 (1H, м), 6,52 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,73 (1H, д, J=3,0), 6,80 (1H, д, J=8,5).

Ссылочный пример 16

Этил N-[3-хлор-4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-хлор-4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)анилина (985 мг), полученного в ссылочном примере 15, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,49 мл) и пиридин (0,59 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют воду и полученную смесь дважды экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (10:1~3:1), и получают указанное в заголовке соединение (1094 мг, выход 71%) в виде оранжевого аморфного твердого вещества.

1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,10 (6H, д, J=6,5), 1,33 (3H, т, J=7,0), 1,84-1,98 (2H, м), 1,98-2,12 (2H, м), 2,50 (2H, м), 2,76-2,90 (3H, м), 3,92 (2H, с), 4,29 (2H, кв., J=7,0), 4,39 (1H, м), 6,93 (1H, д, J=9,0), 7,20 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,39 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 17

Этил N-[3-хлор-4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (0,46 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[3-хлор-4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (1,09 г), полученного в ссылочном примере 16, и трифенилфосфина (0,82 г) в дихлорметане (30 мл) при охлаждении льдом и перемешивании добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,48 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего метанол и этилацетат (1:2~1:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,17 г, выход 80%) в виде желтого масла.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl 3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,08 (6H, д, J=6,5), 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,84-1,95 (2H, м), 1,95-2,09 (2H, м), 2,47 (2H, м), 2,72-2,88 (3H, м), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (1H, м), 4,46 (2H, д, J=6,5), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,92 (1H, д, J=9,0), 7,31 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,40 (1H, т, J=8,0), 7,48-7,58 (4H, м).

Ссылочный пример 18

4-(1-Бутилпиперидин-4-илокси)-3-хлорнитробензол

К раствору 3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензола (1,50 г), полученного в ссылочном примере 8, и бутилальдегида (1,04 мл) в дихлорметане (30 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют уксусную кислоту (0,33 мл) и цианоборгидрид натрия (0,18 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. По окончании указанного времени к реакционной смеси еще добавляют цианоборгидрид натрия (0,18 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и раствор последовательно промывают водой, водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего метанол и дихлорметан (1:20), и получают указанное в заголовке соединение (0,88 г, выход 48%) в виде желтого масла.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 0,94 (3H, т, J=7,5), 1,35 (2H, м), 1,53 (2H, м), 1,92-2,04 (2H, м), 2,04-2,15 (2H, м), 2,44 (2H, м), 2,53 (2H, м), 2,75 (2H, м), 4,62 (1H, м), 6,99 (1H, д, J=9,0), 8,13 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 8,30 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 19

4-(1-Бутилпиперидин-4-илокси)-3-хлоранилин

К раствору 4-(1-бутилпиперидин-4-илокси)-3-хлорнитробензола (1,48 г), полученного в ссылочном примере 18, в уксусной кислоте (30 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (2,81 г) и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток нейтрализуют водным раствором гидрокарбоната натрия и дважды экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (5:1~3:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,09 г, выход 82%) в виде коричневого масла.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 0,93 (3H, т, J=7,5), 1,34 (2H, м), 1,60 (2H, м), 1,92-2,02 (2H, м), 2,08-2,18 (2H, м), 2,62 (2H, м), 2,79 (2H, м), 2,94 (2H, м), 4,31 (1H, м), 6,52 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,73 (1H, д, J=3,0), 6,79 (1H, д, J=8,5).

Ссылочный пример 20

Этил N-[4-(1-бутилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетат

К раствору 4-(1-бутилпиперидин-4-илокси)-3-хлоранилина (1,09 г), полученного в ссылочном примере 19, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,52 мл) и пиридин (0,62 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой промывают водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (20:1~9:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,41 г, выход 84%) в виде коричневого аморфного твердого вещества.

1 H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 0,93 (3H, т, J=7,5), 1,34 (3H, т, J=7,0), 1,28-1,38 (2H, м), 1,54 (2H, м), 1,86-1,99 (2H, м), 2,02-2,15 (2H, м), 2,40-2,60 (4H, м), 2,79 (2H, м), 3,92 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (1H, м), 6,93 (1H, д, J=9,0), 7,21 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,40 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 21

Этил N-[4-(1-бутилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (0,57 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[4-(1-бутилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетата (1,41 г), полученного в ссылочном примере 20, и трифенилфосфина (1,02 г) в дихлорметане (30 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,60 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего метанол и этилацетат (1:20~1:10), и получают указанное в заголовке соединение (1,17 г, выход 63%) в виде желтовато-коричневого масла.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 0,93 (3H, т, J=7,5), 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,28-1,40 (2H, м), 1,48-1,60 (2H, м), 1,85-2,00 (2H, м), 2,00-2,15 (2H, м), 2,38-2,58 (4H, м), 2,77 (2H, м), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,38-4,52 (1H, м), 4,46 (2H, д, J=6,5), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,93 (1H, д, J=9,0), 7,31 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,40 (1H, т, J=8,0), 7,48-7,58 (4H, м).

Ссылочный пример 22

4-(1-Бензилпиперидин-4-илокси)-3-хлорнитробензол

К раствору 3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензола (1,00 г), полученного в ссылочном примере 8, в N,N-диметилформамиде (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют бензилбромид (0,56 мл) и карбонат калия (0,81 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. По окончании перемешивания реакционную смесь разбавляют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (2:5~только этилацетат), и получают указанное в заголовке соединение (1,02 г, выход 75%) в виде желтого масла.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,88-1,98 (2H, м), 1,98-2,08 (2H, м), 2,42 (2H, м), 2,72 (2H, м), 3,55 (2H, с), 4,58 (1H, м), 6,97 (1H, д, J=9,0), 7,23-7,37 (5H, м), 8,12 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 8,30 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 23

4-(1-Бензилпиперидин-4-илокси)-3-хлоранилин

К раствору 4-(1-бензилпиперидин-4-илокси)-3-хлорнитробензола (1,02 г), полученного в ссылочном примере 22, в уксусной кислоте (40 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (1,75 г) и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток нейтрализуют водным раствором гидрокарбоната натрия и дважды экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и метанол (10:1), и получают указанное в заголовке соединение (0,78 г, выход 84%) в виде коричневого масла.

1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,80-1,90 (2H, м), 1,90-2,00 (2H, м), 2,26 (2H, м), 2,76 (2H, м), 3,52 (2H, с), 4,12 (1H, м), 6,50 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,72 (1H, д, J=3,0), 6,80 (1H, д, J=8,5), 7,25 (1H, м), 7,28-7,36 (4H, м).

Ссылочный пример 24

Этил N-[4-(1-бензилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетат

К раствору 4-(1-бензилпиперидин-4-илокси)-3-хлоранилина (780 мг), полученного в ссылочном примере 23, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,35 мл) и пиридин (0,40 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и метанол (25:2), и получают указанное в заголовке соединение (1018 мг, выход 89%) в виде желтовато-коричневого аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,33 (3H, т, J=7,0), 1,84-1,93 (2H, м), 1,93-2,02 (2H, м), 2,36 (2H, м), 2,73 (2H, м), 3,54 (2H, с), 3,91 (2H, с), 4,29 (2H, кв., J=7,0), 4,37 (1H, м), 6,92 (1H, д, J=9,0), 7,19 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,27 (1H, м), 7,29-7,37 (4H, м), 7,38 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 25

Этил N-[4-(1-бензилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (0,36 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[4-(1-бензилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетата (1,02 г), полученного в ссылочном примере 24, и трифенилфосфина (0,69 г) в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,40 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента этилацетата и получают указанное в заголовке соединение (1,53 г, выход количественный) в виде желтовато-коричневого масла.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,35 (3H, т, J=7,0), 1,84-1,93 (2H, м), 1,93-2,02 (2H, м), 2,36 (2H, м), 2,71 (2H, м), 3,53 (2H, с), 3,98 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,40 (1H, м), 4,46 (2H, д, J=6,5), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,91 (1H, д, J=9,0), 7,23-7,37 (6H, м), 7,40 (1H, т, J=8,0), 7,44-7,58 (4H, м).

Ссылочный пример 26

3-Хлор-4-(1-фенетилпиперидин-4-илокси)нитробензол

К раствору 3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензола (957 мг), полученного в ссылочном примере 8, в N,N-диметилформамиде (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют фенетилбромид (0,61 мл) и карбонат калия (770 мг) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь разбавляют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (1:5~только этилацетат), и получают указанное в заголовке соединение (936 мг, выход 70%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,93-2,03 (2H, м), 2,03-2,13 (2H, м), 2,46-2,59 (2H, м), 2,61-2,71 (2H, м), 2,73-2,88 (4H, м), 4,61 (1H, м), 6,99 (1H, д, J=9,0), 7,17-7,24 (3H, м), 7,24-7,34 (2H, м), 8,13 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,31 (1H, д, J=3,0).

Ссылочный пример 27

3-Хлор-4-(1-фенетилпиперидин-4-илокси)анилин

К раствору 3-хлор-4-(1-фенетилпиперидин-4-илокси)нитробензола (936 мг), полученного в ссылочном примере 26, в уксусной кислоте (40 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (1540 мг) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток нейтрализуют водным раствором гидрокарбоната натрия и дважды экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и метанол (10:1), и получают указанное в заголовке соединение (720 мг, выход 84%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,83-1,95 (2H, м), 1,95-2,06 (2H, м), 2,37 (2H, м), 2,58-2,67 (2H, м), 2,77-2,91 (4H, м), 4,16 (1H, м), 6,52 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,73 (1H, д, J=3,0), 6,82 (1H, д, J=8,5), 7,17-7,24 (3H, м), 7,24-7,32 (2H, м).

Ссылочный пример 28

Этил N-[3-хлор-4-(1-фенетилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-хлор-4-(1-фенетилпиперидин-4-илокси)анилина (720 мг), полученного в ссылочном примере 27, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,31 мл) и пиридин (0,35 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и метанол (25:2), и получают указанное в заголовке соединение (936 мг, выход 89%) в виде желтого аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,34 (3H, т, J=7,0), 1,88-1,98 (2H, м), 1,98-2,08 (2H, м), 2,48 (2H, м), 2,60-2,70 (2H, м), 2,76-2,89 (4H, м), 3,92 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (1H, м), 6,93 (1H, д, J=9,0), 7,18-7,24 (4H, м), 7,24-7,33 (2H, м), 7,39 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 29

Этил N-[3-хлор-4-(1-фенетилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (325 мг), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[3-хлор-4-(1-фенетилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (936 мг), полученного в ссылочном примере 28, и трифенилфосфина (610 мг) в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,36 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и дихлорметан (1:2~только этилацетат), и получают указанное в заголовке соединение (1013 мг, выход 84%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3 ) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,87-1,98 (2H, м), 1,98-2,09 (2H, м), 2,47 (2H, м), 2,60-2,68 (2H, м), 2,76-2,87 (4H, м), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,43 (1H, м), 4,46 (2H, д, J=6,5), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,93 (1H, д, J=9,0), 7,17-7,23 (3H, м), 7,23-7,34 (3H, м), 7,40 (1H, т, J=8,0), 7,48-7,58 (4H, м).

Ссылочный пример 30

3-Хлор-4-(1-фенилпиперидин-4-илокси)нитробензол

3-Хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензол (2,68 г), полученный в ссылочном примере 8, бромбензол (1,97 г), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (0,62 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,95 г) и трет-бутоксид натрия (1,20 г) суспендируют в толуоле (30 мл) и полученную смесь перемешивают при 80°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (4:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,86 г, выход 54%) в виде желтого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl 3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 2,00-2,10 (2H, м), 2,11-2,21 (2H, м), 3,24 (2H, м), 3,48 (2H, м), 4,73 (1H, м), 6,88 (1H, т, J=7,5), 6,95-7,00 (2H, м), 7,03 (1H, д, J=9,0), 7,25-7,32 (2H, м), 8,15 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,31 (1H, д, J=3,0).

Ссылочный пример 31

3-Хлор-4-(1-фенилпиперидин-4-илокси)анилин

К раствору 3-хлор-4-(1-фенилпиперидин-4-илокси)нитробензола (1,86 г), полученного в ссылочном примере 30, в уксусной кислоте (35 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (3,32 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме и получают указанное в заголовке соединение (1,69 г, выход количественный) в виде бледно-желтого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl 3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,90-2,01 (2H, м), 2,03-2,12 (2H, м), 3,07 (2H, м), 3,55 (2H, м), 4,27 (1H, м), 6,53 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,74 (1H, д, J=3,0), 6,81-6,87 (1H, м), 6,84 (1H, д, J=8,5), 6,96 (2H, д, J=8,0), 7,23-7,29 (2H, м).

Ссылочный пример 32

Этил N-[3-хлор-4-(1-фенилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-хлор-4-(1-фенилпиперидин-4-илокси)анилина (1,69 г), полученного в ссылочном примере 31, в дихлорметане (25 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям раствор этилхлорсульфонилацетата (1,15 г) в дихлорметане (5 мл) и пиридин (0,50 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида натрия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и гексан (2:3), и получают указанное в заголовке соединение (2,23 г, выход 88%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,34 (3H, т, J=7,0), 1,95-2,05 (2H, м), 2,06-2,15 (2H, м), 3,17 (2H, м), 3,50 (2H, м), 3,92 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,52 (1H, м), 6,86 (1H, т, J=7,5), 6,94-7,00 (2H, м), 6,97 (1H, д, J=9,0), 7,23 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,25-7,30 (2H, м), 7,40 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 33

Этил N-[3-хлор-4-(1-фенилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (0,41 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[3-хлор-4-(1-фенилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (1,16 г), полученного в ссылочном примере 32, и трифенилфосфина (0,87 г) в дихлорметане (25 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,52 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и дихлорметан (1:12), и получают указанное в заголовке соединение (1,45 г, выход 95%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,95-2,05 (2H, м), 2,06-2,16 (2H, м), 3,18 (2H, м), 3,49 (2H, м), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,55 (1H, м), 6,23 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,42 (1H, д, J=16,0), 6,86 (1H, т, J=7,5), 6,93-6,99 (2H, м), 6,97 (1H, д, J=9,0), 7,24-7,30 (2H, м), 7,33 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,41 (1H, т, J=7,5), 7,49-7,58 (4H, м).

Ссылочный пример 34

3-Хлор-4-(1-метоксикарбонилметилпиперидин-4-илокси)нитробензол

К раствору 3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензола (1,00 г), полученного в ссылочном примере 8, в N,N-диметилформамиде (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют метилбромацетат (0,43 мл) и карбонат калия (0,81 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь разбавляют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента этилацетата и получают указанное в заголовке соединение (1,16 г, выход 90%) в виде желтого масла.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,93-2,04 (2H, м), 2,04-2,15 (2H, м), 2,59-2,69 (2H, м), 2,73-2,83 (2H, м), 3,29 (2H, с), 3,74 (3H, с), 4,62 (1H, м), 6,98 (1H, д, J=9,0), 8,13 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 8,31 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 35

3-Хлор-4-(1-метоксикарбонилметилпиперидин-4-илокси)анилин

К раствору 3-хлор-4-(1-метоксикарбонилметилпиперидин-4-илокси)нитробензола (1,16 г), полученного в ссылочном примере 34, в уксусной кислоте (30 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (2,09 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и метанол (25:1), и получают указанное в заголовке соединение (0,79 г, выход 75%) в виде желтого масла.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,87-1,95 (2H, м), 1,95-2,03 (2H, м), 2,43-2,53 (2H, м), 2,77-2,86 (2H, м), 3,25 (2H, с), 3,73 (3H, с), 4,17 (1H, м), 6,51 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,73 (1H, д, J=3,0), 6,80 (1H, д, J=8,5).

Ссылочный пример 36

Этил N-[3-хлор-4-(1-метоксикарбонилметилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-хлор-4-(1-метоксикарбонилметилпиперидин-4-илокси)анилина (0,79 г), полученного в ссылочном примере 35, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,37 мл) и пиридин (0,43 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента этилацетата и получают указанное в заголовке соединение (1,06 г, выход 89%) в виде желтого масла.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,34 (3H, т, J=7,0), 1,90-1,99 (2H, м), 1,99-2,08 (2H, м), 2,53-2,62 (2H, м), 2,75-2,84 (2H, м), 3,27 (2H, с), 3,74 (3H, с), 3,91 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (1H, м), 6,92 (1H, д, J=9,0), 7,20 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,39 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 37

Этил N-[3-хлор-4-(1-метоксикарбонилметилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (0,39 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[3-хлор-4-(1-метоксикарбонилметилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (1,06 г), полученного в ссылочном примере 36, и трифенилфосфина (0,74 г) в дихлорметане (30 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,44 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента этилацетата и получают указанное в заголовке соединение (1,70 г, выход количественный) в виде желтого масла.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,90-1,99 (2H, м), 1,99-2,08 (2H, м), 2,54-2,63 (2H, м), 2,75-2,84 (2H, м), 3,27 (2H, с), 3,73 (3H, с), 3,98 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,45 (1H, м), 4,46 (2H, д, J=6,5), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,92 (1H, д, J=9,0), 7,31 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,40 (1H, т, J=8,0), 7,44-7,58 (4H, м).

Ссылочный пример 38

Этил N-[4-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетат

К раствору 4-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)-3-хлоранилина (650 мг), полученного в ссылочном примере 10, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,33 мл) и пиридин (0,39 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент только этилацетат ~ смешанный растворитель, содержащий этилацетат и метанол (10:1)), и получают указанное в заголовке соединение (773 мг, выход 76%) в виде оранжевого масла.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,34 (3H, т, J=7,0), 1,82-1,98 (4H, м), 2,13 (3H, с), 3,47 (1H, м), 3,63 (1H, м), 3,72 (1H, м), 3,84 (1H, м), 3,92 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,60 (1H, м), 6,94 (1H, д, J=9,0), 7,23 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,41 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 39

Этил N-[4-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (323 мг), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[4-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетата (773 мг), полученного в ссылочном примере 38, и трифенилфосфина (581 мг) в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,34 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент только этилацетат - смешанный растворитель, содержащий этилацетат и метанол (9:1)) и получают указанное в заголовке соединение (733 мг, выход 71%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,82-1,98 (4H, м), 2,12 (3H, с), 3,48 (1H, м), 3,61 (1H, м), 3,70 (1H, м), 3,85 (1H, м), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,47 (2H, д, J=6,5), 4,63 (1H, м), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,42 (1H, д, J=16,0), 6,94 (1H, д, J=9,0), 7,34 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,41 (1H, т, J=8,0), 7,48-7,58 (4H, м).

Ссылочный пример 40

4-(1-Карбамоилпиперидин-4-илокси)-3-хлорнитробензол

К раствору 3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензола (500 мг), полученного в ссылочном примере 8, в N,N-диметилформамиде (10 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют цианат калия (790 мг) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании указанного времени к реакционной смеси еще добавляют цианат калия (790 мг) и полученную смесь перемешивают при 40°С в течение ночи. Затем к реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (1,0 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. По окончании перемешивания реакционную смесь разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, упаривают в вакууме и получают указанное в заголовке соединение (523 мг, выход 88%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3 ) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,53-1,67 (2H, м), 1,86-2,00 (2H, м), 3,18-3,31 (2H, м), 3,51-3,64 (2H, м), 4,92 (1H, м), 7,49 (1H, д, J=9,0), 8,20 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 8,33 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 41

4-(1-Карбамоилпиперидин-4-илокси)-3-хлоранилин

К раствору 4-(1-карбамоилпиперидин-4-илокси)-3-хлорнитробензола (1,25 г), полученного в ссылочном примере 40, в уксусной кислоте (30 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (2,47 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой промывают водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (20:1), и получают указанное в заголовке соединение (0,91 г, выход 81%) в виде бледно-оранжевого аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,80-1,96 (4H, м), 3,30-3,40 (2H, м), 3,62-3,72 (2H, м), 4,33 (1H, м), 6,52 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,74 (1H, д, J=3,0), 6,81 (1H, д, J=8,5).

Ссылочный пример 42

Этил N-[4-(1-карбамоилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетат

К раствору 4-(1-карбамоилпиперидин-4-илокси)-3-хлоранилина (907 мг), полученного в ссылочном примере 41, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,45 мл) и диизопропилэтиламин (0,88 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания добавляют еще этилхлорсульфонилацетат (0,05 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (30:1~20:1), и получают указанное в заголовке соединение (809 мг, выход 57%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,34 (3H, т, J=7,0), 1,83-1,99 (4H, м), 3,47 (2H, м), 3,61 (2H, м), 3,92 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,58 (1H, м), 6,94 (1H, д, J=9,0), 7,23 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,41 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 43

Этил N-[4-(1-карбамоилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (322 мг), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[4-(1-карбамоилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетата (809 мг), полученного в ссылочном примере 42, и трифенилфосфина (610 мг) в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,36 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и метанол (10:1), и получают указанное в заголовке соединение (1015 мг, выход 94%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,84-1,99 (4H, м), 3,48 (2H, м), 3,59 (2H, м), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,47 (2H, д, J=6,5), 4,62 (1H, м), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,94 (1H, д, J=9,0), 7,33 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,41 (1H, т, J=8,0), 7,49-7,57 (4H, м).

Ссылочный пример 44

3-Хлор-4-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)нитробензол

К суспензии 3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензола (1,00 г), полученного в ссылочном примере 8, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют метансульфонилхлорид (0,33 мл) и триэтиламин (1,09 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. По окончании перемешивания реакционную смесь разбавляют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и гексан (1:1), и получают указанное в заголовке соединение (0,96 г, выход 73%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl 3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 2,06-2,14 (4H, м), 2,84 (3H, с), 3,29 (2H, м), 3,55 (2H, м), 4,82 (1H, м), 7,00 (1H, д, J=9,0), 8,16 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 8,33 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 45

3-Хлор-4-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)анилин

К раствору 3-хлор-4-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)нитробензола (955 мг), полученного в ссылочном примере 44, в уксусной кислоте (30 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (1690 мг) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой промывают водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и гексан (5:3), и получают указанное в заголовке соединение (737 мг, выход 85%) в виде желтого аморфного твердого вещества.

1 H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,92-2,08 (4H, м), 2,81 (3H, с), 3,33-3,45 (4H, м), 4,38 (1H, м), 6,54 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,74 (1H, д, J=3,0), 6,80 (1H, д, J=8,5).

Ссылочный пример 46

Этил N-[3-хлор-4-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-хлор-4-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)анилина (737 мг), полученного в ссылочном примере 45, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,33 мл) и пиридин (0,39 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. По окончании перемешивания реакционную смесь разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и гексан (3:2) и получают указанное в заголовке соединение (805 мг, выход 73%) в виде розового аморфного твердого вещества.

1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,26 (3H, т, J=7,0), 1,96-2,10 (4H, м), 2,82 (3H, с), 3,31 (2H, м), 3,47 (2H, м), 3,92 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,62 (1H, м), 6,93 (1H, д, J=9,0), 7,23 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,42 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 47

Этил N-[4-(1-карбамоилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (296 мг), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[3-хлор-4-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (805 мг), полученного в ссылочном примере 46, и трифенилфосфина (560 мг) в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,33 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и этилацетат (20:1~10:1), и получают указанное в заголовке соединение (835 мг, выход 79%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,96-2,09 (4H, м), 2,82 (3H, с), 3,30 (2H, м), 3,48 (2H, м), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,47 (2H, д, J=6,5), 4,65 (1H, м), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,42 (1H, д, J=16,0), 6,94 (1H, д, J=9,0), 7,35 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,41 (1H, т, J=7,5), 7,50-7,55 (2H, м), 7,56 (1H, с), 7,56 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 48

3-Хлор-4-[1-(2-пиридил)пиперидин-4-илокси]нитробензол

К суспензии 3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензола (3,00 г), полученного в ссылочном примере 8, в пиридине (30 мл) при комнатной температуре добавляют 2-бромпиридин (1,25 мл) и полученную смесь перемешивают при 150°С в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и гексан (1:2), и получают указанное в заголовке соединение (0,80 г, выход 20%) в виде желтого твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,93-2,06 (2H, м), 2,06-2,17 (2H, м), 3,60-3,72 (2H, м), 3,79-3,90 (2H, м), 4,79 (1H, м), 6,64 (1H, дд, J=7,0, 5,0), 6,71 (1H, д, J=8,5), 7,04 (1H, д, J=9,0), 7,50 (1H, м), 8,16 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,20 (1H, дд, J=5,0, 2,0), 8,32 (1H, д, J=3,0).

Ссылочный пример 49

3-Хлор-4-[1-(2-пиридил)пиперидин-4-илокси]анилин

К раствору 3-хлор-4-[1-(2-пиридил)пиперидин-4-илокси]нитробензола (796 мг), полученного в ссылочном примере 48, в уксусной кислоте (40 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (1420 мг) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой промывают водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и гексан (1:1), и получают указанное в заголовке соединение (680 мг, выход 94%) в виде светлого красновато-фиолетового масла.

1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,83-1,95 (2H, м), 1,97-2,07 (2H, м), 3,41 (2H, м), 3,95 (2H, м), 4,34 (1H, м), 6,53 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,59 (1H, дд, J=7,0, 5,5), 6,69 (1H, д, J=8,5), 6,74 (1H, д, J=3,0), 6,85 (1H, д, J=8,5), 7,47 (1H, м), 8,19 (1H, м).

Ссылочный пример 50

Этил N-[3-хлор-4-[1-(2-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-хлор-4-[1-(2-пиридил)пиперидин-4-илокси]анилина (680 мг), полученного в ссылочном примере 49, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,32 мл) и пиридин (0,36 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и гексан (1:1), и получают указанное в заголовке соединение (858 мг, выход 85%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,34 (3H, т, J=7,0), 1,88-1,98 (2H, м), 1,98-2,08 (2H, м), 3,56 (2H, м), 3,86 (2H, м), 3,92 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,58 (1H, м), 6,61 (1H, м), 6,70 (1H, д, J=8,5), 6,97 (1H, д, J=9,0), 7,23 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,40 (1H, д, J=2,5), 7,48 (1H, м), 8,19 (1H, м).

Ссылочный пример 51

Этил N-[3-хлор-4-[1-(2-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (316 мг), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[3-хлор-4-[1-(2-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (858 мг), полученного в ссылочном примере 50, и трифенилфосфина (590 мг) в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,35 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и этилацетат (10:1), и получают указанное в заголовке соединение (1100 мг, выход 98%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,88-1,98 (2H, м), 1,98-2,08 (2H, м), 3,57 (2H, м), 3,84 (2H, м), 4,00 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,47 (2H, д, J=6,5), 4,61 (1H, м), 6,23 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,42 (1H, д, J=16,0), 6,61 (1H, дд, J=7,0, 5,0), 6,69 (1H, д, J=8,5), 6,97 (1H, д, J=9,0), 7,33 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,41 (1H, т, J=8,0), 7,48 (1H, м), 7,50-7,58 (4H, м), 8,19 (1H, м).

Ссылочный пример 52

3-Хлор-4-[1-(3-пиридил)пиперидин-4-илокси]нитробензол

3-Хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензол (2,72 г), полученный в ссылочном примере 8, 3-бромпиридин (2,01 г), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (0,32 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,49 г) и трет-бутоксид натрия (1,22 г) суспендируют в толуоле (30 мл) и перемешивают при 70°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (9:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,56 г, выход 44%) в виде желтого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 2,03-2,22 (4H, м), 3,31 (2H, м), 3,49 (2H, м), 4,77 (1H, м), 7,03 (1H, д, J=9,0), 7,18 (1H, дд, J=8,5, 4,5), 7,24 (1H, м), 8,12 (1H, дд, J=4,5, 1,5), 8,16 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,32 (1H, д, J=3,0), 8,36 (1H, д, J=3,0).

Ссылочный пример 53

3-Хлор-4-[1-(3-пиридил)пиперидин-4-илокси]анилин

К раствору 3-хлор-4-[1-(3-пиридил)пиперидин-4-илокси]нитробензола (1,54 г), полученного в ссылочном примере 52, в уксусной кислоте (30 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (2,74 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (9:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,39 г, выход 99%) в виде желтого масла.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl 3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,92-2,11 (4H, м), 3,14 (2H, м), 3,56 (2H, м), 4,31 (1H, м), 6,53 (1H, дд, J=9,0, 2,0), 6,74 (1H, д, J=2,0), 6,84 (1H, д, J=9,0), 7,16 (1H, дд, J=8,5, 4,5), 7,21 (1H, м), 8,08 (1H, д, J=4,5), 8,34 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 54

Этил N-[3-хлор-4-[1-(3-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-хлор-4-[1-(3-пиридил)пиперидин-4-илокси]анилина (1,38 г), полученного в ссылочном примере 53, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям раствор этилхлорсульфонилацетата (0,93 г) в дихлорметане (5 мл) и пиридин (0,37 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (9:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,61 г, выход 78%) в виде светло-коричневого аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,33 (3H, т, J=7,0), 1,97-2,15 (4H, м), 3,24 (2H, м), 3,51 (2H, м), 3,93 (2H, с), 4,29 (2H, кв., J=7,0), 4,56 (1H, м), 6,97 (1H, д, J=9,0), 7,18 (1H, дд, J=8,5, 4,0), 7,21-7,28 (2H, м), 7,42 (1H, д, J=2,5), 8,10 (1H, д, J=4,0), 8,35 (1H, с).

Ссылочный пример 55

Этил N-[3-хлор-4-[1-(3-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (294 мг), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[3-хлор-4-[1-(3-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (840 мг), полученного в ссылочном примере 54, и трифенилфосфина (630 мг) в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,38 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (97:3), и получают указанное в заголовке соединение (2060 мг, выход количественный) в виде желтого аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,97-2,16 (4H, м), 3,25 (2H, м), 3,49 (2H, м), 4,00 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,47 (2H, д, J=6,5), 4,60 (1H, м), 6,23 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,42 (1H, д, J=16,0), 6,97 (1H, д, J=9,0), 7,34 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,41 (1H, т, J=8,0), 7,44-7,71 (6H, м), 8,10 (1H, м), 8,35 (1H, м).

Ссылочный пример 56

3-Хлор-4-[1-(4-пиридил)пиперидин-4-илокси]нитробензол

К раствору 3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензола (3,00 г), полученного в ссылочном примере 8, в N,N-диметилформамиде (30 мл) при перемешивании при комнатной температуре последовательно добавляют 4-бромпиридин (2,50 г) и N-метилморфолин (5,14 мл) и полученную смесь перемешивают при 150°С в течение 7 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (30:1~10:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,27 г, выход 33%) в виде темно-желтого аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,98-2,14 (4H, м), 3,46-3,55 (2H, м), 3,58-3,67 (2H, м), 4,83 (1H, м), 6,72 (2H, д, J=6,5), 7,03 (1H, д, J=9,0), 8,16 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,28 (2H, д, J=6,5), 8,32 (1H, д, J=3,0).

Ссылочный пример 57

3-Хлор-4-[1-(4-пиридил)пиперидин-4-илокси]анилин

К раствору 3-хлор-4-[1-(4-пиридил)пиперидин-4-илокси]нитробензола (1,26 г), полученного в ссылочном примере 56, в уксусной кислоте (50 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (2,24 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток нейтрализуют водным раствором карбоната калия и три раза экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (10:1~1:1), и получают указанное в заголовке соединение (0,85 г, выход 74%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,85-2,05 (4H, м), 3,30-3,38 (2H, м), 3,65-3,73 (2H, м), 4,37 (1H, м), 6,54 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,69 (2H, дд, J=5,0, 1,5), 6,74 (1H, д, J=3,0), 6,83 (1H, д, J=8,5), 8,25 (2H, дд, J=5,0, 1,5).

Ссылочный пример 58

Этил N-[3-хлор-4-[1-(4-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-хлор-4-[1-(4-пиридил)пиперидин-4-илокси]анилина (854 мг), полученного в ссылочном примере 57, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,40 мл) и пиридин (0,45 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток нейтрализуют водным раствором карбоната калия и дважды экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (5:1~2:1), и получают указанное в заголовке соединение (888 мг, выход 70%) в виде желтого аморфного твердого вещества.

1 H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,33 (3H, т, J=7,0), 1,94-2,07 (4H, м), 3,47 (2H, м), 3,65 (2H, м), 3,93 (2H, с), 4,29 (2H, кв., J=7,0), 4,63 (1H, м), 6,72 (2H, дд, J=5,0, 1,5), 6,96 (1H, д, J=9,0), 7,25 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,43 (1H, д, J=2,5), 8,26 (2H, дд, J=5,0, 1,5).

Ссылочный пример 59

Этил N-[3-хлор-4-[1-(4-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (327 мг), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[3-хлор-4-[1-(4-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (887 мг), полученного в ссылочном примере 58, и трифенилфосфина (620 мг) в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,36 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (20:1~10:1), и получают указанное в заголовке соединение (637 мг, выход 55%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,97-2,07 (4H, м), 3,45 (2H, м), 3,62 (2H, м), 4,00 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,65 (1H, м), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,42 (1H, д, J=16,0), 6,70 (2H, д, J=6,5), 6,96 (1H, д, J=9,0), 7,34 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,41 (1H, т, J=7,5), 7,53 (2H, м), 7,56 (1H, с), 7,56 (1H, д, J=2,5), 8,27 (2H, д, J=6,5).

Ссылочный пример 60

3-Хлор-4-[1-(2-пиримидил)пиперидин-4-илокси]нитробензол

К раствору 3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензола (2,50 г), полученного в ссылочном примере 8, в этаноле (30 мл) при комнатной температуре добавляют 2-хлорпиримидин (1,12 г) и полученную смесь перемешивают при 30°С в течение 8 часов. После охлаждения до комнатной температуры выделившееся кристаллическое вещество собирают фильтрацией и получают смесь названного в заголовке соединения и 2-хлорпиримидина. Затем к этой смеси добавляют дихлорметан и нерастворимые вещества отфильтровывают. Фильтрат упаривают в вакууме и получают указанное в заголовке соединение (1,29 г, выход 39%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,90-2,00 (2H, м), 2,00-2,10 (2H, м), 3,92-4,00 (2H, м), 4,00-4,08 (2H, м), 4,82 (1H, м), 6,51 (1H, т, J=5,0), 7,04 (1H, д, J=9,0), 8,16 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,32 (1H, д, J=3,0), 8,33 (2H, д, J=5,0).

Ссылочный пример 61

3-Хлор-4-[1-(2-пиримидил)пиперидин-4-илокси]анилин

К раствору 3-хлор-4-[1-(2-пиримидил)пиперидин-4-илокси]нитробензола (1,29 г), полученного в ссылочном примере 60, в уксусной кислоте (40 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (2,28 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и три раза экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и гексан (2:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,01 г, выход 86%) в виде коричневого масла.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,80-1,90 (2H, м), 1,92-2,02 (2H, м), 3,67 (2H, м), 4,20 (2H, м), 4,37 (1H, м), 6,46 (1H, т, J=4,5), 6,53 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,74 (1H, д, J=3,0), 6,85 (1H, д, J=8,5), 8,30 (2H, д, J=4,5).

Ссылочный пример 62

Этил N-[3-хлор-4-[1-(2-пиримидил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-хлор-4-[1-(2-пиримидил)пиперидин-4-илокси]анилина (1,01 г), полученного в ссылочном примере 61, в дихлорметане (30 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,47 мл) и пиридин (0,53 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (2:1~1:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,29 г, выход 85%) в виде светло-коричневого аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,34 (3H, т, J=7,0), 1,85-1,95 (2H, м), 1,95-2,05 (2H, м), 3,85 (2H, м), 3,93 (2H, с), 4,09 (2H, м), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,61 (1H, м), 6,48 (1H, т, J=4,5), 6,98 (1H, д, J=9,0), 7,23 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,41 (1H, д, J=2,5), 8,32 (2H, д, J=4,5).

Ссылочный пример 63

Этил N-[3-хлор-4-[1-(2-пиримидил)пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (0,47 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[3-хлор-4-[1-(2-пиримидил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (1,29 г), полученного в ссылочном примере 62, и трифенилфосфина (0,89 г) в дихлорметане (30 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,52 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и этилацетат (9:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,59 г, выход 94%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,85-1,95 (2H, м), 1,95-2,05 (2H, м), 3,87 (2H, м), 4,00 (2H, с), 4,06 (2H, м), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,47 (2H, д, J=6,5), 4,64 (1H, м), 6,23 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,43 (1H, д, J=16,0), 6,48 (1H, т, J=4,5), 6,98 (1H, д, J=9,0), 7,34 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,41 (1H, т, J=8,0), 7,50-7,55 (2H, м), 7,55 (1H, д, J=2,5), 7,57 (1H, с), 8,31 (2H, д, J=4,5).

Ссылочный пример 64

3-Хлор-4-[1-(3-пиридилметил)пиперидин-4-илокси]нитробензол

К раствору 3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензола (1,00 г), полученного в ссылочном примере 8, в N,N-диметилформамиде (20 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют гидробромид 3-(бромметил)пиридина (1,08 г) и карбонат калия (1,08 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. По окончании перемешивания реакционную смесь разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (25:1), и получают указанное в заголовке соединение (0,98 г, выход 72%) в виде желтого масла.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,88-1,98 (2H, м), 1,98-2,08 (2H, м), 2,39-2,49 (2H, м), 2,65-2,75 (2H, м), 3,56 (2H, с), 4,60 (1H, м), 6,97 (1H, д, J=9,0), 7,27 (1H, дд, J=8,0, 5,0), 7,68 (1H, д, J=8,0), 8,12 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,30 (1H, д, J=3,0), 8,52 (1H, дд, J=5,0, 1,5), 8,56 (1H, д, J=1,5).

Ссылочный пример 65

3-Хлор-4-[1-(3-пиридилметил)пиперидин-4-илокси]анилин

К раствору 3-хлор-4-[1-(3-пиридилметил)пиперидин-4-илокси]нитробензола (980 мг), полученного в ссылочном примере 64, в уксусной кислоте (50 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (1670 мг) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и три раза экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (10:1~5:1), и получают указанное в заголовке соединение (874 мг, выход 98%) в виде бледно-желтого масла.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,80-1,90 (2H, м), 1,90-2,00 (2H, м), 2,32 (2H, м), 2,76 (2H, м), 3,55 (2H, с), 4,16 (1H, м), 6,51 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,72 (1H, д, J=3,0), 6,80 (1H, д, J=8,5), 7,27 (1H, м), 7,70 (1H, д, J=7,5), 8,51 (1H, д, J=6,5), 8,55 (1H, с).

Ссылочный пример 66

Этил N-[3-хлор-4-[1-(3-пиридилметил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-хлор-4-[1-(3-пиридилметил)пиперидин-4-илокси]анилина (874 мг), полученного в ссылочном примере 65, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,39 мл) и пиридин (0,44 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и упаривают в вакууме. Полученный остаток нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (20:1~10:1), и получают указанное в заголовке соединение (770 мг, выход 60%) в виде желтого аморфного твердого вещества.

1 H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,33 (3H, т, J=7,0), 1,84-1,93 (2H, м), 1,93-2,02 (2H, м), 2,38 (2H, м), 2,72 (2H, м), 3,55 (2H, с), 3,91 (2H, с), 4,29 (2H, кв., J=7,0), 4,39 (1H, м), 6,92 (1H, д, J=9,0), 7,20 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,27 (1H, м), 7,39 (1H, д, J=2,5), 7,69 (1H, д, J=7,5), 8,51 (1H, д, J=3,5), 8,56 (1H, с).

Ссылочный пример 67

Этил N-[3-хлор-4-[1-(3-пиридилметил)пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (275 мг), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[3-хлор-4-[1-(3-пиридилметил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (770 мг), полученного в ссылочном примере 66, и трифенилфосфина (520 мг) в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,30 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и метанол (10:1~5:1), и получают указанное в заголовке соединение (949 мг, выход 95%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,84-1,93 (2H, м), 1,93-2,02 (2H, м), 2,38 (2H, м), 2,70 (2H, м), 3,54 (2H, с), 3,98 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,42 (1H, м), 4,46 (2H, д, J=6,5), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,92 (1H, д, J=9,0), 7,26 (1H, дд, J=7,5, 5,0), 7,30 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,40 (1H, т, J=7,5), 7,48-7,54 (3H, м), 7,55 (1H, с), 7,68 (1H, д, J=7,5), 8,51 (1H, дд, J=5,0, 1,5), 8,55 (1H, д, J=1,5).

Ссылочный пример 68

4-(1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-хлоранилин

К раствору 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-хлорнитробензола (2,40 г), полученного в ссылочном примере 3, в уксусной кислоте (50 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляют в четыре приема цинковую пыль (5,60 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (1:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,99 г, выход 87%) в виде оранжевого масла.

1 H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,47 (9H, с), 1,77 (2H, м), 1,87 (2H, м), 3,31 (2H, м), 3,72 (2H, м), 4,26 (1H, м), 6,52 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 6,73 (1H, д, J=3,0), 6,80 (1H, д, J=9,0).

Ссылочный пример 69

Этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетат

К раствору 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-хлоранилина (1,50 г), полученного в ссылочном примере 68, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,74 мл) и пиридин (0,56 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (3:2), и получают указанное в заголовке соединение (1,19 г, выход 54%) в виде желтого светло-красного масла.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,34 (3H, т, J=7,0), 1,47 (9H, с), 1,79-1,92 (4H, м), 3,46 (2H, м), 3,64 (2H, м), 3,92 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,52 (1H, м), 6,94 (1H, д, J=9,0), 7,22 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,40 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 70

Этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (0,40 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетата (1,19 г), полученного в ссылочном примере 69, и трифенилфосфина (0,79 г) в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,50 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и этилацетат (10:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,20 г, выход 78%) в виде светло-красного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,47 (9H, с), 1,79-1,92 (4H, м), 3,47 (2H, м), 3,62 (2H, м), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,47 (2H, д, J=6,5), 4,55 (1H, м), 6,23 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,94 (1H, д, J=9,0), 7,32 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 7,41 (1H, т, J=7,5), 7,50-7,58 (4H, м).

Ссылочный пример 71

Этил N-[4-(пиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1,25 г), полученного в ссылочном примере 70, в этаноле (15 мл) при комнатной температуре добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (15 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов и затем упаривают в вакууме. Затем полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме и получают указанное в заголовке соединение (1,10 г, выход количественный) в виде бледно-желтого масла.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,76-1,88 (2H, м), 2,00-2,10 (2H, м), 2,85 (2H, м), 3,20 (2H, м), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,46 (2H, д, J=6,5), 4,50 (1H, м), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,93 (1H, д, J=9,0), 7,32 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,40 (1H, т, J=8,0), 7,49-7,59 (4H, м).

Ссылочный пример 72

Этил N-[3-хлор-4-[1-(4-пиридилметил)пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору этил N-[4-(пиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1,10 г), полученного в ссылочном примере 71, в N,N-диметилформамиде (30 мл) при перемешивании при комнатной температуре последовательно добавляют гидробромид 4-(бромметил)пиридина (0,59 г) и карбонат калия (0,59 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь разбавляют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и метанол (10:1), и получают указанное в заголовке соединение (0,97 г, выход 75%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,86-1,95 (2H, м), 1,95-2,04 (2H, м), 2,38 (2H, м), 2,70 (2H, м), 3,53 (2H, с), 3,98 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,43 (1H, м), 4,46 (2H, д, J=6,5), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,92 (1H, д, J=9,0), 7,28 (2H, д, J=6,0), 7,31 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,40 (1H, т, J=8,0), 7,49-7,54 (2H, м), 7,53 (1H, д, J=2,5), 7,55 (1H, с), 8,54 (2H, д, J=6,0).

Ссылочный пример 73

2-(2-Бромэтил)пиридин

К раствору 2-пиридинэтанола (1,00 мл) в тетрагидрофуране (20 мл) при перемешивании при комнатной температуре последовательно добавляют трифенилфосфин (3,51 г) и четырехбромистый углерод (4,44 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют диэтиловый эфир, нерастворимые вещества отфильтровывают и органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (1:3), и получают указанное в заголовке соединение (1,30 г, выход 78%) в виде желтого масла.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 3,34 (2H, т, J=7,0), 3,78 (2H, т, J=7,0), 7,15-7,23 (2H, м), 7,64 (1H, м), 8,57 (1H, м).

Ссылочный пример 74

3-Хлор-4-[1-[2-(2-пиридил)этил]пиперидин-4-илокси]нитробензол

К раствору 3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензола (1,50 г), полученного в ссылочном примере 8, в N,N-диметилформамиде (30 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 2-(2-бромэтил)пиридин (1,30 г), полученный в ссылочном примере 73, и карбонат калия (1,21 г) и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь разбавляют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (10:1~5:1) и получают указанное в заголовке соединение (1,57 г, выход 74%) в виде желтого твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,89-2,00 (2H, м), 2,00-2,11 (2H, м), 2,52 (2H, м), 2,75-2,85 (2H, м), 2,83 (2H, м), 3,01 (2H, м), 4,59 (1H, м), 6,99 (1H, д, J=9,0), 7,13 (1H, дд, J=7,5, 5,0), 7,20 (1H, д, J=8,0), 7,61 (1H, м), 8,13 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,30 (1H, д, J=3,0), 8,53 (1H, д, J=5,0).

Ссылочный пример 75

3-Хлор-4-[1-[2-(2-пиридил)этил]пиперидин-4-илокси]анилин

К раствору 3-хлор-4-[1-[2-(2-пиридил)этил]пиперидин-4-илокси]нитробензола (1,57 г), полученного в ссылочном примере 74, в уксусной кислоте (50 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (2,58 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и три раза экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (5:1~1:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,26 г, выход 87%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,82-1,94 (2H, м), 1,94-2,06 (2H, м), 2,40 (2H, м), 2,81 (2H, м), 2,89 (2H, м), 3,02 (2H, м), 4,15 (1H, м), 6,51 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,73 (1H, д, J=3,0), 6,81 (1H, д, J=8,5), 7,12 (1H, дд, J=7,5, 5,0), 7,20 (1H, д, J=8,0), 7,60 (1H, м), 8,52 (1H, д, J=5,0).

Ссылочный пример 76

Этил N-[3-хлор-4-[1-[2-(2-пиридил)этил]пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-хлор-4-[1-[2-(2-пиридил)этил]пиперидин-4-илокси]анилина (1,26 г), полученного в ссылочном примере 75, в дихлорметане (30 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,54 мл) и пиридин (0,61 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и упаривают в вакууме. Полученный остаток нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, три раза экстрагируют этилацетатом и экстракт сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (10:1~5:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,50 г, выход 82%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,33 (3H, т, J=7,0), 1,86-1,97 (2H, м), 1,97-2,08 (2H, м), 2,50 (2H, м), 2,77-2,92 (4H, м), 3,03 (2H, м), 3,92 (2H, с), 4,29 (2H, кв., J=7,0), 4,40 (1H, м), 6,93 (1H, д, J=9,0), 7,13 (1H, м), 7,21 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,17-7,24 (1H, м), 7,40 (1H, д, J=2,5), 7,61 (1H, м), 8,53

(1H, д, J=5,0).

Ссылочный пример 77

Этил N-[3-хлор-4-[1-[2-(2-пиридил)этил]пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (0,52 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[3-хлор-4-[1-[2-(2-пиридил)этил]пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (1,50 г), полученного в ссылочном примере 76, и трифенилфосфина (0,98 г) в дихлорметане (40 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,57 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (30:1~10:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,73 г, выход 89%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,86-1,98 (2H, м), 1,98-2,10 (2H, м), 2,51 (2H, м), 2,78-2,92 (4H, м), 3,03 (2H, м), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,43 (1H, м), 4,46 (2H, д, J=6,5), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,93 (1H, д, J=9,0), 7,12 (1H, м), 7,20 (1H, д, J=8,0), 7,31 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,40 (1H, т, J=8,0), 7,49-7,55 (3H, м), 7,56 (1H, с), 7,60 (1H, м), 8,53 (1H, д, J=4,5).

Ссылочный пример 78

3-Хлор-4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)нитробензол

К раствору 3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензола (4,00 г), полученного в ссылочном примере 8, в N,N-диметилформамиде (70 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют циклопентилбромид (1,96 мл) и карбонат калия (3,23 г) и полученную смесь перемешивают при 100°С в течение 7 часов. Поскольку реакция развивается медленно, добавляют циклопентилбромид (0,70 мл) и полученную смесь перемешивают еще при 100°С в течение 2 часов и затем при 120°С в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (30:1~10:1), и получают указанное в заголовке соединение (2,35 г, выход 46%) в виде коричневого масла.

1 H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,37-1,48 (2H, м), 1,50-1,61 (2H, м), 1,65-1,76 (2H, м), 1,85-2,00 (4H, м), 2,00-2,10 (2H, м), 2,50 (2H, м), 2,57 (1H, м), 2,75 (2H, м), 4,59 (1H, м), 6,98 (1H, д, J=9,0), 8,13 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,30 (1H, д, J=3,0).

Ссылочный пример 79

3-Хлор-4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)анилин

К раствору 3-хлор-4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)нитробензола (2,35 г), полученного в ссылочном примере 78, в уксусной кислоте (50 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (4,29 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Затем к полученному остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь пять раз экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (5:1~1:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,97 г, выход 92%) в виде светло-коричневого аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3 ) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,48-1,61 (2H, м), 1,61-1,78 (4H, м), 1,86-2,02 (4H, м), 2,06-2,19 (2H, м), 2,76 (2H, м), 2,85 (1H, м), 2,94 (2H, м), 4,29 (1H, м), 6,52 (1H, дд, J=8,5, 2,5), 6,73 (1H, д, J=2,5), 6,79 (1H, д, J=8,5).

Ссылочный пример 80

Этил N-[3-хлор-4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-хлор-4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)анилина (1,97 г), полученного в ссылочном примере 79, в дихлорметане (40 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,94 мл) и пиридин (1,08 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (25:1~10:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,09 г, выход 37%) в виде светло-коричневого аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,33 (3H, т, J=7,0), 1,38-1,62 (4H, м), 1,62-1,77 (2H, м), 1,80-1,96 (4H, м), 1,96-2,09 (2H, м), 2,47 (2H, м), 2,59 (1H, м), 2,79 (2H, м), 3,92 (2H, с), 4,29 (2H, кв., J=7,0), 4,39 (1H, м), 6,92 (1H, д, J=9,0), 7,20 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,39 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 81

Этил N-[3-хлор-4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (0,39 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[3-хлор-4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (1,09 г), полученного в ссылочном примере 80, и трифенилфосфина (0,77 г) в дихлорметане (30 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,45 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и метанол (10:1~5:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,30 г, выход 91%) в виде желтовато-коричневого аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3 ) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,40-1,61 (4H, м), 1,64-1,80 (2H, м), 1,83-1,99 (4H, м), 1,99-2,14 (2H, м), 2,40-2,68 (3H, м), 2,68-2,87 (2H, м), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,46 (1H, м), 4,46 (2H, д, J=6,5), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,92 (1H, д, J=9,0), 7,31 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,40 (1H, т, J=8,0), 7,48-7,55 (3H, м), 7,56 (1H, с).

Ссылочный пример 82

1-трет-Бутоксикарбонил-2-метил-4-пиперидонэтиленкеталь

К раствору 4-пиперидонэтиленкеталя (9,6 г) в ацетоне (100 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (16,0 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме и получают 1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидонэтиленкеталь (17,4 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Затем к раствору полученного выше 1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидонэтиленкеталя в диэтиловом эфире (200 мл) при перемешивании при -78°С последовательно добавляют по каплям N,N,N’,N’-тетраметилендиамин (13,0 мл) и 1 н. раствор втор-бутиллития в смеси циклогексана и гексана (88,0 мл) и полученную смесь перемешивают при -30°С в течение 30 минут. После охлаждения снова до -78°С к реакционной смеси при перемешивании добавляют метилйодид и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. По окончании перемешивания в реакционную смесь постепенно вливают воду и полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (9:1), и получают указанное в заголовке соединение (6,0 г, выход 34%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,23 (3H, д, J=7,0), 1,46 (9H, с), 1,55-1,70 (4H, м), 1,85-1,90 (1H, м), 3,05-3,15 (1H, м), 3,90-4,05 (4H, м), 4,47 (1H, м).

Ссылочный пример 83

1-трет-Бутоксикарбонил-2-метил-4-пиперидон

К раствору 1-трет-бутоксикарбонил-2-метил-4-пиперидонэтиленкеталя (6,00 г), полученного в ссылочном примере 82, в ацетоне (150 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (4,40 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания полученную смесь разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме и получают указанное в заголовке соединение (2,40 г, выход 48%) в виде желтого масла.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl 3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,18 (3H, д, J=7,0), 1,49 (9H, с), 2,20-2,30 (1H, м), 2,30-2,40 (1H, м), 2,45-2,55 (1H, м), 2,65-2,70 (1H, м), 3,25-3,35 (1H, м), 3,90-4,05 (1H, м), 4,20-4,30 (1H, м).

Ссылочный пример 84

1-трет-Бутоксикарбонил-4-гидрокси-2-метилпиперидин

К суспензии алюмогидрида лития (1,30 г) в тетрагидрофуране (50 мл) при перемешивании и охлаждении льдом в атмосфере азота добавляют по каплям 1-трет-бутоксикарбонил-2-метил-4-пиперидон (2,40 г), полученный в ссылочном примере 83, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере азота. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют декагидрат сульфата натрия и полученную смесь перемешивают еще при комнатной температуре в течение 1 часа. После удаления фильтрацией нерастворимых веществ фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (1:1), и получают, по отдельности, слабополярное соединение (0,95 г, выход 39%) и высокополярное соединение (1,02 г, выход 42%) названного в заголовке соединения в виде желтых маслообразных продуктов.

Высокополярное соединение: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,14 (3H, д, J=7,0), 1,30-1,40 (1H, м), 1,45-1,55 (1H, м), 1,46 (9H, с), 1,80-1,85 (1H, м), 1,90-1,95 (1H, м), 2,85-2,95 (1H, м), 3,90-4,00 (1H, м), 4,00-4,10 (1H, м), 4,45-4,55 (1H, м).

Слабополярное соединение: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,33 (3H, д, J=7,0), 1,46 (9H, с), 1,60-1,75 (3H, м), 1,80-1,90 (1H, м), 3,20-3,30 (1H, м), 3,80-3,85 (1H, м), 4,15-4,20 (1H, м), 4,25-4,35 (1H, м).

Ссылочный пример 85

4-(1-трет-Бутоксикарбонил-2-метилпиперидин-4-илокси)-3-хлорнитробензол

К раствору высокополярного 1-трет-бутоксикарбонил-4-гидрокси-2-метилпиперидина (1,02 г), полученного в ссылочном примере 84, 2-хлор-4-нитрофенола (0,83 г) и трифенилфосфина (1,62 г) в дихлорметане (60 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,97 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 часов. Поскольку реакция развивается медленно, к реакционной смеси последовательно добавляют трифенилфосфин (1,62 г) и диэтилазодикарбоксилат (0,97 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (4:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,15 г, выход 76%) в виде желтого масла.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,35 (3H, д, J=7,0), 1,48 (9H, с), 1,75-1,85 (1H, м), 1,95-2,05 (3H, м), 3,25-3,35 (1H, м), 3,90-4,00 (1H, м), 4,35-4,45 (1H, м), 4,87 (1H, м), 6,97 (1H, д, J=9,0), 8,15 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 8,32 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 86

3-Хлор-4-(1,2-диметилпиперидин-4-илокси)нитробензол

К суспензии 4-(1-трет-бутоксикарбонил-2-метилпиперидин-4-илокси)-3-хлорнитробензола (1,15 г), полученного в ссылочном примере 85, в 90% муравьиной кислоте (3,10 г) добавляют 37% формальдегид (2,50 г) и полученную смесь перемешивают при 100°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь нейтрализуют водным раствором карбоната калия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (9:1), и получают указанное в заголовке соединение (0,80 г, выход 90%) в виде желтого масла.

1 H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,18 (3H, д, J=6,0), 1,64 (1H, м), 1,85-1,95 (1H, м), 2,05-2,25 (4H, м), 2,32 (3H, с), 3,00 (1H, м), 4,39 (1H, м), 6,99 (1H, д, J=9,0), 8,12 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 8,30 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 87

3-Хлор-4-(1,2-диметилпиперидин-4-илокси)анилин

К раствору 3-хлор-4-(1,2-диметилпиперидин-4-илокси)нитробензола (800 мг), полученного в ссылочном примере 86, в уксусной кислоте (20 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляют порошок олова (1700 мг) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Затем к полученному остатку добавляют насыщенный водный раствор карбоната калия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме и получают указанное в заголовке соединение (690 мг, выход 96%) в виде красновато-коричневого масла.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,13 (3H, д, J=6,0), 1,52 (1H, м), 1,75-1,85 (1H, м), 1,90-2,15 (4H, м), 2,27 (3H, с), 2,93 (1H, м), 3,95 (1H, м), 6,50 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,72 (1H, д, J=3,0), 6,83 (1H, д, J=8,5).

Ссылочный пример 88

Этил N-[3-хлор-4-(1,2-диметилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-хлор-4-(1,2-диметилпиперидин-4-илокси)анилина (690 мг), полученного в ссылочном примере 87, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,40 мл) и пиридин (0,25 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (9:1~3:1), и получают указанное в заголовке соединение (800 мг, выход 73%) в виде желтого аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,18 (3H, т, J=7,0), 1,26 (3H, м), 1,55-1,70 (1H, м), 1,75-1,90 (1H, м), 2,15-2,30 (2H, м), 2,55-2,75 (3H, м), 2,80-3,30 (3H, м), 4,11 (2H, кв., J=7,0), 4,20 (2H, с), 4,45-4,55 (1H, м), 7,17 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,27 (1H, д, J=9,0), 7,29 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 89

Этил N-[3-хлор-4-(1,2-диметилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (320 мг), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[3-хлор-4-(1,2-диметилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (800 мг), полученного в ссылочном примере 88, и трифенилфосфина (680 мг) в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,40 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент смешанный растворитель, содержащий дихлорметан и этилацетат (4:1) - смешанный растворитель, содержащий дихлорметан и метанол (9:1)), и получают указанное в заголовке соединение (1100 мг, выход количественный) в виде желтого аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,14 (3H, д, J=6,0), 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,50-1,65 (1H, м), 1,75-1,90 (1H, м), 1,95-2,20 (4H, м), 2,29 (3H, с), 2,95 (1H, м), 3,98 (2H, с), 4,21 (1H, м), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,46 (2H, д, J=6,5), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,94 (1H, м), 7,31 (1H, м), 7,40 (1H, м), 7,45-7,50 (1H, м), 7,50-7,60 (2H, м), 7,65-7,70 (1H, м).

Ссылочный пример 90

Индолизин-7-ол

К суспензии алюмогидрида лития (2,30 г) в тетрагидрофуране (50 мл) при перемешивании и охлаждении льдом в атмосфере азота добавляют по каплям индолизин-7-он (2,80 г), который получают из 4,4-диэтоксибутиламина и диэтил 1,3-диацетондикарбоксилата согласно способу, описанному в Heterocycles, 43, 1391 (1996), и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют декагидрат сульфата натрия и полученную смесь перемешивают еще при комнатной температуре в течение 1 часа. После удаления фильтрацией нерастворимых веществ фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (4:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,70 г, выход 59%) в виде желтого масла.

1 H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,24 (1H, м), 1,40-1,50 (1H, м), 1,55-1,80 (2H, м), 1,80-2,00 (4H, м), 2,00-2,15 (3H, м), 3,00-3,15 (2H, м), 3,65 (1H, м).

Ссылочный пример 91

3-Хлор-4-метоксиметоксианилин

К раствору 2-хлор-4-нитрофенола (5,2 г) в N,N-диметилформамиде (50 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют метоксиметоксихлорид (2,7 мл) и триэтиламин (5,0 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. По окончании перемешивания к реакционную смеси добавляют воду и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме и получают 3-хлор-4-метоксиметоксинитробензол (8,1) в виде желтого масла.

Затем к раствору полученного выше 3-хлор-4-метоксиметоксинитробензола в смешанном растворителе, содержащем ацетон (100 мл) и воду (100 мл), при перемешивании при комнатной температуре последовательно добавляют цинковую пыль (9,8 г) и хлорид аммония (8,0 г) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 40 минут. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме и затем полученный остаток экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме и получают указанное в заголовке соединение (5,4 г, выход 96%) в виде желтого масла.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl 3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 3,53 (3H, с), 5,11 (2H, с), 6,52 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,73 (1H, д, J=3,0), 6,98 (1H, д, J=8,5).

Ссылочный пример 92

Этил N-(3-хлор-4-метоксиметоксифенил)сульфамоилацетат

К раствору 3-хлор-4-метоксиметоксианилина (5,4 г), полученного в ссылочном примере 91, в дихлорметане (50 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (4,7 мл) и пиридин (2,9 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют воду и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (19:1), и получают указанное в заголовке соединение (8,0 г, выход 82%) в виде красновато-коричневого масла.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,34 (3H, т, J=7,0), 3,52 (3H, с), 3,92 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 5,24 (2H, с), 7,15-7,25 (2H, м), 7,41 (1H, м).

Ссылочный пример 93

Этил N-[3-хлор-4-метоксиметоксифенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (1,6 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-(3-хлор-4-метоксиметоксифенил)сульфамоилацетата (3,4 г), полученного в ссылочном примере 92, и трифенилфосфина (3,2 г) в дихлорметане (50 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (1,9 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 минут и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и этилацетат (19:1), и получают указанное в заголовке соединение (3,9 г, выход 81%) в виде желтого масла.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 3,51 (3H, с), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,47 (2H, д, J=6,5), 5,25 (2H, с), 6,22 (1H, дт, J=15,5, 6,5), 6,42 (1H, д, J=15,5), 7,20 (1H, м), 7,34 (1H, м), 7,41 (1H, м), 7,50-7,60 (4H, м).

Ссылочный пример 94

Этил N-[3-хлор-4-гидроксифенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору этил N-[3-хлор-4-метоксиметоксифенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (3,9 г), полученного в ссылочном примере 93, в смешанном растворителе, содержащем этилацетат (50 мл) и диоксан (50 мл), при перемешивании и охлаждении льдом добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (25 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь нейтрализуют водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме и получают указанное в заголовке соединение (3,6 г, выход количественный) в виде желтого масла.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 3,98 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,46 (2H, д, J=6,5), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,40 (1H, д, J=16,0), 7,03 (1H, м), 7,32 (1H, м), 7,41 (1H, м), 7,50-7,60 (4H, м).

Ссылочный пример 95

Этил N-[3-хлор-4-(индолизин-7-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору этил N-[3-хлор-4-гидроксифенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (2,0 г), полученного в ссылочном примере 94, индолизин-7-ола (1,7 г), полученного в ссылочном примере 90, и трифенилфосфина (3,2 г) в дихлорметане (60 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (1,9 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Поскольку реакция развивается медленно, к реакционной смеси еще последовательно добавляют трифенилфосфин (3,2 г) и диэтилазодикарбоксилат (1,9 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и метанол (2:1), и получают содержащее примеси названное в заголовке соединение (0,6 г) в виде оранжевого масла.

Ссылочный пример 96

Этил N-(4-метоксиметоксифенил)сульфамоилацетат

К раствору 4-метоксиметоксианилина (20,9 г) в дихлорметане (400 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (18,0 мл) и пиридин (33 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют воду и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (3:2), и получают указанное в заголовке соединение (28,0 г, выход 67%) в виде коричневого масла.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,33 (3H, т, J=7,0), 3,48 (3H, с), 3,90 (2H, с), 4,29 (2H, кв., J=7,0), 5,16 (2H, с), 7,03 (2H, д, J=9,0), 7,28 (2H, д, J=9,0).

Ссылочный пример 97

Этил N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-(4-метоксиметоксифенил)сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (0,53 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-(4-метоксиметоксифенил)сульфамоилацетата (1,00 г), полученного в ссылочном примере 96, и трифенилфосфина (1,12 г) в дихлорметане (30 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,66 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (3:2), и получают указанное в заголовке соединение (1,38 г, выход 94%) в виде желтого масла.

1H ЯМР (270 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,37 (3H, т, J=7,0), 3,48 (3H, с), 3,99 (2H, с), 4,32 (2H, кв., J=7,0), 4,49 (2H, д, J=6,0), 5,18 (2H, с), 6,25 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,42 (1H, д, J=16,0), 7,06 (2H, д, J=9,0), 7,40 (1H, т, J=7,0), 7,41 (2H, д, J=9,0), 7,52 (1H, д, J=7,0), 7,54 (1H, д, J=7,0), 7,56 (1H, с).

Ссылочный пример 98

Этил N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-(4-гидроксифенил)сульфамоилацетат

К раствору этил N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-(4-метоксиметоксифенил)сульфамоилацетата (10,7 г), полученного в ссылочном примере 97, в этилацетате (120 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в этилацетате (80 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (1:1), и получают указанное в заголовке соединение (9,1 г, выход 95%) в виде желтого масла.

1H ЯМР (270 МГц, CDCl 3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,35 (3H, т, J=7,0), 3,98 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,46 (2H, д, J=6,0), 6,23 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,39 (1H, д, J=16,0), 6,84 (2H, д, J=9,0), 7,34 (2H, д, J=9,0), 7,39 (1H, т, J=7,5), 7,50 (2H, м), 7,54 (1H, с).

Ссылочный пример 99

Этил N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетат

К раствору этил N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-гидроксифенил]сульфамоилацетата (700 мг), полученного в ссылочном примере 98, 4-гидрокси-1-метилпиперидина (410 мг) и трифенилфосфина (920 мг) в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,55 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Поскольку реакция развивается медленно, добавляют еще 4-гидрокси-1-метилпиперидин (410 мг), трифенилфосфин (920 мг) и диэтилазодикарбоксилат (0,55 мл) и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 4 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и метанол (2:1~1:1), и получают указанное в заголовке соединение (690 мг, выход 79%) в виде желтого масла.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,35 (3H, т, J=7,0), 1,70-1,90 (2H, м), 1,95-2,05 (2H, м), 2,31 (3H, с), 2,65-2,75 (2H, м), 2,85-2,95 (2H, м), 3,98 (2H, с), 4,25-4,35 (1H, м), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,47 (2H, д, J=6,5), 6,23 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,40 (1H, д, J=16,0), 6,90 (2H, д, J=9,0), 7,35-7,45 (1H, м), 7,38 (2H, д, J=9,0), 7,45-7,55 (3H, м).

Ссылочный пример 100

4-(1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилнитробензол

К раствору 1-трет-бутоксикарбонил-4-гидроксипиперидина (1,45 г), 2-трифторметил-4-нитрофенола (1,38 г), который получают из 3-трифторметилнитробензола согласно способу, описанному в J. Org. Chem., 63, 4199 (1998), и трифенилфосфина (2,27 г) в дихлорметане (65 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (1,4 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента дихлорметана и получают указанное в заголовке соединение (2,28 г, выход 88%) в виде бледно-желтого масла.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,49 (9H, с), 1,88-1,99 (4H, м), 3,51 (2H, м), 3,64 (2H, м), 4,83 (1H, м), 7,09 (1H, д, J=9,0), 8,41 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,53 (1H, д, J=3,0).

Ссылочный пример 101

4-(1-Метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилнитробензол

К суспензии 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилнитробензола (2,45 г), полученного в ссылочном примере 100, в 90% муравьиной кислоте (8,80 г) добавляют 37% формальдегид (5,50 г) и полученную смесь перемешивают при 100°С в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь нейтрализуют водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (10:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,82 г, выход 95%) в виде желтого масла.

1 H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,94-2,02 (2H, м), 2,02-2,10 (2H, м), 2,33 (3H, с), 2,40-2,53 (2H, м), 2,53-2,65 (2H, м), 4,68 (1H, м), 7,07 (1H, д, J=9,0), 8,39 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,51 (1H, д, J=3,0).

Ссылочный пример 102

4-(1-Метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметиланилин

К раствору 4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилнитробензола (1,82 г), полученного в ссылочном примере 101, в этаноле (30 мл) добавляют палладий-на-угле (0,18 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 4,5 часов. По окончании указанного времени реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (10:1~1:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,55 г, выход 95%) в виде светло-коричневого твердого вещества.

1 H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,85-2,00 (4H, м), 2,29 (3H, с), 2,25-2,40 (2H, м), 2,55-2,70 (2H, м), 4,31 (1H, м), 6,78 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,83 (1H, д, J=8,5), 6,91 (1H, д, J=3,0).

Ссылочный пример 103

Этил N-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетат

К раствору 4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметиланилина (1,55 г), полученного в ссылочном примере 102, в дихлорметане (30 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,76 мл) и пиридин (0,91 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют воду и полученную смесь три раза экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (10:1~5:1), и получают указанное в заголовке соединение (2,39 г, выход количественный) в виде светло-коричневого аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl 3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,34 (3H, т, J=7,0), 2,00-2,15 (2H, м), 2,35-2,50 (2H, м), 2,62 (3H, с), 2,80-3,15 (4H, м), 3,92 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,72 (1H, м), 6,98 (1H, д, J=9,0), 7,55 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,62 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 104

Этил N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (500 мг), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата (1333 мг), полученного в ссылочном примере 103, и трифенилфосфина (990 мг) в дихлорметане (30 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,58 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (15:1), и получают указанное в заголовке соединение (755 мг, выход 43%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,35 (3H, т, J=7,0), 1,90-2,10 (4H, м), 2,33 (3H, м), 2,40-2,50 (2H, м), 2,55-2,65 (2H, м), 3,98 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,47 (2H, д, J=6,5), 4,53 (1H, м), 6,23 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,98 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, т, J=7,5), 7,50-7,60 (4H, м), 7,71 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 105

4-(1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)нитробензол

К раствору 1-трет-бутоксикарбонил-4-гидроксипиперидина (50,1 г) в N,N-диметилацетамиде (550 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют гидрид натрия (10,5 г) и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 минут. По окончании указанного времени к реакционной смеси при перемешивании при той же температуре добавляют по каплям раствор 4-фторнитробезола (42,2 г) в N,N-диметилацетамиде (100 мл) и полученную смесь перемешивают еще при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют воду и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (13:7), и получают указанное в заголовке соединение (75,1 г, выход 93%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl 3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,43 (9H, с), 1,76 (2H, м), 1,91 (2H, м), 3,34 (2H, м), 3,65 (2H, м), 4,56 (1H, м), 6,91 (2H, д, J=9,0), 8,15 (2H, д, J=9,0).

Ссылочный пример 106

4-(1-трет-Бутилкарбонилпиперидин-4-илокси)анилин

К раствору 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)нитробензола (11,9 г), полученного в ссылочном примере 105, в метаноле (100 мл) добавляют палладий-на-угле (1,9 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 4 часов. По окончании указанного времени реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (1:1), и получают указанное в заголовке соединение (10,7 г, выход 99%) в виде светло-красного твердого вещества.

1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,46 (9H, с), 1,71 (2H, м), 1,87 (2H, м), 3,27 (2H, м), 3,71 (2H, м), 4,26 (1H, м), 6,63 (2H, д, J=8,5), 6,76 (2H, д, J=8,5).

Ссылочный пример 107

Этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетат

К раствору 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)анилина (4,39 г), полученного в ссылочном примере 106, в дихлорметане (30 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (2,4 мл) и пиридин (2,4 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (3:2), и получают указанное в заголовке соединение (4,96 г, выход 75%) в виде светло-красного масла.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,33 (3H, т, J=7,0), 1,47 (9H, с), 1,75 (2H, м), 1,90 (2H, м), 3,34 (2H, м), 3,69 (2H, м), 3,89 (2H, с), 4,29 (2H, кв., J=7,0), 4,44 (1H, м), 6,89 (2H, д, J=8,5), 7,27 (2H, д, J=8,5).

Ссылочный пример 108

Этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (0,80 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (2,21 г), полученного в ссылочном примере 107, и трифенилфосфина (1,70 г) в дихлорметане (40 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (1,0 мл) и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и этилацетат (10:1), и получают указанное в заголовке соединение (2,15 г, выход 74%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,35 (3H, т, J=7,0), 1,47 (9H, с), 1,75 (2H, м), 1,90 (2H, м), 3,34 (2H, м), 3,68 (2H, м), 3,98 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,45 (1H, м), 4,47 (2H, д, J=6,0), 6,24 (1H, дт, J=15,5, 6,0), 6,40 (1H, д, J=15,5), 6,90 (2H, д, J=8,5), 7,39 (3H, м), 7,51 (2H, м), 7,55 (1H, с).

Ссылочный пример 109

4-(1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-метилнитробензол

К раствору 1-трет-бутоксикарбонил-4-гидроксипиперидина (3,62 г), 2-метил-4-нитрофенола (2,55 г) и трифенилфосфина (5,25 г) в дихлорметане (100 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют диэтилазодикарбоксилат (3,2 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента дихлорметана и получают содержащее примеси названное в заголовке соединение (4,07 г) в виде бледно-желтого масла.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,48 (9H, с), 1,84 (2H, м), 1,95 (2H, м), 2,29 (3H, с), 3,49 (2H, м), 3,62 (2H, м), 4,66 (1H, м), 6,86 (1H, д, J=8,5), 8,07 (2H, м).

Ссылочный пример 110

4-(1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-метиланилин

К раствору 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-метилнитробензола (4,07 г), полученного в ссылочном примере 109, в метаноле (40 мл) добавляют палладий-на-угле (0,41 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 4 часов. По окончании указанного времени реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (3:2), и получают указанное в заголовке соединение (2,73 г, общий выход в двух стадиях - ссылочном примере 109 и ссылочном примере 110 53%) в виде светло-красного масла.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,47 (9H, с), 1,74 (2H, м), 1,87 (2H, м), 2,17 (3H, с), 3,30 (2H, м), 3,68 (2H, м), 4,25 (1H, м), 6,47 (1H, дд, J=8,5, 2,5), 6,53 (1H, д, J=2,5), 6,68 (1H, д, J=8,5).

Ссылочный пример 111

Этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-метилфенил]сульфамоилацетат

К раствору 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-метиланилина (1,63 г), полученного в ссылочном примере 110, в дихлорметане (30 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,86 мл) и пиридин (0,81 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (3:2) и получают указанное в заголовке соединение (1,84 г, выход 76%) в виде светло-коричневого аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3 ) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,34 (3H, т, J=7,0), 1,47 (9H, с), 1,78 (2H, м), 1,89 (2H, м), 2,22 (3H, с), 3,43 (2H, м), 3,62 (2H, м), 3,90 (2H, с), 4,29 (2H, кв., J=7,0), 4,48 (1H, м), 6,79 (1H, д, J=8,0), 7,12 (2H, м).

Ссылочный пример 112

Этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-метилфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (0,64 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-метилфенил]сульфамоилацетата (1,84 г), полученного в ссылочном примере 111, и трифенилфосфина (1,26 г) в дихлорметане (40 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,76 мл) и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 часа и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и этилацетат (12:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,90 г, выход 79%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,47 (9H, с), 1,78 (2H, м), 1,89 (2H, м), 2,21 (3H, с), 3,44 (2H, м), 3,60 (2H, м), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,46 (2H, д, J=6,5), 4,50 (1H, м), 6,24 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,80 (1H, д, J=8,0), 7,24 (2H, м), 7,40 (1H, т, J=8,0), 7,50 (1H, д, J=7,5), 7,52 (1H, д, J=8,0), 7,56 (1H, с).

Ссылочный пример 113

Этил 5-нитросалицилат

К раствору 5-нитросалициловой кислоты (10,8 г) в этаноле (100 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляют концентрированную серную кислоту (92,0 г) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 7,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь нейтрализуют водным раствором гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, 0,5 н. соляной кислотой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме и получают указанное в заголовке соединение (10,7 г, выход 85%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl 3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,47 (3H, т, J=7,0), 4,49 (2H, кв., J=7,0), 7,09 (1H, д, J=9,0), 8,33 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,79 (1H, д, J=3,0).

Ссылочный пример 114

4-(1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-этоксикарбонилнитробензол

К раствору 1-трет-бутоксикарбонил-4-гидроксипиперидина (10,2 г), этил 5-нитросалицилата (10,7 г), полученного в ссылочном примере 113, и трифенилфосфина (17,3 г) в дихлорметане (200 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (10,4 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (3:1), полученное желтое твердое вещество собирают фильтрацией с использованием гексана и получают указанное в заголовке соединение (12,3 г, выход 61%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,40 (3H, т, J=7,0), 1,47 (9H, с), 1,91 (4H, м), 3,58 (4H, м), 4,39 (2H, кв., J=7,0), 4,79 (1H, м), 7,04 (1H, д, J=9,0), 8,32 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,69 (1H, д, J=3,0).

Ссылочный пример 115

4-(1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбоксинитробензол

К раствору 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-этоксикарбонилнитробензола (1,0 г), полученного в ссылочном примере 114, в этаноле (10 мл) при комнатной температуре добавляют водный раствор гидроксида калия (полученный растворением 0,2 г вещества в 0,5 мл воды) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь нейтрализуют 1 н. соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме и получают указанное в заголовке соединение (0,9 г, выход 96%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl 3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,48 (9H, с), 1,85-1,95 (2H, м), 2,00-2,10 (2H, м), 3,45-3,55 (2H, м), 3,65-3,75 (2H, м), 4,87 (1H, м), 7,13 (1H, д, J=9,0), 8,39 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,93 (1H, д, J=3,0).

Ссылочный пример 116

4-(1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоилнитробензол

К раствору 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбоксинитробензола (0,9 г), полученного в ссылочном примере 115, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют изобутилхлорформиат (0,3 мл) и триэтиламин (0,4 мл) и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляют 28% раствор аммиака (0,2 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (19:1), и получают указанное в заголовке соединение (0,9 г, выход 98%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,48 (9H, с), 1,80-1,90 (2H, м), 2,05-2,20 (2H, м), 3,30-3,40 (2H, м), 3,75-3,90 (2H, м), 4,81 (1H, м), 7,11 (1H, д, J=9,0), 8,33 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 9,09 (1H, д, J=3,0).

Ссылочный пример 117

4-(1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоиланилин

К раствору 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоилнитробензола (5,7 г), полученного в ссылочном примере 116, в метаноле (80 мл) добавляют палладий-на-угле (0,6 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 2,5 часов. По окончании указанного времени реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (19:1), и получают указанное в заголовке соединение (4,8 г, выход 91%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,47 (9H, с), 1,65-1,80 (2H, м), 1,95-2,05 (2H, м), 3,19 (2H, м), 3,75-3,85 (2H, м), 4,44 (1H, м), 6,78 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 6,84 (1H, д, J=9,0), 7,50 (1H, д, J=3,0).

Ссылочный пример 118

Этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоилфенил]сульфамоилацетат

К раствору 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоиланилина (4,8 г), полученного в ссылочном примере 117, в дихлорметане (80 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (2,5 мл) и пиридин (2,3 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (19:1). Полученное оранжевое твердое вещество собирают фильтрацией с использованием диэтилового эфира, и получают указанное в заголовке соединение (3,7 г, выход 53%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl 3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,32 (3H, т, J=7,0), 1,47 (9H, с), 1,70-1,85 (2H, м), 2,00-2,15 (2H, м), 3,27 (2H, м), 3,75-3,85 (2H, м), 3,94 (2H, с), 4,28 (2H, кв., J=7,0), 4,65 (1H, м), 7,02 (1H, д, J=9,0), 7,59 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,12 (1H, д, J=3,0).

Ссылочный пример 119

Этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоилфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (0,7 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоилфенил]сульфамоилацетата (2,0 г), полученного в ссылочном примере 118, и трифенилфосфина (1,5 г) в дихлорметане (30 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,9 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (1:2), и получают указанное в заголовке соединение (2,5 г, выход 94%) в виде желтого аморфного твердого вещества.

1 H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,47 (9H, с), 1,75-1,85 (2H, м), 2,00-2,10 (2H, м), 3,27 (2H, м), 3,75-3,85 (2H, м), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,53 (2H, д, J=7,0), 4,66 (1H, м), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 7,0), 6,42 (1H, д, J=16,0), 7,01 (1H, м), 7,39 (1H, м), 7,45-7,60 (2H, м), 7,65-7,75 (2H, м), 8,32 (1H, м).

Ссылочный пример 120

4-(1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметиланилин

К раствору 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилнитробензола (2,28 г), полученного в ссылочном примере 100, в метаноле (50 мл) добавляют палладий-на-угле (0,20 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 5 часов. По окончании указанного времени реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (3:2), и получают указанное в заголовке соединение (1,69 г, выход 80%) в виде бледно-красного масла.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,47 (9H, с), 1,76-1,88 (4H, м), 3,43 (2H, м), 3,59 (2H, м), 4,46 (1H, м), 6,78 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 6,83 (1H, д, J=9,0), 6,91 (1H, д, J=3,0).

Ссылочный пример 121

Этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетат

К раствору 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметиланилина (1,69 г), полученного в ссылочном примере 120, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,76 мл) и пиридин (0,49 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (3:2), и получают указанное в заголовке соединение (1,74 г, выход 73%) в виде бледно-красного масла.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,34 (3H, т, J=7,0), 1,48 (9H, с), 1,83-1,94 (4H, м), 3,48-3,60 (4H, м), 3,91 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,65 (1H, м), 6,99 (1H, д, J=9,0), 7,52 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,56 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 122

Этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (0,57 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата (1,74 г), полученного в ссылочном примере 121, и трифенилфосфина (1,07 г) в дихлорметане (27 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,65 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и этилацетат (12:1), и получают указанное в заголовке соединение (2,06 г, выход 93%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,35 (3H, т, J=7,0), 1,47 (9H, с), 1,82-1,92 (4H, м), 3,46-3,62 (4H, м), 3,98 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,48 (2H, д, J=6,5), 4,66 (1H, м), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,98 (1H, д, J=7,5), 7,41 (1H, дд, J=8,0, 7,5), 7,52 (2H, м), 7,57 (1H, с), 7,58 (1H, дд, J=9,0, 2,0), 7,72 (1H, д, J=2,0).

Ссылочный пример 123

3-Хлор-4-(тропан-3-илокси)нитробензол

К раствору 3-тропанола (6,7 г), 2-хлор-4-нитрофенола (8,2 г) и трифенилфосфина (16,1 г) в смеси дихлорметана (200 мл) и тетрагидрофурана (50 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (9,7 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (19:1), и получают указанное в заголовке соединение (8,5 г, выход 60%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,65-1,75 (2H, м), 2,00-2,10 (4H, м), 2,15-2,25 (2H, м), 2,46 (3H, с), 3,35-3,45 (2H, м), 4,68 (1H, м), 6,98 (1H, д, J=9,0), 8,11 (1H, дд, J=3,0, 9,0), 8,28 (1H, д, J=3,0).

Ссылочный пример 124

3-Хлор-4-(тропан-3-илокси)анилин

К раствору 3-хлор-4-(тропан-3-илокси)нитробензола (8,5 г), полученного в ссылочном примере 123, в уксусной кислоте (500 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (17,0 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат нейтрализуют водным раствором карбоната калия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (3:1), и получают указанное в заголовке соединение (2,5 г, выход 32%) в виде бесцветного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,50-1,60 (2H, м), 1,85-1,95 (4H, м), 2,00-2,10 (2H, м), 2,38 (3H, с), 3,20-3,30 (2H, м), 4,23 (1H, м), 6,49 (1H, дд, J=3,0, 8,5), 6,71 (1H, д, J=3,0) 6,81 (1H, д, J=8,5).

Ссылочный пример 125

Этил N-[3-хлор-4-(тропан-3-илокси)фенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-хлор-4-(тропан-3-илокси)анилина (2,5 г), полученного в ссылочном примере 124, в дихлорметане (50 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (1,5 мл) и пиридин (0,9 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (4:1), и получают указанное в заголовке соединение (3,5 г, выход 89%) в виде бледно-коричневого аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,32 (3H, т, J=7,0), 1,95-2,05 (2H, м), 2,20-2,25 (2H, м), 2,30-2,75 (4H, м), 2,84 (3H, с), 3,89 (2H, м), 3,98 (2H, с), 4,28 (2H, кв., J=7,0), 4,49 (1H, м), 6,95 (1H, д, J=8,5), 7,25 (1H, дд, J=2,5, 8,5), 7,45 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 126

Этил N-[3-хлор-4-(тропан-3-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (1,4 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[3-хлор-4-(тропан-3-илокси)фенил]сульфамоилацетата (3,5 г), полученного в ссылочном примере 125, и трифенилфосфина (2,9 г) в дихлорметане (50 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (1,8 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (19:1~9:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,3 г, выход 27%) в виде желтого аморфного твердого вещества.

1 H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,55-1,65 (2H, м), 1,90-2,00 (4H, м), 2,05-2,15 (2H, м), 2,37 (3H, с), 3,27 (2H, м), 3,98 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,46 (2H, д, J=6,5), 4,50 (1H, м), 6,21 (1H, дт, J=6,5, 16,0), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,94 (1H, м), 7,29 (1H, м), 7,40 (1H, м), 7,50-7,60 (4H, м).

Ссылочный пример 130

3-(3-Цианофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропен-1-ол

К раствору 2-диэтилфосфоно-2-фторуксусной кислоты (4,35 г), которую получают согласно способу, описанному в J. Organomet. Chem., 332, 1 (1987), в тетрагидрофуране (90 мл) при перемешивании при -78°С добавляют по каплям 1,6 н. раствор бутиллития в гексане (28 мл) и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. По окончании перемешивания к реакционной смеси в течение 10 минут добавляют по каплям раствор 3-цианобензальдегида (2,66 г) в тетрагидрофуране (10 мл) и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. Затем температуру реакционной смеси поднимают до 0°С и после добавления воды водный слой отделяют, разделяя части. Органический слой после разделения дважды экстрагируют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Полученные экстракты объединяют с водным слоем, отделенным ранее, доводят их рН до 4 с помощью концентрированной соляной кислоты и затем пять раз экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром. Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме и получают промежуточное соединение (3,47 г) в виде белого твердого вещества.

Затем к раствору полученного выше промежуточного соединения (1,15 г) и триэтиламина (0,92 мл) в дихлорметане (10 мл) при охлаждении льдом добавляют этилхлоркарбонат (0,63 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут и упаривают в вакууме. К полученному остатку добавляют этилацетат, нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в тетрагидрофуране (10 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют водный раствор боргидрида натрия (полученный растворением 0,45 г вещества в 5 мл воды) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют насыщенный раствор хлорида аммония и полученную смесь три раза экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром. Экстракт промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (3:2), и получают указанное в заголовке соединение (0,33 г, выход 31%) в виде бесцветного твердого вещества.

1 H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 4,32 (2H, дд, J=12,5, 5,5), 5,82 (1H, д, J=37,5), 7,45 (1H, т, J=8,0), 7,53 (1H, д, J=8,0), 7,70 (1H, д, J=8,0), 7,81 (1H, с).

Ссылочный пример 131

Этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропен-1-ола (0,45 г), полученного в ссылочном примере 130, этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (1,12 г), полученного в ссылочном примере 107, и трифенилфосфина (0,80 г) в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,48 мл) и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и этилацетат (15:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,40 г, выход 92%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,35 (3H, т, J=7,0), 1,47 (9H, с), 1,74 (2H, м), 1,90 (2H, м), 3,34 (2H, м), 3,68 (2H, м), 4,00 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,46 (1H, м), 4,54 (2H, д, J=15,0), 5,62 (1H, д, J=36,5), 6,92 (2H, д, J=9,5), 7,42 (3H, м), 7,51 (1H, д, J=7,0), 7,63 (1H, д, J=8,0), 7,71 (1H, с).

Ссылочный пример 132

Этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоилфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропен-1-ола (0,80 г), полученного в ссылочном примере 130, этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоилфенил]сульфамоилацетата (2,20 г), полученного в ссылочном примере 118, и трифенилфосфина (1,50 г) в дихлорметане (50 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,86 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (1:4~1:2), и получают указанное в заголовке соединение (3,40 г, выход количественный) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3 ) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,47 (9H, с), 1,75-1,84 (2H, м), 2,02-2,10 (2H, м), 3,23-3,30 (2H, м), 3,76-3,84 (2H, м), 4,01 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,57-4,70 (3H, м), 5,65 (1H, д, J=36,5), 7,03 (1H, д, J=9,0), 7,38-7,74 (5H, м), 8,35 (1H, д, J=3,0).

Ссылочный пример 133

3-[3-[N-[4-(1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоилфенил]амино]-1-(Е)-пропенил]бензонитрил

3-Цианоциннамальдегид (0,64 г), полученный в ссылочном примере 1, 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоиланилин (1,36 г), полученный в ссылочном примере 117, и измельченные молекулярные сита 5,06 г) суспендируют в толуоле (30 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют через целит, и фильтрат упаривают в вакууме и получают иминопроизводное.

Затем к суспензии полученного выше иминопроизводного в этаноле (30 мл) при охлаждении льдом последовательно добавляют боргидрид натрия (0,31 г) и хлорид цезия (0,32 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют еще боргидрид натрия (0,16 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (7:3~0:10), и получают указанное в заголовке соединение (1,77 г, выход 92%) в виде бесцветного масла.

1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,47 (9H, с), 1,68-1,79 (2H, м), 1,98-2,17 (2H, м), 3,14-3,22 (2H, м), 3,78-3,88 (2H, м), 3,99 (2H, д, J=5,5), 4,45 (1H, м), 6,38 (1H, дт, J=16,0, 5,5), 6,60 (1H, д, J=16,0), 6,75 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 6,89 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, т, J=8,0), 7,49-7,53 (2H, м), 7,58 (1H, д, J=8,0), 7,63 (1H, с).

Ссылочный пример 134

N-[4-(1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоилфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]метансульфонамид

К раствору 3-[3-[N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоилфенил]амино]-1-(Е)-пропенил]бензонитрила (0,85 г), полученного в ссылочном примере 133, в дихлорметане (15 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям метансульфонилхлорид (0,17 мл) и пиридин (0,29 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют метанол (3 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (10:0~9:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,01 г, выход количественный) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl 3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,48 (9H, с), 1,74-1,85 (2H, м), 2,03-2,12 (2H, м), 2,96 (3H, с), 3,23-3,32 (2H, м), 3,75-3,85 (2H, м), 4,46 (2H, д, J=6,5), 4,68 (1H, м), 6,24 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,48 (1H, д, J=16,0), 7,02 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, т, J=7,5), 7,49-7,57 (4H, м), 8,18 (1H, д, J=3,0).

Ссылочный пример 135

N-[4-(1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоилфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]этансульфонамид

К суспензии 3-[3-[N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоилфенил]амино]-1-(Е)-пропенил]бензонитрила (0,92 г), полученного в ссылочном примере 133, в дихлорметане (15 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этансульфонилхлорид (0,22 мл) и пиридин (0,31 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании указанного времени к реакционной смеси при перемешивании и охлаждении льдом еще добавляют по каплям этансульфонилхлорид (0,04 мл) и пиридин (0,16 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют метанол (3 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (10:0~9:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,08 г, выход 90%) в виде желтого масла.

1 H ЯМР (500 МГц, CDCl3) соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652 м.д.: 1,42 (3H, т, J=7,5), 1,47 (9H, с), 1,72-1,82 (2H, м), 2,03-2,10 (2H, м), 3,08 (2H, кв., J=7,5), 3,22-3,31 (2H, м), 3,74-3,83 (2H, м), 4,48 (2H, д, J = 6,5), 4,66 (1H, м), 6,24 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,44 (1H, д, J=16,0), 7,00 (1H, д, J=9,0), 7,39 (1H, т, J=7,5), 7,48-7,55 (4H, м), 8,16 (1H, д, J=3,0).

Пример испытаний 1

Определение активности против фактора Ха

Активность против фактора Ха определяют согласно способам, описанным Hara et al. [Thrombo. Haemost., 71, 314 (1994)], которые несколько модифицируют. Окрашивающий субстрат S-2222 (0,4 мМ, Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd.) и испытываемые соединения смешивают в растворе, забуференном трис-гидрохлоридом (50 мМ, рН 8,4), содержащем NaCl (0,9%). К полученному раствору добавляют человеческий фактор Ха (25 ед/мл, Cosmobio Co., Ltd.) и начинают реакцию. В контрольной группе к трис-забуференному раствору вместо испытываемого соединения добавляют дистиллированную воду. Реакционную смесь (в целом 0,1 мл) инкубируют при комнатной температуре в течение 5 мин. Непрерывно определяют оптическое поглощение реакционной смеси при 405 нм с помощью аппарата для прочтения 96-луночных планшетов (модель 550, Biorad) и вычисляют повышение поглощения в течение 5 минут как показатель активности фактора Ха. Для того, чтобы оценить активность испытываемых соединений против фактора Ха, вычисляют концентрации испытываемых соединений, ингибирующие активность фактора Ха на 50% (IC50).

В результате производные бензамидина общей формулы (1) проявляют превосходное ингибирующее действие против активности активированного фактора свертывания крови Х. Соединения с величинами IC50 менее 15 нМ приводятся в таблице 2. В данной таблице как соединение А обозначен дигидрохлорид N-[4-[1-ацетимидоил-4-пиперидилокси]фенил]-N-[2-(3-амидинофенокси)этил]сульфамоилуксусной кислоты, описанный в WO 98/31661 (ЕР 976722).

Таблица 2
Испытываемые соединения Ингибирующее действие против активности фактора Ха (IC50, нМ)
Соединение примера 410
Соединение примера 1015
Соединение примера 1213
Соединение примера 277,9
Соединение примера 286,4
Соединение примера 3613
Соединение примера 3812
Соединение примера 4211
Соединение примера 457,9
Соединение примера 4611
Соединение примера 476,1
Соединение примера 485,8
Соединение примера 496,8
Соединение примера 506,3
Соединение примера 516,9
Соединение примера 527,8
Соединение примера 536,8
Соединение примера 547
Соединение примера 5610
Соединение примера 6014
Соединение примера 6512
Соединение примера 668,3
Соединение примера 6715
Соединение примера 6815
Соединение примера 729,8
Соединение примера 7712
Соединение примера 7811
Соединение примера 7915
Соединение примера 8011
Соединение примера 8313
Соединение примера 8615
Соединение примера 8713
Соединение примера 8911
Соединение А130

Пример испытания 2

Определение антитрипсиновой активности

Антитрипсиновую активность определяют согласно способам, описанным Taniuchi et al. [Thromb. Haemost., 79, 543 (1998)], которые частично модифицируют. Окрашивающий субстрат S-2222 (5 мкл, конечная концентрация 0,4 мМ, Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd.) и испытываемое соединение (5 мкл) смешивают с раствором, забуференным трис-гидрохлоридом (50 мМ, 85 мкл, рН 8,4), содержащим NaCl (0,9%). К полученному раствору добавляют бычий трипсин (5 мкл, конечная концентрация 0,25 мкг белка/мл, Sigma) и начинают реакцию. В контрольной группе к трис-забуференному раствору вместо испытываемого соединения добавляют дистиллированную воду. Реакционную смесь (в целом 0,1 мл) инкубируют при комнатной температуре. Непрерывно определяют оптическое поглощение реакционной смеси при 405 нм с помощью аппарата для прочтения 96-луночных планшетов (модель 550, Biorad) и вычисляют повышение поглощения в течение 5 минут как показатель активности трипсина. Для того чтобы оценить антитрипсиновую активность испытываемых соединений, вычисляют концентрации испытываемых соединений, ингибирующие активность трипсина на 50% (IC50). Результаты приводятся в таблице 3.

Таблица 3
Испытываемые соединения Ингибирующее действие против активности трипсина (IC50, нМ)
Соединение примера 27540
Соединение примера 28650
Соединение примера 427300
Соединение примера 47790
Соединение примера 48 1200
Соединение примера 49 860
Соединение примера 501200
Соединение примера 532100
Соединение примера 542200
Соединение примера 60 3100
Соединение примера 65 2300
Соединение примера 665600
Соединение примера 724400
Соединение примера 773700
Соединение примера 78 5300
Соединение примера 87 3500
Соединение примера 892000

Пример композиции 1

Твердые капсулы

Тщательно смешивают 50 мг измельченного соединения примера 27, 128,7 мг лактозы, 70 мг целлюлозы и 1,3 мг стеарата магния и просеивают через сито 60 меш. Каждую капсулу получают, добавляя 250 мг просеянного порошка в твердую желатиновую капсулу (№ 3).

Пример композиции 2

Таблетки

Тщательно смешивают 50 мг измельченного соединения примера 27, 124 мг лактозы, 25 мг кристаллической целлюлозы и 1 мг стеарата магния и с использованием таблетирующей машины получают таблетки массой 200 мг. При необходимости на таблетки можно нанести покрытие.

Пример композиции 3

Инъекции

Соединение по примеру 27, 1,5 мас.%, смешивают с пропиленгликолем, 10 об.%, и доводят объем стерилизованной дистиллированной водой для инъекций так, чтобы иметь постоянный объем. Раствор стерилизуют и выпускают как инъекции.

Промышленная применимость

Соединения общей формулы (1) и их фармакологически приемлемые соли и пролекарства по настоящему изобретению обнаруживают превосходную ингибирующую активность против активированного фактора свертывания крови Х при низкой токсичности, и они могут использоваться в качестве лекарственных средств [в частности, как профилактические или лечебные средства (в частности, как лечебные средства) в случае заболеваний, связанных со свертыванием крови (например, тромбозов, таких как церебральный инфаркт, инфаркт миокарда и расстройства периферического кровообращения)].

В случаях когда соединения общей формулы (1) или их фармакологически приемлемые соли по настоящему изобретению используют как профилактические или лечебные средства при расстройствах, указанных выше, сами соединения, отображаемые описанной выше формулой (I), или их фармакологически приемлемые соли можно вводить перорально в виде таких композиций, как таблетки, капсулы, гранулы, порошки или сиропы, или их можно вводить непероральным способом в виде таких композиций, как инъекции или суппозитории, смешивая, при необходимости, с фармакологически приемлемым разбавителем или эксципиентом и т.п.

Препараты получают обычными известными способами с использованием добавок, таких как эксципиенты (например, органические эксципиенты, в том числе, производные сахаров, такие как лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и сорбит; производные крахмалов, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний, патент № 2256652-крахмал и декстрин; производные целлюлозы, такие как кристаллическая целлюлоза; аравийская камедь; декстран; пуллулан; и неорганические эксципиенты, в том числе, силикатные производные, такие как стеклообразная безводная кремниевая кислота, синтетический силикат алюминия, силикат кальция и алюмометасиликат магния; фосфаты, такие как гидрофосфат кальция; карбонаты, такие как карбонат кальция; сульфаты, такие как сульфат кальция), смазывающие вещества (например, стеариновая кислота, соли металлов стеариновой кислоты, такие как стеарат кальция и стеарат магния; тальк; коллоидный диоксид кремния; воски, такие как пчелиный воск и спермацет; борная кислота; адипиновая кислота; сульфаты, такие как сульфат натрия; гликоль; фумаровая кислота; бензоат натрия; DL-лейцин; лаурилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия и лаурилсульфат магния; силикаты, такие как кремневый ангидрид и кремневая кислота; и производные крахмалов, описанные выше), связующие вещества (например, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, макрогол и подобные эксципиенты, описанные выше), вещества, способствующие рассыпанию (например, производные целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, карбоксиметилцеллюлоза и натрийкарбоксиметилцеллюлоза с внутримолекулярными поперечными связями; химически модифицированный крахмал/производные целлюлозы, такие как карбоксиметилкрахмал, натрийкарбоксиметилкрахмал, сшитый поливинилпирролидон), эмульгаторы (например, коллоидальная глина, такая как бентонит и вигум; гидроксиды металлов, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; анионные поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат кальция; катионные поверхностно-активные вещества, такие как хлорид бензалкония; и неионные поверхностно-активные вещества, такие как простые полиоксиэтиленалкилэфиры, полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирных кислот и эфиры сахарозы и жирных кислот), стабилизаторы (например, пара-оксибензоаты, такие как метил-пара-оксибензоат и пропил-пара-оксибензоат; спирты, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт и фенилэтиловый спирт; хлорид бензалкония; фенолы, такие как фенол и крезол; тимеросал; дегидрацетовая кислота и сорбиновая кислота), корригенты (например, обычно используемые подслащиватели, подкислители и отдушки) и разбавители, и т.п.

Подходящее количество изменяется в зависимости от симптомов, возраста и других особенностей пациента. Например, в случае перорального введения желательно вводить 1 мг (предпочтительно, 10 мг) как нижний предел и 1000 мг (предпочтительно, 500 мг) как верхний предел за один раз для взрослого человека и от одного до шести раз в день в зависимости от симптомов. В случае внутривенного введения желательно вводить 0,5 мг (предпочтительно, 5 мг) как нижний предел и 500 мг (предпочтительно, 250 мг) как верхний предел за один раз для взрослого человека и от одного до шести раз в день в зависимости от симптомов.

Класс C07D211/46 с атомом водорода в качестве второго заместителя в положении 4

производные арил- и гетероарилэтилацилгуанидина, их получение и их применение в терапии -  патент 2446165 (27.03.2012)
пиперидиниевые соединения и содержащие их косметические композиции -  патент 2423101 (10.07.2011)
новый класс ингибиторов гистондеацетилаз -  патент 2420522 (10.06.2011)
ароматическое соединение -  патент 2416608 (20.04.2011)
производное бензола, замещенное 1,2-ди(циклической группой) -  патент 2407735 (27.12.2010)
производные арилоксиалкилкарбаматов, их получение и их применение в терапии -  патент 2392269 (20.06.2010)
азотсодержащие гетероциклические производные и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента -  патент 2366655 (10.09.2009)
водорастворимые производные фенилглицина -  патент 2283305 (10.09.2006)
производные пиперидина, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе -  патент 2279425 (10.07.2006)
новые соединения -  патент 2261245 (27.09.2005)

Класс C07D401/04 связанные непосредственно

сп0соб получения соединений дигидроинденамида, фармацевтические композии, содержащие данные соединение и их применение в качестве ингибитора протеинкиназы -  патент 2528408 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
изоиндолиновые соединения для применения при лечении рака -  патент 2527952 (10.09.2014)
производные имидазола в качестве антагонистов mglur5 -  патент 2527106 (27.08.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
замещенные производные 4-аминоциклогексана -  патент 2525236 (10.08.2014)
новое производное индазола или его соль и промежуточное соединение для их получения, а также антиоксидант с их использованием, и применение производных индазола или его соли -  патент 2518076 (10.06.2014)
ароиламино- и гетероароиламино-замещенные пиперидины в качестве ингибиторов glyt-1 -  патент 2517701 (27.05.2014)
5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей -  патент 2515968 (20.05.2014)
фенилалкилпиперазины, модулирующие активность tnf -  патент 2512567 (10.04.2014)

Класс C07D401/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода

3-замещенный-1,4-диазепан-2-оновые антагонисты меланокортин 5-рецептора -  патент 2524245 (27.07.2014)
кристаллические формы 6-[2-(метилкарбамоил)фенилсульфанил]-3-е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]индазола, пригодные для лечения аномального роста клеток у млекопитаюших -  патент 2518898 (10.06.2014)
ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2518071 (10.06.2014)
производные изохинолина, ингибирующие р38 киназу -  патент 2512318 (10.04.2014)
[4-(5-аминометил-2-фторфенил)-пиперидин-1-ил]-[7-фтор-1-(2-метоксиэтил)-4-трифторметокси-1н-индол-3-ил]-метанон как ингибитор триптазы тучных клеток -  патент 2509766 (20.03.2014)
3- или 4-замещенные пиперидиновые соединения -  патент 2504543 (20.01.2014)
соединения, обладающие активностью антагонистов crth2 -  патент 2503672 (10.01.2014)
производные (гетеро)арилциклогексана -  патент 2502733 (27.12.2013)
7-пиперидиноалкил-3,4-дигидрохинолоновые производные, обладающие антагонистическим действием на рецептор мсн (меланин-концентрирующего гормона) -  патент 2498981 (20.11.2013)
карбазольные соединения и терапевтические применения соединений -  патент 2497807 (10.11.2013)

Класс C07D413/04 связанные непосредственно

способ получения 3-гетарил-1,5,3-дитиазепинанов -  патент 2529502 (27.09.2014)
органические соединения -  патент 2518462 (10.06.2014)
производные индола и бензоморфолина в качестве модулятора метаботропных глутаматных рецепторов -  патент 2517181 (27.05.2014)
производные 1,2,5-оксадиазолов, обладающие анти-вич активностью, фармацевтическая композиция, способ ингибирования интегразы вич-1 -  патент 2515413 (10.05.2014)
ингибиторы сетр -  патент 2513107 (20.04.2014)
1н-хиназолин-2,4-дионы -  патент 2509764 (20.03.2014)
производное триазола или его соль -  патент 2501791 (20.12.2013)
ингибиторы гистондеацетилазы -  патент 2501787 (20.12.2013)
новое производное пиррола, имеющее в качестве заместителей уреидогруппу, аминокарбонильную группу и бициклическую группу, у которых могут быть заместители -  патент 2500669 (10.12.2013)
антагонисты гистаминовых н3-рецепторов -  патент 2499795 (27.11.2013)

Класс C07D417/04 связанные непосредственно

способ получения 3-гетарил-1,5,3-дитиазепинанов -  патент 2529502 (27.09.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
органические соединения -  патент 2518462 (10.06.2014)
5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей -  патент 2515968 (20.05.2014)
соединения для лечения рака -  патент 2514427 (27.04.2014)
феноксипиридиниламидные производные и их применение в лечении pde4-опосредованных болезненных состояний -  патент 2509077 (10.03.2014)
производное триазола или его соль -  патент 2501791 (20.12.2013)
ингибиторы гистондеацетилазы -  патент 2501787 (20.12.2013)
новое производное пиррола, имеющее в качестве заместителей уреидогруппу, аминокарбонильную группу и бициклическую группу, у которых могут быть заместители -  патент 2500669 (10.12.2013)
ингибиторы фермента диацилглицерин о-ацилтрансферазы типа 1 -  патент 2497816 (10.11.2013)

Класс A61K31/435  содержащие шестичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома

способ повышения напряжения кислорода в крови пациентов с хронической сердечной недостаточностью -  патент 2526185 (20.08.2014)
соединения, которые являются ингибиторами erk -  патент 2525389 (10.08.2014)
лекарственное средство, включающее совместное применение или комбинацию ингибитора dpp-iv и другого лекарственного средства для лечения диабета -  патент 2523552 (20.07.2014)
применение аминных производных фуллеренов с60 и с70 и композиций на их основе в качестве противомикробных средств -  патент 2522012 (10.07.2014)
пиперидиновые соединения, содержащая их фармацевтическая композиция и ее применение -  патент 2514827 (10.05.2014)
антисептическое средство с гемостатическим действием и способ его получения -  патент 2508104 (27.02.2014)
способ неспецифической этиологической противовирусной терапии при воспалительных и гиперпластических заболеваниях носоглотки у детей -  патент 2504374 (20.01.2014)
производные 5,6-бисарил-2-пиридинкарбоксамидов, способ их получения и их применение в терапии в качестве антагонистов рецепторов уротензина ii -  патент 2497808 (10.11.2013)
способ комбинированной общей анестезии в сочетании с блокадой глубокого и поверхностного шейных сплетений при каротидной эндартерэктомии или резекции внутренней сонной артерии при патологической ее деформации -  патент 2493884 (27.09.2013)
производные 5-аминоциклилметилоксазолидин-2-она -  патент 2492169 (10.09.2013)

Класс A61K31/445  не конденсированные пиперидины, например пиперокаин

новые противомикробные средства -  патент 2522582 (20.07.2014)
ароиламино- и гетероароиламино-замещенные пиперидины в качестве ингибиторов glyt-1 -  патент 2517701 (27.05.2014)
способ получения плевромутилинов -  патент 2512591 (10.04.2014)
3- или 4-замещенные пиперидиновые соединения -  патент 2504543 (20.01.2014)
новые 4-(азациклоалкил)бензол-1,3-диоловые соединения в качестве ингибиторов тирозиназ, способ их получения и их применение в лечении человека и в косметических средствах -  патент 2499794 (27.11.2013)
соединения, представляющие собой стиролильные производные, для лечения офтальмических заболеваний и расстройств -  патент 2494089 (27.09.2013)
комбинация частичного агониста никотиновых рецепторов и ингибитора ацетилхолинестеразы, содержащая ее фармацевтическая композиция и ее применение в лечении когнитивных расстройств -  патент 2493851 (27.09.2013)
способ лечения остеоартроза височно-нижнечелюстного сустава -  патент 2486927 (10.07.2013)
композиции, синтез и способы применения ингибиторов холинэстеразы на основе инданона -  патент 2478619 (10.04.2013)
лекарственное средство, содержащее производное карбостирила и донепезил, для лечения болезни альцгеймера -  патент 2469723 (20.12.2012)

Класс A61K31/4545  содержащие шестичленное кольцо с атомом азота в качестве гетероатома, например пипамперон, анабазин

замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
производные имидазопиридина в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ -  патент 2518089 (10.06.2014)
ароиламино- и гетероароиламино-замещенные пиперидины в качестве ингибиторов glyt-1 -  патент 2517701 (27.05.2014)
азольные соединения -  патент 2493154 (20.09.2013)
новые лиганды ванилоидных рецепторов и их применение для изготовления лекарственных средств -  патент 2487120 (10.07.2013)
новый моногидрат производного нафтиридина и способ его получения -  патент 2485127 (20.06.2013)
5-галогензамещенные производные оксиндола и их применение для лечения вазопрессинзависимых заболеваний -  патент 2484090 (10.06.2013)
замещенные (оксазолидинон-5-ил-метил)-2-тиофен-карбоксамиды и их применение в области свертывания крови -  патент 2481345 (10.05.2013)
(2s,3r)-n-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамид, новые солевые формы и способы их применения -  патент 2476220 (27.02.2013)
производные с азотсодержащим шестичленным ароматическим кольцом и содержащие их фармацевтические продукты -  патент 2470927 (27.12.2012)

Класс A61P7/02 антитромботические средства; антикоагулянты; ингибиторы аггрегации тромбоцитов

способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
способ профилактики тромбозов у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями и хронической болью -  патент 2528904 (20.09.2014)
производное сложного эфира тиенопиридина, содержащее цианогруппу, способ его получения, его применение и композиция на его основе -  патент 2526624 (27.08.2014)
гетероциклические соединения и способы применения -  патент 2525116 (10.08.2014)
терапевтические полипептиды, их гомологи, их фрагменты и их применение для модуляции агрегации, опосредованной тромбоцитами -  патент 2524129 (27.07.2014)
2-(1s,2r,5s)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2ил]метил}сульфинил)этановая кислота, обладающая антиагрегационным действием -  патент 2522198 (10.07.2014)
фармацевтическая композиция, обладающая противотромботическим, тромболитическим, иммуномодулирующим, противовоспалительным действиями, нормализующая липидный и углеводный обмен -  патент 2519741 (20.06.2014)
предотвращение образования и/или стабилизации тромбов -  патент 2514878 (10.05.2014)
способ управляемого снижения агрегационной активности тромбоцитов мексидолом в эксперименте -  патент 2512788 (10.04.2014)
средство, обладающее противоопухолевой, антикоагулянтной, ранозаживляющей, противовоспалительной, антиоксидантной активностью, способностью ингибировать коллагеназу и ангиотензинпревращающий фермент (апф), и способ его получения -  патент 2509775 (20.03.2014)

Класс A61P9/10 для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза

хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила -  патент 2527457 (27.08.2014)
средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия -  патент 2526902 (27.08.2014)
способ проведения предупреждающего обезболивания у больных осложненным инфарктом миокарда -  патент 2526801 (27.08.2014)
производное сложного эфира тиенопиридина, содержащее цианогруппу, способ его получения, его применение и композиция на его основе -  патент 2526624 (27.08.2014)
средство для стимуляции васкуляризации сердечной мышцы при постинфарктном ее ремоделировании в эксперименте -  патент 2526466 (20.08.2014)
способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция -  патент 2526153 (20.08.2014)
способ лечения больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей с сочетанной ибс -  патент 2525157 (10.08.2014)
способ раннего выявления высокого риска развития нарушения толерантности к глюкозе у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне бета-адреноблокаторов без дополнительных вазодилатирующих свойств -  патент 2523691 (20.07.2014)
способ лечения хронической сердечной недостаточности и фармацевтическая композиция для лечения хронической сердечной недостаточности -  патент 2523451 (20.07.2014)