производные изохинолина, ингибирующие р38 киназу

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I):



где

R1 представляет собой (С₁ -С₅)алкил, который возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из групп -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)алкокси, -ОН или -(С₁ -С₆)алкил-гидрокси, и где один независимый заместитель радикала R1, представляющий собой -(С₁-С₆ )алкил, возможно может быть сконденсирован с другим независимым заместителем радикала R1, представляющим собой -(С₁ -С₆)алкил, с образованием насыщенного (С₃ -С₄)циклоалкила;

R2 представляет собой Н;

R3 представляет собой (CH₂)_d-Y и R3 независимо возможно замещен одной или двумя группами -(С ₁-С₆)алкил, -NH₂, -HN(С₁ -С₆)алкил, -N-ди-(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)алкил-NH₂, -(С₁ -С₆)алкил-гидрокси;

Y выбран из гетероциклоалкила, S-(O)_е-гетероциклоалкила, S-(O)_e-(C ₁-С₆)алкил-гетероциклоалкила, -SO₂ NH-(С₁-С₆)алкила;

d равно 0, 1 и 2;

е равно 0, 1 или 2;

R4 и R5 независимо выбраны из (С₁-С₆)алкила и галогено;

R6 представляет собой Н;

гетероциклоалкил представляет собой С- или N-связанное 5-7-членное неароматическое циклическое кольцо, которое,

когда оно является С-связанным, содержит

один NR7 атом,

и когда оно является N-связанным, содержит

один N-атом, или

один N-атом и один NR7 атом;

R7 представляет собой Н или (С₁-С ₆)алкил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где R3 представляет собой (CH₂ )_d-Y, который независимо возможно замещен одной или двумя группами метил, -метил-гидрокси, и Y представляет собой гетероциклоалкил.

3. Соединение по п.1 формулы (IA)



где

R1 представляет собой этил, пропил или бутил, который возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из метила, этила, метокси, этокси и -ОН, и где один независимый заместитель радикала R1, представляющий собой метил, может быть или не быть сконденсирован с другим независимым заместителем радикала R1, представляющим собой метил, с образованием циклопропильного кольца;

R3 представляет собой (CH₂)_d -Y и R3 независимо возможно замещен одной или двумя группами, выбранными из метила, групп -метил-гидрокси и амино;

d равно 1; и Y представляет собой гетероциклоалкил, выбранный из пиперидина, пиперазина и гомопиперазина,

или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.3 формулы (IA), где

R1 представляет собой пропил, который возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из метила и -ОН;

R3 представляет собой (CH₂)_d-Y и R3 независимо возможно замещен одной или двумя группами, выбранными из метила и группы -метил-гидрокси;

d равно 1; и Y представляет собой N-связанный гетероциклоалкил, выбранный из пиперазина и гомопиперазина,

или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.1, которое представляет собой N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2R)-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по п.1, которое представляет собой N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-4-(1-пиперазин-1-илэтил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по п.1, которое представляет собой N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{1-[(3R)-3-(гидроксиметил)-пиперазин-1-ил]этил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п.1, которое представляет собой N-циклопропил-3-[4-(1,4-диазепан-1-илсульфонил)-2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-5-фтор-4-метилбензамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-8 для применения в терапии.

10. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-8 в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении хронического обструктивного заболевания легких (COPD).

11. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-8 в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении астмы.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к производным изохинолинона, способам их получения, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в терапии.

Основная функция легких требует хрупкой структуры при чудовищном воздействии окружающей среды, включая загрязнитель окружающей среды, микроорганизмы, аллергены и карциногены. Факторы хозяина, являющиеся результатом взаимодействий выбранного образа жизни и генетики, оказывают влияние на реакцию на это воздействие. Повреждение или инфекция в легких могут создать угрозу развития широкого спектра заболеваний дыхательной системы (или респираторных заболеваний). Ряд этих заболеваний оказывают большое влияние на здоровье населения. Респираторные заболевания включают острое поражение легкого, острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), профессиональное заболевание легких, рак легкого, туберкулез, фиброз, пневмокониоз, пневмонию, эмфизему, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD) и астму.

К числу наиболее распространенных респираторных заболеваний относится астма. Астма в общем определяется как воспалительное поражение дыхательных путей с клиническими симптомами, являющимися результатом перемежающейся обструкции дыхательных путей. Она клинически характеризуется приступами хрипов, одышкой и кашлем. Она представляет собой хроническое расстройство, обуславливающее нетрудоспособность, распространение и тяжесть которого, по-видимому, увеличивается. Установлено, что 15% детского и 5% взрослого населения в развитых странах страдает астмой. Поэтому терапия должна быть направлена на борьбу с симптомами так, чтобы была возможной нормальная жизнь, и в то же самое время на обеспечение базиса для лечения лежащего в основе заболевания воспаления.

COPD - это термин, который относится к большой группе легочных заболеваний, которые могут препятствовать нормальному дыханию. Существующее клиническое руководство определяет COPD как болезненное состояние, характеризующееся ограничением проходимости дыхательных путей, которое не является полностью обратимым. Ограничение проходимости дыхательных путей обычно является прогрессирующим и ассоциированным с ненормальным воспалительным ответом легких на вредные частицы и газы. Наиболее важным источником таких частиц и газов по меньшей мере в западном мире является табакокурение. Пациенты с COPD имеют разнообразные симптомы, включая кашель, недостаточность дыхания и избыточное продуцирование мокроты; эти симптомы являются результатом дисфункции ряда клеточных компартментов, включая нейтрофилы, макрофаги и эпителиальные клетки. Двумя наиболее важными состояниями, охватываемыми COPD, являются хронический бронхит и эмфизема.

Хронический бронхит представляет собой длительное воспаление бронхов, которое вызывает увеличенное продуцирование слизи и другие изменения. Симптомами пациентов являются кашель и выделение мокроты. Хронический бронхит может приводить к более частым и тяжелым респираторным инфекциям, сужению и закупориванию бронхов, затрудненному дыханию и нетрудоспособности.

Эмфизема представляет собой хроническое заболевание легких, которое поражает альвеолы и/или окончания самых мелких бронхов. Легкое теряет свою эластичность и поэтому эти области легких расширяются. Эти расширенные области удерживают отработанный воздух и не обеспечивают его эффективную замену свежим воздухом. Это приводит к затрудненному дыханию и недостаточной доставке кислорода в кровь. Преобладающим симптомом у пациентов с эмфиземой является затрудненное дыхание.

Терапевтические агенты, используемые в лечении респираторных заболеваний, включают кортикостероиды. Кортикостероиды (так же известные как глюкокортикостероиды или глюкокортикоиды) являются сильными противовоспалительными агентами. Хотя точный механизм их действия не ясен, конечным результатом лечения кортикостероидами является снижение количества, активности и двигательной активности воспалительных клеток в бронхиальной подслизистой основы, приводя к снижению реактивности дыхательных путей. Кортикостероиды также могут вызывать снижение шеддинга эпителиальной выстилки бронхов, васкулярной проницаемости и секреции мокроты. Хотя лечение кортикостероидами может обеспечивать важные преимущества, эффективность этих агентов часто далека от удовлетворительной, особенно при COPD. Более того, хотя применение стероидов может давать терапевтические эффекты, желательно иметь возможность применения стероидов в низких дозах для того, чтобы минимизировать частоту и тяжесть нежелательных побочных эффектов, которые могут ассоциироваться с их регулярным введением. Последние исследования выявили также проблему развития устойчивости к стероидам среди пациентов, страдающих респираторными заболеваниями. Например, было обнаружено, что курильщики сигарет с астмой являются нечувствительными к краткосрочной ингаляционной терапии кортикостероидами, но различие в ответе между курильщиками и некурильщиками, по-видимому, снижается при высоких дозах ингалируемых кортикостероидов (Tomlinson et al., Thorax 2005; 60:282-287).

Еще одним классом терапевтических агентов, используемых в лечении респираторных заболеваний, являются бронходилататоры. Бронходилататоры могут быть использованы для облегчения симптомов респираторных заболеваний путем релаксации гладкой маскулатуры бронхов, снижая обструкцию дыхательных путей, снижая гиперраздувание легкого и уменьшая затрудненность дыхания. Типы бронходилататоров для клинического применения включают агонистов ₂ адренорецепторов, антагонистов мускариновых рецепторов и метилксантины. Бронходилататоры прописывают главным образом для симптоматического облегчения, и их не считают средствами, способными изменить естественную историю респираторных заболеваний.

Серин/треониновая киназа, р38, является членом семейства протеинкиназ, активируемых стрессом и митогеном (SAPK/MAPK), и участвует во внутриклеточных каскадах передачи сигнала, вовлеченных в ряд ответов, ассоциированных с воспалительными процессами. Известно о существовании четырех изоформ р38 киназы, идентифицированных как р38 , р38 , р38 и р38 . р38 путь активируется стрессом (включая курение табака, инфекции или продукты окисления) и провоспалительными цитокинами (например, IL-1 или TNF- ) и вовлечен в индукцию цитокинов, таких как TNF- , IL-1, IL-6 и матриксные металлопротеиназы, бактериальными липополисахаридами (LPS). Активация р38 двойным фосфорилированием thr¹⁸⁰ и tyr¹⁸², локализованных в активационной петле, достигается двумя киназами MAP киназы (МКК) двойной специфичности, расположенными выше по течению; МКК3 и МКК6. В свою очередь р38 фосфорилирует многочисленные мишени, включая другие киназы и транскрипционные факторы. В дополнение к эффектам в отношении транскрипции, р38 вовлечена в контроль стабильности mRNA некоторых цитокинов, включая TNF- , IL-3, IL-6 и IL-8. Таким образом, посредством этого каскада, р38 киназа, по-видимому, играет существенную роль в контроле транскрипции и трансляции, ответственных за индукцию провоспалительных генов и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как TNF- , из клеток. Этот механизм был установлен посредством исследования эффектов ингибирования фермента р38 киназы в отношении хронического воспаления и артрита (Kumar et al., Nature Reviews Drug Discovery (2003)2:717-725). В частности, ингибиторы р38 киназы были описаны в качестве потенциальных агентов для лечения ревматоидного артрита.

В дополнение к связям между р38 активацией и хроническим воспалением и артритом, также имеются данные, касающиеся роли р38 в патогенезе заболеваний дыхательных путей, в частности COPD и астмы. Стрессовые стимулы (включая курение табака, инфекции или продукты окисления) могут вызвать воспаление в легочном окружении. Было показано, что ингибиторы р38 ингибируют индуцированные LPS и овальбумином TNF- , IL-1- , IL-6, IL-4, IL-5 и IL-13 в дыхательных путях (Haddad et al. Br J Pharmacol, 2001, 132 (8), 1715; Underwood et al., Am J Physiol Lung cell Mol 200, 279, L895; Duan et al., 2005 Am J Respir Crit Care Med, 171, 571; Escort et al. Br J Pharmacol., 2000, 131, 173; Underwood et al., J Pharmacol Exp Ther. 293, 281). Более того, они в значительной степени ингибируют нейтрофилию и высвобождение ММР-9 в моделях LPS, озона или сигаретного дыма. Имеется также значительный массив предклинических данных, демонстрирующих потенциальную пользу ингибирования р38 киназы, которое может быть релевантным в отношении легкого (Lee et al. Immunopharmacology, 2000, 47, 185-200). Таким образом, терапевтическое ингибирование р38 активации может быть важным в регулировании воспаления дыхательных путей. Эффективность повышается, когда ингибиторы р38 киназы вводят либо местно в легкое (например, посредством ингаляции и интраназальной доставки), либо системными путями (например, посредством пероральной, внутривенной и подкожной доставки).

Частный аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, которая приготовлена таким образом, чтобы обеспечить возможность введения описанных здесь соединений местно в легкое. Преимущества, обеспечиваемые такой ингаляционной доставкой лекарственного средства в легкое, включают большую поверхность легкого для абсорбции дозы; быструю абсорбцию лекарственного средства, быстрое начало действия; действие, минуя желудочно-кишечный тракт, и метаболизм первого прохода, низкую дозу и уменьшение побочных эффектов.

Обзор известных ингибиторов p38 киназы сделан G.J.Hanson в Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, Z, 729-733, J Hynes et al. Current Topics в Medicinal Chemistry 2005, 5, 967-985, С Dominguez et al в Expert Opinions on Therapeutic Patents, 2005,15, 801-816.

В настоящем изобретении предложены соединения формулы (I):

где:

R1 представляет собой (C₁-C₈)алкил, который возможно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из групп -(C ₁-C₆)алкил, -(C₁-C₆)алкокси, -галогено, -ОН, -NH₂, -HN(C₁-C₆ )алкил, -N-ди-(C₁-C₆)алкил, (C₃ -C₇)циклоалкил, -(C₁-C₆)алкил-(C ₃-C₇)циклоалкил, -(C₁-C₆ )алкил-(C₁-C₆)алкокси или -(C₁ -C₆)алкил-гидрокси, и где один независимый заместитель радикала R1, представляющий собой -(C₁-C₆ )алкил, возможно может быть сконденсирован с другим независимым заместителем радикала R1, представляющим собой -(C₁ -C₆)алкил, с образованием насыщенного карбоциклического кольца, которое возможно может быть дополнительно замещено 1 или 2 группами, независимо выбранными из групп -(C₁ -C₆)алкокси, -галогено, -ОН, -NH₂, -HN(C ₁-C₆)алкил и -N-ди-(C₁-C₆ )алкил;

R2 представляет собой Н, галогено, (C ₁-C₆)алкил и (C₁-C₆)алкокси;

R3 представляет собой (CH₂)_d -Y и R3 независимо возможно замещен одной или более группами -(C₁-C₆)алкил, -(C₁-C₆ )алкокси, -галогено, -ОН, -NH₂, -HN(C₁-C ₆)алкил, -N-ди-(C₁-C₆)алкил, -(C ₁-C₆)алкил-NH₂, -(C₁-C ₆)алкил-NH(C₁-C₆)алкил, -(C₁ -C₆)алкил-N-ди-(C₁-C₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, -(C₁-C ₆)алкил-(С₃-С₇)циклоалкил, -(C ₁-C₆)алкил-гидрокси и -(C₁-C ₆)алкил-(C₁-C₆)алкокси;

Y выбран из гетероциклоалкила, групп О-гетероциклоалкил, S-(O) _e-гетероциклоалкил, S-(O)_е-(C₁-C ₆)алкил-гетероциклоалкил, -SO₂NH-(C₁ -C₆)алкил и (C₁-C₆)алкил;

d равно 0,1, 2 и 3;

е равно 0,1 или 2;

R4 и R5 независимо выбраны из Н, (C₁ -C₆)алкила, (C₁-C₆)алкокси, галогено, CF₃ и CN;

R6 выбран из Н, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆ )алкокси и галогено;

гетероциклоалкил представляет собой С- или N-связанное 3-7-членное неароматическое циклическое кольцо, которое,

когда оно является С-связанным, содержит

один или два NR7 атома, или

один NR7 атом и S или О атом, или

один S атом, или

один О атом,

и когда оно является N-связанным, содержит

один N-атом, или

один N-атом и один NR7 атом, или

один N-атом и S или О атом,

и это С- или N-связанное 3-7-членное неароматическое циклическое кольцо возможно может содержать, где возможно, 1 или 2 двойных связи, и где любой S атом в указанном неароматическом циклическом кольце возможно может быть окислен до SO или SO₂;

R7 представляет собой Н, (C₁-C₆)алкил и -С(O)O-(C₁ -C₆)алкил, где указанный (C₁-C₆ )алкил возможно может быть замещен (C₁-C₆ )алкокси, -ОН, галогено и (С₃-С₇)циклоалкилом;

или его фармацевтически приемлемые соль или N-оксид.

В другом аспекте настоящего изобретения предложено пролекарство соединения формулы (I), как оно здесь определено, или его фармацевтически приемлемая соль.

В еще одном другом аспекте настоящего изобретения предложен N-оксид соединения формулы (I), как оно здесь определено, или пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль.

Следует понимать, что некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в сольватированной, например гидратированной, а также несольватированной формах. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все такие сольватированные формы. Следует также понимать, что некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде сокристаллов с другими молекулами, и что настоящее изобретение охватывает указанные сокристаллы.

Некоторые соединения формулы (I) способны существовать в стереоизомерных формах. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все геометрические и оптические изомеры соединений формулы (I) и их смеси, включая рацематы. Таутомеры и их смеси также составляют аспект настоящего изобретения.

Дополнительные значения R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, d и e являются следующими. Такие значения могут быть использованы, как целесообразно, с любыми определениями, пунктами формулы изобретения или воплощениями, определенными выше или ниже.

R1 представляет собой (C₁-C₄)алкил, который возможно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из групп -(C ₁-C₆)алкил, -(C₁-C₆)алкокси, -галогено, -ОН, -NH₂, -HN(C₁-C₆ )алкил, -N-ди-(C₁-C₆)алкил, (С₃ -С₇)циклоалкил, -(C₁-C₆)алкил-(С ₃-С₇)циклоалкил, -(C₁-C₆ )алкил-(C₁-C₆)алкокси, и где один независимый заместитель радикала R1, представляющий собой -(C₁ -C₆)алкил, возможно может быть сконденсирован с другим независимым заместителем радикала R1, представляющим собой -(C ₁-C₆)алкил, с образованием насыщенного карбоциклического кольца, которое возможно может быть дополнительно замещено.

R1 представляет собой (C₁-C₄ )алкил, который возможно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из групп -(C₁-C₆)алкил, -(C ₁-C₆)алкокси, -галогено, -ОН, -NH₂ , -HN(C₁-C₆)алкил, -N-ди-(C₁ -C₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, -(C₁-C₆)алкил-(С₃-С₇ )циклоалкил, -(C₁-C₆)алкил-(C₁ -C₆)алкокси, и где один независимый заместитель радикала R1, представляющий собой -(C₁-C₆)алкил, возможно, может быть сконденсирован с другим независимым заместителем радикала R1, представляющим собой -(C₁-C₆ )алкил, с образованием насыщенного карбоциклического кольца.

R1 представляет собой (C₁-C₄ )алкил, который возможно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из групп -(C₁-C₆)алкил, -(C ₁-C₆)алкокси и -ОН, и где один независимый заместитель радикала R1, представляющий собой -(C₁-C₆ )алкил, возможно может быть сконденсирован с другим независимым заместителем радикала R1, представляющим собой -(C₁ -C₆)алкил, с образованием насыщенного карбоциклического кольца, которое может возможно быть дополнительно замещено.

R1 представляет собой (C₁-C₄ )алкил, который возможно замещен 1,2,3 или 4 группами, независимо выбранными из групп -(C₁-C₆)алкил, -(C ₁-C₆)алкокси и -ОН, и где один независимый заместитель радикала R1, представляющий собой -(C₁-C₆ )алкил. возможно может быть сконденсирован с другим независимым заместителем радикала R1, представляющим собой -(C₁ -C₆)алкил, с образованием насыщенного карбоциклического кольца.

R1 представляет собой (C₁-C ₄)алкил, который возможно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из групп -(C₁-C₆)алкил, -(C₁-C₆)алкокси и -ОН, и где один независимый заместитель радикала R1, представляющий собой метил, сконденсирован с другим независимым заместителем радикала R1, представляющим собой метил, с образованием насыщенного циклопропильного кольца.

R1 представляет собой (C₁-C₄ )алкил, который возможно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из групп -(C₁-C₆)алкил, -(C ₁-C₆)алкокси и -ОН, и где один независимый заместитель радикала R1, представляющий собой метил, сконденсирован с другим независимым заместителем радикала R1, представляющим собой этил, с образованием циклобутильного кольца.

R1 представляет собой этил, пропил или бутил, который возможно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из групп -(C₁ -C₆)алкил, -(C₁-C₆)алкокси и -ОН, и где один независимый заместитель радикала R1, представляющий собой метил, сконденсирован с другим независимым заместителем радикала R1, представляющим собой метил, с образованием циклопропильного кольца.

R1 представляет собой этил, пропил или бутил, который возможно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из групп -(C₁-C₆)алкил, -(C ₁-C₆)алкокси и -ОН, и где один независимый заместитель радикала R1, представляющий собой метил, сконденсирован с другим независимым заместителем радикала R1, представляющим собой метил, с образованием циклобутильного кольца.

R1 представляет собой этил, пропил или бутил, который возможно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из метила, этила, метокси, этокси и -ОН, и где один независимый заместитель радикала R1, представляющий собой метил, сконденсирован с другим независимым заместителем радикала R1, представляющим собой метил, с образованием циклопропильного кольца.

R1 представляет собой этил, пропил или бутил, который возможно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из метила, этила, метокси, этокси и -ОН.

R1 представляет собой пропил, который возможно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из метила и -ОН, и где один независимый заместитель радикала R1, представляющий собой метил, сконденсирован с другим независимым заместителем радикала R1, представляющим собой метил, с образованием циклопропильного кольца.

R1 представляет собой пропил, который возможно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из метила, этила и -ОН, и где один независимый заместитель радикала R1, представляющий собой метил, сконденсирован с другим независимым заместителем радикала R1, представляющим собой этил, с образованием циклобутильного кольца.

R1 представляет собой пропил, который возможно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из метила и -ОН.

R1 представляет собой .

R2 представляет собой Н, галогено, метил и метокси.

R2 представляет собой Н и галогено.

R2 представляет собой Н.

R3 представляет собой (CH2)_d-Y, который независимо возможно замещен одной или более группами -(C₁-C₆)алкил, -(C₁-C₆)алкокси, -(C₁-C ₆)алкил-гидрокси и -(C₁-C₆)алкил-(C ₁-C₆)алкокси.

R3 представляет собой (CH₂)_d-Y, который независимо возможно замещен одной или более группами метил, метокси, -метил-гидрокси (то есть -CH₂OH), -метил-метокси (то есть -CH ₂OCH₃) и амино.

R3 представляет собой (CH₂)_d-Y, который независимо возможно замещен одной или более группами метил, метокси, -метил-гидрокси и -метил-метокси.

R3 представляет собой (CH ₂)_d-Y, который независимо возможно замещен одной или более группами метил, -метил-гидрокси и -метил-метокси.

R3 представляет собой

R3 представляет собой

или или .

R3 представляет собой

или или .

R3 представляет собой

или или .

R3 представляет собой

или или .

Y выбран из групп гетероциклоалкил, S-(O) _e-гетероциклоалкил и S-(O)_e-(C₁-C ₆)алкил-гетероциклоалкил.

Y представляет собой гетероциклоалкил.

Y представляет собой S-(O) _e-гетероциклоалкил.

Y представляет собой азетидин, пирролидин, пиперидин, гомопиперидин, пиперазин, гомопиперазин, морфолин, гомоморфолин и тиоморфолин.

Y представляет собой S-(O)_е-пирролидин, S-(O)_е-пиперидин, S-(O)_e-гомопиперидин, S-(O)_e-пиперазин и S-(O)_e-гомопиперазин.

Y представляет собой S-(O)_e-гомопиперазин.

Y представляет собой пиперидин, гомопиперидин, пиперазин и гомопиперазин.

Y представляет собой пиперидин, пиперазин и гомопиперазин.

Y представляет собой пиперидин.

d выбран из 0,1, 2 и 3.

d равен 0.

d равен 1.

d равен 2.

d равен 3.

d равен 0,1 или 2.

d равен 1 или 2.

е равен 0,1 или 2.

е равен 0.

е равен 1.

е равен 2.

R4 и R5 независимо выбраны из Н, метила, этила, метокси, галогено, CF₃ и CN.

R4 и R5 независимо выбраны из метила, галогено, CF₃ и CN.

R4 и R5 независимо выбраны из метила и галогено.

R4 и R5 независимо выбраны из метила и фторо.

R4 представляет собой метил.

R5 представляет собой фторо.

R6 выбран из Н, метила, метокси и галогено.

R6 выбран из Н, метила и галогено.

R6 представляет собой Н.

R6 представляет собой метил.

R6 представляет собой галогено.

R7 представляет собой Н и (C₁-C₆)алкил.

R7 представляет собой Н и метил.

R7 представляет собой Н.

R7 представляет собой метил.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где R1 представляет собой (C₁-C₈ )алкил, который возможно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из групп -(C₁-C₆)алкил, -(C ₁-C₆)алкокси, -галогено, -ОН, -NH₂ , -HN(C₁-C₆)алкил, -N-ди-(C₁ -C₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, -(C₁-C₆)алкил-(С₃-С₇ )циклоалкил,

-(C₁-C₆)алкил-(C ₁-C₆)алкокси, и где один независимый заместитель радикала R1, представляющий собой -(C₁-C₆ )алкил, возможно может быть сконденсирован с другим независимым заместителем радикала R1, представляющим собой -(C₁ -C₆)алкил, с образованием насыщенного карбоциклического кольца;

R2 представляет собой Н, галогено, (C ₁-C₆)алкил и (C₁-C₆)алкокси;

R3 представляет собой (CH₂)_d -Y и R3 независимо возможно замещен одной или более группами -(C₁-C₆)алкил, -(C₁-C₆ )алкокси, -галогено, -ОН, -NH₂,

-HN(C ₁-C₆)алкил, -N-ди-(C₁-C₆ )алкил, -(С₃-С₇)циклоалкил, -(C₁ -C₆)алкил-(С₃-С₇)циклоалкил, -(C₁-C₆)алкил-гидрокси и -(C₁ -C₆)алкил-(C₁-C₆)алкокси;

Y выбран из групп гетероциклоалкил, О-гетероциклоалкил, S-(О)_e-гетероциклоалкил и (C₁-C₆ )алкил;

d равен 0,1, 2 и 3;

е равен 0,1 или 2;

R4 и R5 независимо выбраны из Н, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C ₆)алкокси, галогено, CF₃, и CN;

R6 выбран из Н, (C₁-C₆)алкила, (C₁ -C₆)алкокси и галогено;

гетероциклоалкил представляет собой С- или N-связанное 3-7-членное неароматическое циклическое кольцо, которое,

когда оно является С-связанным, содержит

один или два NR7 атома, или

один NR7 атом и S или О атом, или

один S атом, или

один О атом,

и когда оно является N-связанным, содержит

один N-атом, или

один N-атом и один NR7 атом, или

один N-атом и S или О атом,

и это С- или N-связанное 3-7-членное неароматическое циклическое кольцо возможно может содержать, где возможно, 1 или 2 двойные связи, и где любой S атом в указанном неароматическом циклическом кольце возможно может быть окислен до SO или SO₂;

R7 представляет собой Н, (C₁-C₆)алкил и -С(O)O-(C₁-C₆)алкил, где указанный (C ₁-C₆)алкил может быть возможно замещен группой (C₁-C₆)алкокси, -ОН, галогено и (С ₃-С₇)циклоалкил;

или его фармацевтически приемлемые соль или N-оксид.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где

R1 представляет собой (C₁-C₈ )алкил, который возможно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из групп -(C₁-C₆)алкил, -(C ₁-C₆)алкокси, -галогено, -ОН, -NH₂ , -HN(C₁-C₆)алкил, -N-ди-(C₁ -C₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, -(C₁-C₆)алкил-(С₃-С₇ )циклоалкил, -(C₁-C₆)алкил-(C₁ -C₆)алкокси или -(C₁-C₆)алкил-гидрокси, и где один независимый заместитель радикала R1, представляющий собой -(C₁-C₆)алкил, возможно может быть сконденсирован с другим независимым заместителем радикала R1, представляющим собой -(C₁-C₆)алкил, с образованием насыщенного карбоциклического кольца, которое может быть возможно дополнительно замещено;

R2 представляет собой Н, галогено, (C₁-C₆)алкил и (C₁ -C₆)алкокси;

R3 представляет собой (CH₂)_d-Y и R3 независимо возможно замещен одной или более группами -(C₁-C₆)алкил, -(C₁-C₆)алкокси, -галогено, -ОН, -NH ₂, -HN(C₁-C₆)алкил, -N-ди-(C ₁-C₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, -(C₁-C₆)алкил-(С₃-С₇ )циклоалкил, -(C₁-C₆)алкил-гидрокси и -(C ₁-C₆)алкил-(C₁-C₆)алкокси;

Y выбран из групп гетероциклоалкил, O-гетероциклоалкил, S-(O)_e-гетероциклоалкил, S-(O)_е-(C ₁-C₆)алкил-гетероциклоалкил, -SO₂ NH-(C₁-C₆)алкил и (C₁-C ₆)алкил;

d равен 0,1, 2 и 3;

е равен 0,1 или 2;

R4 и R5 независимо выбраны из Н, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C ₆)алкокси, галогено, CF₃ и CN;

R6 выбран из Н, (C₁-C₆)алкила, (C₁ -C₆)алкокси и галогено; гетероциклоалкил представляет собой С- или N-связанное 3-7-членное неароматическое циклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 NР7атомов, или один NR7 атом и S или О атом, или один S атом, или один О атом; возможно содержащее, где возможно, 1 или 2 двойные связи, и где любой S атом в гетероциклоалкильной группе атомов может возможно быть окислен до SO или SO₂ ;

R7 представляет собой Н, (C₁-C ₆)алкил и -С(O)O-(C₁-C₆)алкил, где указанный (C₁-C₆)алкил может быть возможно замещен группой (C₁-C₆)алкокси, -ОН, галогено и (С₃-С₇)циклоалкил;

или его фармацевтически приемлемые соль или N-оксид. В вышеописанном воплощении, где R1 замещен одним независимым заместителем радикала R1, представляющим собой -(C₁-C₆)алкил, сконденсированным с другим независимым заместителем радикала R1, представляющим собой -(C₁-C₆)алкил, с образованием насыщенного карбоциклического кольца, которое может быть возможно дополнительно замещено, это насыщенное карбоциклическое кольцо может, например, быть возможно дополнительно замещено 1 или 2 группами, независимо выбранными из групп -(C₁ -C₆)алкокси, -галогено, -ОН, -NH₂, -HN(C ₁-C₆)алкил и -N-ди-(C₁-C₆ )алкил. Более того, следует понимать, что в вышеуказанном воплощении, где гетероциклоалкил представляет собой N-связанное 3-7-членное неароматическое циклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 NR7 атомов, один из этих NR7 атомов будет представлять собой N кольцевой атом, по которому это кольцо связано со структурой формулы (I), и по этому N атому группа R7 отсутствует.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где

R1 представляет собой (C₁ -C₆)алкил, который возможно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из групп -(C₁-C ₆)алкил, -(C₁-C₆)алкокси, -галогено, -ОН, -NH₂, -HN(C₁-C₆)алкил, -N-ди-(C₁-C₆)алкил, (С₃-С ₇)циклоалкил, -(C₁-C₆)алкил-(С ₃-С₇)циклоалкил, -(C₁-C₆ )алкил-(C₁-C₆)алкокси, и где один независимый заместитель радикала R1, представляющий собой -(C₁ -C₆)алкил, возможно может быть сконденсирован с другим независимым заместителем радикала R1, представляющим собой -(C ₁-C₆)алкил, с образованием насыщенного карбоциклического кольца, которое может быть возможно дополнительно замещено;

R2 представляет собой Н, галогено, (C₁ -C₆)алкил и (C₁-C₆)алкокси;

R3 представляет собой (CH₂)_d -Y и R3 независимо возможно замещен одной или более группами (C₁-C₆)алкил, -(C₁-C₆ )алкокси, -галогено, -ОН, -NH₂, -HN(C₁-C ₆)алкил, -N-ди-(C₁-C₆)алкил, (С ₃-С₇)циклоалкил, -(C₁-C₆ )алкил-(С₃-С₇)циклоалкил, -(C₁ -C₆)алкил-гидрокси и -(C₁-C₆ )алкил-(C₁-C₆)алкокси;

Y выбран из групп гетероциклоалкил, О-гетероциклоалкил, S-(О) _e-гетероциклоалкил и (СгСб)алкил;

d равен 0,1, 2 и 3;

е равен 0,1 или 2;

R4 и R5 независимо выбраны из Н, (C₁-C₆ )алкила, (C₁-C₆)алкокси, галогено, CF ₃ и CN;

R6 выбран из Н, (C₁-C ₆)алкила, (C₁-C₆)алкокси и галогено;

гетероциклоалкил представляет собой С- или N-связанное 3-7-членное неароматическое циклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 NR7 атомов, или один NR7 атом и S или О атом, или один S атом, или один О атом; возможно содержащее, где возможно, 1 или 2 двойные связи, и где любой S атом в гетероциклоалкильной группе может возможно быть окислен до SO или SO₂;

R7 представляет собой Н, (C₁-C₆ )алкил и -С(O)O-(C₁-C₆)алкил, где указанный (C₁-C₆)алкил может быть возможно замещен группой (C₁-C₆)алкокси, -ОН, галогено и (С₃-С₇)циклоалкил;

или его фармацевтически приемлемые соль или N-оксид. В вышеуказанном воплощении, где R1 замещен одним независимым заместителем радикала R1, представляющим собой -(C₁-C₆)алкил, сконденсированным с другим независимым заместителем радикала R1, представляющим собой -(C₁-C₆)алкил, с образованием насыщенного карбоциклического кольца, которое может быть возможно дополнительно замещено, это насыщенное карбоциклическое кольцо может, например, быть возможно дополнительно замещено 1 или 2 группами, независимо выбранными из групп -(C₁ -C₆)алкокси, -галогено, -ОН, -NH₂, -HN(C ₁-C₆)алкил и -N-ди-(C₁-C₆ )алкил. Более того, следует понимать, что в вышеуказанном воплощении, где гетероциклоалкил представляет собой N-связанное 3-7-членное неароматическое циклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 NR7 атомов, один из этих NR7 атомов будет представлять собой N кольцевой атом, по которому это кольцо связано со структурой формулы (I), и при этом N атоме группа R7 отсутствует.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (IA)

где

R1 представляет собой этил, пропил или бутил, который возможно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из метила, этила, метокси, этокси и -ОН, и где один независимый заместитель радикала R1, представляющий собой метил, возможно может быть сконденсирован с другим независимым заместителем радикала R1, представляющим собой метил, с образованием циклопропильного кольца.

R3 представляет собой (CH₂)_d-Y и R3 независимо возможно замещен одной или более группами, выбранными из групп метил, метокси, -метил-гидрокси, -метил-метокси и амино;

d равен 1; и Y представляет собой гетероциклоалкил, выбранный из пиперидина, пиперазина и гомопиперазина,

или его фармацевтически приемлемые соль или М-оксид.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (IA), где

R1 представляет собой пропил, который возможно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из метила и -ОН;

R3 представляет собой (CH ₂)_d-Y и R3 независимо возможно замещен одной или более группами, выбранными из групп метил и -метил-гидрокси;

d равен 1; и Y представляет собой N-связанный гетероциклоалкил, который представляет собой гомопиперазин;

или его фармацевтически приемлемые соль или N-оксид.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (IA), где

R1 представляет собой пропил, который возможно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из метила и -ОН;

R3 представляет собой (CH ₂)_d-Y и R3 независимо возможно замещен одной или более группами, выбранными из групп метил и -метил-гидрокси;

d равен 1; и Y представляет собой N-связанный гетероциклоалкил, который представляет собой пиперазин;

или его фармацевтически приемлемые соль или N-оксид.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение, которое представляет собой N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид или его фармацевтически приемлемые соль или N-оксид. В одном аспекте этого воплощения соединение представляет собой рацемическую смесь R и S энантиомеров. В другом аспекте соединение представляет собой S энантиомер, то есть N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2S)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид. В другом аспекте соединение представляет собой R энантиомер, то есть N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение, которое представляет собой N-циклопропил-3-фтор-5-(2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид или его фармацевтически приемлемые соль или N-оксид.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение, которое представляет собой ацетат N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизо-хинолин-6-ил]-4-метилбензамида. В одном аспекте этого воплощения стехиометрическое соотношение ацетата к N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамиду составляет 1:1.

В других аспектах вышеуказанного воплощения стехиометрическое соотношение ацетата к N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизо-хинолин-6-ил]-4-метилбензамиду может варьировать, поскольку в определенных обстоятельствах соответствующие молекулы могут образовывать сокристаллы, где между компонентами могут существовать внутримолекулярные взаимодействия для объединения и образования кристаллического материала. Когда сокристаллы присутствуют, стехиометрическое соотношение ацетата к N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамиду может, например, находиться в интервале от 1:3 до 3:1, и в одном аспекте соотношение составляет 3:2. Если сокристаллы присутствуют, все молекулы ацетата и N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамида могут быть объединены в виде сокристаллов или, альтернативно, материал может содержать смесь сокристаллов и соли ацетат.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение, которое представляет собой дигидробромид N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамида.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение, которое представляет собой N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-4-(1-пиперазин-1-илэтил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид или его фармацевтически приемлемые соль или N-оксид. В одном аспекте этого воплощения соединение представляет собой рацемическую смесь R и S энантиомеров. В другом аспекте соединение представляет собой S энантиомер, то есть N-циклопропил-3-фтор-5-{2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-4-1(1S)-1-пиперазин-1-илэтил]-1,2-дигидроизохинолин-6-ил}-4-метилбензамид. В другом аспекте соединение представляет собой R энантиомер, то есть N-циклопропил-3-фтор-5-{2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-4-[(1R)-1-пиперазин-1-илэтил]-1,2-дигидроизохинолин-6-ил}-4-метилбензамид.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение, которое представляет собой N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{1-[(3R)-3-(гидроксиметил)перазин-1-ил]этил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид или его фармацевтически приемлемые соль или N-оксид. В одном аспекте этого воплощения соединение представляет собой смесь SR и RR диастереомеров. В другом аспекте соединение представляет собой SR диастереомер, то есть N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{(1S)-1-[(3R)-3-(гидроксиметил)-пиперазин-1-ил]этил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид. В другом аспекте соединение представляет собой RR диастереомер, то есть N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{(1R)-1-[(3R)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил]этил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (IA), где

R1 представляет собой этил, пропил или бутил, который возможно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из метила, этила, метокси, этокси и -ОН, и где один независимый заместитель радикала R1, представляющий собой метил, возможно может быть сконденсирован с другим независимым заместителем радикала R1, представляющим собой метил, с образованием циклопропильного кольца;

R3 представляет собой (СН₂)_d-Y и R3 независимо возможно замещен одной или более группами, выбранными -из групп метил, метокси, -метил-гидрокси, -метил-метокси, амино;

d равен 0;

Y представляет собой S-(O)_е -гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой N-связанный гетероцикл, выбранный из пиперазина и гомопиперазина; и

е равен 2,

или его фармацевтически приемлемые соль или N-оксид.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение, которое представляет собой N-циклопропил-3-[4-(1,4-диазепан-1-илсульфонил)-2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-5-фтор-4-метилбензамид или его фармацевтически приемлемые соль или N-оксид.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (IA), где

R1 представляет собой пропил, который возможно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из метила и -ОН;

R3 представляет собой (CH2) _d-Y и R3 независимо возможно замещен одной или более группами, выбранными из групп метил и -метил-гидрокси;

d равен 0; Y представляет собой S-(O)_е-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой N-связанный пиперидин или пирролидин, где этот пиперидин или пирролидин дополнительно замещен заместителем, выбранным из амино, групп -NH(C₁ -C₃)алкил, -N-ди-(C₁-C₃)алкил ₂, -(C₁-C₃)алкил-NH₂, -(C₁-C₃)алкил-NH(C₁-C₃ )алкил, -(C₁-C₃)алкил-N-ди-(C₁ -C₆)алкил; и

е равен 2;

или его фармацевтически приемлемые соль или N-оксид.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (IA), где

R1 представляет собой этил, пропил или бутил, который возможно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из метила, этила, метокси, этокси и -ОН, и где один независимый заместитель радикала R1, представляющий собой метил, может быть сконденсирован с другим независимым заместителем радикала R1, представляющим собой метил, с образованием циклопропильного кольца;

R3 представляет собой (CH₂ )_d-Y и R3 независимо возможно замещен одной или более группами, выбранными из метила, групп -метил-гидрокси, амино, -NH(C₁-C₃)алкил, -N-ди-(C₁-C ₃)алкил₂, -(C₁-C₃)алкил-NH ₂, -(C₁-C₃)алкил-NH(C₁ -C₃)алкил,-(C₁-C₃)алкил-N-ди-(C ₁-C₆)алкил;

d равен 0; Y представляет собой S-(O)_е-гетероциклоалкил, где этот гетероциклоалкил представляет собой С-связанный гетероциклоалкил, выбранный из пиперидина и пирролидина; и

е равен 0, 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемые соль или N-оксид.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (IA), где

R1 представляет собой пропил, который возможно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из метила и -ОН;

R3 представляет собой (CH₂)_d-Y и R3 независимо возможно замещен одной или более группами, выбранными из метила, групп -метил-гидрокси, амино, -NH(C₁-C₃)алкил, -N-ди-(C₁-C₃)алкил₂, -(C ₁-C₃)алкил-NH₂, -(C₁-C ₃)алкил-NH(C₁-C₃)алкил, -(C₁ -C₃)алкил-N-ди-(C₁-C₆)алкил;

d равен 0; Y представляет собой S-(O)_е -гетероциклоалкил, где этот гетероциклоалкил представляет собой С-связанный гетероциклоалкил, выбранный из пиперидина и пирролидина; и

е равен 0, 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемые соль или N-оксид.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение, которое представляет собой N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-4-(пиперидин-4-илсульфанил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид, или его фармацевтически приемлемые соль или N-оксид.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), выбранное из:

N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-4-(пиперазин-1-илметил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-фтор-5-{2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил}-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-фтор-5-(4-(((3S)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)метил)-2-(3-гидроксипропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-фтор-5-(2-(3-гидроксипропил)-4-(((3S)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-фтор-5-(2-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-4-(пиперазин-1-илметил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-фтор-5-(2-(2-гидроксиэтил)-4-(((3S)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-фтор-5-(2-(2-гидроксиэтил)-4-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-фтор-5-{2-(4-гидроксибутил)-4-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил}-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-фтор-5-{2-[(3S)-3-гидроксибутил]-1-оксо-4-(пиперазин-1-илметил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил}-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-фтор-5-12-(3-гидроксипропил)-1-оксо-4-(пиперазин-1-илметил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-фтор-5-(2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-(((3R)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-фтор-5-(2-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метил)-4-(((3R)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-фтор-5-(4-((3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)метил)-2-(((3R)-3-метоксипропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-фтор-5-(2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-(((3R)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-фтор-5-(2-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метил)-4-(((3S)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-фтор-5-(2-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метил)-4-(((2R)-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-фтор-5-(2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-(((3S)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-фтор-5-{2-[(2S)-3-гидрокси-2-метилпропил]-1-оксо-4-(пиперазин-1-илметил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил}-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-фтор-5-[2-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метил}-1-оксо-4-(пиперазин-1-илметил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-фтор-5-{2-[(2R)-3-гидрокси-2-метилпропил]-1-оксо-4-(пиперазин-1-илметил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил}-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2S)-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{1(2R)-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-[4-(1,4-диазепан-1-илметил)-2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-5-фтор-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-фтор-5-{2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил}-4-метилбензамида;

3-[4-{[(35)-3-аминопиперидин-1-ил]метил}-2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-N-циклопропил-5-фтор-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-фтор-5-[2-{[1-(гидроксиметил)циклобутил]метил}-1-оксо-4-(пиперазин-1-илметил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2S)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамида гидрохлорида;

3-[4-{[(3R)-3-аминопиперидин-1-ил]метил}-2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-N-циклопропил-5-фтор-4-метилбензамида;

3-{4-[(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)метил]-2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил}-N-циклопропил-5-фтор-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-фтор-5-(2-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метил}-4-{[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-фтор-5-(2-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метил}-4-{[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-фтор-5-(2-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропил]-4-{[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-фтор-5-(2-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропил]-4-{[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-фтор-5-(2-[2-(гидроксиметил)-2-метилбутил]-4-{[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-4-(1-пиперазин-1-илэтил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамида рацемата;

N-циклопропил-3-фтор-5-{2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-4-[(1S)-1-пиперазин-1-илэтил]-1,2-дигидроизохинолин-6-ил}-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-фтор-5-{2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-4-[(1R)-1-пиперазин-1-илэтил]-1,2-дигидроизохинолин-6-ил}-4-метилбензамида;

3-{4-[1-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)этил]-2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил}-N-циклопропил-5-фтор-4-метилбензамида;

3-[4-{1-[(3R)-3-аминопиперидин-1-ил]этил}-2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-N-циклопропил-5-фтор-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-{4-[1-(1,4-диазепан-1-ил)этил]-2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил}-5-фтор-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{(1S)-1-[(3R)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил]этил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{(1R)-1-[(3E)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил]этил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-[4-(1,4-диазепан-1-илсульфонил)-2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-5-фтор-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-[2-(циклопропилметил)-1-оксо-4-(пиперазин-1-илсульфонил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-5-фтор-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-{2-(циклопропилметил)-4-1(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил}-5-фтор-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(3R)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил]сульфонил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамида;

3-{4-[(4-аминопиперидин-1-ил)сульфонил]-2-(циклопропилметил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил}-N-циклопропил-5-фтор-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-[2-(циклопропилметил)-4-(1,4-диазепан-1-илсульфонил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-5-фтор-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-[2-(циклопропилметил)-4-{[4-(метиламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-5-фтор-4-метилбензамида;

3-[4-{[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]сульфонил}-2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-N-циклопропил-5-фтор-4-метилбензамида;

3-[4-{[(3R)-3-аминопирролидин-1-ил]сульфонил}-2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-N-циклопропил-5-фтор-4-метилбензамида;

3-[4-{[(2R)-2-(аминометил)пирролидин-1-ил]сульфонил}-2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-N-циклопропил-5-фтор-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-[4-{[2-(диметиламино)этил]сульфамоил}-2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-5-фтор-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-[4-(1,4-диазепан-1-илметил)-2-{[1-(гидроксиметил)-циклопропил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-5-фтор-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-4-(пиперидин-4-илсульфанил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-4-(пиперидин-4-илсульфинил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-4-(пиперидин-4-илсульфонил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-[2-(циклопропилметил)-1-оксо-4-(пиперидин-4-илсульфанил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-5-фтор-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-[2-(циклопропилметил)-1-оксо-4-(пиперидин-4-илсульфонил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-5-фтор-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-фтор-5-(2-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метил}-1-оксо-4-{[(3R)-пиперидин-3-илметил]сульфанил}-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-фтор-5-[2-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метил}-1-оксо-4-(пиперидин-4-илсульфанил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-фтор-5-{2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-4-[(3R)-пирролидин-3-илсульфанил]-1,2-дигидроизохинолин-6-ил}-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-фтор-5-{2-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропил]-1-оксо-4-(пиперидин-4-илсульфанил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил}-4-метилбензамида и

N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2S,4S)-2-(гидроксиметил)пиперидин-4-ил]сульфанил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-

ил]-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемые соль или N-оксид.

В настоящем описании, когда соединение упоминают как обладающее специфической стереохимической конфигурацией, следует понимать, что стереоизомер, который упомянут, может существовать в виде смеси с одним или более другими стереоизомерами, которые это соединение может образовывать.

В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложены соединения формулы (I), которые являются оптически чистыми. В настоящем описании термин «оптически чистый» определен в терминах энантиомерного избытка (е.е.) и диастереомерного избытка (d.e.), которые рассчитывают из соотношения разности между количествами соответствующих присутствующих энантиомеров/диастереомеров и суммой этих количеств, выраженного в процентах. Например, композиция, содержащая 95% одного энантиомера и 5% другого энантиомера, имеет энантиомерный избыток (е.е.) 90% [то есть (95-5)/(95+5)×100]. Диастереомерный избыток определяют аналогично энантиомерному избытку. Оптически чистые соединения по настоящему изобретению имеют е.е. по меньшей мере 90%. В одном воплощении изобретения оптически чистые соединения имеют е.е. по меньшей мере 95%. В другом воплощении изобретения оптически чистые соединения имеют е.е. по меньшей мере 98%. Когда соединение имеет диастереоизомеры, оптически чистые соединения имеют е.е. по меньшей мере 90% и диастереомерный избыток (d.e.) по меньшей мере 90%. В одном воплощении изобретения оптически чистые соединения имеет е.е. по меньшей мере 95% и d.e. по меньшей мере 95%. В другом воплощении изобретения оптически чистые соединения имеют е.e. по меньшей мере 98% и e.e. по меньшей мере 98%.

В одном воплощении настоящего изобретения предложен оптически чистый N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид или его фармацевтически приемлемые соль или N-оксид.

Определения

В контексте настоящего описания, там, где указывается, что группа может быть возможно замещена одним или более заместителями, эта группа может быть незамещенной или замещенной; если группа является замещенной, то такая группа в общем замещена 1, 2, 3 или 4 заместителями.

Если не указано иное, галогено представляет собой Cl, F, Br или I.

Если не указано иное, циклоалкил представляет собой неароматическое карбоциклическое кольцо, содержащее необходимое количество атомов углерода, возможно содержащее, где возможно, вплоть до 3 двойных связей, и возможно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из (C₁-C₆)алкила, (C₁ -C₆)алкокси, -ОН, -CN и галогено, и где эти заместители могут быть одинаковыми или разными. Примеры подходящих циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентен, циклопента-1,3-диен, циклогексен и циклогекса-1,4-диен (возможно замещенный, как указано выше).

Примеры подходящих гетероциклоалкильных групп включают оксиранил, азиридинил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, N-метилпиперидинил, азепинил, гомопиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил и 1,2,3,4-тетрагидропиридинил (возможно замещенный, как указано выше).

Если не указано иное, алкильная и алкокси-группы, содержащие необходимое количество атомов углерода, могут быть разветвленными или неразветвленными. Примеры подходящих алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, втор-бутил и трет-бутил. Примеры приемлемых алкокси-групп включают метокси (-ОСН₃), этокси (-ОСН₂СН₃), н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.

Если не указано иное, алкильные группы в составе группы -N-ди-(-C₁-C₆)алкил могут быть одинаковыми или разными.

Во избежание сомнений, заместители на R3 группе могут быть локализованы либо на Y части, либо на (CH₂)_d- части R3 группы.

Термин 'C-связанный', такой как 'C-связанный гетероциклоалкил', означает, что гетероциклоалкильная группа присоединена через кольцевой атом углерода.

Термин 'N-связанный', такой как 'N-связанный гетероциклоалкил' или 'N-связанное 3-7-членное неароматическое циклическое кольцо' означает, что гетероциклоалкильная группа присоединена через кольцевой атом азота.

"Фармацевтически приемлемая соль" означает физиологически или токсикологически приемлемую соль и включает, как целесообразно, соли присоединения фармацевтически приемлемого основания и соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты. Например, (1) если соединение по изобретению содержит одну или более кислотных групп, например карбокси-групп, фармацевтически приемлемые соли присоединения основания, которые могут быть образованы, включают соли натрия, калия, кальция, магния и аммония или соли с органическими аминами, такими как диэтиламин, N-метил-глюкамин, диэтаноламин, или аминокислотами (например, лизином) и тому подобное; (2) если соединение по изобретению содержит основную группу, такую как аминогруппа, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, которые могут быть образованы, включают гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, фосфаты, ацетаты, цитраты, лактаты, тартраты, мезилаты, тозилаты, бензолсульфонаты, малеаты, фумараты, ксинафоаты, п-ацетамидобензоаты, сукцинаты, аскорбаты, олеаты, бисульфаты, фуроаты, пропионаты, стеараты, изетионаты и тому подобные.

В одном воплощении фармацевтически приемлемые соли могут включать соли фармацевтически приемлемых органических кислот, в частности карбоновых и сульфоновых кислот, включая, но не ограничиваясь ими, ацетат, адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат (безилат), бензоат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, камсилат, цитрат, п-хлорбензолсульфонат, циклопентат, 2,5-дихлорбезилат, диглюконат, эдисилат, эсилат, фумарат, формиат, глюконат, глюкогептаноат, глутамат, глутарат, глицерофосфат, гликолят, гептаноат, гексаноат, гиппурат, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, малонат, манделат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, напсилат, никотинат, оротат, оксалат, пантотенат, памоат, пектинат, 3-фенилпропионат, пивалат, пропионат, пивалат, сахарин, салицилат, стеарат, сукцинат, тартрат, транс-циннамат, трифторацетат, ксинафоат, ксилат (п-ксилен-2-сульфоновая кислота), ундеканоат; и неорганических кислот, такие как гидробромид (например, моногидробромид и дигидробромид), гидрохлорид (например, моногидрохлорид и дигидрохлорид), гидройодид, сульфат, бисульфат, фосфат, нитрат, гемисульфат, тиоцианат, персульфат, фосфорной и сульфоновой кислот.

Соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть пригодны в качестве промежуточных соединений.

Также могут образовываться гемисоли кислот и оснований, например гемисульфат и соли гемикальция.

Обзор приемлемых солей приведен в "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).

"Пролекарство" относится к соединению, которое может быть превращено in vivo метаболическим путем (например, посредством гидролиза, восстановления или окисления) в соединение по изобретению. Приемлемые группы для образования пролекарств описаны в The Practice of Medicinal Chemistry, 2^nd Ed. pp.561-585 (2003), и в F.J.Leinweber, Drug Metab. Res., 18, 379. (1987).

Соединения по изобретению могут существовать как в несольватированной, так и сольватированной формах. Термин 'сольват' используется здесь для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение по изобретению и стехиометрическое количество молекул одного или более фармацевтически приемлемых растворителей, например этанола. Термин 'гидрат' используется, когда растворитель представляет собой воду.

Соединения по изобретению существуют в одной или более геометрических, оптических, энантиомерных, диастереомерных и таутомерных формах, включая, но не ограничиваясь ими, цис- и транс-формы, Е- и Z-формы, R-, S- и мезо-формы, кето- и енольные формы. Если не указано иное, ссылка на конкретное соединение включает все такие изомерные формы, включая рацемические и другие смеси. Когда целесообразно, такие изомеры могут быть выделены из их смесей путем использования или адаптации известных методов (например, хроматографических методик и методик перекристаллизации). Когда целесообразно, такие изомеры могут быть получены путем использования или адаптации известных методов (например, асимметрического синтеза).

Для специалиста очевидно, что соединения по изобретению могут быть получены известным образом различными путями. Схемы ниже представляют собой только иллюстрации некоторых из методов, которые могут быть использованы для синтеза соединений формулы (I)

Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как определено ранее, могут быть получены, как показано на Схеме 1 ниже.

Схема 1, Стадия (1)

Соединение формулы (III), где R1, R2, R3 и R6 являются такими, как определено ранее в формуле (I), где W представляет собой уходящую группу, такую как галогенид (например, бромид или йодид), либо сульфонатная сложно-эфирная (например, трифторметансульфонатная), боронатная сложно-эфирная группа или группа бороновой кислоты, может быть получено посредством обработки соединения формулы (II) соединением формулы R1T в инертном растворителе в присутствии основания при температуре от -20°С до 150°С.

Обычно при осуществлении реакции Т представляет собой йодид, бромид, хлорид, мезилат или тозилат, W представляет собой уходящую группу, такую как галогенид, например бромид или йодид, а основание представляет собой гидрид натрия, карбонат калия или карбонат цезия, и взаимодействие проводят в N,N-диметилформамиде или 1-метил-2-пирролидиноне при 100°С.

Схема 1, Стадия (2)

Соединение формулы (IV), где R1, R2 и R6 являются такими, как определено ранее в формуле (I), и W является таким, как описано выше, может быть получено из соединения формулы (III), где R3 представляет собой Н, сначала посредством взаимодействия формамида, такого как N,N-диметилформамид или N-фенил-N-метилформамид, с активирующим агентом, таким как оксихлорид фосфора или оксалилхлорид, в растворителе при температуре от -20°С до 80°C с последующей обработкой соединением формулы (III) при температуре от 25°С до 100°С. Предпочтительно взаимодействие осуществляют с N,N-диметилформамидом и оксихлоридом фосфора в N,N-диметилформамиде при 0°C с последующим нагреванием при 80°С в присутствии соединения (III). Альтернативно взаимодействие может быть осуществлено с использованием хлорида (хлорметилен)диметиламмония в N,N-диметилформамиде при 80°С в присутствии соединения (III).

Схема 1, Стадия (3)

Специалисту следует понимать, что в ходе получения соединения формулы (IV) из соединений формулы (III) может происходить сопутствующее хлорирование гидроксильных и защищенных гидроксильных заместителей (таких как защищенные посредством трет-бутилдиметилсилила) в составе R1. Последующая обработка этих соединений, например, ацетатом натрия или калия при температуре от 25°С до 150°С в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, DMSO или 1-метил-2-пирролидинон, будет обепечивать образование защищенного спирта в составе R1 в форме O-ацетата. Например, R1=СН₂С(Ме)₂CH ₂OSiMe₂ ^tBu превращают на Схеме 1, Стадия (2), в R1=СН ₂С(Ме)₂CH₂Cl и на Схеме 1, Стадия (3), его превращают в R1=СН₂С(Ме)₂CH ₂OAc.

Схема 1 Стадия (4)

Соединение формулы (V) может быть получено посредством обработки соединения формулы (IV), где R1, R2 и R6 являются такими, как определено ранее в формуле (I), и W представляет собой уходящую группу, такую как галогенид (например, бромид или йодид), либо сульфонатная сложно-эфирная (например, трифторметансульфонатная), боронатная сложно-эфирная группа или группа бороновой кислоты, соединением формулы (А), где R4 и R5 являются такими, как определено ранее в формуле (I), и где Х представляет собой уходящую группу, такую как галогенид (например, бромид или йодид), либо сульфонатная сложно-эфирная (например, трифторметансульфонатная), боронатная сложно-эфирная группа или группа бороновой кислоты. Взаимодействие может быть осуществлено в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или дихлорид 1,1-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроценпалладия (Pd-118), в инертном растворителе, таком как N,N-диметилформамид или 1-метил-2-пирролидинон, при температуре от 0°С до 150°С в присутствии основания, такого как карбонат калия.

Как правило, при осуществлении взаимодействия W представляет собой бромид, и X представляет собой В(ОН)₂ или 4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан, при температуре в диапазоне 70°С-80°С в присутствии дихлорида 1,1-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроценпалладия (Pd-118).

Схема 1, Стадия (5)

Соединение формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как определено ранее, может быть получено посредством реакции восстановительного аминирования между соединениями формулы (V) и первичным или вторичным амином HY. Восстановительное аминирование осуществляют в присутствии приемлемого восстанавливающего агента, такого как цианоборогидрид натрия, триацетоксиборогидрид натрия или борогидрид натрия, либо с чистыми реагентами, либо в растворителе, таком как метанол, этанол, 1,2-дихлорэтан или дихлорметан. Реакции могут происходить либо сами, либо в сочетании с уксусной кислотой или изопропоксидом титана(IV). Обычно взаимодействие осуществляют с использованием триацетоксиборогидрида натрия при комнатной температуре.

Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как определено ранее, может быть получено, как показано на Схеме 2.

Схема 2, Стадия (1)

Соединение формулы (VI), где R2, R3 и R6 являются такими, как определено ранее в формуле (I), W является таким, как определено выше, и PG представляет собой приемлемую защитную группу, например фенилсульфонил, может быть получено посредством обработки соединения формулы (II) приемлемым реагентом для введения этой защитной группы, например PhSO₂Cl, в инертном растворителе в присутствии основания при температуре от -20°С до 150°С. Как правило, при осуществлении взаимодействия W представляет собой уходящую группу, такую как галогенид, например бромид или йодид, а основание представляет собой гидрид натрия или N,N-диметиламинопиридин, и для введения PG=PhSO₂ используют PhSO₂ Cl, а взаимодействие осуществляют в THF, N,N-диметилформамиде или толуоле при температуре между комнатной температурой и 110°С.

Схема 2, Стадия (2)

Соединение формулы (VI), где R2, R3 и R6 являются такими, как определено ранее в формуле (I), и где W и PG являются такими, как определено ранее, где Hal представляет собой галоген, такой как хлоро, бромо или йодо, может быть получено посредством обработки соединения формулы (VI), где R3=алкил, например, метил, галогенирующим агентом, таким как NV-галогеносукцинимид, в инертном растворителе, таком как бензол или хлороформ, в присутствии катализатора, такого как дибензоилпероксид или хлорид циркония(IV), при температуре между комнатной температурой и 150°С. Обычно взаимодействие осуществляют с использованием N-бромсукцинимида и бензоилпероксида в бензоле при 80°С в течение 2-3 ч.

Схема 2, Стадия (3)

Соединение формулы (VII), где R2 и R6 являются такими, как определено ранее в формуле (I), и где W, PG являются такими, как определено ранее, может быть получено посредством обработки соединения формулы (VI), где R3=CH ₂Hal, амином HY, где Y представляет собой гетероциклоалкильную группу, как определено ранее в формуле (I). Взаимодействие может быть осуществлено в инертном растворителе, таком как THF, при температуре от 0°С до 150°С. Взаимодействие может включать присутствие дополнительного основания, такое как основание Хюнига (iPr₂EtN).

Схема 2, Стадия (4)

Соединение формулы (VIII), где R2, R4, R5, R6 и Y являются такими, как определено ранее в формуле (I), и где PG является такой, как определено ранее, может быть получено с помощью реакции сочетания, посредством обработки соединения формулы (VII), где W представляет собой уходящую группу, такую как галогенид (например, бромид или йодид), либо сульфонатная сложно-эфирная (например, трифторметансульфонатная), боронатная сложно-эфирная группа или группа бороновой кислоты, соединением формулы (А), где Х представляет собой уходящую группу, такую как галогенид (например, бромид или йодид), либо сульфонатная сложно-эфирная (например, трифторметансульфонатная), боронатная сложно-эфирная группа или группа бороновой кислоты. Взаимодействие может быть осуществлено в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или дихлорид 1,1-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроценпалладия (Pd-118), в инертном растворителе, таком как N,N-диметилформамид или 1-метил-2-пирролидинон, при температуре от 0°С до 150°C в присутствии основания, такого как карбонат калия. Как правило, при осуществлении взаимодействия W представляет собой бромид, и Х представляет собой В(ОН) ₂ или 4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан, при температуре 80°С в присутствии дихлорида 1,1-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроценпалладия (Pd-118) и карбоната калия.

Специалисту следует понимать, что условия, используемые для реакции сочетания, могут привести к частичному или полному удалению PG группы (особенно, когда PG=PDSO₂, с получением непосредственно соединения формулы (IX) без необходимости в Схеме 2, Стадия (5)).

Схема 2, Стадия (5)

Соединение формулы (IX), где R2, R4, R5, R6 и Y являются такими, как определено ранее в формуле (I), может быть получено посредством обработки соединения формулы (VIII) основанием, таким как гидроксид натрия или калия;

карбонат натрия, калия или цезия, в смеси растворителей, например, выбранных из метанола, этанола, изопропанола, воды или THF, при температуре от 0°С до 150°С. Обычно взаимодействие осуществляют либо с гидроксидом натрия (1 экв.) в водном метаноле при комнатной температуре, либо с карбонатом калия (1 экв.) в метаноле при комнатной температуре.

Схема 2, Стадия (6)

Соединение формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и Y являются такими, как определено ранее в формуле (I), может быть получено посредством обработки соединения формулы (IX) соединением формулы R1T в инертном растворителе в присутствии основания при температуре от -20°С до 150°С. Как правило, при осуществлении взаимодействия Т представляет собой йодид, бромид, хлорид, мезилат или тозилат, а основание представляет собой гидрид натрия, карбонат калия или карбонат цезия, а взаимодействие проводят в N,N-диметилформамиде или 1-метил-2-пирролидиноне при 100°С.

Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где R1, R2, R4, R5, и R6 являются такими, как определено ранее, могут быть получены, как показано на Схеме 3.

Схема 3, Стадия (1)

Соединение формулы (X), где W, R2, R3 и R6 являются такими, как определено ранее, может быть получено посредством обработки соединения формулы (VII) основанием, таким как гидроксид натрия или калия; карбонат натрия, калия или цезия, в смеси растворителей, например, выбранных из метанола, этанола, изопропанола, воды или THF, при температуре от 0°С до 150°С. Обычно взаимодействие осуществляют либо с гидроксидом натрия (1 экв.) в водном метаноле при комнатной температуре, либо с карбонатом калия (1 экв.) в метаноле при комнатной температуре.

Схема 3, Стадия (2)

Соединение формулы (XI), где R1, R2, R3, R6 и W являются такими, как определено ранее, может быть получено посредством обработки соединения формулы (X) соединением формулы R1T в инертном растворителе в присутствии основания при температуре от -20°С до 150°С. Как правило, при осуществлении взаимодействия Т представляет собой йодид, бромид, хлорид, мезилат или тозилат, и основание представляет собой гидрид натрия, карбонат калия или карбонат цезия, а взаимодействие проводят в N,N-диметилформамиде или 1-метил-2-пирролидиноне при 100°С.

Схема 3, Стадия (3)

Соединение формулы (I), где R1, R2, R4, R5 и R6 являются такими, как описано ранее, может быть получено посредством реакции сочетания путем обработки соединения формулы (XI), где W представляет собой уходящую группу, такую как галогенид (например, бромид или йодид), либо сульфонатный эфир (например, трифторметансульфонат), либо боронатный эфир или бороновая кислота, соединением формулы (А), где Х представляет собой уходящую группу, такую как галогенид (например, бромид или йодид), либо сульфонатная сложно-эфирная (например трифторметансульфонатная), боронатная сложно-эфирная группа или группа бороновой кислоты. Взаимодействие может быть осуществлено в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или дихлорид 1,1-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроценпалладия (Pd-118), в инертном растворителе, таком как N,N-диметилформамид или 1-метил-2-пирролидинон, при температуре от 0°С до 150°С в присутствии основания, такого как карбонат калия. Как правило, при осуществлении взаимодействия W представляет собой бромид, а Х представляет собой В(ОН) ₂ или 4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан, температура находится в диапазоне 70-80°С, и взаимодействие осуществляют в присутствии дихлорида 1,1-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроценпалладия (Pd-118) и карбоната калия.

Соединения формулы (А), где Х представляет собой боронатную сложно-эфирную группу или группу бороновой кислоты, может быть получено, как описано в литературе, см., например, WO 07000339, WO 06134382, WO 06118256, WO 06110173, WO 06104889, WO 06104915, WO 06104917, J. Med. Chem. 2006, 49, 5671, WO 05073217, WO 05073189, WO 05014550 или WO 0368747. Соединения формулы R¹T и амины HY имеются в продаже, либо их получают известными экспериментальными способами.

Соединение формулы (II) может быть получено из соединения формулы (XII), как показано на Схеме 4, где R2, R3 и R6 являются такими, как определено ранее в формуле (I), и W представляет собой уходящую группу, такую как галогенид (например, бромид или йодид).

Обычно кислоту (XII) активируют посредством ее превращения в хлорангидрид путем обработки оксалилхлоридом в инертном растворителе, таком как дихлорметан. Как правило, хлорангидрид затем обрабатывают неорганическим азидом, таким как азид натрия, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран/вода. Как правило, перегруппировку/циклизацию осуществляют в инертном растворителе, таком как дихлорбензол, при 190°С.

Соединения формулы (XII) имеются в продаже, либо их получают известными экспериментальными способами.

Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как определено ранее, может быть получено, как показано на Схемах 5-7 ниже.

Схема 5, Стадия (1)

Соединение формулы (IV), где R1 включает защищенный спирт, такой как пивалатный эфир, например R1=CH₂CMe₂ CH₂OC(O)СМе₃, R2 и R6 являются такими, как определено ранее в формуле (I), и W является таким, как описано выше, может быть получено из соединения формулы (III), где R3 представляет собой Н, посредством реакции формилирования. Формамид, такой как N,N-диметилформамид или N-фенил-N-метилформамид, подвергают взаимодействию с активирующим агентом, таким как оксихлорид фосфора или оксалилхлорид, в растворителе при температуре от -20°С до 80°C с последующим взаимодействием этой смеси с соединением формулы (III) при температуре от 25°С до 100°С. Предпочтительно взаимодействие осуществляют посредством добавления предварительно полученной смеси N,N-диметилформамида и оксихлорида фосфора в N,N-диметилформамиде к соединению (III) при 0°С, а затем нагревания при 75°С. Пивалатный эфир в составе R¹ сохраняют в ходе этого взаимодействия для того, чтобы избежать нежелательного хлорирования (Схема 1, Стадия (3)).

Соединения формулы (IV), где R1 включает спирт, защищенный в виде пивалатного эфира, представляют собой ценные синтетические промежуточные соединения, поскольку было обнаружено, что пивалатная защитная группа может быть удобным образом введена и удалена, и что она достаточно стабильна в ходе дополнительных реакционных стадий, используемых для получения соединения формулы (I). В этом отношении пивалатная защитная группа превосходит другие спиртовые защитные группы, такие как трет-бутилдиметилсилил. В частности, пивалатная защитная группа может быть с удобством использована в получении соединений формулы (I), где R1 представляет собой CH₂CMe₂CH₂OH. Соответственно, в настоящем изобретении дополнительно предложено соединение формулы (IV), где R1 представляет собой CH₂CMe₂ CH₂OC(O)СМе₃; R2 и R6 являются такими, как определено в формуле (I), и W представляет собой уходящую группу, такую как галогенид (например, бромид или йодид). В одном воплощении соединение формулы (IV) представляет собой 3-(6-бром-4-формил-1-оксоизохинолин-2(1Н)-ил)-2,2-диметилпропилпивалат.

Схема 5, Стадия (2)

Соединение формулы (XI), где R1, R2, R6 и W являются такими, как определено ранее, может быть получено посредством реакции восстановительного аминирования между соединениями формулы (IV) и амином HY, где Y представляет собой азот-содержащую группу, подпадающую под определение Y, представленное выше, и где в HY, H связан с атомом азота. Восстановительное аминирование осуществляют в присутствии подходящего восстанавливающего агента, такого как цианоборогидрид натрия, триацетоксиборогидрид натрия или борогидрид натрия, либо в виде чистых реагентов, либо в растворителе, таком как метанол, этанол, 1,2-дихлорэтан, дихлорметан или 2-метилтетрагидрофуран. Предпочтительно взаимодействие осуществляют в 2-метилтетрагидрофуране в присутствии сульфата магния, триэтиламина и хлортриметилсилана (предпочтительно свежеперегнанного из K ₂CO₃ и хранящегося под азотом).

Предпочтительно амин HY сначала подвергают взаимодействию с хлортриметилсиланом в присутствии сульфата магния и триэтиламина при температуре 0°С. После нагревания до комнатной температуры (23°С) профильтрованную смесь добавляют одной порцией к смеси соединения формулы (IV), триэтиламина и сульфата магния. Затем одной порцией добавляют дополнительное количество хлортриметилсилана. После завершения реакции (приблизит.1 ч) для завершения процесса добавляют восстанавливающий агент, предпочтительно триацетоксиборогидрид натрия. Для облегчения очистки для восстановления любого не прореагировавшего соединения (IV) возможно может быть добавлен борогидрид натрия.

Соединение формулы (XI) может быть превращено в соединение формулы (I) с использованием процедур, сходных с представленными на Схемах 1-3.

Схема 6, Стадия (1)

Соединение формулы (XIII), где R1, R2, R4, R5 и R6 являются такими, как определено ранее, может быть получено из соединения формулы (V) (Схема 1) с использованием либо реакции восстановления (G=Н), либо реакции присоединения (G=алкил, например, метил). Обычно реакцию восстановления осуществляют в спиртовом растворителе, таком как этанол, при температуре от -20°С до 40°С. Обычно реакцию присоединения осуществляют с помощью реагента Гриньяра (GMgX, где Х представляет собой галоген, и G представляет собой алкильную группу, например хлорида метилмагния) в тетрагидрофуране при 0°С.

Схема 6, Стадия (2)

Соединение формулы (I), где R1, R2, R4, R5, R6 и Y являются такими, как определено ранее в формуле (I), может быть получено посредством обработки соединения формулы (XIII) реагентом для трансформации спирта в составе R3 в уходящую группу (такую как метансульфонатная сложно-эфирная группа или галоген) с последующей обработкой амином HY, где Y представляет собой гетероциклоалкильную группу, как определено ранее в формуле (I).

Обычно соединение (XIII) подвергают взаимодействию с метансульфонилхлоридом в инертном растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии основания, такого как триэтиламин, при температуре от -20°С до 40°С. Эту смесь затем непосредственно обрабатывают амином HY, где Y представляет собой гетероциклоалкильную группу, как определено ранее в формуле (I). Взаимодействие может быть осуществлено в инертном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от 0°С до 50°С.

Схема 7, Стадия (1)

Соединение формулы (XIV), где R2 и R6 являются такими, как определено ранее в формуле (I), и W является такими, как определено ранее, а R3=SO₂Cl, может быть получено из соединения формулы (II), где R3=Н, посредством реакции хлорсульфонилирования. Обычно ее осуществляют с использованием хлорсульфоновой кислоты при температуре от 0°С до 150°С, предпочтительно 90°С.

Схема 7, Стадия (2)

Соединение формулы (XV), где R2, R6 и Y является таким, как определено ранее в формуле (I), и W является такими, как определено ранее, может быть получено посредством обработки соединения формулы (XIV) амином HY, где Y представляет собой гетероциклоалкильную группу, как определено ранее в формуле (I). Обычно взаимодействие осуществляют в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии основания, такой как триэтиламин, при температуре от -20°С до 40°С.

Схема 7, Стадия (3)

Соединение формулы (XVI), где R1, R2, R6 и Y является таким, как определено ранее в формуле (I), и W является такими, как определено ранее, может быть получено посредством обработки соединения формулы (XV) соединением формулы RiT в инертном растворителе в присутствии основания при температуре от -20°С до 150°С.

Как правило, при осуществлении взаимодействия Т представляет собой йодид, бромид, хлорид, мезилат или тозилат, W представляет собой уходящую группу, такую как галогенид, например бромид или йодид, а основание представляет собой карбонат калия или карбонат цезия, и взаимодействие осуществляют в N,N-диметилформамиде или 1-метил-2-пирролидиноне при 110°С.

Схема 7, Стадия (4)

Соединение формулы (I), где R1, R2, R4, R5, R6 и Y является таким, как описано ранее, может быть получено посредством реакции сочетания, посредством обработки соединения формулы (XVI), где W представляет собой уходящую группу, такую как галогенид (например, бромид или йодид), соединением формулы (А), где Х представляет собой уходящую группу, такую как боронатная сложно-эфирная группа или группа бороновой кислоты. Обычно взаимодействие осуществляют в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как дихлорид 1,1-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроценпалладия (Pd-118), в инертном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, при температуре от 0°С до 150°С, в присутствии основания, такого как карбонат калия. Как правило, при осуществлении взаимодействия W представляет собой бромид, и Х представляет собой B(OH) ₂ или 4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан, и взаимодействие проводят при температуре 70-80°С.

Специалисту будет очевидно, что в способах по настоящему изобретению некоторые функциональные группы, такие как гидроксильные, карбоксильные, аминогруппы или группы лактама, в исходных реагентах или промежуточных соединениях могут нуждаться в защите посредством защитных групп. Так, получение соединений формулы (I) может включать на определенных стадиях введение защиты посредством одной или более защитных групп или удаление одной или более защитных групп. Введение и удаление защиты функциональных групп описано в 'Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T.W.Greene и P.G.M. Wuts, Wiley-lnterscience (1991) и 'Protecting Groups', P.J.Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994).

Соединения по изобретению обладают активностью в качестве фармацевтических средств, в частности в качестве ингибиторов р38 киназы. Заболевания и состояния, которые можно лечить этими соединениями, включают в себя следующие.

1. Респираторный тракт: обструктивные заболевания дыхательных путей, включая астму, в том числе бронхиальную, аллергическую, наследственную, приобретенную, индуцированную физической нагрузкой, индуцированную приемом лекарственных средств (включая индуцированную приемом аспирина и NSAID (нестероидные противовоспалительные лекарственные средства)) и индуцированную пылью астму, как интермиттирующую, так и персистирующую, и всех степеней тяжести, и другие случаи гиперреактивности дыхательных путей; хроническое обструктивное зоболевание легких (COPD); бронхит, в том числе инфекционный и эозинофильный бронхит; эмфизема; бронхоэктаз; цистический фиброз; саркоидоз; экзогенный аллергический альвеолит и родственные заболевания; гиперчувствительный пневмонит; пневмофиброз, в том числе криптогенный фиброзный альвеолит, идиопатическая интерстициальная пневмония, фиброз, являющийся осложнением противоопухолевой терапии и хронической инфекции, включая туберкулез и аспергиллез и другие грибковые инфекции; осложнения легочной трансплантации; васкулитоподобные и тромботические расстройства легочной сосудистой сети и легочная гипертензия; противокашлевая активность, в том числе лечение хронического кашля, ассоциированного с воспалительными и секреторными состояниями дыхательных путей, и ятрогенного кашля; острый и хронический ринит, в том числе медикаментозный ринит и вазомоторный ринит; круглогодичный и сезонный аллергический ринит, в том числе нервный ринит (сенная лихорадка); назальный полипоз; острая вирусная инфекция, в том числе простуда, и инфекция, вызванная респираторно-синцитиальным вирусом, вирусом гриппа, коронавирусом (включая атипичную пневмонию (SARS)) и аденовирусом.

2. Кости и суставы: артритиды, ассоциированные с остеоартритом/остеоартрозом или включающие остеоартрит/остеоартроз, как первичный, так и вторичный по отношению, например, к врожденной дисплазии тазобедренного сустава; цервикальный и поясничный спондилит и боль в нижней области спины и шеи; ревматоидный артрит и болезнь Стилла; серонегативные спондилоартропатии, в том числе анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, реактивный артрит и недифференцируемая спондилоартропатия; септический артрит и другие ассоциированные с инфекцией артропатии и заболевания кости, такие как туберкулез, в том числе болезнь Почта и полиартрит Понсе; острый и хронический индуцируемый отложением кристаллов синовит, в том числе уратная подагра, заболевание вследствие отложения пирофосфата кальция и воспаление сухожилий, синовиальной сумки и синовиальной жидкости, ассоциированное с апатитом кальция; болезнь Бехчета; первичный и вторичный синдром Шегрена; системный склероз и ограниченная склеродермия; системная красная волчанка, заболевание соединительной ткани смешанного типа и недифференцируемое заболевание соединительной ткани; воспалительные миопатии, в том числе дерматомиозит и полимиозит; ревматическая полимиалгия; юношеский артрит, в том числе идиопатические воспалительные артритиды суставов любой локализации и ассоциированные синдромы, ревматическая лихорадка и ее системные осложнения; васкулитиды, в том числе гигантоклеточный артериит, синдром Такаясу, синдром Чурга-Штраусса (Churg-Strauss), полиартериит нодозный, микроскопический полиартериит и васкулитиды, ассоциированные с вирусной инфекцией, реакциями гиперчувствительности, криоглобулинами и парапротеинами; боль в нижней части спины; семейная средиземноморская лихорадка, синдром Мукла-Узльса (Muckle-Wells), семейная ирландская лихорадка, болезнь Кикучи (Kikuchi); индуцированные приемом лекарственных средств артралгии, поражения кожи при тендините и миопатии.

3. Боль и перестройка соединительной ткани при скелетно-мышечных нарушениях из-за повреждения (например, спортивной травмы) или заболевания: артритиды (например, ревматоидный артрит, остеоартрит, подагра или вызванная кристаллами артропатия), другое заболевание суставов (такое как дегенерация межпозвоночного диска или дегенерация височно-челюстного сустава), заболевание с перестройкой кости (такое как остеопороз, болезнь Педжета или остеонекроз), полихондриты, склеродермия, смешанное нарушение соединительной ткани, спондилоартропатии или заболевание периодонта (такое как периодонтит).

4. Кожа: псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит или другие экзематозные поражения кожи и реакции гиперчувствительности замедленного типа; фито- и фотодерматит; себорейная экзема, герпетиформная экзема, красный плоский лишай, склеротический и атрофический лишай, гангренозная пиодермия, кожный саркоид, дискоидная красная волчанка, пузырчатка, пемфигоид, врожденный буллезный эпидермолиз, крапивница, ангионевротические отеки, васкулитиды, токсические эритемы, кожные эозинофилии, гнездная алопеция, облысение по мужскому типу, синдром Свита (Sweet), болезнь Вебера-Крисчена, множественная эритема; целлюлит, как инфекционный, так и неинфекционный; панникулит; кожные лимфомы, немеланомный рак кожи и другие диспластические поражения; индуцированные приемом лекарственных средств расстройства, в том числе стойкая лекарственная сыпь.

5. Глаза: блефарит; конъюнктивит, в том числе круглогодичный и весенний аллергический конъюнктивит; иритит; передний и задний увеит; хореоидит; аутоиммунная реакция; дегенеративные или воспалительные расстройства, влияющие на сетчатку; офтальмия, в том числе симпатическая офтальмия; саркоидоз; инфекции, в том числе вирусная, грибковая и бактериальная.

6. Желудочно-кишечный тракт: глоссит, гингивит, периодонтит; эзофагит, в том числе рефлюкс-эзофагит; эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, колит, в том числе неспецифический язвенный колит, проктит, зуд заднего прохода; глютеновая болезнь, синдром раздраженного кишечника, пищевые аллергии, которые проявляют действие, не связанное с кишечником (например, мигрень, ринит и экзема).

7. Брюшная полость: гепатит, включая аутоиммунный, алкогольный и вирусный; фиброз и цирроз печени; холецистит; панкреатит, как острый, так и хронический.

8. Моче-половая сфера: нефрит, включая интерстициальный и гломерулонефрит; нефротический синдром; цистит, включая острый и хронический (интерстициальный) цистит и язву Хуннера (Hunner's); острый и хронический уретрит, простатит, эпидидимит, оофорит и сальпингит; вульво-вагинит; болезнь Пейрони (Peyronie's); эректильная дисфункция (мужская и женская).

9. Отторжение аллотрансплантатов: острое и хроническое после, например, трансплантации почки, сердца, печени, легкого, костного мозга, кожи или роговицы, либо после переливания крови; либо хроническая болезнь «трансплантат против хозяина».

10. ЦНС (центральная нервная система): болезнь Альцгеймера и другие деменции, включая CJD (болезнь Крейтцфельдта-Якоба) и nvCJD («новый вариант» болезни Крейтцфельдта-Якоба); амилоидоз; рассеянный склероз и другие демиелинизирующие синдромы; церебральный атеросклероз и васкулит; темпоральный артериит; тяжелая псевдопаралитическая миастения; острая и хроническая боль (острая, перемежающаяся или постоянная боль центрального или периферического происхождения), включая висцеральную боль, головную боль, мигрень, невралгию тройничного нерва, атипичную фасциальную боль, боль в суставах и костях, боль, являющуюся следствием рака и опухолевой инвазии, синдромы невропатической боли, включая диабетическую, послегерпетическую и ассоциированную с ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) невропатии; нейросаркоидоз; осложнения центральной и периферической нервной системы вследствие злокачественных, инфекционных или аутоиммунных процессов.

11. Другие аутоиммунные и аллергические расстройства, включая тиреоидит Хашимото (Hashimoto's), болезнь Грейвса (Graves), болезнь Аддисона (Addison), сахарный диабет, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, эозинофильный фасциит, синдром гипер-lgE, антифосфолипидный синдром.

12. Другие нарушения с воспалительной или иммунологической компонентой, включая синдром приобретенного иммунодефицита (AIDS), проказу, синдром Сезари (Sezary) и паранеопластические синдромы.

13. Сердечно-сосудистые поражения: атеросклероз, поражающий коронарную и периферическую сосудистую систему кровообращения;

перикардит; миокардит, воспалительные и аутоиммунные кардиомиопатии, включая сердечный саркоид; ишемические реперфузионные повреждения; эндокардит, васкулит и аортит, включая инфекционный (например, сифилитический); васкулитиды; поражения проксимальных и периферических вен, включая флебит и тромбоз, в том числе тромбоз глубоких вен и варикозные поражения вен.

14. Онкология: лечение общих злокачественных новобразований, включая рак простаты, молочной железы, легкого, яичника, поджелудочной железы, кишечника и толстой кишки, желудка, опухоли кожи и мозга, и злокачественные состояния, поражающие костный мозг (включая лейкемии) и лимфопролиферативную ситему, такие как лимфома Ходжкина и не-Ходжкина; включая предупреждение и лечение метастазирования и рецидивирующих опухолей, и паранеопластические синдромы.

15. Желудочно-кишечный тракт: глютеновая аллергия (coeliac disease), проктит, эозинофильный гастро-энтерит, мастоцитоз, болезнь Крона (Crohn), неспецифический язвенный колит, микроскопический колит, индетерминантный колит, раздражение кишечника, синдром раздраженного кишечника, невоспалительная диарея, пищевые аллергии с проявлениями, далекими ото рта, например мигрень, ринит и экзема.

Таким образом, в настоящем изобретении дополнительно предложено соединение формулы (I), как здесь определено ранее, для применения в терапии.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I), как определено ранее, в изготовлении лекарственного средства для использования в терапии.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), как здесь определено ранее, для применения в качестве лекарственного средства.

В контексте настоящего описания термин "терапия" также включает "профилактику", если нет конкретного указания на обратное. Термины "терапевтический" и "терапевтически" следует понимать соответственно.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения болезненного состояния у млекопитающего, страдающего указанным заболеванием, или имеющего риск указанного заболевания, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), как определено ранее.

В настоящем изобретении также предложено применение соединения формулы (I), как определено ранее, в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении хронического обструктивного заболевания легких (COPD) (такого как необратимое COPD).

В настоящем изобретении также предложено применение соединения формулы (I), как определено ранее, в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении астмы.

В настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), как определено ранее, для лечения хронического обструктивного заболевания легких (COPD) (такого как необратимое COPD).

В настоящем изобретении также предложено соединение формулы (I), как определено ранее, для лечения астмы.

В настоящем изобретении также предложен способ лечения хронического обструктивного заболевания легких (COPD) (такого как необратимое COPD), у теплокровного животного, такого как человек, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (I), как определено ранее.

В настоящем изобретении также предложен способ лечения астмы у теплокровного животного, такого как человек, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (I), как определено ранее.

Для применения соединения по изобретению для терапевтического лечения теплокровного животного, такого как человек, указанный ингредиент обычно готовят в соответствии со стандартной фармацевтической практикой в виде фармацевтической композиции.

Поэтому в другом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению, как определено ранее, и фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ изготовления указанной композиции, включающий смешивание активного ингредиента с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет, например, содержать от 0,05 до 99 масс.% (массовых процентов), в частности от 0,05 до 80 масс.%, например от 0,10 до 70 масс.%, в частности от 0,10 до 50 масс.%, активного ингредиента, причем все массовые проценты рассчитаны исходя из общей массы композиции.

Фармацевтические композиции по данному изобретению могут быть введены стандартным образом для болезненного состояния, которое желательно лечить, например, посредством местного (например в легкое и/или в дыхательные пути или на кожу), перорального, ректального или парентерального введения. Для этих целей соединения по данному изобретению могут быть приготовлены в виде препарата средствами, известными в уровне техники, в форме, например, аэрозолей, сухих порошковых препаратов, таблеток, капсул, сиропов, порошков, гранул, водных или масляных растворов или суспензий, (липидных) эмульсий, диспергируемых порошков, суппозиториев, мазей, кремов, капель и стерильных водных или масляных растворов или суспензий для инъекций.

Подходящей фармацевтической композицией по данному изобретению является композиция, пригодная для перорального введения в стандартной лекарственной форме, например в виде таблетки или капсулы, содержащей между 0,1 мг и 1 г активного ингредиента.

В другом аспекте фармацевтическая композиция по изобретению представляет собой композицию, пригодную для внутривенной, подкожной или внутримышечной инъекции. Каждый пациент может получать, например, внутривенную, подкожную или внутримышечную дозу от 0,01 мгкг^-1 до 100 мгкг^-1 соединения по данному изобретению, например в диапазоне от 0,1 мгкг^-1 до 20 мгкг^-1, при введении композиции от 1 до 4 раз в день. Внутривенную, подкожную или внутримышечную дозу можно вводить посредством болюсной инъекции. Альтернативно внутривенную дозу можно вводить посредством непрерывной инфузии в течение определенного периода времени. Альтернативно каждый пациент будет получать суточную пероральную дозу, которая приблизительно эквивалентна суточной парентеральной дозе, при введении композиции от 1 до 4 раз в день.

Другой приемлемой фармацевтической композицией по данному изобретению является композиция, пригодная для введения посредством ингаляции, причем введение посредством ингаляции является особенно полезным способом введения соединений по изобретению при лечении заболеваний дыхательный путей, таких как хроническое обструктивное заболевание легких (COPD) или астма. При введении посредством ингаляции соединения формулы (I) могут быть эффективно использованы в дозах в микрограммовом диапазоне, например от 0,1 до 500 мкг, от 0,1 до 50 мкг, от 0,1 до 40 мкг, от 0,1 до 30 мкг, от 0,1 до 20 мкг, от 0,1 до 10 мкг, от 5 до 10 мкг, от 5 до 50 мкг, от 5 до 40 мкг, от 5 до 30 мкг, от 5 до 20 мкг, от 5 до 10 мкг, от 10 до 50 мкг, от 10 до 40 мкг, от 10 до 30 мкг или от 10 до 20 мкг активного ингредиента.

В одном воплощении изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению, как определено ранее, в сочетании с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем, которая изготовлена в виде препарата для ингаляционного введения.

При введении посредством ингаляции для введения активного ингредиента, диспергированного в приемлемом пропелленте с дополнительными эксципиентами, такими как этанол, поверхностно-активные вещества, смазывающие агенты или стабилизирующие агенты, или без них, могут быть использованы ингаляционные дозирующие устройства. Приемлемые пропелленты включают углеводородные, хлорфторуглеродные и гидрофторалкановые (например, гептафторалкановые) пропелленты или смеси любых таких пропеллентов. Предпочтительными пропеллентами являются Р134а и Р227, каждый из которых может быть использован сам по себе или в комбинации с другими пропеллентами и/или поверхностно-активным веществом и/или другими эксципиентами. Также могут быть использованы водные суспензии или, предпочтительно, растворы, доставляемые посредством небулайзеров, с доведением до подходящего pH и/или тоничности, или без него, в виде препаратов единичной дозы или множественных доз.

Для введения активного ингредиента, одного или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, в последнем случае в виде тонкоизмельченного порошка или упорядоченной смеси, могут быть использованы сухие порошковые ингаляторы. Сухой порошковый ингалятор может быть однодозовым или многодозовым, и в нем может быть использован сухой порошок или заполненная порошком капсула.

Дозирующий ингалятор, небулайзер и сухие порошковые ингалирующие устройства хорошо известны, и доступны разнообразные такие устройства.

Данное изобретение дополнительно относится к комбинированным терапиям, где соединение по изобретению или фармацевтическую композицию либо препарат, содержащие соединение по изобретению, вводят одновременно или последовательно либо в виде комбинированного препарата с другим терапевтическим агентом или агентами для лечения одного или более чем одного из перечисленных состояний.

В частности, для лечения воспалительных заболеваний, таких как (но без ограничения ими) ревматоидный артрит, остеоартрит, астма, аллергический ринит, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), псориаз и воспалительное заболевание кишечника, соединения по изобретению можно объединять с агентами, перечисленными ниже.

Нестероидные противовоспалительные агенты (далее NSAID), в том числе неселективные ингибиторы циклооксигеназ СОХ-1/СОХ-2, применяемые как местно, так и системно (такие как пироксикам, диклофенак, пропионовые кислоты, такие как напроксен, флурбипрофен, фенопрофен, кетопрофен и ибупрофен, фенаматы, такие как мефенамовая кислота, индометацин, сулиндак, азапропазон, пиразолоны, такие как фенилбутазон, салицилаты, такие как аспирин); селективные ингибиторы СОХ-2 (такие как мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, лумарококсиб, парекоксиб и эторикоксиб); ингибирующие циклооксигеназу доноры оксида азота (CINOD); глюкокортикостероиды (вводимые как местным, так и пероральным, внутримышечным, внутривенным или внутрисуставным путем); метотрексат; лефлуномид; гидроксихлороквин; d-пеницилламин; ауранофин или другие парентеральные или пероральные препараты золота; анальгетики; диацереин; внутрисуставные лекарственные средства, такие как производные гиалуроновой кислоты; и пищевые добавки, такие как глюкозамин.

Настоящее изобретение также дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению вместе с цитокином или агонистом либо антагонистом функции цитокинов (включая агенты, которые действуют на цитокиновые сигнальные пути, такие как модуляторы системы супрессоров цитокиновых сигнальных путей, SOCS), включая альфа-, бета- и гамма-интерфероны; инсулиноподобный фактор роста типа I (IGF-1); интерлейкины (IL), в том числе IL1-17, и антагонисты или ингибиторы интерлейкинов, такие как анакинра; ингибиторы фактора некроза опухолей альфа (TNF- ), такие как моноклональные антитела против TNF (например, инфликсимаб, адалимумаб и CDP-870) и антагонисты рецепторов TNF, в том числе иммуноглобулиновые молекулы (такие как этанерцепт) и низкомолекулярные агенты, такие как пентоксифиллин.

Кроме того, это изобретение относится к комбинации соединения по изобретению с моноклональным антителом, направленным на В-лимфоциты (таким как CD20 (ритуксимаб), MRA-alLI6R) и Т-лимфоциты (CTLA4-Ig, HuMax II-15).

Настоящее изобретение также дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению с модулятором функции рецепторов хемокинов, таким как антагонист CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9. CCR10 и CCR11 (для семейства С-С); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 и CXCR5 (для семейства С-Х-С) и СХ₃СР1 для семейства С-Х ₃-С.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению с ингибитором матриксной металлопротеазы (ММР), то есть стромелизинов, коллагеназ и желатиназ, а также аггреканазы; особенно коллагеназы-1 (ММР-1), коллагеназы-2 (ММР-8), коллагеназы-3 (ММР-13), стромелизина-1 (ММР-3), стромелизина-2 (ММР-10) и стромелизина-3 (ММР-11) и ММР-9 и ММР-12, в том числе такими агентами, какдоксициклин.

Настоящее изобретение еще дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению с ингибитором биосинтеза лейкотриенов, ингибитором 5-липоксигеназы (5-LO) или антагонистом белка, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP), таким как: зилейтон; АВТ-761; фенлейтон; тепоксалин; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-замещенный)-тиофен-2-алкилсульфонамид; 2,6-ди-трет-бутилфенол-гидразоны; метокситетрагидропираны, такие как Zeneca ZD-2138; соединение SB-210661; соединение, представляющее собой пиридинил-замещенный 2-цианонафталин, такое как L-739010; соединение, представляющее собой 2-цианохинолин, такое как L-746530; или индольное или хинолиновое соединение, такое как МК-591, МК-886 и BAY×1005.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению с антагонистом рецепторов лейкотриенов (LT) B4, LTC4, LTD4 и LTE4, выбранным из группы, состоящей из фенотиазинов-3-1, таких как L-651392; амидиновых соединений, таких как CGS-25019C; бензоксаламинов, таких как онтазоласт; бензокарбоксиимидаминов, таких как BIIL 284/260; и таких соединений, как зафирлукаст, аблукаст, монтелукаст, пранлукаст, верлукаст (МК-679), RG-12525, Ro-245913, иралукаст (CGP 45715А) и BAY x 7195.

Настоящее изобретение еще дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению с ингибитором фосфодиэстеразы (PDE), таким как метилксантанин, включая теофиллин и аминофиллин; селективным ингибитором изофермента PDE, включая ингибитор PDE4, ингибитор изоформы PDE4D или ингибитор PDE5.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению с антагонистом гистаминовых рецепторов типа 1, таким как цетиризин, лоратадин, дезлоратадин, фексофенадин, акривастин, терфенадин, астемизол, азеластин, левокабастин, хлорфенирамин, прометазин, циклизин или мизоластин, применяемым перорально, местно или парентерально.

Настоящее изобретение еще дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению с ингибитором протонного насоса (таким как омепразол) или гастропротективным антагонистом гистаминовых рецепторов типа 2.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению с антагонистом гистаминовых рецепторов типа 4.

Настоящее изобретение еще дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению с сосудосуживающим симпатомиметиком, представляющим собой агонист адренорецепторов альфа-1/альфа-2, таким как пропилгекседрин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, эфедрин, псевдоэфедрин, нафазолина гидрохлорид, оксиметазолина гидрохлорид, тетрагидрозолина гидрохлорид, ксилометазолина гидрохлорид, трамазолина гидрохлорид или этилнорэпинефрина гидрохлорид.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с антихолинергическим агентом, в том числе антагонистом мускаринового рецептора (М1, М2 и М3), таким как атропин, хиосцин, гликопирролат, ипратропия бромид, тиотропия бромид, окситропия бромид, пирензепин или телензепин.

Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению и агониста бета-адренорецептора (включая бета-рецепторы подтипов 1-4), такого как изопреналин, сальбутамол, формотерол, сальметерол, тербуталин, орципреналин, битолтерола мезилат, пирбутерол или индакатерол, либо их хиральный энантиомер.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению с хромоном, таким как хромогликат натрия или недохромил натрия.

Настоящее изобретение еще дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению с глюкокортикоидом, таким как флунизолид, триамцинолона ацетонид, беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат, циклезонид или мометазона фуроат.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению с агентом, который модулирует ядерные рецепторы гормона, такие как рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (PPAR).

Настоящее изобретение еще дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению вместе с иммуноглобулином (Ig) или препаратом Ig либо антагонистом или антителом, модулирующим функционирование Ig, таким как анти-IgE (например, омализумаб).

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению с другим системным или местно наносимым противовоспалительным агентом, таким как талидомид или его производное, ретиноид, дитранол или кальципотриол.

Настоящее изобретение еще дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению с комбинациями аминосалицилатов и сульфапиридина, такого как сульфасалазин, месалазин, бальсалазид и олсалазин; и иммуномодуляторными агентами, такими как тиопурины, и кортикостероидами, такими как будесонид.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению вместе с антибактериальным агентом, таким как производное пенициллина, тетрациклин, макролид, бета-лактам, фторхинолон, метронидазол, ингалируемый аминогликозид; противовирусным агентом, включая ацикловир, фамцикловир, валацикловир, ганцикловир, цидофовир, амантадин, римантадин, рибавирин, занамавир и оселтамавир; ингибитором протеазы, таким как индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир; нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, таким как диданозин, ламивудин, ставудин, залцитабин или зидовудин; или ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, таким как невирапин или эфавиренц.

Настоящее изобретение еще дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению с сердечно-сосудистым агентом, таким как блокатор кальциевых каналов, блокатор бета-адренорецепторов, ингибитор ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ), антагонист рецепторов ангиотензина-2; агентом снижения липидов, таким как статин или фибрат; модулятором морфологии клеток крови, таким как пентоксифиллин; тромболитиком или антикоагулянтом, таким как ингибитор агрегации тромбоцитов.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению с агентом, действующим на ЦНС, таким как антидепрессант (такой как сертралин), лекарственное средство против болезни Паркинсона (такое как депренил, L-ДОФА, ропинирол, прамипексол, ингибитор моноаминооксидазы В (МАОВ), такой как селегин и расагилин, ингибитор соединения Р (сотР), такой как тасмар, ингибитор А-2, ингибитор обратного захвата дофамина, антагонист N-метил-D-аспартата (NMDA), никотиновый агонист, дофаминовый агонист или ингибитор нейрональной синтазы оксида азота), или лекарственное средство против болезни Альцгеймера, такое как донепезил, ривастигмин, такрин, ингибитор СОХ-2, пропентофиллин или метрифонат.

Настоящее изобретение еще дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению с агентом для лечения острой или хронической боли, таким как действующий центрально или периферически анальгетик (например, опиоид или его производное), карбамазепин, фенитоин, вальпроат натрия, амитриптилин или другие антидепрессанты, парацетамол или нестероидный противовоспалительный агент.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению вместе с парентерально или местно применяемым (в том числе ингалируемым) локальным обезболивающим средством, таким как лигнокаин или его производное.

Соединение по настоящему изобретению можно также использовать в комбинации с агентом против остеопороза, включая гормональный агент, такой как ралоксифен или бифосфонат, такой как алендронат.

Настоящее изобретение еще дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению вместе с: (1) ингибитором триптазы; (2) антагонистом фактора активации тромбоцитов (PAF); (3) ингибитором интерлейкин-превращающего фермента (ICE); (4) ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы IMPDH; (5) ингибитором молекул адгезии, в том числе антагонистами VLA-4 (очень поздний антиген); (6) катепсином; (7) ингибитором киназы, таким как ингибитор тирозинкиназы (такой как Btk, Itk, Jak3 или MAP, например, гефитиниб или мезилат иматиниба), серин/треонинкиназы (таким как ингибитор митоген-активируемой протеинкиназы (МАР-киназы), такой как р38, JNK, протеинкиназа А, В или С, или киназа ингибиторной киназы (IKK)), или киназы, участвующей в регуляции клеточного цикла (такой как циклин-зависимая киназа); (8) ингибитором глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы; (9) антагонистом рецепторов кинин-B₁ либо -B₂ ; (10) средством против подагры, например, колхицином; (11) ингибитором ксантин-оксидазы, например, аллопуринолом; (12) средством, способствующим выведению мочевой кислоты, например, пробенецидом, сульфинпиразоном или бензбромароном; (13) стимулятором секреции гормона роста; (14) трансформирующим фактором роста (TGFp); (15) тромбоцитарным фактором роста (PDGF); (16) фактором роста фибробластов, например основным фактором роста фибробластов (bFGF); (17) гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF); (18) капсаициновым кремом; (19) антагонистом рецепторов тахикинина NKi или NK₃ , выбранным из группы, состоящей из NKP-608С, SB-233412 (талнетант) или D-4418; (20) ингибитором эластазы, таким как UT-77 или ZD-0892; (21) ингибитором TNF-альфа конвертирующего фермента; (22) ингибитором индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS); (23) рецептор-гомологичной молекулой для хемоаттрактанта, экспрессированной на ТН2-клетках (такой как антагонист CRTH2); (24) ингибитором Р38; (25) агентом модулирования функционирования Toll-подобных рецепторов (TLR); (26) агентом модулирования активности другого пуринергического рецептора, таким как Р2Х7; или (27) ингибитором фактора активации транскрипции, такого как NF- В, API или STATS.

Соединение по изобретению может также быть использовано в комбинации с существующим терапевтическим агентом для лечения рака, причем подходящие агенты включают, например:

(1) антипролиферативное/антинеопластическое лекарственное средство или их комбинацию, используемые в медицинской онкологии, такое как алкилирующий агент (например, цис-платин, карбоплатин, циклофосфамид, азотистый иприт, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан или нитрозомочевина);

антиметаболит (например, антифолат, такой как фторпиримидин, например 5-фторурацил или тегафур, ралтитрексед, метотрексат, цитозина арабинозид, гидроксимочевина, гемцитабин или паклитаксел); противоопухолевый антибиотик (например, антрациклин, такой как адриамицин, блеомицин, доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин, митомицин-С, дактиномицин или митрамицин); антимитотический агент (например, алкалоид барвинка, такой как винкристин, винбластин, виндезин или винорелбин, или таксоид, такой как таксол или таксотере); или ингибитор топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксин, такой как этопозид, тенипозид, амсакрин, топотекан или камптотецин);

(2) цитостатический агент, такой как антиэстроген (например, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен или иодоксифен), обратный регулятор эстрогенового рецептора (например, фулвестрант), антиандроген (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид или ципротерона ацетат), антагонист LHRH (лютеинизирующий гормон роста) или агонист LHRH (например, гозерелин, леупрорелин или бузерелин), прогестоген (например, мерестрола ацетат), ингибитор ароматазы (например, анастрозол, летрозол, воразол или экземестан) или ингибитор 5 -редуктазы, такой как финастерид;

(3) агент, который ингибирует инвазию раковых клеток (например, ингибитор металлпротеиназ, такой как маримастат, или ингибитор рецепторного функционирования урокиназного активатора плазминогена);

(4) ингибитор функционирования ростовых факторов, например: антитело к ростовому фактору (например, анти-erbb2 антитело трастузумаб или анти-erbb1 антитело цетуксимаб [С225]), ингибитор фарнезилтрансферазы, ингибитор тирозинкиназ или ингибитор серин/треонинкиназ, ингибитор семейства эпидермальных факторов роста (например, ингибитор EGFR семейства тирозинкиназ, такой как N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (гефитиниб, AZD1839), N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин (эрлотиниб, OSI-774) или 6-акриламидо-N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-(3-морфолинопропокси)-хиназолин-4-амин (CI 1033)), ингибитор семейства факторов роста тромбоцитарного происхождения или ингибитор семейства факторов роста гепатоцитарного происхождения;

(5) антиангиогенный агент, такой как агент, который ингибирует эффекты васкулярно-эндотелиального фактора роста (например, антитело против васкулярно-эндотелиального клеточного фактора роста бевацизумаб, соединение, описанное в WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 или WO 98/13354), или соединение, которое действует по другому механизму (например, линомид, ингибитор функционирования интегрина avp3 или ангиостатин);

(6) агент, поражающий сосуды, такой как комбретастатин А4, или соединение, описанное в WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 или WO 02/08213;

(7) агент, используемый в антисмысловой терапии, например агент, нацеленный на одну из мишеней, указанных выше, такой как ISIS 2503, анти-газ антисмысловой агент;

(8) агент, используемый в методологии генной терапии, например в подходах, заключающихся в замене аберрантных генов, таких как подходы в отношении аберрантного р53 или аберрантного BRCA1 или BRCA2, GDEPT (нацеленная на гены ферментная пролекарственная терапия), такие как подходы с использованием цитозиндезаминазы, тимидинкиназы или бактериальной нитроредуктазы, и подходы, состоящие в увеличении устойчивости пациента к химиотерапии или радиотерапии, такие как генная терапия множественной лекарственной устойчивости; или

(9) агент, используемый в иммунотерапевтическом подходе, например ex-vivo и in-vivo методы для увеличения иммуногенности опухолевых клеток пациента, такие как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, методы снижения вялости Т-клеток, методы с использованием трансфицированных иммунных клеток, таких как цитокин-трансфицированные дендритные клетки, методы с использованием цитокин-трансфицированных опухолевых клеточных линий и методы с использованием анти-идиотипических антител.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложен фармацевтический продукт, содержащий, в комбинации, первый активный ингредиент, который представляет собой соединение формулы (I) его или фармацевтически приемлемые соль или N-оксид, как описано здесь ранее, и по меньшей мере один дополнительный активный ингредиент, выбранный из:

- ингибитора фосфодиэстеразы

- агониста 2-адренорецептора,

- модулятора функции хемокинового рецептора,

- ингибитора протеазы,

- стероидного агониста глюкокортикоидного рецептора,

- антихолинергического агента и

- нестероидного агониста глюкокортикоидного рецептора.

Фармацевтический продукт в соответствии с данным воплощением может представлять собой, например, фармацевтическую композицию, содержащую первый и другой активный ингредиенты в смеси. Альтернативно, фармацевтический продукт может содержать, например, первый и другой активный ингредиенты в отдельных фармацевтических препаратах, подходящих для одновременного, последовательного или раздельного введения пациенту, нуждающемуся в этом.

Фармацевтический продукт по данному воплощению находит особое применение в лечении респираторных заболеваний, таких как астма, COPD или ринит.

Примеры ингибиторов фосфодиэстеразы, которые могут быть использованы в фармацевтическом продукте согласно этому воплощению, включают PDE4 ингибитор, такой как ингибитор изоформы PDE4D, PDE3 ингибитор и PDE5 ингибитор.

Примеры включают следующие соединения:

(Z)-3-(3,5-дихлор-4-пиридил)-2-[4-(2-инданилокси-5-метокси-2-пиридил]пропеннитрил,

N-[9-амино-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидропирроло[3,2,1-jk][1,4]бензодиазепин-3(R)-ил]пиридин-3-карбоксамид (С1-1044),

3-(бензилокси)-1-(4-фторбензил)-N-[3-(метилсульфонил)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид,

(1S-экзо)-5-[3-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси)-4-метоксифенил]тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон (Atizoram),

N-(3,5,дихлор-4-пиридинил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетамид (AWD-12-281),

-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-пропанамид (CDC-801),

N-[9-метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидропирроло[3,2,1-jk][1,4]бензодиазепин-3(R)-ил]пиридин-4-карбоксамид (С1-1018),

цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота (Cilomilast),

8-амино-1,3-бис(циклопропилметил)ксантин (Cipamfylline),

N-(2,5-дихлор-3-пиридинил)-8-метокси-5-хинолинкарбоксамид (D-4418), 5-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилиден)-2-иминотиазолидин-4-он (Darbufelone),

2-метил-1-[2-(1-метилэтил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]-1-пропанол (Ibudilast),

2-(2,4-дихлорфенилкарбонил)-3-уреидобензофуран-6-ил метансульфонат (Lirimilast),

(-)-(R)-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)-5-метилоксазолидин-2-он (Mesopram),

(-)-цис-9-этокси-8-метокси-2-метил-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-6-(4-диизопропиламинокарбонилфенил)-бензо[с][1,6]нафтиридин (Pumafentrine),

3-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-4-пиридил)-4-(дифторметокси)бензамид (Roflumilast),

N-оксид Roflumilast,

5,6-диэтоксибензо[b]тиофен-2-карбоновая кислота (Tibenelast),

2,3,6,7-тетрагидро-2-(мезитилимино)-9,10-диметокси-3-метил-4Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-он (trequinsin) и

3-[[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-метил]-N-этил-8-(1-метилэтил)-3Н-пурин-6-амин (V-11294A).

Примеры агониста ₂-адренорецептора, которые могут быть использованы в фармацевтическом продукте в соответствии с данным воплощением, включают метапротеренол, изопротеренол, изопреналин, альбутерол, сальбутамол (например, в виде сульфата), формотерол (например, в виде фумарата), салметерол (например, в виде ксинафоата), тербуталин, орципреналин, битолтерол (например, в виде мезилата), пирбутерол или индакатерол. Агонист ₂-адренорецептора в соответствии с данным воплощением может представлять собой ₂-агонисты длительного действия, например салметерол (например, в виде ксинафоата), формотерол (например, в виде фумарата), бамбутерол (например, в виде гидрохлорида), кармотерол (ТА 2005, химически идентифицирован как 2(1Н)-хинолон, 8-гидрокси-5-[1-гидрокси-2-[[2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-моногидрохлорид, [R-(R*,R*)] также идентифицирован номером в Chemical Abstract Service Registry 137888-11-0 и раскрыт в патенте США № 4579854), индакатерол (САЗ № 312753-06-3; QAB-149), форманилидные производные, например 3-(4-{[6-({(2E)-2-[3-(формиламино)-4-гидроксифенил]-2-гидроксиэтил}амино)гексил]окси}бутил)бензолсульфонамид, как раскрыто в WO 2002/76933, бензолсульфонамидные производные, например 3-(4-{[6-({(2R)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)-бензолсульфонамид, как раскрыто в WO 2002/88167, ариланилиновые агонисты рецепторов, как раскрыто в WO 2003/042164 и WO 2005/025555, индольные производные, как раскрыто в WO 2004/032921 и US 2005/222144, и соединения GSK 159797, GSK 159802, GSK 597901, GSK 642444 и GSK 678007.

Примеры модулятора функции хемокинового рецептора, которые могут быть использованы в фармацевтическом продукте в соответствии с данным воплощением, включают антагонист рецептора CCR1.

Примеры ингибитора протеазы, которые могут быть использованы в фармацевтическом продукте в соответствии с данным воплощением, включают ингибитор нейтрофильной эластазы или ингибитор ММР12.

Примеры стероидного агониста глюкокортикоидного рецептора, которые могут быть использованы в фармацевтическом продукте в соответствии с данным воплощением, включают будесонид, флутиказон (например, в виде сложного эфира пропионата), мометазон (например, в виде сложного эфира фуроата), беклометазон (например, в виде сложных эфиров 17-пропионата или 17,21-дипропионата), циклесонид, лотепреднол (в виде, например, этабоната), этипреднол (в виде, например, диклоацетата), триамцинолон (например, в виде ацетонида), флунизолид, зотиказон, флумоксонид, рофлепонид, бутиксокорт (например, в виде сложного эфира пропионата), преднизолон, преднизон, типредан, сложные эфиры стероидов, например, 6 ,9 -дифтор-17 -[(2-фуранилкарбонил)окси]-11 -гидрокси-16 -метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17 -тиокарбоновой кислоты S-фторметиловый сложный эфир, 6 ,9 -дифтор-11 -гидрокси-16 -метил-3-оксо-17 -пропионилокси-андроста-1,4-диен-17 -тиокарбоновой кислоты S-(2-оксо-тетрагидро-фуран-3S-иловый) сложный эфир и 6 ,9 -дифтор-11 -гидрокси-16 -метил-17 -[(4-метил-1,3-тиазол-6-карбонил)окси]-3-оксо-андроста-1,4-диен-17 -тиокарбоновой кислоты S-фторметиловый сложный эфир, сложные эфиры стероидов в соответствии с DE 4129535, стероиды в соответствии с WO 2002/00679, WO 2005/041980, или стероиды GSK 870086, GSK 685698 и GSK 799943.

Примеры антихолинергического агента, которые могут быть использованы в фармацевтическом продукте в соответствии с данным воплощением, включают, например, антагонист мускаринового рецептора (например, антагонист М1, М2 или М3, такой как антагонист М3), например ипратропий (например, в виде бромида), тиотропий (например, в виде бромида), окситропий (например, в виде бромида), толтеродин, пирензепин, телензепин, гликопиррония бромид (такой как R,R-гликопиррония бромид или смесь R,S- и S,R-гликопиррония бромида); мепензолат (например, в виде бромида), хинуклидиновое производное, такое как 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана бромид, как раскрыто в US 2003/0055080, хинуклидиновое производные, как раскрыто в WO 2003/087096 и WO 2005/115467 и DE 10050995; или GSK 656398 или GSK 961081.

Примеры модулятора нестероидного агониста глюкокортикоидного рецептора, которые могут быть использованы в фармацевтическом продукте в соответствии с данным воплощением, включают описанные в W0O2006/046916.

Способность соединений формулы (I) ингибировать р38 киназу может быть определена с помощью следующего биологического анализа.

Ферментативный анализ р38 альфа

Ферментативные анализы проводили в полипропиленовых 96-луночных планшетах. В каждую лунку добавляли следующие растворы: 10 мкл разведения соединения в буфере для анализа (20 мМ HEPES (4-(2-оксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота) pH 7,4, содержащий 20 мМ ацетата магния, 0,005% (масс./об.) Tween-20, 10 мМ DTT (дитиотреитол)), содержащем 1% (об./об.) DMSO, или в буфере для анализа, содержащем 1% (об./об.) только DMSO, 70 мкл буфера для анализа, содержащего 36 нМ субстрата (биотинилированный-АТР2) и 10 мкл соответствующего разведения человеческой активной рекомбинантной p38 -6His метка. В зависимости от партии р38, соответствующее разведение составляло обычно 5 нМ раствор с получением конечной концентрации фермента 0,5 нМ. На этой стадии в контрольные фоновые лунки также добавляли 50 мкл AlphaScreen стоп-буфера (10 мМ HEPES pH 7,4, содержащего 100 мМ EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота), 0,2% (масс./об.) бычьего сывороточного альбумина). Планшеты закрывали, подвергали предварительному инкубированию в течение 4 часов при 37°С и инициировали ферментативную реакцию добавлением 10 мкл 1 мМ АТР (аденозинтрифосфат). После инкубирования в течение дополнительных 45 минут при 37°С реакцию останавливали добавлением 50 мкл стоп-реагента и 50 мкл погашенной реакционной смеси переносили в непрозрачный белый 96-луночный планшет. Во все лунки в затемненной комнате добавляли детектирующий реагент, 25 мкл 10 мМ HEPES рН 7,4, содержащий 100 мМ EDTA, 0,2% (масс./об.) бычьего сывороточного альбумина, 0,3 нМ анти-фосфоАТР2 антитела и 25 мкг/мл 'AlphaScreen белок А акцепторные и донорные шарики (PerkinElmer Inc.), планшеты герметизировали и оставляли в темноте в течение по меньшей мере 5 часов, после чего проводили AlphaScreen считывание с помощью ридера Perkin Elmer EnVision. В общем, не ингибированную активность определяли на основании анализов, выполненных в каждом планшете для анализов. Среднее контрольное значение в отсутствие р38 активности вычитали из каждой лунки. Данные выражали в виде процента ингибирования общей активности, используя уравнение 1.

Процент ингибирования=100·(1-опыт/контроль) Уравнение 1, где

опыт = активность р38 киназы в присутствии соединения,

контроль = активность р38 киназы в отсутствие соединения. pIC₅₀ определяют как логарифм обратной величины концентрации соединения, необходимой для 50%-ного снижения общей активности р38 киназы.

В этом анализе все соединения по настоящему изобретению проявляют эффективность, выраженную как pIC₅₀, более чем 8,0. Значения эффективности приведены в Таблице 1А.

Таблица 1А
Пример	Ингибирование р38 Среднее значение pIC50	Номер примера	Ингибирование р38 Среднее значение pIC50	Номер примера	Ингибирование р38 Среднее значение pIC50
1	9,9	24	9,2	47	9,6
2	9,6	25	8,8	48	9,4
3	9,8	26	9,6	50	9,7
4	9,3	27	9,5	51	10,0
5	9,7	28	9,1	52	9,7
6	9,0	29	9,1	53	9,4
7	9,3	30	9,9	54	9,6
8	9,6	31	9,1	55	8,6
9	8,8	32	9,1	56	9,1
10	10,1	33	9.8	57	9,8
11	9,8	34	9,0	49	9,3
12	9,4	35	8,3	58	9,5
13	9,3	36	8,5	59	9,3
14	9,3	37	9,5	60	9,4
15	9,3	38	9,7	61	10,0
16	9,6	39	9,2	62	9,7
17	9,6	40	10,1	63	9,4
18	9,1	41	9,2	64	10,0
19	9,4	,42	9,1	65	>10,2
20	9,1	43	9,3	66	9,7
21	9,6	44	8,9	67	9,6
22	9,8	45	9,9
23	9,5	46	9,8

Стандартное отклонение в анализе ингибирования фермента р38 составляет от 0,2 до 0,3 log единиц. Величины pIC₅₀ в таблице 1А представляют собой средние значения повторных определений, которые находились в пределах 2×SD (95%-ный доверительный интервал) относительно друг друга.

Анализ с введением LPS

Ниже приведено описание анализа, который может быть использован для оценки активности соединений в отношении миграции нейтрофилов в дыхательные пути после аэрозольного введения липополисахарида (LPS) крысе Han Wistar (HW).

Введение LPS крысам HW вызывало приток воспалительных клеток в легкие. Крыс подвергали воздействию аэрозоля либо 0,9% масс./об. физиологического раствора, либо 0,5 мг/мл LPS в 0,9%-ном физиологическом растворе в течение 30 мин. Крысам вводили дозу либо носителя, либо тестируемого соединения посредством ингаляции через нос в различные моменты времени перед. введением LPS в зависимости от протокола эксперимента. Группы тестируемых соединений могли представлять собой либо одно и то же соединение в разных дозах, либо одну и ту же дозу разных соединений. Тестируемые соединения сравнивали с подходящими эталонными соединениями, если возможно, вводимыми как целесообразно, то есть перорально или посредством ингаляции.

Крыс подвергали эвтаназии посредством введения 200 мг пентобарбитона натрия в различные моменты времени после обработки в зависимости от природы исследования, но обычно через 4 часа после введения LPS. Осуществляли трахеотомию и вводили канюлю. Затем проводили лаваж дыхательных путей, используя 3 мл стерильного Isoton (Beckman Coulter) при комнатной температуре. Isoton оставляли в дыхательных путях в течение 10 секунд, после чего его удаляли и затем помещали в центрифужную пробирку объемом 15 мл на лед. Эту операцию повторяли еще два раза и BAL жидкость (бронхоальвеолярный лаваж) помещали во вторую пробирку. Две пробирки с BAL лаважем от каждой крысы центрифугировали при 1800 об/мин в течение 10 минут при 4°С и супернатант лаважной жидкости из первой пробирки оставляли и хранили при -80°С для возможного анализа на цитокины. Супернатант лаважной жидкости из второй пробирки отбрасывали, два клеточных осадка объединяли и ресуспендировали в 1 мл Isoton и доводили до окончательного объема 5 мл. Отбирали аликвоту BAL жидкости и обсчитывали на автоматизированном счетчике клеток Sysmex XT2000Vet (Sysmex UK, Milton Keynes). Результаты выражали как число клеток/л × 10⁹. Клетки классифицировали как эозинофилы, нейтрофилы или мононуклеарные клетки (мононуклеарные клетки включали моноциты, макрофаги и лимфоциты) и выражали в виде процента от общего количества клеток.

Соединения считали активным, если наблюдали статистически значимый (то есть p<0,05) ответ в виде ингибирования LPS-индуцированной BAL нейтрофилии.

При тестировании в анализе с обработкой LPS соединение из Примера 26 было активно при концентрации в небулайзере менее 1 мг/мл при введении за 0,5 часа до обработки LPS.

In vitro микроядерный анализ

Ниже приводится описание анализа, который может быть использован для оценки генотоксичночти соединения с помощью клеток мышиной лимфомы L5178T.

In vitro микроядерный анализ (IVM) выявляет соединения, которые индуцируют хромосомальное повреждение, посредством измерения образования небольших внутриклеточных связанных с мембраной ДНК фрагментов. В AstraZeneca в качестве таких клеток используют клетки L5178Y, поскольку они являются клетками выбора для осуществления скриннинга на гетотоксичность in vitro в отношении регуляторных клеток млекопитающих. Тест-система проста для осуществления и дает быстрые результаты. IVM приемлем как предварительный анализ для скрининга генотоксичности перед отбором соединений.

Тестируют широкий диапазон концентраций химического соединения вплоть до 1 ммоль/л или предела растворимости этого химического соединения. Используют контрольные культуры с растворителем в четырех повторностях, культуры положительного контроля в двух повторностях и однократные культуры с тестируемым химическим соединением. К культурам клеток добавляют контрольный раствор или раствор тестируемого химического соединения в концентрации 1% об./об. Обработку продолжают в течение 3 часов в присутствии или в отсутствие экзогенной метаболизирующей системы (индуцированная Ароклором S9 смесь). Если возможно, через 20 часов после обработки, по меньшей мере, три концентрации, дающие приемлемые уровни токсичности (более чем 10% выживания при измерении двухдневого относительного роста суспензии), отбирают для анализа клеток с микроядрами. Для отобранных культур готовят микроскопические слайды посредством центрифугирования 2×10⁴ клеток в центрифуге Cytospin 3 (Shandon) (800 об/минуту в течение 8 минут) и фиксирования 90%-ным метанолом. Слайды окрашивают с помощью DAPI (4,6-диамидино-2-фенилиндол дигидрохлорид). Слайды сначала сканируют для обнаружения клеток с микроядрами с помощью MetaSystems' Metafer 4, содержащей Zeiss Axioplan Imager Z1. Все идентифицированные микроядра визуально подтверждают как отдельные и находящиеся в пределах цитоплазмы, как имеющие интактную цитоплазматическую мембрану и как составляющие менее трети диаметра главного ядра. Где возможно, оценивали всего по меньшей мере 1000 клеток на культуру.

Для любой концентрации увеличение количества клеток с микроядрами считают значимым, если увеличение составляет по меньшей мере 2-кратное относительно контрольного уровня с растворителем, и количество клеток с микроядрами составляет более чем 8 на тысячу подсчитанных клеток.

При тестировании в микроядерном анализе соединение из Примера 26 было неактивно.

Настоящее изобретение далее иллюстрируется не ограничивающимися примерами, которые приведены ниже.

В примерах ЯМР спектры снимали на спетрометре Varian Unity Inova при протонной частоте 300 или 400 МГц. Реакциии, которые проводили с нагреванием посредством микроволнового облучения, выполняли с использованием микроволнового реактора СЕМ Discover Microwave. Соединения, имеющие хиральный центр, могут проявляться на ЯМР как смесь ротамеров. МС (масс-спектрометрия) спектры снимали либо на спектрометре Agilent 1100 MSD G1946D, либо на спектрометре Hewlett Packard HP1100 MSD G1946A. Разделение посредством препаративной ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) выполняли с помощью колонки Waters Symmetry^®, либо Xterra^® , либо Xbridge, либо Phenomenex Gemini^®, используя указанные элюенты. Названия соединений генерировали, используя пакет программного обеспечения для составления химических названий IUPAC Name (ACD) v10.06.

Были использованы следующие аббревиатуры:

DMF N,N-диметилформамид

DMSO диметилсульфоксид

THF тетрагидрофуран

DMA N,N-диметилацетамид

DCM дихлорметан

HATU O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат

Pd-118 дихлорид 1,1-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроценпалладия

Pd(dppf)₂Cl₂[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладиевый(II) комплекс вместе с CH₂Cl₂

Пример 1

N-Циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-4-(пиперазин-1-илметил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид

a) 4-Бром-2-[(Е)-2-(диметиламино)этенил]бензонитрил

Раствор 4-бром-2-метилбензонитрила (1,0 г), растворенного в 1-трет-бутокси-N,N,N',N'-тетраметилметандиамине (2,11 мл), перемешивали при 140°С в течение 2 ч (колбу открывали для выпаривания трет-бутанола). Реакционную смесь разбавляли водой (250 мл) и экстрагировали этилацетатом (350 мл). Органическую фазу сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт растирали с изогексаном в течение ночи с получением указанного в подзаголовке соединения (0,75 г) в виде твердого вещества.

¹ H ЯМР (CDCl₃) 7.50 (s, 1Н), 7.34 (s, 1Н), 7.05-6.96 (m, 2H), 5.29 (d, 1H), 2.94 (s, 6H)

b) 6-Бромизохинолин-1(2Н)-он

Раствор 4-бром-2-[(Е)-2-(диметиламино)этенил]бензонитрила (Пример 1а, 1,0 г) в 33%-ной бромистоводородной кислоте в уксусной кислоте (10 мл) под азотом перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (250 мл) и коричневое твердое вещество отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в подзаголовке соединения (0,70 г) в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (DMSO-d₆) 11.43 (s, 1H), 8.12-8.03 (m, 1H), 7.98-7.88 (m, 1H), 7.62 (d,1H), 7.27-7.18 (m,1H), 6.57-6.47 (m,1H)

c) 6-Бром-2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)изохинолин-1(2Н)-он

Раствор 6-бромизохинолин-1(2М)-она (Пример 1b, 1,5 г), растворенного в NMP (N-метил-2-пирролидинон, 15 мл), под азотом обрабатывали карбонатом калия (1,48 г) и (3-бром-2,2-диметилпропокси)(трет-бутил)диметилсиланом (2,26 г). Полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 10 ч (низкое превращение), нагревание продолжали при 100°С в течение 10 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (250 мл) и экстрагировали этилацетатом (300 мл). Органическую фазу сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали (SiO₂-хроматография, элюирование 20%-ным диэтиловым эфиром в изогексане) с получением указанного в подзаголовке соединения (1,30 г) в виде масла.

МС: ХИАД (химическая ионизация при атмомферном давлении) (+ve) 424/6 (М+Н)⁺.

d) 6-Бром-2-(3-хлор-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбальдегид

Оксихлорид фосфора (2,57 мл) добавляли к охлажденному раствору DMF (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего ее обрабатывали 6-бром-2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)изохинолин-1(2Н)-оном (Пример 1с, 1,3 г) в DMF (10 мл) под азотом. Полученный раствор перемешивали при 70°С в течение 10 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (300 мл). Органическую фазу сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали (SiO₂-хроматография, элюирование 50%-ным диэтиловым эфиром в изогексане) с получением указанного в подзаголовке соединения (0,45 г) в виде твердого вещества.

¹ H ЯМР (CDCl₃) 9.77 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69 (d, 1Н), 4.18 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 1.16 (s, 6H)

e) 3-(6-Бром-4-формил-1-оксоизохинолин-2(1Н)-ил)-2,2-диметилпропилацетат

Раствор 6-бром-2-(3-хлор-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбальдегида (Пример 1d, 0,45 г) в диметилсульфоксиде (10 мл) обрабатывали ацетатом натрия (0,343 г) под азотом. Полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 10 ч. Добавляли йодид натрия (1 экв.) и реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 30 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (250 мл) и твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением указанного в подзаголовке соединения (0,25 г) в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃) 9.81 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н). 8.29 (d, 1Н), 7.73-7.66 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 1.07 (s, 6H)

f) N-Циклопропил-3-фтор-5-(4-формил-2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамид

Раствор 3-(6-бром-4-формил-1-оксоизохинолин-2(1Н)-ил)-2,2-диметилпропилацетата (Пример 1е, 0,25 г) в DMF (10 мл) обрабатывали под азотом N-циклопропил-3-фтор-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом (0,28 г), Pd-118 (0,024 г) и карбонатом калия (0,31 г). Полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 6 ч. Добавляли метанол (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (250 мл) и экстрагировали этилацетатом (300 мл). Органическую фазу сушили (MgSO₄ ), фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали (SiO₂-хроматография, элюирование 100%-ным этилацетатом) с получением указанного в подзаголовке соединения (0,30 г) в виде масла.

МС: ХИАД(+ve) 451 (М+Н)⁺.

д) N-Циклопропил-3-фтор-5-(2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-4-(пиперазин-1-илметил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамид

Раствор N-циклопропил-3-фтор-5-(4-формил-2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида (Пример 1f, 0,15 г) в DCE (дихлорэтан, 5 мл) под азотом обрабатывали 1-Вос-пиперазином (0,19 г) и изопропоксидом титана(IV) (0,30 мл). Полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч, после чего добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,28 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего добавляли TFA (трифторуксусная кислота, 5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и выпаривали досуха. Смесь гасили 10%-ным водн. аммиаком (5 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (колонка Phenomenex Gemini, используя 95-5% градиент водного 0,2%-ного аммиака в ацетонитриле в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения (0,065 г) в виде белого твердого вещества.

МС: ХИАД (+ve) 521 (М+Н)⁺.

¹H ЯМР (DMSO-d₆) 8.54 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.90-4.84 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.15-3.08 (m, 2H), 2.89-2.83 (m, 1H), 2.68-2.59 (m, 4H), 2.38-2.22 (m, 7H), 0.84 (s, 6H), 0.74-0.66 (m, 2H), 0.61-0.53 (m, 2H)

Пример 2

N-Циклопропил-3-фтор-5-{2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил}-4-метилбензамид

а) 6-Бром-2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)изохинолин-1 (2Н)-он

Раствор 6-бромизохинолин-1(2H)-она (Пример 1b, 2.5 г), растворенного в NMP (20 мл), под азотом обрабатывали карбонатом цезия (7,27 г) и 3-бром-2,2-диметилпропан-1-олом (2,75 мл). Полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 8 ч. Добавляли дополнительное количество карбоната цезия (1 экв.), 3-бром-2,2-диметилпропан-1-ола (1 экв.) и воды (5 мл) и полученную смесь перемешивали при 130°С в течение 10 ч. Реакционную смесь после незавершенной реакции разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт, растворенный в NMP (20 мл), под азотом обрабатывали карбонатом цезия (7,27 г) и 3-бром-2,2-диметилпропан-1-олом (2,75 мл) и йодидом натрия (0,167 г) и нагревали при 130°С в течение 10 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (250 мл) и экстрагировали этилацетатом (300 мл). Органическую фазу сушили (MgSO₄ ), фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали (SiO₂-хроматография, элюирование смесью 60% диэтилового эфира в изогексане) с получением указанного в подзаголовке соединения (0,93 г) в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃) 8.30 (d, 1Н), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.46 (d, 1H). 4.66 (t, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.09 (d, 2H), 1.02 (s, 6H)

b) 6-Бром-2-(3-хлор-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбальдегид

Раствор 6-бром-2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)изохинолин-1(2Н)-она (Пример 2а, 0,92 г), растворенного в DMF (5 мл), обрабатывали хлоридом (хлорметилен)диметиламмония (1,90 г) в герметично закрытой пробирке. Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (300 мл). Органическую фазу сушили (MgSO₄ ), фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали (SiO₂-хроматография, элюирование смесью 50% диэтилового эфира в изогексане) с получением указанного в подзаголовке соединения (0,50 г) в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (DMSO-d₆) 9.78 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 1.16 (s, 6H)

c) N-Циклопропил-3-фтор-5-(4-формил-2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамид

Раствор 6-бром-2-(3-хлор-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбальдегида (Пример 2b, 0,50 г), растворенного в NMP (5 мл), под азотом обрабатывали ацетатом калия (0,17 г). Полученную смесь перемешивали при 130°С в течение 20 ч. Смесь затем под азотом обрабатывали N-циклопропил-3-фтор-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом (0,63 г), Pd-118 (0,046 г) и карбонатом калия (0,43 г) и перемешивали при 80°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли метанол (10 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (250 мл) и экстрагировали этилацетатом (250 мл). Органическую фазу сушили (MgSO₄ ), фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали (SiO₂-хроматография, элюирование 100%-ным этилацетатом) с получением указанного в подзаголовке соединения (0,55 г) в виде масла.

¹ H ЯМР (CDCl₃) 9.84 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56-7.38 (m, 3H), 6.39-6.29 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.22-3.16 (m, 2H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 3H), 1.09 (s, 6H), 0.91-0.83 (m, 2H), 0.67-0.59 (m, 2H)

d) N-Циклопропил-3-фтор-5-{2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил}-4-метилбензамид

К смеси N-циклопропил-3-фтор-5-(4-формил-2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида (Пример 2с, 0,20 г) и изопропоксида титана(IV) (2 мл) под азотом добавляли 1-метил-1,4-диазепан (0,17 мл). Полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч, после чего добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,38 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли TFA (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч и затем выпаривали досуха. Смесь гасили 10%-ным водн. аммиаком (5 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Phenomenex Gemini, используя градиент 95-5% водного 0,2%-ного аммиака в ацетонитриле в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения (0,055 г) в виде белого твердого вещества.

МС: ХИАД (+ve) 549 (М+Н)⁺.

¹H ЯМР (DMSO-d₆) 8.58 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.70-7.62 (m. 2H), 7.58-7.50 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.93-4.79 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.15 (s. 2H), 3.02-2.52 (m, 12H), 2.17 (s, 3H), 1.87-1.79 (m, 2H), 0.81 (s, 6H), 0.71-0.64 (m, 2H), 0.58-0.51 (m, 2H)

Соединения из следующих далее Примеров 3-9 (Таблица 1) получали из 6-бромизохинолин-1(2Н)-она (Пример 1b), используя подходящий алкилирующий агент (для R1) и подходящий (защищенный) амин (для Y), используя способы, аналогичные способам, описанным в Примерах 1 и 2.

Пример 3

N-Циклопропил-3-фтор-5-(4-(((3S)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)метил)-2-(3-гидроксипропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамид

Пример 4

N-Циклопропил-3-фтор-5-(2-(3-гидроксипропил)-4-(((3S)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамид

Пример 5

N-Циклопропил-3-фтор-5-(2-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-4-(пиперазин-1-илметил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамид

Пример 6

N-Циклопропил-3-фтор-5-(2-(2-гидроксиэтил)-4-(((3S)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамид

Пример 7

N-Циклопропил-3-фтор-5-(2-(2-гидроксиэтил)-4-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамид

Пример 8

N-Циклопропил-3-фтор-5-{2-(4-гидроксибутил)-4-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил}-4-метилбензамид

Пример 9

N-Циклопропил-3-фтор-5-{2-[(3S)-3-гидроксибутил]-1-оксо-4-(пиперазин-1-илметил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил}-4-метилбензамид

Таблица 1
Пример	R1	Y	MC [M+H] + m/z	1H ЯМР 5 (DMSO-d 6)
3			523	8.59-8.49 (m, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.54 (d, 1H),7.45(s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.12-3.95 (m,2H), 3.52-3.40 (m, 4H), 3.29-3.18 (m, 2H), 2.89-2.77 (m, 3H), 2.74-2.54 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.03-1.78 (m, 4H), 0.74-0.65 (m, 2H), 0.62-0.53 (m, 2H)
4			507	8.56-8.50 (m, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.54 (d, 1H),7.48(s, 1H), 4.65-4.56 (m, 1H), 4.03 (t, 2H), 3.59-3.42 (m, 4H), 3.13-2.72 (m, 5H), 2.25 (s, 3H),1.84(t,2H),1.06(d,3H), 0.72-0.67 (m, 2H), 0.60-0.54 (m, 2H)
5			479	8.54 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.32 (s, 1 H), 4.97-4.77 (m, 1H), 4.03 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.42 (s,

				2H), 2.90-2.83 (m. 1H), 2.67-2.60 (m, 4H), 2.37-2.30 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 0.73-0.66 (m, 2H), 0.61-0.54 (m, 2H)
6			493	8.50 (d, 1H), 8.31 (d, 1H). 7.96 (s, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.37 (s, 1H),4.91-4.80 (m, 1H), 4.01 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.77-2.51 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.84 (t, 2H), 1.51 (t, 1H),0.85 (d, 3H). 0.70-0.63 (m, 2H), 0.57-0.49 (m, 2H)
7			507	8.56 (d, 1H), 8.33 (d, 1H). 7.95 (s, 1H), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.94-4.84 (m,1H), 4.10-3.99 (m, 2H), 3.73-3.64 (m, 4H), 3.04-2.65 (m, 9H), 2.55 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.86-1.80 (m, 2H), 0.73-0.66 (m, 2H), 0.60-0.54 (m, 2H)
8			535	8.54 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.44(s, 1H),3.98(t,2H), 3.62 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.67-2.44 (m, 8H), 2.21 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.75-1.66 (m, 4H), 1.48-1.39 (m,2H), 0.72-0.66 (m, 2H), 0.59-0.54 (m,

				2Н)
9			507	8.54 (d, 1H), 8.33 (d,1H), 7.96 (s, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.67-4.62 (m, 1H), 4.13-3.91 (m, 2H), 3.39-3.27 (m, 4H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.69-2.63 (m, 3H), 2.55-2.46 (m, 3H), 2.41-2.30 (m, 3H), 2.25 (s, 3H). 1.82-1.65 (m, 2H), 1.12-1.06 (m, 2H), 0.73-0.67 (m, 2H), 0.59-0.55 (m, 2H)

Пример 10

N-Циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидроксипропил)-1-оксо-4-(пиперазин-1-илметил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид

а) 6-Бром-2-(3-хлорпропил)изохинолин-1 (2Н)-он

Раствор 6-бромизохинолин-1(2Н)-она (Пример 1b) (2 г), растворенного в NMP (20 мл), под азотом обрабатывали карбонатом калия (1,974 г) и 1-бром-3-хлорпропаном (8,83 мл). Полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 10 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили (MgSO₄) и выпаривали. Остаток очищали (SiO₂-хроматография, элюирование смесью DCM и изогексана) с получением указанного в подзаголовке соединения (1,70 г).

¹H ЯМР (DMSO-d₆) 8.12 (1H, d), 7.95 (1H, d), 7.64 (1H, dd), 7.51 (1H, d), 6.62 (1H, d), 4.10-4.03 (2H, m), 3.67 (1H, t), 3.54 (1H, t), 2.30-2.08 (2H, m)

b) 6-Бром-2-(3-хлорпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбальдегид

Оксихлорид фосфора (2,37 мл) добавляли по каплям к DMF (10 мл) при перемешивании при 0°С. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 2 ч, после чего обрабатывали раствором 6-бром-2-(3-хлорпропил)изохинолин-1(2Н)-она (Пример 10а, 0,85 г) в DMF (10 мл). Полученный раствор нагревали при 80°С в течение 10 ч. Охлажденную реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали этилацетатом. Органические фазы промывали рассолом, сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения (0,91 г).

¹H ЯМР (CDCl₃) d 9.74 (s, 1H), 9.27-9.22 (m, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (d, 1H). 4.29 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 2H)

c) 3-(6-Бром-4-формил-1-оксоизохинолин-2(1Н)-ил)пропилацетат

Раствор 6-бром-2-(3-хлорпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбальдегида (Пример 10b, 0,90 г) в DMSO (10 мл) под азотом обрабатывали ацетатом натрия (0,45 г). Полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 10 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой (250 мл) и экстрагировали этилацетатом (250 мл). Органическую фазу сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения (0,91 г).

¹H ЯМР (CDCl₃) 9.80 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.27 (d,1H), 7.74-7.67 (m, 2H), 4.22-4.15 (m, 4H), 2.23-2.16 (m, 2H), 2.08 (s, 3H)

d) 3-{6-[5-(Циклопропилкарбамоил)-3-фтор-2-метилфенил]-4-формил-1-оксоизохинолин-2(1Н)-ил}пропилацетат

3-(6-Бром-4-формил-1-оксоизохинолин-2(1Н)-ил)пропилацетат (Пример 10 с, 0,90 г), карбонат калия (1,06 г), N-циклопропил-3-фтор-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид (0,82 г) и Pd-118 (0,050 г) в DMF (10 мл) нагревали под азотом при 70°С в течение 12 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили (MgSO₄), фильтровали и выпаривали. Остаток очищали (SiO₂-хроматография, элюирование этилацетатом) с получением указанного в подзаголовке соединения.

¹ H ЯМР (DMSO-d₆) 9.78 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.38 (d,1H), 7.72-7.64 (m, 3H), 4.23-4.02 (m, 4H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 5H), 1.93 (s, 3Н), 0.73-0.67 (m, 2H), 0.59-0.54 (m, 2H)

e) N-Циклопропил-3-фтор-5-[4-формил-2-(3-гидроксипропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид

3-(6-(5-(Циклопропилкарбамоил)-3-фтор-2-метилфенил)-4-формил-1-оксоизохинолин-2(1Н)-ил)пропилацетат (Пример 10d, 0,75 г) обрабатывали метанолом (15 мл) и карбонатом калия (0,25 г) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили (MgSO₄), фильтровали и выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения (0,67 г).

¹H ЯМР (DMSO-d₆) 9.78 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.55-8.51 (m, 2H), 8.38 (d,1H), 7.72-7.63 (m, 3H), 4.65 (t, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.50 (q,2H), 2.89-2.82 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.93 (t, 2H), 0.73-0.66 (m, 2H), 0.59-0.54 (m, 2H)

f) N-Циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидроксипропил)-1-оксо-4-(пиперазин-1-илметил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид

N-Циклопропил-3-фтор-5-(4-формил-2-(3-гидроксипропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамид (Пример 10е, 0,34 г) и 1-Вос-пиперазин (0,30 г) перемешивали вместе в DCE (10 мл), общий pH реакционной смеси доводили до pH 6 посредством добавления по каплям ледяной уксусной кислоты. Смесь перемешивали в течение 24 ч, добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,51 г) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляли раствор HCl в диоксане (5 мл 4 М раствора) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, выпаривали досуха и остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка Phenomenex, с использованием градиента водного 0,2%-ного аммиака в ацетонитриле в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения (0,11 г).

МС: ХИАД (+ve) 493 (М+Н)⁺.

¹H ЯМР (DMSO-d₆) 8.53 (d, 1H), 8.33 (d. 1H), 8.00 (s, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.64-4.56 (m, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.49-3.41 (m, 4H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.67-2.59 (m, 4H), 2.36-2.28 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.88-1.81 (m, 2H), 0.73-0.65 (m, 2H), 0.61-0.52 (m, 2H)

Пример 11

N-Циклопропил-3-фтор-5-(2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-(((3R)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамид

a) (Е)-3-(3-Бромфенил)бут-2-еновая кислота

К перемешиваемой смеси 60% гидрида натрия (2,01 г) в сухом THF (100 мл) при 0°С под азотом добавляли триэтилфосфоноацетат (10,1 мл). Полученную смесь добавляли по каплям к раствору 1-(3-бромфенил)этанона (10,0 г) в THF (100 мл) при кипячении с обратным холодильником и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали дихлорметаном (350 мл). Органическую фазу сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали с получением желтого масла. Масло растворяли в метаноле (100 мл), добавляли гидроксид натрия (6,03 г) и воду (50 мл) и смесь нагревали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривали с получением водного раствора, который дважды экстрагировали диэтиловым эфиром и органические экстракты отбрасывали. Водный раствор подкисляли водной 2 M HCl и затем экстрагировали этилацетатом (300 мл). Органическую фазу сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения (11,70 г) в виде твердого вещества.

¹ H ЯМР (DMSO-d₆) 12.38 (s, 1H), 7.75-7.14 (m, 4H), 6.03 (s, 1H), 2.41 (s, 3H)

b) 6-Бром-4-метилизохинолин-1(2Н)-он

К суспензии (Е)-3-(3-бромфенил)бут-2-еновой кислоты (Пример 11а, 11,70 г) в DCM (100 мл) и DMF (несколько капель), охлажденной до 0°С, медленно добавляли раствор оксалилхлорида (6,77 мл) в DCM (100 мл) и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали и остаток переносили в диоксан (50 мл). После охлаждения до 0°С по каплям добавляли раствор азида натрия (9,47 г) в воде (30 мл). Полученную суспензию оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×300 мл) и объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (300 мл) и водой (300 мл) и сушили (MgSO₄). Органический раствор фильтровали, добавляли 1,2-дихлорбензол (50 мл) и раствор концентрировали до постоянного объема под вакуумом [ПРИЧИНА - никогда не концентрировать до послной сухости]. К раствору иода (0,90 г) в 1,2-дихлорбензоле (50 мл) при 120°С (внутренняя температура) по каплям в течение 30 мин добавляли раствор ацилазида в 1,2-дихлорбензоле (приблизительно 50 мл). После завершения добавления темный раствор нагревали при 190°С в течение 24 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться и затем добавляли изогексан (500 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Полученный осадок собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения (5,50 г) в виде бежевого твердого вещества.

¹H ЯМР (DMSO-d₆) 11.30 (s, 1Н), 8.14 (d, 1H), 7.74-7.58 (m, 1H), 7.47-7.31 (m, 1H), 7.07 (d. 1H), 2.26 (s, 3H)

с) 6-Бром-4-метил-2-(фенилсульфонил)изохинолин-1(2Н)-он

Раствор 6-бром-4-метилизохинолин-1(2Н)-она (Пример 11b, 5,4 г), растворенного в THF (10 мл), обрабатывали 60%-ным гидридом натрия (1,00 г) и перемешивали в течение 1 ч, после чего выпаривали досуха. Остаток растворяли в THF (10 мл), после чего под азотом добавляли бензолсульфонилхлорид (3,22 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили (MgSO ₄), фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали (SiO₂-хроматография, элюирование 50%-ным DCM в изогексане). Чистые фракции выпаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения (4,65 г) в виде желтого твердого вещества.

¹ H ЯМР (CDCl₃) 8.18-8.03 (m, 3H), 7.79-7.42 (m, 6H), 2.33 (s, 3H)

d) 6-Бром-4-(бромметил)-2-(фенилсульфонил)изохинолин-1(2Н)-он

Раствор 6-бром-4-метил-2-(фенилсульфонил)изохинолин-1(2H)-она (Пример 11 с, 4,55 г) в бензоле (40 мл) под азотом обрабатывали N-бромсукцинимидом (3,00 г) и пероксидом бензоила (0,291 г). Полученный раствор нагревали при 80°С в течение 3 ч. Охлажденную реакционную смесь выпаривали досуха. В результате очистки (SiO ₂-хроматография, элюирование 60%-ным DCM в изогексане) получали указанное в подзаголовке соединение (3,40 г) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃) 7.29-7.19 (m, 4H), 7.95 (s, 1H), 7.74-7.54 (m, 4H), 4.61 (s, 2H)

e) трет-Бутил-(2R)-4-((6-бром-1 -оксо-2-(фенилсульфонил)-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)метил)-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилат

Раствор 6-бром-4-(бромметил)-2-(фенилсульфонил)изохинолин-1(2H)-она (Пример 11d, 1,75 г) в THF (20 мл) под азотом обрабатывали (R)-трет-бутил-этил-(1-гидрокси-3-(метиламино)пропан-2-ил)карбаматом (0,98 г) и N,N-диизопропилэтиламином (0,80 мл). Полученный раствор перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (250 мл×2). Объединенные органические фазы сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Растирали со смесью диэтиловый эфир/изогексан (1:1) с получением указанного в подзаголовке соединения (2,30 г) в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃) 8.16-8.10 (m, 3H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71-7.65 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 3H), 4.23-4.16 (m, 1H), 3.84 (d, 2H), 3.59-3.45 (m, 2H), 3.21-3.02 (m, 2H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.33-2.09 (m, 3H), 1.51 (s, 9H)

f) трет-Бутил-(2R)-4-((6-(5-(циклопропилкарбамоил)-3-фтор-2-метилфенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)метил)-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилат

Раствор трет-бутил-(2R)-4-((6-бром-1-оксо-2-(фенилсульфонил)-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)метил)-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилата (Пример 11е, 2,3 г) в DMF (20 мл) под азотом обрабатывали N-циклопропил-3-фтор-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом (1,24 г), Pd-118 (0,08 г) и карбонатом калия (0,86 г). Полученную смесь нагревали при 80°С в течение 10 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (300 мл), подкисляли уксусной кислотой (до приблизительно pH 5) и экстрагировали этилацетатом (300 мл). Органическую фазу сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта. В результате очистки (SiO₂-хроматография, элюирование смесью 1% АсОН в этилацетате) получали указанное в подзаголовке соединение (0,60 г) в виде твердого вещества.

МС: ХИАД (+ve) 565 (М+Н)⁺.

д) N-Циклопропил-3-фтор-5-(2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-(((3R)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамид

Раствор (R)-трет-бутил-4-((6-(5-(циклопропилкарбамоил)-3-фтор-2-метилфенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)метил)-2-(гидроксиметил)-пиперазин-1-карбоксилата (Пример 11f, 0,15 г), растворенного в NMP (3 мл), под азотом обрабатывали карбонатом цезия (0,43 г) и 3-бром-2,2-диметилпропан-1-олом (0,22 г) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 8 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 мл). Органическую фазу сушили (MgSO₄ ), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт обрабатывали смесью DCM:TFA (1:1, 5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего выпаривали досуха. Неочищенное вещество растворяли в метаноле (5 мл), подкисляли уксусной кислотой (1 мл) и загружали в картридж SCX (10 г). Картридж элюировали метанолом (50 мл) (отбрасывали) и затем 20% аммиака 880 в метаноле (50 мл) с получением после выпаривания соответствующей фракции указанного в подзаголовке продукта. В результате очистки посредством препаративной ВЭЖХ (колонка Phenomenex Gemini с использованием градиента 95-5% водного 0,2%-ного аммиака в ацетонитриле в качестве элюента) получали указанное в заголовке соединение (0,055 г) в виде белого твердого вещества.

МС: ХИАД (+ve) 551 (М+Н) ⁺.

¹H ЯМР (DMSO-d₆) 8.53 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.72-7.62 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.87 (t, 1H), 4.47 (t, 1H), 3.99-3.85 (m, 2H), 3.55-3.41 (m, 2H), 3.27-3.19 (m, 2H), 3.12 (d, 2H), 2.92-2.53 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.65-1.58 (t, 1H), 0.82 (s, 6H), 0.74-0.65 (m, 2H), 0.61-0.52 (m, 2H).

Соединения из следующих далее Примеров 12-25 (Таблица 2) получали, используя 6-бром-4-(бромметил)-2-(фенилсульфонил)изохинолин-1(2Н)-он (Пример 11d), подходящий амин (для Y), а затем подходящий алкилирующий агент (для R1), используя способ, аналогичный способу, описанному в Примере 11.

Пример 12

N-Циклопропил-3-фтор-5-(2-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метил)-4-(((3R)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамид

Пример 13

N-Циклопропил-3-фтор-5-(4-((3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)метил)-2-(((3R)-3-метоксипропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамид

Пример 14

N-Циклопропил-3-фтор-5-(2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-(((3R)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамид

Пример 15

N-Циклопропил-3-фтор-5-(2-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метил)-4-(((3S)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамид

Пример 16

N-Циклопропил-3-фтор-5-(2-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метил)-4-(((2R)-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамид

Пример 17

N-Циклопропил-3-фтор-5-(2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-(((3S)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамид

Пример 18

N-Циклопропил-3-фтор-5-{2-[(2S)-3-гидрокси-2-метилпропил]-1-оксо-4-(пиперазин-1-илметил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил}-4-метилбензамид

Пример 19

N-Циклопропил-3-фтор-5-[2-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метил}-1-оксо-4-(пиперазин-1-илметил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид

Пример 20

N-Циклопропил-3-фтор-5-{2-[(2R)-3-гидрокси-2-метилпропил]-1-оксо-4-(пиперазин-1-илметил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил}-4-метилбензамид

Пример 21

N-Циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2S)-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид

Пример 22

N-Циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2R)-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид

Пример 23

N-Циклопропил-3-[4-(1,4-диазепан-1-илметил)-2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-5-фтор-4-метилбензамид

Пример 24

N-Циклопропил-3-фтор-5-{2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил}-4-метилбензамид

Пример 25

3-[4-{[(3S)-3-Аминопиперидин-1-ил]метил}-2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-N-циклопропил-5-фтор-4-метилбензамид

Таблица 2
Пример	R1	Y	MC [M+H] + m/z	1H ЯМР (DMSO-d6), если не указано
12			549	8.54 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.73-7.62 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.47 (s, 1 H), 4.75-4.65 (m,1H), 4.54-4.44 (m, 1H), 4.03 (q, 2H), 3.55 - 3.45 (m, 2H), 3.27 -3.17 (m, 5H), 2.92-2.54 (m, 7H), 2.19 (s, 3H), 0.75-0.64 (m, 4H), 0.62-0.51 (m, 2H), 0.47-0.36 (m, 2H)
13			537	8.55 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 3.99 (t. 2H), 3.50-3.39 (m, 2H), 3.16 (s, 6H), 2.86-2.51 (m, 7H), 2.20 (s, 3H), 1.95-1.84 (m, 4H), 0.71-0.64 (m, 2H), 0.58-0.51 (m, 2H)
14			551	8.55 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.00 (s. 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.54 (d. 1H), 7.44 (s, 1H), 4.51-4.39 (m,2H), 4.10-3.98 (m, 2H), 3.54-3.42

				(m, 2H), 3.27-3.18 (m, 2H), 2.91-2.54 (m, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.04-1.72 (m,4H), 1.22 (s, 6H), 0.74-0.65 (m, 2H), 0.60-0.53 (m, 2H)
15			549	8.53 (d, 1H). 8.34 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.44 (s, 1H),4.74(m, 1H), 4.50-4.42 (m, 1H), 4.04 (q, 2H), 3.54-3.44 (m, 2H), 3.26-3.18 (m, 5H), 2.89-2.78 (m, 2H), 2.73-2.54 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.02-1.89 (m, 2H), 1.63 (t, 1H), 0.73-0.65 (m, 4H), 0.59-0.54 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H)
16			549	8.52 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.73-4.68 (m, 1H), 4.59-4.52 (m, 1H), 4.24 (d, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.71-3.51 (m, 2H), 3.25-3.16 (m, 5H), 2.90-2.77 (m, 2H), 2.68-2.54 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.08-2.01 (m, 2H), 0.73-0.65 (m, 4H), 0.59-0.53 (m, 2H), 0.45-0.39 (m, 2H)
17			551	8.53 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 4.86 (t, 1H),

				4.46 (t, 1H), 3.92 (t, 2H), 3.53-3.44 (m, 2H), 3.25-3.09 (m, 5H), 2.89-2.77 (m, 4H), 2.72-2.54 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.92 (t, 1H), 1.62 (t, 1H), 0.90 (s, 6H), 0.72-0.65 (m, 2H), 0.60-0.53 (m, 2H)
18			507	8.35 (d, 1H), 8.28-8.24 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.05-3.85 (m, 4H), 3.36-3.35 (m, 1H), 3.08-3.01 (m, 2H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.67-2.65 (m, 2H), 2.49-2.47 (m, 6H), 2.32-2.30 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 0.89 (d, 2H), 0.72-0.67 (m, 2H), 0.60-0.56 (m, 2H)
19			519	8.54 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.73-4.69 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.52-3.44 (m, 2H), 3.23-3.21 (m, 2H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.68-2.56 (m, 3H), 2.51-2.49 (m, 3H), 2.37-2.29 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 0.73-0.64 (m, 4H), 0.62-0.54 (m, 2H), 0.44-0.41 (m, 2H)
20			507	8.55 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.97 (s. 1H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.38 (s,

				1H), 4.67-4.57 (m, 1H), 3.98-3.81 (m, 2H), 3.47-3.17 (m, 4H), 2.89-2.83 (m, 1H), 2.63 (s, 2H), 2.54-2.47 (m, 6H), 2.34-2.28 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.29-1.19 (m, 2H), 0.86 (d, 2H), 0.73-0.64 (m, 1H), 0.59-0.54 (m, 1H)
21			551	8.57-8.50 (m, 1H), 8.38-8.31 (m, 1H), 7.98-7.89 (m, 1H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.57-7.49 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 3.98-3.85 (m, 2H), 3.54-3.44 (m, 2H), 3.26-3.08 (m, 7H), 2.90-2.66 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.64-1.50 (m, 2H), 0.85 (s, 6H), 0.72-0.64 (m, 2H), 0.61-0.52 (m, 2H)
22			551	8.68-8.58 (m, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.99-3.84 (m, 2H), 3.54-3.44 (m, 2H), 3.24-3.06 (m, 9H), 2.91-2.62 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.65-1.50 (m, 2H), 0.90 (s, 6H), 0.70-0.65 (m, 2H), 0.61-0.56 (m, 2H)
23			535	8.52 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H). 7.68-7.64 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.69 (s, 2H),

				3.15 (s, 2H), 2.89-2.59 (m, 9H), 2.26 (s, 3H), 1.68-1.62 (m, 2H), 0.91 (s, 6H), 0.72-0.66 (m, 2H), 0.59-0.53 (m, 2H)
24			535	(CD 3OD) 8.38 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.60 (s,1H), 7.52 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.29 (квинтет, 1H), 3.18 (s, 2H), 2.82 (дв. квинтет, 1Н), 2.67-2.27 (m,8H), 2.24-2.22 (m, 6H), 0.95 (s, 6H), 0.80-0.73 (m, 2H), 0.64-0.58 (m, 2H)
25			535	(CD 3OD) 8.38 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.32 (s, 1H), 3.97 (dd, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.82 (dq, 2H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.22 (d, 3H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.72-1.63(m, 1H), 1.55-1.41 (m, 1H), 1.22-1.09 (m, 1H), 0.96 (s, 6H), 0.77 (td, 2H), 0.64-0.58 (m, 2H)

Пример 26

N-Циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид

a) 6-Бромизохинолин-1(2Н)-он

Раствор 4-бром-2-метилбензонитрила (26 г), растворенного в 1-трет-бутокси-N,N,N'N'-тетраметилметандиамине (47,9 мл), перемешивали при 140°С в течение 2 ч (в открытой колбе для испарения трет-бутанола). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (600 мл) и экстрагировали этилацетатом (500 мл). Затем водный слой экстрагировали этилацетатом (250 мл), объединенные органические вещества промывали водой (500 мл), рассолом (150 мл), сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Остаточное масло растворяли в этаноле (250 мл) при 80°С и обрабатывали 37%-ной соляной кислотой (250 мл) со скоростью, обеспечивающей сохранение раствора. Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (600 мл) и полученную суспензию перемешивали в течение 2 ч и фильтровали. Отфильтрованное твердое вещество суспендировали в диэтиловом эфире (400 мл) в течение 2 ч, отфильтровывали и сушили с получением указанного в подзаголовке соединения (26,4 г) в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (DMSO-d₆) 11.43 (s, 1Н), 8.12-8.03 (m, 1H), 7.98-7.88 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.27-7.18 (m, 1H), 6.57-6.47 (m, 1H)

b) 6-Бром-2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметил-пропил)изохинолин-1(2Н)-он

Карбонат цезия (53,3 г) и (3-бром-2,2-диметилпропокси)(трет-бутил)-диметилсилан (27,62 г) добавляли к раствору 6-бромизохинолин-1(2Н)-она (Пример 26а, 18,33 г) в DMF (125 мл) при перемешивании и комнатной температуре под азотом. Полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 6 ч, разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (300 мл×3). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO ₄), фильтровали и упаривали.

Остаток очищали (SiO₂-хроматография, элюирование смесью 0-8% этилацетат/изогексан) с получением указанного в подзаголовке соединения (24,8 г) в виде твердого вещества.

МС: ХИАД (+ve) 424/6 (M+H)⁺

¹H ЯМР (CDCl₃) 8.20 (d, 1Н), 7.58 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.86 (s, 6H), 0.02 (s, 6H)

с) 6-Бром-2-(-3-хлор-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-4-карбальдегид

К охлажденному льдом раствору DMF (180 мл) в течение 1 ч добавляли оксихлорид фосфора (104 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, а затем по каплям добавляли к раствору 6-бром-2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-изохинолин-1(2Н)-она (Пример 26b, 31,7 г) в DMF (70 мл) под азотом. Полученный раствор перемешивали при 85°С в течение 20 ч. Охлажденную реакционную смесь вливали в смесь лед/вода (2 л) и перемешивали в течение 1 ч.

Супернатант декантировали и остаточное твердое вещество растворяли в DCM (1 л). Органический слой отделяли от остаточной воды, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали. Остаток растирали с диэтиловым эфиром (200 мл) в течение 1 ч, фильтровали и сушили с получением указанного в подзаголовке соединения (22,7 г) в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃) 9.77 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 1.16 (s, 6H)

d) 6-Бром-2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-4-карбальдегид

Раствор 6-бром-2-(3-хлор-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-4-карбальдегида (Пример 26 с, 20 г) в DMSO (140 мл) обрабатывали ацетатом натрия (55 г) под азотом. Полученную смесь перемешивали при 135°С 48 часов, в течение которых добавляли дополнительное количество ацетата натрия: 55 г через 6 ч, 55 г через 24 ч, 22,5 г через 30 ч.

Реакционную смесь охлаждали до 100°С, вливали в воду (2 л) и экстрагировали DCM (3×600 мл). Объединенные органические вещества промывали водой, сушили (Na₂ SO₄), фильтровали и упаривали. Остаток суспендировали в метаноле (120 мл), обрабатывали карбонатом калия (7,7 г). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре смесь обрабатывали диоксидом кремния (30 г) и упаривали досуха. Полученный остаток очищали (SiO₂-хроматография, элюирование 0-8% метанола в DCM) с получением указанного в подзаголовке соединения (12,7 г) в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (DMSO-d₆) 9.73 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 4.89 (t, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.18 (d, 2H), 0.87 (s, 6H)

e) N-Циклопропил-3-фтор-5-[4-формил-2-(3-гидрокси-2,2-диметил-пропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид

6-Бром-2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбальдегид (Пример 26d, 16,8 г), N-циклопропил-3-фтор-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид (20,61 г), Pd-118 (1,619 г) и карбонат калия (17,16 г) в DMF (140 мл) нагревали до 70°С в течение 4 ч под азотом. Смесь охлаждали, разбавляли водой (250 мл) и экстрагировали этилацетатом (300 мл). Отделенный органический слой сушили (MgSO₄ ), фильтровали и упаривали. Остаток очищали (SiO₂-хроматография, элюирование 50-100% этилацетата в DCM) с получением твердого вещества, которое растирали со смесью изогексана и диэтилового эфира (1:1, 200 мл) в течение 1 ч. Суспензию фильтровали и сушили с получением указанного в подзаголовке соединения (14,5 г) в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (DMSO-d₆) 9.81 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.41-8.34 (m, 2H), 7.72-7.62 (m, 3H), 4.94-4.87 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.24 -3.17 (m, 2H), 2.89-2.82 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 0.94 (s, 6H), 0.73-0.65 (m, 2H), 0.60-0.53 (m, 2H)

f) 3-[2-(3-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-4-формил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-N-циклопропил-5-фтор-4-метилбензамид

Раствор N-циклопропил-3-фтор-5-[4-формил-2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамида

(Пример 26е, 14,54 г) в DMF (120 мл) обрабатывали трет-бутилдиметилхлорсиланом (4,86 г) и имидазолом (2,19 г) под азотом. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество трет-бутилдиметилхлорсилана (1,2 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали DCM (250 мл×2). Органическую фазу сушили (MgSO₄ ), фильтровали и упаривали. Остаток очищали (SiO₂-хроматография, элюирование 100%-ным диэтиловым эфиром) с получением указанного в подзаголовке соединения (15,20 г) в виде смолы.

МС: ХИАД (+ve) 565 (M+H)⁺

¹ H ЯМР (CDCl₃) 9.75 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.24 (s, 3Н), 1.01 (s, 9H), 0.95 (s, 6H), 0.89 (s, 2H), 0.66-0.60 (m, 2H), 0.11 (d, 6H)

g) 3-[2-(3-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-4-(гидроксиметил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-N-циклопропил-5-фтор-4-метилбензамид

Борогидрид натрия (0,804 г) добавляли к перемешиваемому раствору 3-[2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-4-формил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-N-циклопропил-5-фтор-4-метилбензамида (Пример 26f, 8 г) в этаноле (80 мл) при комнатной температуре под азотом. Через 5 мин добавляли насыщенный водный NaHCO ₃ (40 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали водой (40 мл), сушили (Na₂ SO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали (SiO ₂-хроматография, элюирование 5-50% этилацетата в изогексане) с получением указанного в подзаголовке соединения (5,72 г) в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (DMSO-d₆) 8.52 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.12 (t, 1H), 4.57 (d, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.19 (d, ЗН), 0.92 (s, 9H), 0.88 (s, 6H), 0.72-0.66 (m, 2H), 0.59-0.54 (m, 2H), 0.08 (s, 6H)

h) N-Циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид

Метансульфонилхлорид (0,55 мл) добавляли к раствору 3-[2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-4-(гидроксиметил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-N-циклопропил-5-фтор-4-метилбензамида (Пример 26д, 3,65 г) и триэтиламина (1,79 мл) в DCM (10 мл) при -20°С. Через 30 мин раствор нагревали до 0°С и добавляли трет-бутил-(3R)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат (2,58 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, упаривали и остаток очищали (SiO₂-хроматография, элюирование 20-80% этилацетата в изогексане). Фракции, содержащие продукт, упаривали, растворяли в THF (100 мл), обрабатывали 4 М HCl в диоксане (5 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч, упаривали досуха и остаток очищали (SiO₂-хроматография, элюирование 5-10% смеси 7 н. NH₃/метанол в DCM) с получением указанного в заголовке соединения (1,53 г) в виде твердого вещества.

МС: ХИАД (+ve) 535 (M+H) ⁺

¹H ЯМР (DMSO-d₆) 8.52 (d, 1Н), 8.35 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.71-7.63 (m, 2H), 7.56 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.86 (t, 1H), 4.15 (d, 1H), 3.92 (q, 2H), 3.12 (d, 2H), 3.02 (d, 1H), 2.93-2.80 (m, 1H), 2.79-2.59 (m, 2H), 2.59-2.44 (m, 2H), 2.40-2.31 (m, 2H), 2.27 (d, 3H), 2.04-1.89 (m, 1H), 1.09-1.05 (m, 3H), 0.87 (s, 6H), 0.74-0.65 (m, 2H), 0.60-0.52 (m, 2H)

Пример 27

N-Циклопропил-3-фтор-5-[2-{[1-(гидроксиметил)циклобутил]метил}-1-оксо-4-(пиперазин-1-илметил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид

а) трет-Бутил-4-{[6-бром-1-оксо-2-(фенилсульфонил)-1,2-дигидро-изохинолин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат

Указанное в подзаголовке соединение получали из 6-бром-4-(бромметил)-2-(фенилсульфонил)изохинолин-1(2H)-она (Пример 11d) и трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата, используя способ из Примера 11d.

МС: ХИАД (+ve) 563 (M+H) ⁺

¹H ЯМР (CDCl₃) 8.15-8.11 (m, 4H), 7.87-7.86 (m, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.48-3.42 (m, 4H), 2.50-2.43 (m, 4H), 1.47 (s, 9H)

b) трет-Бутил-4-[(6-бром-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)метил]пиперазин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-{[6-бром-1-оксо-2-(фенилсульфонил)-1,2-дигидроизохинолин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилата (Пример 27а, 1,35 г) в THF (10 мл) добавляли гидроксид натрия (0,29 г) в воде (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Затем водный слой экстрагировали этилацетатом (2×100 мл) и объединенные органические вещества сушили (MgSO ₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с этилацетатом с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,29 г).

¹H ЯМР (DMSO) 11.36 (d, 1Н), 8.13-8.09 (m, 2H), 7.65 (dd, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.30-3.25 (m, 4H), 2.35 (t, 4H), 1.39 (s, 9H)

c) трет-Бутил-4-[(6-бром-2-{[1-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}-метил)циклобутил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)метил]пиперазин-1-карбоксилат

Раствор трет-бутил-4-[(6-бром-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)метил]пиперазин-1-карбоксилата (Пример 27b, 0,171 г), растворенного в DMF (5 мл), обрабатывали карбонатом цезия (0,264 г) и [1-({(трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)циклобутил]метил-метансульфонатом [Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany), 2005, 338 (11), 522-7] (0,187 г) под азотом. Полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 7 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (300 мл×3). Органическую фазу сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали (SiO₂ -хроматография, элюирование смесью 6-12% этилацетат/изогексан) с получением указанного в подзаголовке соединения (0,153 г).

¹H ЯМР (CDCl₃) 8.18 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.35-3.29 (m, 6H), 2.33-2.26 (m, 4H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.91-1.68 (m, 2H), 1.63-1.54 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.85 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)

d) трет-Бутил-4-[(2-{[1-({трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-циклобутил]метил}-6-[5-(циклопропилкарбамоил)-3-фтор-2-метилфенил]-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)метил]пиперазин-1-карбоксилат

Раствор трет-бутил-4-[(6-бром-2-{[1-({[трет-бутил(диметил)силил]-окси}метил)циклобутил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)метил]пиперазин-1-карбоксилата (Пример 27 с, 0,153 г) в DMF (4 мл) обрабатывали N-циклопропил-3-фтор-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом (0,077 г), Pd-118 (4,71 мг) и карбонатом калия (0,067 г) под азотом. Полученную смесь перемешивали при 75°С в течение 8 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×100 мл), после чего органическую фазу промывали водой (3×100 мл) и рассолом (3×100 мл). Органическую фазу сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали (SiO₂ -хроматография, элюирование смесью 30% этилацетат/изогексан) с получением указанного в подзаголовке соединения (0,099 г) в виде масла.

МС: ХИАД(+ve) 747 (M+H)⁺

¹H ЯМР (CDCl₃) 8.51 (d, 1Н), 7.88 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.20-7.18 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.39-3.34 (m, 4H), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.42-2.36 (m, 4H), 2.25 (d, 3H), 2.13-2.02 (m, 2H), 2.03-1.81 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.95 (s, 9H), 0.91-0.84 (m, 2H), 0.63-0.58 (m,2H), 0.11 (s, 6H)

е) N-Циклопропил-3-фтор-5-[2-{[1-(гидроксиметил)циклобутил]-метил}-1-оксо-4-(пиперазин-1-илметил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид

Трифторуксусную кислоту (3 мл, 38,94 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-4-[(2-{[1-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)циклобутил]-метил}-6-[5-(циклопропилкарбамоил)-3-фтор-2-метилфенил]-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)метил]пиперазин-1-карбоксилата (Пример 27d, 0,099 г) в DCM (9 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем подвергали азеотропной перегонке с толуолом (3×10 мл). Остаток пропускали через смолу SCX, элюируя метанолом для удаления примесей, а потом приблизительно 0,7 н. метанольным аммиаком для элюирования продукта, который затем очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Sunfire, с использованием градиента: 95-30% 0,3%-ного водного аммиака в ацетонитриле в качестве элюента). Растворители удаляли и остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (0,022 г) в виде белого твердого вещества.

МС: ХИАД (+ve) 533 (М+H⁺)

¹ H ЯМР (CD₃OD) 8.42 (d, 1Н), 8.01 (s, 1Н), 7.62 (s, 1H), 7.55 (t, 2H), 7.40 (s, 1Н), 4.20 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.87-2.80 (m, 1Н), 2.80-2.73 (m, 4H), 2.50-2.41 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.83-1.73 (m, 2H), 0.82-0.75 (m, 2H), 0.64-0.58 (m, 2H)

Пример 28

N-Циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2S)-2-метилпиперазин-1-ил]метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид

Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным способу из Примера 26h, используя 3-[2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-4-(гидроксиметил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-N-циклопропил-5-фтор-4-метилбензамид (0,54 г) и трет-бутил-(3S)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат (0,191 г). Очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Waters Xbridge, с использованием градиента: 95-5% водного 0,2%-ного аммиака в ацетонитриле в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения (0,072 г) в виде твердого вещества.

МС: ХИАД (+ve) 535 (M+H)⁺

¹H ЯМР (DMSO-d ₆) 8.54 (d, 1Н), 8.35 (d, 1Н), 8.05 (s, 1Н), 7.72-7.54 (m, 2H), 7.39 (s, 1Н), 4.88 (s, 1Н), 4.22-3.76 (m, 4H), 3.24-2.59 (m, 6H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.05-1.91 (m, 1Н), 1.15-1.01 (m, 6H). 0.88 (s, 6H), 0.73-0.65 (m, 2H), 0.59-0.53 (m, 2H)

Пример 29

Гидрохлорид N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамида

Указанный в подзаголовке продукт получали из 3-[2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-4-(гидроксиметил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-N-циклопропил-5-фтор-4-метилбензамида (Пример 26g, 190 мг) путем последовательного взаимодействия с метансульфонилхлоридом (57 мкл) и трет-бутил-(2S)-2-метилпиперазин-1-карбоксилатом (240 мг), используя способ, аналогичный способу из Примера 26h, с получением указанного в заголовке соединения (58 мг) в виде белого твердого вещества.

МС: ХИАД (+ve) 535 (М+Н)⁺

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) 8.61 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.09-7.78 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 3.97 (d, 2H), 3.88-3.42 (m, 8H), 3.17 (s, 2H). 2.92-2.85 (m, 2H), 2.22 (d, 3H), 1.25 (d, 3H), 0.89 (s, 6H), 0.73-0.59 (m, 4H)

Пример 30

3-[4-{[(3R)-3-Аминопиперидин-1-ил]метил}-2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-N-циклопропил-5-фтор-4-метилбензамид

Раствор 3-[2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-4-(гидроксиметил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-N-циклопропил-5-фтор-4-метилбензамида (Пример 26g, 390 мг) и триэтиламина (0,192 мл) в DCM (15 мл) обрабатывали метансульфонилхлоридом (0,059 мл) при 0°С под азотом. Через 30 мин добавляли воду (15 мл) и смесь интенсивно перемешивали и нагревали до комнатной температуры. Слои разделяли и органический слой сушили путем пропускания через набивку из твердого Na₂SO₄ и упаривали. Остаток растворяли в ацетонитриле (5 мл) и аликвоты раствора использовали непосредственно, без дополнительной очистки, для получения примеров 30 и 31.

трет-Бутил-(3R)-пиперидин-3-илкарбамат (200 мг) обрабатывали упомянутым выше исходным раствором (2 мл) при комнатной температуре под азотом. Смесь перемешивали в течение 18 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в DCM (3 мл) и обрабатывали 4 М соляной кислотой в диоксане (1,9 мл). Добавляли метанол (3 мл) с получением раствора. Через 10 мин раствор упаривали и остаток распределяли между насыщенным водным NaHCO₃ (20 мл) и DCM (30 мл). Слои разделяли и водный слой промывали DCM (2×30 мл). Объединенные органические вещества сушили (Na₂ SO₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали (SiO₂-хроматография, элюирование 0-7% смеси 7 н. NH₃/метанол в DCM) с получением указанного в заголовке соединения (63 мг) в виде белого твердого вещества.

МС: ХИАД (+ve) 535 (М+Н)⁺

¹Н ЯМР (CDCl₃) 8.51 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.57 (d, 1H), 3.44 (d, 1H), 3.13 (s, 2H), 2.93-2.86 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 1H), 2.57-2.44 (m, 1H), 2.24 (d, 3H), 2.32-2.06 (m, 1H), 1.83-1.19 (m, 5H), 1.03 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.90-0.83 (m, 2H), 0.64 -0.59 (m, 2H)

Пример 31

3-{4-[(4-Амино-4-метилпиперидин-1-ил)метил]-2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил}-N-циклопропил-5-фтор-4-метилбензамид

трет-Бутил-(4-метилпиперидин-4-ил)карбамат (107 мг) обрабатывали аликвотой (2 мл) исходного раствора, описанного в Примере 30, при комнатной температуре под азотом. Смесь перемешивали в течение 18 ч, а затем упаривали. Остаток (240 мг) растворяли в DCM (3 мл) и обрабатывали 4 М соляной кислотой в диоксане (1,9 мл). Добавляли метанол (3 мл) с получением раствора. Через 10 мин раствор упаривали и остаток распределяли между насыщенным водным NaHCO₃ (20 мл) и DCM (30 мл). Слои разделяли, и водный слой промывали DCM (2×30 мл). Объединенные органические вещества сушили (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали (SiO₂-хроматография, элюирование 0-7% смеси 7 н. NH₃/МеОН в DCM) с получением указанного в заголовке соединения (86 мг) в виде белого твердого вещества.

МС: ХИАД (+ve) 550 (M+H)⁺

¹ H ЯМР (CDCl₃) 8.52 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.50-7.44 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.90 (октет, 1H), 2.52-2.39 (m, 4H), 2.25 (d, 3H), 1.65-1.39 (m, 4H), 1.13 (s, 3H), 1.02 (s, 6H), 0.91 - 0.85 (m, 2H), 0.64-0.59 (m, 2H)

Пример 32

N-Циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид

a) 6-Бром-2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметил-пропил)-4-{[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]метил}изохинолин-1(2Н)-он

6-Бром-4-(бромметил)-2-(фенилсульфонил)изохинолин-1(2Н)-он (Пример 11d, 1,0 г), 3-пиперазин-1-илпропан-1-ол (0,315 г) и триэтиламин (0,305 мл) вместе перемешивали в THF (20 мл) при комнатной температуре в течение 3 ч, добавляли 2 М NaOH (3 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, подкисляли (2 М HCl) и экстрагировали этилацетатом, водный слой подщелачивали (насыщенным водным NaHCO₃ ) и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические вещества сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Остаток растворяли в DMF (10 мл), обрабатывали карбонатом цезия (0,49 г) и (3-бром-2,2-диметилпропокси)(трет-бутил)диметилсиланом (0,269 г). Полученную смесь перемешивали при 80°С под азотом в течение 72 ч, охлаждали, разбавляли насыщенным рассолом (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×30 мл), объединенные экстракты промывали рассолом (3×30 мл), сушили (MgSO ₄), фильтровали и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения (0,3 г).

МС: ХИАД (+ve) 580/581 (M+H) ⁺

¹H ЯМР (DMSO-d₆) 8.14 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.26 (s. 1H), 3.88 (s, 2H), 3.47-3.34 (m, 8H), 2.43-2.25 (m, 6H), 1.60-1.49 (m, 2H), 0.93 (s, 3Н), 0.91 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.85 (s, 2H), 0.05 (s, 6H)

b) N-Циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид

Раствор 6-бром-2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-4-{[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]метил}изохинолин-1(2Н)-она (Пример 32а, 1,0 г), N-циклопропил-3-фтор-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида (0,165 г), карбоната калия (0,143 г) и Pd-118 (0,034 г) перемешивали в DMF (10 мл) при 80°С под азотом в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли насыщенным рассолом и экстрагировали этилацетатом (3×30 мл), объединенные экстракты промывали рассолом (3×30 мл), сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Остаток растворяли в DCM (20 мл), обрабатывали трифторуксусной кислотой (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, упаривали и очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Waters Xbridge, с использованием градиента: 95-5% водного 0,2%-ного аммиака в ацетонитриле в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения (0,052 г) в виде твердого вещества.

МС: ХИАД (+ve) 579 (М+Н)⁺

¹ H ЯМР (DMSO-d₆) 8.54 (d,1H), 8.35 (d,1H), 7.96 (d,1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.56 (dd, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.98-4.79 (m, 1H), 4.53-4.38 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.92-2.79 (m, 1H), 2.48-2.35 (m, 7H), 2.30 (t, 2H), 2.26 (d, 3H), 1.59-1.50 (m, 2H), 0.88 (s, 6H), 0.73-0.67 (m, 2H), 0.60-0.54 (m, 2H)

Пример 33

N-Циклопропил-3-фтор-5-(2-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метил}-4-{[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамид

а) трет-Бутил-(3R)-4-[(6-бром-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)метил]-3-метилпиперазин-1-карбоксилат

6-Бром-4-(бромметил)-2-(фенилсульфонил)изохинолин-1(2H)-он (Пример 11d, 2,0 г), трет-бутил-(3R)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат (0,946 г) и N,N-диизопропилэтиламин (1,143 мл) растворяли в THF (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре под азотом в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли метанолом (10 мл) и обрабатывали гидроксидом натрия (0,35 г), после перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч, добавляли воду (200 мл) и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (250 мл). Отделенный органический слой сушили (МgSO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали (SiO₂-хроматография, элюирование этилацетатом) с получением указанного в подзаголовке соединения (0,75 г) в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (DMSO-d₆) 11.35 (d, 1H), 8.16 (s, 1H) 8.11 (dd, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.45-2.97 (m, 5H), 2.25-1.97 (m, 2H), 1.39 (s,9H), 1.14 (d, 3H)

b) N-Циклопропил-3-фтор-5-(2-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]-метил}-4-{[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамид

трет-Бутил-(3R)-4-[(6-бром-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)метил]-3-метилпиперазин-1-карбоксилат (Пример 33а, 0,75 г), [1-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)циклопропил]метил-метансульфонат (0,56 г) и карбонат цезия (1.68 г) вместе перемешивали в DMF (15 мл) при 80°С в течение 2 ч под азотом, охлаждали, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл) и объединенные органические вещества промывали насыщенным рассолом (3×20 мл), сушили (MgSO₄) фильтровали и упаривали. Остаток растворяли в DMF (10 мл), обрабатывали N-циклопропил-3-фтор-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом (0,165 г), карбонатом калия (0,143 г) и Pd-118 (0,034 г) и полученную смесь перемешивали при 80°С под азотом в течение 2 ч, охлаждали, разбавляли насыщенным рассолом и экстрагировали этилацетатом (3×30 мл), и объединенные экстракты промывали рассолом (3×30 мл), сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Остаток растворяли в DCM (20 мл), обрабатывали трифторуксусной кислотой (3 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, упаривали и очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Waters Xbridge, с использованием градиента: 95-5% водного 0,2%-ного аммиака в ацетонитриле в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения (0,057 г) в виде твердого вещества.

МС: ХИАД (+ve) 533 (M+H)⁺

¹ H ЯМР (DMSO-d₆) 8.53 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.71-7.53 (m, 3Н), 7.45 (s, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.26-3.13 (m, 4H), 3.04 (d, 1H), 2.91-2.59 (m, 2H), 2.39-2.30 (m, 2H). 2.26 (s, 3Н), 2.08-1.93 (m, 2H), 1.07 (d, 3Н), 0.90 0.79 (m, 1H), 0.76-0.62 (m, 4H), 0.59-0.53 (m, 2H), 0.46-0.38 (m, 2H)

Пример 34

N-Циклопропил-3-фтор-5-(2-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метил}-4-{[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамид

a) трет-Бутил-(2S)-4-{[6-бром-1-оксо-2-(фенилсульфонил)-1,2-дигидроизохинолин-4-ил]метил}-2-метилпиперазин-1-карбоксилат

Указанное в подзаголовке соединение получали способом из Примера 11d, используя (S)-трет-бутил-2-метилпиперазин-1-карбоксилат и 6-бром-4-(бромметил)-2-(фенилсульфонил)изохинолин-1(2H)-он (Пример 11d).

¹H ЯМР (CDCl₃) 10.03-9.90 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.68-7.48 (m, 2H), 7.08-7.00(m, 1H), 4.28-4.19 (m, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.60-3.36 (m, 2H), 3.11-2.97 (m, 1H), 2.86-2.62 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 1H), 2.03-1.91 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.21 (d, 3H)

b) трет-Бутил-(25)-4-[(6-бром-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат

Раствор трет-бутил-(2S)-4-{[6-бром-1-оксо-2-(фенилсульфонил)-1,2-дигидроизохинолин-4-ил]метил}-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (Пример 34а, 3,2 г), растворенного в DMF (20 мл), обрабатывали гидроксидом натрия (0,444 г) в воде (20 мл) под азотом. Полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (25 мл). Органическую фазу сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали (SiO₂-хроматография, элюирование 100%-ным диэтиловым эфиром). Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения (0,780 г) в виде твердого вещества.

МС: ХИАД (+ve) 438 (M+H)⁺

c) [1-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)циклопропил]-метанол

Раствор циклопропан-1,1-диилдиметанола (3,7 г), растворенного в диметиловом эфире этиленгликоля (50 мл), обрабатывали 60%-ным гидридом натрия (1,449 г) при 0°С под азотом. Полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч, обрабатывали трет-бутилхлордиметилсиланом (5,46 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (250 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×250 мл). Органическую фазу сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали (SiO₂ -хроматография, элюирование 100%-ным DCM). Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения (5,50 г) в виде масла.

¹H ЯМР (CDCl₃) 3.65-3.51 (m, 4H), 2.79-2.65 (m, 1H), 0.96-0.82 (m, 9H), 0.54-0.40 (m, 4H), 0.14-0.03 (m, 6H)

d) [1-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)циклопропил]метил-метансульфонат

Раствор [1-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)циклопропил]-метанола (Пример 34 с, 5,37 г), растворенного в DCM (20 мл), обрабатывали триэтиламином (6,92 мл) при 0°С, после чего под азотом добавляли метансульфонилхлорид (2,321 мл). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали DCM (250 мл). Органическую фазу сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали (SiO₂-хроматография, элюирование 50% изогексана в диэтиловом эфире). Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения (5,37 г) в виде масла.

¹H ЯМР (CDCl₃) 4.18-4.10 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.86-2.73 (m, 3H), 1.76-1.63 (m, 4H), 1.43 (s, 9H)

е) N-Циклопропил-3-фтор-5-(2-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]-метил)-4-{[(35)-3-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамид

Раствор трет-бутил-(2S)-4-[(6-бром-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (Пример 34b, 0,26 г), растворенного в DMF (5 мл), обрабатывали [1-({[трет-бутил(диметил)силил]-окси}метил)циклопропил]метил-метансульфонатом (пример 34d, 0,351 г) и карбонатом цезия (0,582 г) под азотом. Полученную смесь перемешивали при 75°С в течение 3 ч. Смесь обрабатывали N-циклопропил-3-фтор-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом (0,266 г) и Pd-118 (0,019 г), а затем нагревали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (250 мл) и экстрагировали этилацетатом (250 мл). Органическую фазу сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали (SiO₂-хроматография, элюирование 100%-ным этилацетатом). Чистые фракции [трет-бутил-(2S)-4-[(6-[5-(циклопропилкарбамоил)-3-фтор-2-метилфенил]-2-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата] упаривали досуха. Смесь обрабатывали трифторуксусной кислотой/DCM (1:1, 10 мл) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь упаривали досуха и неочищенный материал растворяли в ацетонитриле (25 мл) и загружали в картридж SCX (10 г). Примеси вымывали ацетонитрилом (50 мл) и выбрасывали. Продукт элюировали 1 н. метанольным аммиаком (100 мл) и упаривали в вакууме. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ (колонка XBridge, с использованием градиента: 95-40% водного 0,1%-ного аммиака в ацетонитриле в качестве элюента). Фракции упаривали с получением указанного в заголовке соединения (0,050 г).

МС: ХИАД (+ve) 533 (M+H)⁺

¹H ЯМР (DMSO-d₆) 8.11 (d, 1Н), 7.93 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.32-4.25 (m, 1H), 3.67-3.58 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.83-2.76 (m, 2H), 2.48-2.12 (m, 5H), 1.85 (s, 3H), 1.52-1.43 (m, 2H), 1.14 (t, 1H), 0.47 (d, 3H), 0.31-0.24 (m, 4H), 0.18-0.11 (m, 2H), 0.05-0.02 (m, 2H)

Следующие Примеры 35-37 (Таблица 3) получали с использованием 6-бром-4-(бромметил)-2-(фенилсульфонил)изохинолин-1(2H)-она (Пример 11d), подходящего амина (для Y), а затем подходящего алкилирующего агента (для R1), используя способ, аналогичный способу, описанному в Примере 34.

Пример 35

N-Циклопропил-3-фтор-5-(2-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропил]-4-{[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамид

Пример 36

N-Циклопропил-3-фтор-5-(2-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропил]-4-{[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамид

Пример 37

N-Циклопропил-3-фтор-5-(2-[2-(гидроксиметил)-2-метилбутил]-4-{[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамид

Таблица 3
Пример	R1	Y	MC [M+H] + m/z	1H ЯМР (DMSO-d6), если не указано
35			537	8.57 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.58-4.51 (m,2H),4.04-3.91 (m, 2H), 3.49-3.39 (m, 6H), 2.89-2.53 (m, 5H), 2.21 (s, 3H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.55 (t, 1H), 0.88 (d, 3H), 0.74-0.65 (m, 2H), 0.61-0.52 (m, 2H)

36			551	8.56-8.49 (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.98 (s, 1H),7.71-7.63 (m, 2Н), 7.57 (d, 1H),7.44(s, 1 H), 4.78-4.69 (m,2H), 4.00-3.91 (m, 2Н). 3.56-3.47 (m, 2Н), 3.29-3.15 (m. 5H), 3.01-2.66 (m, 5H), 2.28 (s, 3H), 0.99 (d, 2H), 0.86-0.80 (m, 6H), 0.73-0.66 (m, 2H), 0.60-0.53 (m, 2H)
37			535	8.56-8.49 (m, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.56 (d, 1H),7.40(s, 1H), 4.83 (t, 1H), 3.96-3.88 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 4H), 2.38-2.30 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.40-1.20 (m, 2H), 0.87 (t, 3H), 0.79 (s, 3H), 0.72-0.66 (m, 2H), 0.59-0.54 (m, 2H)

Пример 38

N-Циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-4-(1-пиперазин-1-илэтил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид, рацемат

а) 6-Бром-2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-4-(1-гидроксиэтил)изохинолин-1(2Н)-он

Метилмагнийхлорид (3 М в THF) (0,89 мл) по каплям добавляли к раствору 6-бром-2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбальдегида (Пример 26d, 1,10 г) в THF (15 мл) при 0°С. Реакционную смесь удаляли из охлаждающей бани и оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (10 мл) и распределяли между этилацетатом (30 мл) и водой (30 мл). Органическую фазу отделяли, сушили (MgSO ₄), фильтровали и упаривали с получением указанного в подзаголовке продукта (1,10 г) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (DMSO-d₆) 8.12 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.22-5.17 (m, 1H), 4.90 (квинтет, 1H), 3.89-3.80 (m, 2H), 3.27 (s, 2H), 1.37 (d, 3Н), 0.85 (s, 9H), 0.79 (d, 6H), 0.00 (s, 6H)

b) 6-Бром-2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-4-(1-гидроксиэтил)изохинолин-1(2Н)-он

Метансульфонилхлорид (0,22 мл) добавляли к раствору 6-бром-2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-4-(1-гидроксиэтил)-изохинолин-1(2H)-она (Пример 38а, 1,10 г) и триэтиламина (0,82 мл) в DCM (15 мл) при 0°С. Раствор перемешивали в течение 10 мин при 0°С, потом 1 ч при комнатной температуре, затем добавляли трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат (0,88 г) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, после чего при пониженном давлении удаляли летучие вещества. Неочищенный продукт очищали (SiO₂-хроматография, элюирование 10-20% этилацетата в изогексане) с получением указанного в подзаголовке продукта (0,51 г) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (DMSO-d₆) 8.37 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.96 (d, 2H), 3.57 (q, 1H), 3.42-3.34 (m, 4H), 3.30 (s, 2H), 2.58-2.45 (m, 2H), 2.42-2.35 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.39 (d, ЗН), 0.95 (s, 9H), 0.91 (d, 6H), 0.09 (s, 6H)

c) трет-Бутил-4-(1-{2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-6-[5-(циклопропилкарбамоил)-3-фтор-2-метилфенил]-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил}этил)пиперазин-1-карбоксилат

6-Бром-2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-4-(1-гидроксиэтил)изохинолин-1(2H)-он (Пример 38b, 0,50 г) подвергали взаимодействию с N-циклопропил-3-фтор-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом (0,301 г) способом из Примера 26е с получением указанного в подзаголовке соединения (0,30 г) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃) 8.52 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.61-3.55 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 4H), 2.94-2.86 (m, 1H), 2.55-2.48 (m, 2H), 2.41-2.34 (m, 2H), 2.24 (d, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.41 (d, 3H), 0.97 (d, 9H), 0.95 (d, 6H), 0.87 (td, 2H), 0.63-0.58 (m, 2H), 0.10 (t, 6H).

d) N-Циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-4-(1-пиперазин-1-илэтил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид, рацемат

Раствор трет-бутил-4-(1-{2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-6-[5-(циклопропилкарбамоил)-3-фтор-2-метилфенил]-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил}этил)пиперазин-1-карбоксилат (Пример 38 с, 80 мг) в 4 M HCl в диоксане (1 мл) и этаноле (3 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, после чего в вакууме удаляли летучие вещества. Неочищенный материал растворяли в метаноле (2 мл) и загружали в картридж SCX (10 г). Примеси вымывали метанолом (50 мл) и выбрасывали. Продукт элюировали 1 н. метанольным аммиаком (50 мл) и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (58 мг).

МС: ХИАД (+ve) 535 (M+H)⁺

¹ H ЯМР (DMSO-d₆) 8.52 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.66 (t, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.87 (t, 1H), 4.08 (q, 1H), 3.93 (d, 2H), 3.75 (d, 1H), 3.34-3.28 (m, 2H), 3.17 (d, 2H), 3.11 (d, 2H), 2.89-2.82 (m, 1H), 2.65-2.56 (m, 2H), 2.47-2.38 (m, 2H), 2.24 (d, 3H), 1.32 (d, 3H), 0.87 (s, 6H), 0.72-0.66 (m, 2H), 0.59-0.54 (m, 2H)

Пример 39 и Пример 40

N-Циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-4-(1-пиперазин-1-илэтил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид - Энантиомер 1 и Энантиомер 2

Рацемат N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-4-(1-пиперазин-1-илэтил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамида (Пример 38, 49 мг) разделяли сверхкритической флюидной хроматографией (СФХ) (колонка Chiralpak IA (250×20 мм), при 40°C с использованием 40% изопропанола в смеси сверхкритический CO ₂: 0,1% диэтиламина при 50 мл/минута (135 бар (13,5 МПа)) и времени обработки 14 минут) с получением разделенных соединений, указанных в заголовке: энантиомера 1 (10 мг) и энантиомера 2 (10 мг), каждого в виде белого твердого вещества.

Изомер 1:

МС: ХИАД (+ve) 535 (M+H)⁺

¹H ЯМР (DMSO-d₆) 8.52 (d, 1Н), 8.37 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.66 (t, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.88 (t, 1H), 4.11-4.06 (m, 1H), 3.93 (dd, 2H), 3.79-3.73 (m. 1H), 3.14 (dd, 2H), 2.85 (дв. секстет, 1H), 2.70-2.58 (m, 4H), 2.47-2.30 (m, 4H), 2.24 (d. 3H), 1.32 (d, 3H), 0.87 (s, 6H), 0.69 (td, 2H), 0.59-0.54 (m, 2H)

Изомер 2:

МС: ХИАД (+ve) 535 (М+НУ

¹H ЯМР (DMSO-d₆) 8.52 (d. 1H), 8.37 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.66 (t, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.88 (t, 1H), 3.93 (dd, 2H), 3.76 (q, 1H), 3.14 (dd, 2H), 2.85 (dq, 1H), 2.70-2.30 (m, 8H), 2.24 (d, 3H), 1.32 (d, 3H), 0.87 (s, 6H), 0.69 (td, 2H), 0.58-0.54 (m, 2H).

Пример 41

3-{4-[1-(4-Амино-4-метилпиперидин-1-ил)этил]-2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил}-N-циклопропил-5-фтор-4-метилбензамид

a) 3-[2-(3-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-4-(1-гидроксиэтил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-N-циклопропил-5-фтор-4-метилбензамид

3-[2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-4-формил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-N-циклопропил-5-фтор-4-метилбензамид (Пример 26f, 1,10 г) подвергали взаимодействию с метилмагнийхлоридом (3 М в THF) (1,62 мл) способом из Примера 38а с получением указанного в подзаголовке соединения (1,10 г) в виде желтого твердого вещества.

МС: ХИАД (+ve) 581 (M+H)⁺

b) 3-{4-[1-(4-Амино-4-метилпиперидин-1-ил)этил]-2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил}-N-циклопропил-5-фтор-4-метилбензамид

Метансульфонилхлорид (0,18 мл) добавляли к раствору 3-[2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-4-(1-гидроксиэтил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-N-циклопропил-5-фтор-4-метилбензамида (Пример 41а, 1,1 г) и триэтиламина (0,66 мл) в DCM (9 мл) при 0°С. Раствор (суммарный объем 11 мл) перемешивали в течение 10 мин, а затем 1 ч при комнатной температуре с получением исходного раствора (11 мл). Аликвоты этого раствора использовали непосредственно, без дополнительной очистки, для получения примеров 41-45.

Раствор трет-бутил-(4-метилпиперидин-4-ил)карбамата (74 мг) в DCM (1 мл) добавляли к аликвоте (1 мл) упомянутого выше исходного раствора и реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч. Добавляли 4 М HCl в диоксане (1 мл) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение дополнительных 20 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и неочищенный материал растворяли в метаноле (2 мл) и загружали в картридж SCX (10 г). Примеси вымывали метанолом (75 мл) и выбрасывали. Продукт элюировали 1 н. метанольным аммиаком (75 мл) и упаривали в вакууме. После очистки препаративной ВЭЖХ (колонка Gemini-NX C18, с использованием градиента: 95-5% водного 0,1%-ного аммиака в метаноле в качестве элюента) получали указанный в заголовке продукт (10 мг) в виде твердого вещества.

МС: ХИАД (+ve) 563 (M+H) ⁺

¹H ЯМР (DMSO-d₆) 8.52 (d, 1Н), 8.36 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.68-7.64 (m. 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.89 (t, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.94 (dd, 2H), 3.84 (q, 1H), 3.32 (s, 4H), 3.17 (s, 1H), 3.11 (d, 2H), 2.85 (секстет, 1H), 2.60-2.32 (m, 4H), 2.23 (d, 3Н), 1.33 (d, 3Н), 0.98 (s, 3H), 0.87 (s, 6H), 0.69 (td, 2H), 0.58 - 0.54 (m, 2H)

Пример 42

3-[4-{1-[(3R)-3-Аминопиперидин-1-ил]этил}-2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-N-циклопропил-5-фтор-4-метилбензамид

Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутил-(3R)-пиперидин-3-илкарбамата (69 мг) и алкивоты (1 мл) исходного раствора (Пример 41b) способом из Примера 41b с получением указанного в заголовке продукта (7 мг) в виде твердого вещества.

МС: ХИАД (+ve) 549 (M+H)⁺

¹H ЯМР (DMSO-d₆) 8.53 (t, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.68-7.63 (m. 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.85 (q, 1H), 3.32 (s, 2H), 3.17 (s, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.89-2.82 (m, 1H), 2.76 (d, 1H), 2.71-2.64 (m, 1H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.22 (t, 3Н), 2.15 (t, 1H), 1.98 (t, 1H), 1.89 (t, 1H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.61-1.50 (m, 1H), 1.30 (d, 3Н), 0.88 (s, 6H), 0.72-0.67 (m, 2H), 0.58-0.54 (m, 2H)

Пример 43

N-Циклопропил-3-{4-[1-(1,4-диазепан-1-ил)этил]-2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил}-5-фтор-4-метилбензамид

Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутил-1,4-диазепан-1-карбоксилата (69 мг) и алкивоты (1 мл) исходного раствора (Пример 41b) способом из Примера 41b с получением указанного в заголовке продукта (13 мг) в виде твердого вещества.

МС: ХИАД (+ve) 549 (M+H)⁺

¹H ЯМР (DMSO-d₆) 8.53 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.65 (t, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.90 (s, 1H). 4.19 (q, 1H), 3.96 (d, 2H), 3.30 (s, 2H). 3.17 (s, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.89-2.82 (m, 1H), 2.72-2.57 (m, 5H), 2.21 (d, 3H), 1.59-1.49 (m, 1H), 1.44-1.34 (m, 1H), 1.29 (d, 3H), 0.88 (d, 6H), 0.71-0.66 (m, 2H), 0.58-0.54 (m, 2H)

Пример 44 (Диастереомер 1) и 45 (Диастереомер 2)

N-Циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{1-[(3R)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил]этил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид

трет-Бутил-(2R)-2-(гидроксиметил)пиперазин-1 -карбоксилат (0,41 г) подвергали взаимодействию с аликвотой (8 мл) исходного раствора (Пример 41b) способом из Примера 41b с получением неочищенного продукта в виде рацемата (60 мг). Неочищенный продукт очищали либо препаративной ВЭЖХ (колонка ChiralpakAD (10×250 мм), с использованием смеси изогексан: этанол 90:10 с 0,1% диэтиламина в качестве элюента), либо препаративной СФХ (колонка Chiralpak IA (20×250 мм), с использованием 30% изопропиламина с 0,1% диэтиламина в качестве элюента). Релевантные фракции упаривали досуха с получением разделенных продуктов, указанных в заголовке: диастереомера 1 (16 мг) и диастереомера 2 (10 мг), каждого в виде белого твердого вещества.

Диастереомер 1:

МС: ХИАД (+ve) 565 (М+Н) ⁺

¹H ЯМР (DMSO-d₆) 8.52 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.87 (t, 1H), 4.41 (t, 1H). 3.99 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.81-3.74 (m, 1H), 3.22-3.18 (m, 1H), 3.17 (d, 2H), 3.11 (d, 2H), 2.88-2.68 (m, 4H), 2.24 (d, 3H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.31 (d, 3H), 0.87 (s, 6H), 0.72-0.66 (m, 2H), 0.59-0.54 (m, 2H)

Диастереомер 2:

МС: ХИАД (+ve) 565 (M+H)⁺

¹H ЯМР (DMSO-d₆) 8.52 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.87 (t, 1H), 4.43 (t, 1H), 3.94 (d, 2H), 3.82-3.74 (m, 1H), 3.26-3.19 (m, 1H), 3.17 (d, 2H), 3.11 (d, 2H), 2.89-2.75 (m, 4H), 2.69-2.54 (m, 2H), 2.24 (d, 3H), 2.16-2.09 (m, 1H), 1.70-1.63 (m, 1H), 1.31 (d, 3H), 0.87 (d, 6H), 0.72-0.66 (m, 2H), 0.59-0.54 (m, 2H)

Пример 46

N-Циклопропил-3-[4-(1,4-диазепан-1-илсульфонил)-2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-5-фтор-4-метилбензамид

а) 6-Бром-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-сульфонилхлорид

Раствор 6-бромизохинолин-1(2H)-она (10 г) в хлорсерной кислоте (29,9 мл) нагревали при 90°С в течение 2 ч. Добавляли хлорсерную кислоту (29,9 мл) и реакционную смесь выливали на лед (ОСТОРОЖНО). Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме (25°С) с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (12,31 г).

¹H ЯМР (DMSO-d₆) 9.68 (s, 1Н), 8.56 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.52 (s, 1H)

b) трет-Бутил-4-[(6-бром-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)сульфонил]-1,4-диазепан-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-1,4-диазепан-1-карбоксилата (0,621 г) и триэтиламина (0,864 мл) в THF (12 мл) по каплям добавляли раствор 6-бром-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-сульфонилхлорида (Пример 46а, 1 г) в THF (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении, подкисляли 2 М HCl и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические вещества сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения (1,097 г), которое использовали без дополнительной очистки.

МС: ХИАД (-ve) 486/8 (М-Н)⁺

c) трет-Бутил-4-{[6-бром-2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил]сульфонил}-1,4-диазепан-1-карбоксилат

Раствор трет-бутил-4-[(6-бром-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)сульфонил]-1,4-диазепан-1-карбоксилата (Пример 46b, 0,082 г), растворенного в DMF (2 мл), обрабатывали карбонатом цезия (0,110 г) и (3-бром-2,2-диметилпропокси)(трет-бутил)диметилсиланом (0,057 г) под азотом. Полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 6 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (300 мл×3). Объединенные органические вещества сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали (SiO ₂-хроматография, элюирование смесью 30% диэтиловый эфир/изогексан, затем смесью 50% DCM/изогексан) с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого твердого вещества (83 мг), которое без последующего анализа использовали на следующей стадии.

d) трет-Бутил-4-({2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-6-[5-(циклопропилкарбамоил)-3-фтор-2-метилфенил]-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил}сульфонил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат

Раствор трет-бутил-4-{[6-бром-2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил]сульфонил}-1,4-диазепан-1-карбоксилата (Пример 46с, 83 мг) в DMF (2 мл) обрабатывали N-циклопропил-3-фтор-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом (39 мг), Pd-118 (2,4 мг) и карбонатом калия (33 мг) под азотом. Полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Охлажденную реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические вещества промывали водой (3×100 мл), рассолом (3×100 мл), сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали (SiO ₂-хроматография, элюирование смесью 50% этилацетат/изогексан) с получением указанного в подзаголовке соединения (0,055 г).

МС: ХИАД (+ve) 699/700/701 (М+Н-ВОС)⁺

e) N-Циклопропил-3-[4-(1,4-диазепан-1-илсульфонил)-2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-5-фтор-4-метилбензамид

К раствору трет-бутил-4-({2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-6-[5-(циклопропилкарбамоил)-3-фтор-2-метилфенил]-1-оксо-

1,2-дигидроизохинолин-4-ил}сульфонил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата (Пример 46d, 0,055 г) в DCM (4 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли толуол (6 мл) и в вакууме удаляли летучие вещества (повторяли 3 раза). Остаток растворяли в метаноле и очищали с помощью SCX, вымывая метанолом примеси и элюируя продукт 0,7 н. метанольным аммиаком. После очистки препаративной ВЭЖХ (колонка Phenomenex Gemini, с использованием градиента: 95-5% 0,2%-ной водной трифторуксусной кислоты в ацетонитриле в качестве элюента), выпаривания растворителей и растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (0,011 г) в виде белого твердого вещества.

МС: ХИАД (+ve) 585 (M+H)⁺

¹H ЯМР (CD₃OD) 8.54 (d, 1Н), 8.32 (s, 1Н), 8.13 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.67-7.61 (m, 3Н), 4.15 (s, 2H), 3.79-3.73 (m, 2H), 3.58 (t. 2H), 3.42-3.38 (m, 2H). 2.88 (дв. квинтет, 1H), 2.27 (d, 3Н), 2.23-2.12 (m, 2H), 2.05 (t, 3Н), 1.01 (s, 6H), 0.87-0.79 (m, 2H), 0.70-0.63 (m, 2H)

Пример 47

N-Циклопропил-3-[2-(циклопропилметил)-1-оксо-4-(пиперазин-1-илсульфонил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-5-фтор-4-метилбензамид

a) трет-Бутил-4-[(6-бром-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)сульфонил]пиперазин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата (0,67 г) и триэтиламина (1,0 мл) в THF (20 мл) по каплям добавляли раствор 6-бром-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-сульфонилхлорида (Пример 46а, 1,16 г) в THF (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Эту смесь объединяли со еще одной подобной реакционной смесью (масштабирование: 0,119 г сульфонилхлорида) и полученный раствор концентрировали при пониженном давлении, подкисляли 2 M HCl, а затем экстрагировали этилацетатом. Органические вещества объединяли, сушили (MgSO ₄), фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения (1,70 г).

МС: ХИАД (-ve) 470/4 (М-Н)^-

b) трет-Бутил-4-{[6-бром-2-(циклопропилметил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил]сульфонил}пиперазин-1-карбоксилат

Раствор трет-бутил-4-[(6-бром-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)сульфонил]пиперазин-1-карбоксилата (Пример 47а, 1,70 г) в 1-метил-2-пирролидиноне (10 мл) обрабатывали (бромметил)циклопропаном (0,41 мл) и карбонатом калия (0,796 г). Полученную смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь распределяли между водой (250 мл) и этилацетатом. Органическую фазу отделяли, и водную фазу экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические вещества промывали водой (2×200 мл) и рассолом (100 мл), сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали (SiO₂-хроматография, элюирование смесью 10% этилацетат/изогексан, затем смесью 50% этилацетат/изогексан) с получением указанного в подзаголовке соединения (0,890 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.

МС: ХИАД (+ve) 426 (М+Н-ВОС)⁺

¹H ЯМР (CDCl₃) 8.34-8.30 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.51-3.46 (m, 4Н), 3.23-3.18 (m, 4H), 1.47-1.41 (m, 10H), 0.71-0.65 (m, 2H), 0.47-0.42 (m, 2H)

c) трет-Бутил-4-({6-[5-(циклопропилкарбамоил)-3-фтор-2-метилфенил]-2-(цикпопропилметил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил}сульфонил)пиперазин-1-карбоксилат

Раствор трет-бутил-4-{[6-бром-2-(циклопропилметил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил]сульфонил}пиперазин-1-карбоксилата (Пример 47b, 0,890 г) в DMF (10 мл) обрабатывали N-циклопропил-3-фтор-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом (0,491 г), Pd-118 (0,030 г) и карбонатом калия (0,425 г). Смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (3×100 мл), сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали (SiO₂-хроматография, элюирование смесью 10% этилацетат/DCM) с получением указанного в подзаголовке соединения (0,713 г) в виде бежевой пены, которую использовали без последующего анализа.

d) N-Циклопропил-3-[2-(циклопропилметил)-1-оксо-4-(пиперазин-1-илсульфонил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-5-фтор-4-метилбензамид

К раствору трет-бутил-4-({6-[5-(циклопропилкарбамоил)-3-фтор-2-метилфенил]-2-(циклопропилметил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил}сульфонил)пиперазин-1-карбоксилата (Пример 47с, 0,141 г), растворенного в DCM (10 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь очищали с помощью SCX, вымывая метанолом примеси и элюируя продукт 0,7 н. метанольным аммиаком. После очистки путем препаративной ВЭЖХ (колонка Xbridge, с использованием градиента: 95-5% водного аммиака в ацетонитриле в качестве элюента) и последующего концентрирования при пониженном давлении получали белое твердое вещество. Это вещество объединяли с материалом после еще одной такой же реакции (масштабирование: 0,097 г исходного материала) с получением указанного в заголовке соединения (0,034 г) в виде белого твердого вещества.

МС: ХИАД (+ve) 539 (М+Н)⁺

¹H ЯМР (CD₃OD) 8.56-8.46 (m, 1H), 8.36-8.29 (m, 1H), 8.27-8.21 (m, 1H), 7.69-7.55 (m, 3H), 4.05 (d, 2H), 3.22-3.13 (m, 4H), 2.91-2.70 (m, 5H), 2.28-2.18 (m, 3H), 1.46-1.27 (m, 1H), 1.25-1.10 (m, 1H), 0.87-0.74 (m, 2H), 0.71-0.57 (m, 4H), 0.56-0.46 (m, 2H)

Пример 48

N-Циклопропил-3-{2-(циклопропилметил)-4-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил}-5-фтор-4-метилбензамид

К смеси N-циклопропил-3-[2-(циклопропилметил)-1-оксо-4-(пиперазин-1-илсульфонил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-5-фтор-4-метилбензамида (Пример 47d, 0,047 г) и параформальдегида (7,9 мг) в 1,2-дихлорэтане (1 мл) добавляли уксусную кислоту (3 капли). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (18,5 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли DCM (10 мл) и раствор промывали водой (3×10 мл). Органическую фазу сушили (MgSO₄ ), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, затем очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Xbridge, с использованием градиента: 95-5% водной трифторуксусной кислоты в ацетонитриле), потом упаривали досуха. Продукт пропускали через ионообменную колонку (Stratospheres TM SPE PL-HC03 МР SPE от Polymer Laboratories, элюирование метанолом) с получением, после растирания с диэтиловым эфиром, указанного в заголовке соединения (0,032 г) в виде белого твердого вещества.

МС: ХИАД (+ve) 553 (M+H) ⁺

¹H ЯМР (CDCl₃) 8.40 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.54 (dd, 1,5 Гц, 1Н), 7.46 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 3.96 (d, 2H), 3.20 (t, 4H), 2.92 (дв. секстет, 1H), 2.41 (t, 4H), 2.25 (s, ЗН). 2.15 (d, 3H), 1.36-1.25 (m, 1H), 0.84 (td, 2H), 0.70-0.63 (m, 4H), 0.49-0.43 (m, 2H)

Пример 49

N-Циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(3R)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил]сульфонил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид

а) трет-Бутил-(2R)-4-[(6-бром-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)сульфонил]-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-(2R)-2-(гидроксиметил)пиперазин-1 -карбоксилата (0,479 г) и триэтиламина (0,618 мл) в THF (6 мл) по каплям добавляли раствор 6-бром-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-сульфонилхлорида (Пример 46а, 0,715 г) в THF (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении, после чего добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические вещества сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. После растирания с этилацетатом получали указанное в подзаголовке соединение (0,855 г).

МС: ХИАД (-ve) 500/504 (М-Н)^-

¹H ЯМР (CDCl₃) 8.34 (d, 1Н), 8.30 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), 4.32-4.18 (m, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.63 (d, 2H), 3.10-2.96 (m, 1H), 2.84 (td, 2H), 1.44 (s,9H)

b) трет-Бутил-(2R)-4-{[б-бром-2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]-окси}-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил]сульфонил}-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилат]

Раствор трет-бутил-(2R)-4-[(6-бром-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)сульфонил]-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилата (Пример 49а, 0,855 г), растворенного в DMF (20 мл), обрабатывали (3-бром-2,2-диметилпропокси)(трет-бутил)диметилсиланом (0,718 г) и карбонатом цезия (1,109 г). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 107 ч. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом и рассолом. Органическую фазу промывали рассолом (×3), сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта. Этот продукт очищали (SiO₂-хроматография, элюирование 100%-ным DCM, затем смесью 10-50% этилацетат/изогексан) с получением указанного в подзаголовке соединения (0,580 г).

МС: ХИАД (+ve) 602 (М+Н-ВОС)⁺

¹H ЯМР (CDCl₃) 8.31 (d, 1H), 8.19-8.17 (m, 2H), 7.68 (dd, 1H), 4.49-4.39 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 4.00-3.84 (m, 6H), 3.70 (d, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.14 (td, 1H), 2.85-2.63 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 0.95 (s, 9H), 0.93 (s, 6H), 0.10 (s, 4H)

c) трет-Бутил-(2R)-4-({2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-6-[5-(циклопропилкарбамоил)-3-фтор-2-метилфенил]-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил}сульфонил)-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилат

Раствор трет-бутил-(2R)-4-{[6-бром-2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]-окси}-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил]сульфонил}-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилата (Пример 49b, 0,58 г) в DMF (10 мл) обрабатывали N-циклопропил-3-фтор-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом (0,263 г), Pd-118 (0,016 г) и карбонатом калия (0,228 г). Полученную смесь перемешивали при 75°С в течение 6 ч. Охлажденную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем очищали (SiO₂-хроматография, помещали в DCM, промывали изогексаном (100 мл), затем DCM (200 мл), потом градиентом: 10-100% этилацетат / изогексан) с получением указанного в подзаголовке соединения (0,537 г).

¹H ЯМР (CDCl₃) 8.53 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.50-4.43 (m, 1H), 4.10 (d, 2H), 4.01-3.95 (m, 2H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.35-3.32 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.93-2.85 (m, 3H), 2.79-2.65 (m, 2H), 2.22 (d, 3H), 2.08 (dd, 3H), 1.92 (s, 1H), 1.24 (s, 6H), 0.96 (s, 9H), 0.90-0.85 (m, 2H), 0.64-0.59 (m, 2H), 0.11 (s, 6H)

d) N-Циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-4-{[(8aR)-3-оксотетрагидро[1,3]оксазоло[3,4-а]пиразин-7(1Н)-ил]сульфонил}-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид

трет-Бутил-(2R)-4-({2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-6-[5-(циклопропилкарбамоил)-3-фтор-2-метилфенил]-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил}сульфонил)-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилат (Пример 49 с, 0,537 г) растворяли в DCM (10 мл) и обрабатывали трифторуксусной кислотой (3 мл). Реакционную смесь разбавляли толуолом (5 мл) и упаривали при пониженном давлении.

МС: ХИАД (+ve) 627 (M+H)⁺

e) N-Циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(3R)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил]сульфонил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид

К раствору N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-4-{[(8aR)-3-оксотетрагидро[1,3]оксазоло[3,4-а]пиразин-7(1Н)-ил]сульфонил}-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамида (Пример 49d, 0,291 г) в метаноле (2 мл) добавляли 2 н. водный раствор NaOH (2 мл) и смесь перемешивали при 90°С в течение 45 мин. Реакционную смесь подвергали нейтрализации уксусной кислотой, при пониженном давлении удаляли летучие вещества, после чего проводили распределение между водой и DCM. Органический слой отделяли, водный слой далее экстрагировали (2×) и объединенные органические вещества сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью SCX (элюируя метанолом для удаления, примесей, а затем промывая метанольным аммиаком для элюирования продукта). После дополнительной очистки препаративной ВЭЖХ (колонка Xbridge, с использованием градиента: 95-5% 0,3%-ного водного аммиака в ацетонитриле), выпаривания растворителя при пониженном давлении и растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (0,059 г).

МС: ХИАД (+ve) 601 (M+H)⁺

¹ H ЯМР (CDCl₃) 8.53 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.97-3.85 (m, 2H), 3.67-3.59 (m, 1H), 3.58-3.44 (m, 2H), 3.39-3.27 (m, 1H), 3.17 (s, 2H), 3.03 (d, 3H), 2.93-2.84 (m, 1H), 2.83-2.68 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.29-1.17 (m, 1H), 1.04 (d, 6H), 0.89 (d, 2H), 0.68-0.60 (m, 2H)

Следующие промежуточные сульфонамиды (Таблица 4) получали из 6-бром-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-сульфонилхлорида (Пример 46а) и подходящего амина с использованием способа из Примера 46b.

Таблица 4

Название	Структура	MC m/z	1 Н ЯМР (DMSO-d6), если не указано
трет-Бутил-{1-[(6-бром-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)сульфонил]-пиперидин-4-ил}карбамат		ХИАД (-ve) 484/488 (М-Н) -	8.24-8.22 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.81 (dd, 1H), 3.59-3.50 (m, 2H), 2.86-2.77 (m, 2H). 1.91 (s, 2H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.33-1.21 (m, 2H)

трет-Бутил-{1-[(6-бром-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)сульфонил]-пиперидин-4-ил}метилкарбамат		ХИАД (-ve) 498/502 (M-H) -
трет-Бутил-{(3S)-1-[(6-бром-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)сульфонил]-пирролидин-3-ил}карбамат		ХИАД(-уе) 470/472 (М-Н) -
трет-Бутил-{(3R)-1-[(6-бром-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)сульфонил]-пирролидин-3-ил}карбамат		ХИАД (-ve) 470/472 (М-Н) -
трет-Бутил-({(2R)-1-[(6-бром-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)сульфонил]-пирролидин-2-ил}метил)карбамат		ХИАД (ve) 485 (М-Н)-	(CDCl3) 8.48 (s, 1Н), 8.30 (d, 1H), 8.05 (s, 1Н), 7.72 (dd, 1H), 4.90-4.84 (m, 1H), 3.47-3.23 (m, 4H), 1.95-1.49 (m, 4H),

			1.45-1.39 (m, 9H)
6-Бром-N-[2-(диметиламино)этил]-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-сульфонамид		ХИАД (+ve) 375 (M+H)+	(CDCl3) 8.39 (d, 1H), 8.31 (d, 1H). 8.04 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), 2.98-2.94 (m, 2H), 2.34-2.29 (m, 2H), 2.06 (s, 6H)

Следующие промежуточные соединения (Таблица 5) получали с использованием способов, описанных в Примерах 46-49.

Таблица 5
Название	Структура	MC m/z	1Н ЯМР (DMSO-d6), если не указано
трет-Бутил-(1-{[6-бром-2-(циклопропилметил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил]сульфонил}-пиперидин-4-ил)карбамат			(CDCl3) 8.32 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.11 (s. 1H), 7.68 (dd, 1H), 4.48-4.39 (m, 1H), 3.91 (d, 2H). 3.78-3.69 (m, 2H). 3.60-3.51 (m, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.92-2.85 (m, 3H), 2.72 (s, 2H), 1.66 (s, 9H), 1.33-1.21 (m, 1H), 0.70-0.62 (m, 2H). 0.47-0.40 (m,

			2Н)
трет-Бутил-(1-{[6-бром-2-(циклопропилметил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил]сульфонил}-пиперидин-4-ил)метилкарбамат		ХИАД (+ve) 454 (М+Н-BOC) +
трет-Бутил-[(3S)-1-{[6-бром-2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]-окси}-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил]сульфонил}-пирролидин-3-ил]карбамат		ХИАД (+ve) 573 (М+Н-BOC) +
трет-Бутил-[(3R)-1-{[6-бром-2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]-окси}-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил]сульфонил}-пирролидин-3-ил]карбамат		ХИАД (-ve) 672 (М-Н)-

трет-Бутил-{[(2R)-1-{[6-бром-2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]-окси}-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил]сульфонил}-пирролидин-2-ил]метил}карбамат		ХИАД (+ve) 587 (M+H-BOC) +
6-Бром-2-(3-{[трет-бутил (диметил)силил]-окси}-2,2-диметилпропил)-N-[2-(диметиламино)этил]-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-сульфонамид		ХИАД (+ve) 574/576 (M+H) +	(CDCl3) 8.35-8.28 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.94-2.87 (m, 2H), 2.30 (t, 2H). 2.04 (s, 6H), 1.26 (s, 6H), 0.94 (d, 9H), 0.10 (d, 6H)
6-Бром-N-[2-(диметиламино)этил]-2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-сульфонамид (получен путем снятия защиты -трифторуксусной кислоты с		ХИАД (-ve) 458/462 (М-Н) -

вышеупомянутого в таблице TBS (трет-бутил-силильного) аналога)
трет-Бутил-4-{[6-бром-2-(циклопропилметил)-1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил]сульфонил}-1,4-диазепан-1-карбоксилат		ХИАД (+ve) 442 (М+Н-ВОС) +	(CDCl3) 8.32 (d, 1Н), 8.22 (d, 1H), 8.13 (s, 1Н), 7.70-7.64 (m, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.57-3.46 (m, 4H), 3.46-3.34 (m, 4H),2.08-1.91 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.33 -1.21 (m, 1H), 0.70-0.62 (m, 2H), 0.47-0.41 (m, 2H)

Следующие промежуточные соединения (Таблица 6) получали с использованием способов, описанных в Примерах 46-49.

Таблица 6
Название	Структура	MC m/z	1Н ЯМР (DMSO-d6), если не указано

трет-Бутил-[1-({6-[5-(циклопропил-карбамоил)-3-фтор-2-метилфенил]-2-(циклопропилметил)-1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил}сульфонил)-пиперидин-4-ил]карбамат		ХИАД (-ve) 651 (М-Н)-	8.57-8.54 (m. 1Н), 8.43 (d, 1H), 8.35 (s, 1Н), 8.11 (d, 1H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.63 (s, 1Н), 6.88-6.83 (m, 1Н), 4.01 (d, 2H), 3.62-3.53 (m, 2H), 2.90-2.75 (m, 3H), 2.19 (d, 3H), 1.79 -1.70 (m, 2H), 1.40-1.25 (m, 11H), 0.72-0.65 (m, 2H), 0.60-0.50 (m, 4H), 0.47-0.42 (m, 2H)
трет-Бутил-[1-({6-[5-(циклопропил-карбамоил)-3-фтор-2-метилфенил]-2-(циклопропилметил)-1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил}сульфонил)-пиперидин-4-ил]метилкарбамат		ХИАД (-ve) 665 (М-Н)-

трет-Бутил-[(3S)-1-({2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]-окси}-2,2-диметилпропил)-6-[5-(циклопропил-карбамоил)-3-фтор-2-метилфенил]-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил}сульфонил)-пирролидин-3-ил]карбамат

ХИАД(+уе) 685 (М+Н-BOC) +

(CD3OD) 8.38 (d, 1H), 8.17 -8.14 (m, 2H), 7.55-7.48 (m, 3Н), 4.03 (d, 2H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 3.32-3.29 (m, 2H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.75 (дв. квинтет, 1H), 2.61-2.49 (m, 1H), 2.15 (d, 3Н), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.75-1.66 (m, 1H), 1.22 (s, 9H), 1.09 (s, 6H), 0.88-0.83 (m, 9H), 0.72-0.66 (m, 2H), 0.56-0.50 (m, 2H), 0.00 (s, 6H)

трет-Бутил-[(3R)-1-({2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]-окси}-2,2-диметилпропил)-6-[5-(циклопропил-карбамоил)-3-фтор-2-метилфенил]-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил}сульфонил)-пирролидин-3-ил]карбамат		ХИАД (+ve) 785 (M+H)+	(CDCl3) 8.50 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.17 -8.14 (m, 1H). 7.52-7.46 (m, 3H), 4.17-4.03 (m, 4H), 3.54-3.32 (m, 7H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.26-2.16 (m, 4H), 1.30 (s, 9H), 0.96-0.96 (m, 15H), 0.90-0.83 (m, 3H), 0.62 (d, 2H), 0.11 (s, 6H)
трет-Бутил-{[(2R)-1-({2-(3-{[трет-бутил(диметил)сил ил]-окси}-2,2-диметилпропил)-6-[5-(циклопропил-карбамоил)-3-фтор-2-метилфенил]-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил}сульфонил)-пирролидин-2-ил]метил}карбамат		ХИАД (+ve) 698 (М+Н-BOC) +	(CD3OD) 8.38 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.54 -7.47 (m, 3H), 4.13-3.97 (m, 2H), 3.83-3.74 (m, 1H), 3.40-3.28 (m, 3H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.77-2.63 (m, 2H), 2.13 (d, 3H), 1.83-1.72 (m, 1H),

			1.71-1.61 (m, 3Н), 1.25 (s. 9H), 1.09 (s, 2H), 0.89-0.83 (m, 14H), 0.73-0.66 (m, 2H), 0.55-0.50 (m, 2H), 0.00 (d, 6H)
трет-Бутил-4-({6-15-(циклопропил-карбамоил)-3-фтор-2-метилфенил]-2-(циклопропилметил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил}сульфонил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат		ХИАД (-ve) 651 (М-Н)-	(CDCl3) 8.53 -8.48 (m, 1H), 8.20-8.12 (m, 1H), 8.04-7.72 (m, 2H), 7.65-7.42 (m, 3Н), 4.01-3.93 (m, 2H), 3.64-3.50 (m, 2H), 3.50-3.34 (m, 5H), 3.34-3.27 (m, 1H), 2.23-2.11 (m, 3H), 1.89-1.77 (m, 2H), 1.65 (s, 3Н), 1.38 (s, 3Н), 1.09 (s, 5H), 0.89-0.77 (m, 2H), 0.70-0.60 (m, 4H), 0.50-0.43 (m, 2H)

Следующие Примеры 50-56 (Таблица 7) получали из упомянутых выше промежуточных соединений с использованием способов, аналогичных способам, описанным в Примерах 47-49:

Пример 50

3-{4-[(4-Аминопиперидин-1-ил)сульфонил]-2-(циклопропилметил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил}-N-циклопропил-5-фтор-4-метилбензамид

Пример 51

N-циклопропил-3-[2-(циклопропилметил)-4-(1,4-диазепан-1-илсульфонил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-5-фтор-4-метилбензамид

Пример 52

N-циклопропил-3-[2-(циклопропилметил)-4-{[4-(метиламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-5-фтор-4-метилбензамид

Пример 53

3-[4-{[(3S)-3-Аминопирролидин-1-ил]сульфонил}-2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-N-циклопропил-5-фтор-4-метилбензамид

Пример 54

3-[4-{[(3R)-3-Аминопирролидин-1-ил]сульфонил}-2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-N-циклопропил-5-фтор-4-метилбензамид

Пример 55

3-[4-{[(2R)-2-(аминометил)пирролидин-1-ил]сульфонил}-2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-N-циклопропил-5-фтор-4-метилбензамид

Пример 56

N-циклопропил-3-[4-{[2-(диметиламино)этил]сульфамоил}-2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-5-фтор-4-метилбензамид

Таблица 7
Пример	Структура	МС m/z [М+Н]+	1H ЯМР (DMSO-d6), если не указано иначе

50		553	(CD3OD) 8.42 (dd, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.60-7.53 (m, 3H), 3.99 (d, 2H), 3.71 (d, 2H), 2.83 (дв. квинтет, 1Н), 2.79-2.70 (m, 2H), 2.66 (ddd, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.38-1.23 (m, 3H), 0.80-0.74 (m, 2H), 0.64-0.57 (m, 4H), 0.49-0.44 (m, 2H)
51		553	(CD3OD) 8.38 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.59-7.51 (m, 3H), 3.97 (d, 2H), 3.54-3.43 (m, 4H), 3.05-2.95 (m, 4H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.15 (d, 3H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.37-1.24 (m, 1H), 0.80-0.72 (m, 2H), 0.65-0.55 (m, 4H), 0.48-0.42 (m, 2H)
52		567	(CD3OD) 8.48 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.60-7.57 (m, 2H), 4.01 (d, 2H), 3.77-3.70 (m, 2H), 2.86-2.74 (m, 3H), 2.46-2.33 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (d, 3H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.39-1.20 (m, 3H), 0.78 (td, 2H), 0.65-0.59 (m, 4H), 0.50 0.45 (m, 2H)
53		571	8.54 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.72-7.63 (m, 3H), 4.97-4.87 (m, 1H), 4.12-3.97 (m, 3H), 3.48-3.34 (m, 3H), 3.19-3.15 (m, 4H), 2.92 (dd, 1H), 2.86 (dq, 1H), 2.20 (d, 3H), 1.94 (td, 1H), 1.58 (td, 1H), 0.88 (d, 6H), 0.73-0.67 (m, 2H), 0.59-0.53 (m, 2H)

54		571	8.53 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14 (d. 1H), 7.73-7.63 (m, 3Н), 4.96-4.90 (m, 1H), 4.05 (dd, 2H), 3.47-3.35 (m, ЗН), 3.29 (s, 2H), 3.19-3.15 (m. 2H), 2.92 (dd, 1H), 2.86 (дв. секстет, 1Н), 2.20 (d, 3Н), 1.94 (td, 1H), 1.79-1.65 (m, 1H), 1.63-1.52 (m, 1H), 0.88 (d, 6H), 0.73-0.67 (m, 2H), 0.59-0.54 (m, 2H)
55*		585	8.57 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.73-7.66 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.74-3.65 (m, 1H), 3.30-3.26 (m, 1H), 3.24-3.15 (m, 3Н), 2.85 (dq, 1H), 2.61 (dd, 1H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.19 (d, 3H), 1.90-1.61 (m, 4H), 0.88 (d, 6H), 0.74-0.65 (m, 2H), 0.59-0.52 (m, 2H)
56**		573	8.53 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.91-7.81 (m, 1H), 7.71-7.61 (m, 3H), 4.91 (t, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.17 (d, 2H), 2.92-2.81 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (t, 2H), 1.92 (s, 6H), 0.87 (s, 6H), 0.74-0.66 (m, 2H), 0.59-0.53 (m, 2H)
*Пример 55 для того, чтобы избежать использования элюентов из водн. трифторуксусной кислоты с целью устранения образования нежелательного трифторацетамида, необходима окончательная очистка путем ОФ-ВЭЖХ (ВЭЖХ с обращенной фазой).
**Пример 56 окончательное сочетание Сузуки осуществлено непосредственно в отношении несилилированного промежуточного соединения (Таблица 5).

Пример 57

N-Циклопропил-3-[4-(1,4-диазепан-1-илметил)-2-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-5-фтор-4-метилбензамид

трет-Бутил-4-[(6-бром-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)сульфонил]-1,4-диазепан-1-карбоксилат (Пример 46b, 0,40 г), [1-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)циклопропил]метил-метансульфонат (0,24 г) и карбонат цезия (0,536 г) вместе перемешивали в DMF (20 мл) при 110°С в течение 72 ч под азотом, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×0 мл). Объединенные органические вещества промывали насыщенным рассолом (3×20 мл), сушили (MgSO ₄), фильтровали и упаривали, и остаток очищали (SiO ₂-хроматография, элюирование 10% этилацетата в DCM) с получением (трет-бутил-4-[(6-бром-2-{[1-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)циклопропил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)сульфонил]-1,4-диазепан-1-карбоксилата) в виде твердого вещества. Это вещество растворяли в DMF (10 мл), обрабатывали N-циклопропил-3-фтор-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом (0,089 г), карбонатом калия (0,077 г) и Pd-118 (0,006 г) и полученную смесь перемешивали при 70°С под азотом в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли насыщенным рассолом и экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом (3×30 мл), сушили (MgSO ₄), фильтровали и упаривали. Остаток растворяли в THF (20 мл), обрабатывали 4 М HCl в диоксане (3 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, упаривали и очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Waters Xbridge, с использованием градиента: 95-5% водного 0,2%-ного аммиака в ацетонитриле в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения (0,019 г) в виде твердого вещества.

МС: ХИАД (+ve) 583 (M+H) ⁺

¹H ЯМР (DMSO-d₆) 8.54 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.73-7.63 (m, 2H), 4.79-4.69 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.45-3.29 (m, 4H), 3.27-3.21 (m, 2H), 2.91-2.80 (m, 1H), 2.77-2.66 (m, 4H), 2.18 (d, 3H), 1.68-1.58 (m, 2H), 0.95-0.78 (m, 1H), 0.74-0.63 (m, 4H), 0.60-0.53 (m, 2H), 0.51-0.46 (m, 2H).

Пример 58

N-Циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-4-(пиперидин-4-илсульфанил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид

a) 6-Бром-4-сульфанилизохинолин-1(2Н)-он

К раствору 6-бром-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-сульфонилхлорида (Пример 46а, 1 г) в THF (12 мл) добавляли трифенилфосфин (2,85 г). Через 5 мин добавляли воду (0,48 мл), затем DMF (0,6 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли этилацетат и 2 M HCl (водн.) и смесь интенсивно встряхивали. Твердое вещество отфильтровывали и промывали дополнительными количествами воды и этилацетата, а затем сушили в вакууме при комнатной температуре в течение 2 ч с получением указанного в подзаголовке соединения (0,2 г).

МС: ХИАД (-ve) 254/258 (М-Н)^-

¹H ЯМР (DMSO-d₆) 11.61 (s, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 4.87 (s,1H)

b) трет-Бутил-4-[(6-бром-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)сульфанил]пиперидин-1-карбоксилат

К 6-бром-4-сульфанилизохинолин-1(2Н)-ону (Пример 58а, 0,62 г) добавляли трет-бутил-4-[(метилсульфонил)окси]пиперидин-1-карбоксилат (0,676 г) и карбонат калия (0,769 г). После тщательной продувки азотом добавляли DMF (6 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли дополнительное количество DMF (9 мл) и реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 1 ч. Еще раз добавляли DMF (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата (3×) и объединенные органические вещества промывали насыщенным рассолом (3×100 мл). Органические вещества сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Добавляли DCM и фильтровали полученную суспензию. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, растворяли в минимальном объеме DCM и очищали (SiO ₂-хроматография, элюирование смесью 50-100% диэтиловый эфир/изогексан с последующей промывкой этилацетатом) с получением указанного в подзаголовке соединения (0,353 г).

МС: ХИАД (-ve) 437/441 (М-Н)^-

¹H ЯМР (CDCl₃) 10.20 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.28 (d, 1H). 7.67 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 4.00 (d, 2H), 2.99-2.76 (m, 3Н), 1.93-1.80 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.92-0.78 (m, 2H)

с) трет-Бутил-4-{[6-бром-2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил]сульфанил}пиперидин-1-карбоксилат

Смесь трет-бутил-4-[(6-бром-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)сульфанил]пиперидин-1-карбоксилата (Пример 58b, 0,353 г) в DMF (5 мл) обрабатывали (3-бром-2,2-диметилпропокси)(трет-бутил)диметилсиланом (0,452 г) и карбонатом цезия (0,785 г). Смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч, затем при 90°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между водой (250 мл) и этилацетатом (3×250 мл). Объединенные органические вещества промывали водой (3×200 мл) и рассолом (3×100 мл), сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в минимальном количестве DCM и очищали (SiO₂-хроматография, элюирование: сначала изогексаном, затем смесью 25% диэтиловый эфир/изогексан) с получением указанного в подзаголовке соединения (0,248 г).

МС: ХИАД (+ve) 640 (М+H)⁺

d) трет-Бутил-4-({2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-6-[5-(циклопропилкарбамоил)-3-фтор-2-метилфенил]-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил}сульфанил)пиперидин-1-карбоксилат

Раствор трет-бутил-4-{[6-бром-2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил]сульфанил}пиперидин-1-карбоксилата (Пример 58 с, 0,248 г) в DMF (4 мл) обрабатывали N-циклопропил-3-фтор-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом (0,124 г), Pd-118 (0,007 г) и карбонатом калия (0,107 г). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 6 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×100 мл) и объединенные органические вещества промывали водой (3×100 мл) и рассолом (3×100 мл). Органические вещества сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали (SiO₂ -хроматография, элюирование смесью 10-50% этилацетат/изогексан) с получением указанного в подзаголовке соединения (0,123 г).

МС: ХИАД (-ve) 750 (М-Н)^-

¹H ЯМР (CDCl₃) 8.50 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 6.24-6.20 (m, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.22 (d, 3H), 1.87-1.79 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.34-1.23 (m, 7H), 0.98 (s, 9H), 0.90-0.84 (m, 4H), 0.64-0.60 (m, 2H), 0.12 (s, 5H), 0.07 (s, 8H)

e) N-Циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-4-(пиперидин-4-илсульфанил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид

К раствору трет-бутил-4-({2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-6-[5-(циклопропилкарбамоил)-3-фтор-2-метилфенил]-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил}сульфанил)пиперидин-1-карбоксилата (Пример 58d, 0,123 г) в DCM (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли толуол (5 мл) и при пониженном давлении удаляли летучие вещества. Остаток растворяли в МеОН (1 мл)/DMF (1 мл) и очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Xbridge, с использованием градиента: 95-5% 0,2%-ного водного аммиака в ацетонитриле), после удаления растворителя остаток растирали с диэтиловым эфиром, растворяли в метаноле и очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Sunfire C18, с использованием градиента: 95-30% 0,1%-ной водной муравьиной кислоты в метаноле в течение 16 мин). Релевантные фракции лиофилизировали, после чего твердое вещество растворяли в метаноле и пропускали через картридж Stratospheres PL-HCO₃. Из полученного фильтрата при пониженном давлении удаляли растворитель, получая, после растирания с диэтиловым эфиром, указанное в заголовке соединение (0,035 г).

МС: ХИАД (+ve) 538 (M+H)⁺

¹ H ЯМР (CD₃OD) 8.46 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65-7.52 (m, 3Н), 4.06 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.07-2.94 (m, 3H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.61-2.46 (m, 2H), 2.25 (d, 3H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.61-1.38 (m, 2H), 1.00 (s, 6H), 0.86-0.77 (m, 2H), 0.68-0.61 (m, 2H)

Пример 59

N-Циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-4-(пиперидин-4-илсульфинил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид

а) трет-Бутил-4-({2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-6-[5-(циклопропилкарбамоил)-3-фтор-2-метилфенил]-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил}сульфинил)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-({2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-6-[5-(циклопропилкарбамоил)-3-фтор-2-метилфенил]-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил}сульфанил)пиперидин-1-карбоксилата (Пример 58d, 0,1 г) в DCM (2 мл) добавляли mСРВА (мета-хлорпероксибензойная кислота) (0,025 г 77%-ной (макс.)). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (3×5 мл), затем рассолом (3×5 мл). Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения (0,060 г).

МС: ХИАД (+ve) 768 (M+H)⁺

b) N-Циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-4-(пиперидин-4-илсульфинил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид

К раствору трет-бутил-4-({2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-6-[5-(циклопропилкарбамоил)-3-фтор-2-метилфенил]-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил}сульфанил)пиперидин-1-карбоксилата (Пример 59а, 0,06 г) в DCM (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли толуол (10 мл) и при пониженном давлении удаляли летучие вещества (повторяли 3х). Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Phenomenex Gemini, с использованием градиента: 95-5% 0,1%-ного водного NH₃ в ацетонитриле) и после удаления растворителя и растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (0,01 г).

МС: ХИАД (+ve) 554 (M+H)⁺

¹ H ЯМР (CDCl₃) 8.54 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.56-7.42 (m, 3H), 6.66 (s, 1H). 4.00 (q, 2H), 3.29-3.11 (m, 4H), 3.10-2.95 (m, 1H), 2.88 (dq, 1H), 2.61 (t, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.88-1.59 (m, 5H), 1.02 (s, 6H), 0.91-0.81 (m, 2H), 0.67-0.59 (m, 2H).

Пример 60

N-Циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-4-(пиперидин-4-илсульфонил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид

a) трет-Бутил-4-({2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-6-[5-(циклопропилкарбамоил)-3-фтор-2-метилфенил]-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил}сульфонил)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-({2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-6-[5-(циклопропилкарбамоил)-3-фтор-2-метилфенил]-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил}сульфанил)пиперидин-1-карбоксилата (Пример 58d, 0,093 г) в DCM (2 мл) добавляли mСРВА (0,023 г 77%-ной (макс.)). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество mCPBA (0,030 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (3×5 мл), затем рассолом (3х5 мл). Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения (0,116 г).

МС: ХИАД(+ve) 684/685/686 (М+Н-ВОС)⁺

b) N-Циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-4-(пиперидин-4-илсульфонил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид

К раствору трет-бутил-4-({2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-6-[5-(циклопропилкарбамоил)-3-фтор-2-метилфенил]-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил}сульфонил)пиперидин-1-карбоксилата (Пример 60а, 0,116 г) в DCM (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем реакционную смесь подвергали азеотропной перегонке с толуолом (3×10 мл) и остаток растворяли в метаноле и очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Phenomenex Gemini, с использованием градиента: 95-5% 0,2%-ного водного NH₃ в MeCN). После удаления растворителя и растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение (0,026 г).

МС: ХИАД(+ve) 570 (M+H)⁺

¹H ЯМР (CDCl₃) 8.56 (d, 1Н), 8.20 (d, 1H), 8.00 (s. 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.24-3.09 (m, 5H), 2.89 (dq, 1H), 2.56 (td, 2H), 2.21 (d, 3H), 1.98 (d. 2H), 1.71 (qd, 4H), 1.03 (s, 6H), 0.87 (td, 2H), 0.65-0.60 (m, 2H)

Пример 61

N-Циклопропил-3-[2-(циклопропилметил)-1-оксо-4-(пиперидин-4-илсульфанил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-5-фтор-4-метилбензамид

a) трет-Бутил-4-{[6-бром-2-(циклопропилметил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил]сульфанил}пиперидин-1-карбоксилат

Указанное в подзаголовке соединение получали из трет-бутил-4-1(6-бром-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)сульфанил]пиперидин-1-карбоксилата (Пример 58b) и циклопропилметилбромида, используя способ из примера 58с.

МС: ХИАД (+ve) 393/395 (M+H)⁺

¹H ЯМР (DMSO-d₆) 8.22 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H), 3.88-3.76 (m, 5H), 2.91-2.76 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.86-1.73 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 0.88-0.79 (m, 2H), 0.51-0.45 (m, 2H), 0.44-0.38 (m, 2H)

b) трет-Бутил-4-({6-[5-(циклопропилкарбамоил)-3-фтор-2-метил-фенил]-2-(циклопропилметил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил}сульфанил)пиперидин-1-карбоксилат

Указанное в подзаголовке соединение получали из трет-бутил-4-{[6-бром-2-(циклопропилметил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил]сульфанил}-пиперидин-1-карбоксилата (Пример 61а), используя способ из примера 58d.

МС: ХИАД (+ve) 506 (М+Н-BCO)⁺

c) N-Циклопропил-3-[2-(циклопропилметил)-1-оксо-4-(пиперидин-4-илсульфанил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-5-фтор-4-метилбензамид

Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутил-4-({6-[5-(циклопропилкарбамоил)-3-фтор-2-метилфенил]-2-(циклопропилметил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил}сульфанил)пиперидин-1-карбоксилата (Пример 61b), используя способ из примера 58е.

МС: ХИАД (+ve) 506 (M+H)⁺

¹ H ЯМР (CD₃OD) 8.41 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H), 3.94 (d, 2H), 2.99 (dt, 2H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.83 (дв. квинтет, 1H), 2.55-2.46 (m, 2H), 2.21 (d, 3H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.48 (ddd, 2H). 1.37-1.25 (m, 1H), 0.78 (td, 2H), 0.64-0.55 (m, 4H), 0.49-0.43 (m, 2)

Пример 62

N-Циклопропил-3-[2-(циклопропилметил)-1-оксо-4-(пиперидин-4-илсульфонил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-5-фтор-4-метилбензамид

a) трет-Бутил-4-({6-[5-(циклопропилкарбамоил)-3-фтор-2-метилфенил]-2-(циклопропилметил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил}сульфонил)пиперидин-1-карбоксилат

Указанное в подзаголовке соединение получали из трет-бутил-4-({6-[5-(циклопропилкарбамоил)-3-фтор-2-метилфенил]-2-(циклопропилметил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил}сульфанил)пиперидин-1-карбоксилата (Пример 61b), используя способ из примера 60а.

МС: ХИАД (+ve) 538 (М+Н-ВОС)⁺

b) N-Циклопропил-3-[2-(циклопропилметил)-1-оксо-4-(пиперидин-4-илсульфонил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-5-фтор-4-метилбензамид

Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутил-4-({6-[5-(циклопропилкарбамоил)-3-фтор-2-метилфенил]-2-(циклопропилметил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил}сульфонил)пиперидин-1-карбоксилата (Пример 62а), используя способ из примера 60b.

МС: ХИАД (+ve) 538 (M+H)⁺

¹ H ЯМР (CD₃OD) 8.46 (d, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.65-7.54 (m, 3H), 4.04 (d, 2Н), 3.40-3.27 (m, 1H), 3.11 (d, 2H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.52 (dd, 2H), 2.22 (d, 3Н), 1.99 (d, 2H), 1.77-1.60 (m, 2H), 1.43-1.28 (m, 1H), 0.84-0.77 (m, 2H), 0.69-0.61 (m, 4H), 0.54-0.47 (m, 2H)

Пример 63

N-Циклопропил-3-фтор-5-(2-{11-(гидроксиметил)циклопропил]метил}-1-оксо-4-{[(3R)-пиперидин-3-илметил]сульфанил}-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамид

a) 4,4'-Дисульфандиилбис(6-бромизохинолин-1(2Н)-он)

К 6-бром-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-сульфонилхлориду (Пример 46а, 3,0 г) в THF (35 мл) добавляли трифенилфосфин (8,54 г). Через 5 мин добавляли воду (1,5 мл), потом DMF (2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Добавляли этилацетат и 2 M HCl и смесь интенсивно перемешивали. Твердое вещество отфильтровывали и промывали водой и этилацетатом, а затем сушили под вакуумом при комнатной температуре в течение 20 ч с получением указанного в подзаголовке продукта (2,05 г) в виде желто-коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (DMSO-d₆) 11.76 (d, 2H), 8.12 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.69 (dd, 2H), 7.38 (d, 2H)

b) трет-Бутил-(3S)-3-{[(метилсульфонил)окси]метил)пиперидин-1-карбоксилат

Метансульфонилхлорид (0,48 мл) добавляли к раствору (S)-трет-бутил-3-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (1,10 г) и триэтиламина (1,42 мл) в DCM (20 мл) при 0°С под азотом. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, а затем распределяли между DCM (200 мл) и водой (100 мл). Органический слой сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали с получением указанного в подзаголовке продукта (1,20 г) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃) 4.14-4.04 (m, 2H), 4.01-3.88 (m, 1H), 3.85-3.77 (m, 1Н), 3.02 (s, 3Н), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.86-2.70 (m. 1H), 2.01-1.91 (m, 1H). 1.87-1.79 (m, 1H), 1.71-1.63 (m. 1H), 1.54-1.42 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.37-1.27 (m, 1H)

c) трет-Бутил-(3S)-3-{[(6-бром-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)сульфанил]метил}-пиперидин-1-карбоксилат

Через суспензию 4,4'-дисульфандиилбис(6-бромизохинолин-1(2H)-она) (Пример 63а, 140 мг) в этаноле (15 мл) в течение 20 мин барботировали азот. При комнатной температуре добавляли борогидрид натрия (24 мг) и смесь перемешивали в течение 10 мин, а затем нагревали при 45°С в течение 1 ч с получением оранжевого раствора. Одной порцией при 45°С добавляли дегазированный раствор трет-бутил-(3S)-3-{[(метилсульфонил)окси]метил}-пиперидин-1-карбоксилата (Пример 63b, 177 мг) в ацетонитриле (3 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме, остаток суспендировали в DCM и фильтровали. Фильтрат очищали (SiO₂-хроматография, элюирование градиентом: от 10 до 50% этилацетата в изогексане) с получением указанного в подзаголовке продукта (190 мг) в виде оранжевой смолы.

МС: ХИАД (-ve) 452 (M-H)⁺

d) трет-Бутил-(3S)-3-{[(6-бром-2-{[1-({[трет-бутил(диметил)силил]-окси}метил)-циклопропил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)сульфанил]метил}пиперидин-1-карбоксилат

трет-Бутил-(3S)-3-{[(6-бром-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)сульфанил]метил}-пиперидин-1-карбоксилат (Пример 63с, 190 мг) подвергали взаимодействию с [1-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-циклопропил]метил-метансульфонатом (136 мг) способом из Примера 58c с получением указанного в подзаголовке соединения (110 мг) в виде бесцветного масла.

МС: ХИАД (+ve) 652 (М+Н)⁺.

e) трет-Бутил-(3R)-3-{[(2-{[1-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}-метил)-циклопропил]метил)-6-[5-(циклопропилкарбамоил)-3-фтор-2-метилфенил]-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)сульфанил]метил}пиперидин-1-карбоксилат

трет-Бутил-(35)-3-{[(6-бром-2-{[1-({трет-бутил(диметил)силил]окси}-метил)-циклопропил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)сульфанил]-метил}пиперидин-1-карбоксилат (Пример 63d, 109 мг) подвергали взаимодействию с N-циклопропил-3-фтор-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом (45 мг) способом из Примера 58d с получением указанного в подзаголовке соединения (110 мг) в виде бесцветного масла.

МС: ХИАД (+ve) 665 (M+H-Boc)⁺

f) N-Циклопропил-3-фтор-5-(2-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]-метил}-1-оксо-4-{[(3R)-пиперидин-3-илметил]сульфанил}-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамид

Раствор трет-бутил-(3R)-3-{[(2-{[1-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}-метил)-циклопропил]метил}-6-[5-(циклопропилкарбамоил)-3-фтор-2-метилфенил]-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)сульфанил]метил}пиперидин-1-карбоксилата (Пример 63е, 110 мг) в 4 н. HCl в диоксане (1 мл) и этаноле (3 мл) перемешивали в течение 20 ч, а затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле (2 мл) и загружали в картридж SCX (10 г). Примеси вымывали метанолом (50 мл) и выбрасывали. Продукт элюировали 1 н. метанольным аммиаком (50 мл) и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (63 мг) в виде белого твердого вещества.

МС: ХИАД (+ve) 550 (M+H) ⁺

¹H ЯМР (DMSO-d₆) 8.54 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.27-3.14 (m, 4H), 3.07-2.98 (m, 1H), 2.88-2.81 (m, 1H), 2.69-2.54 (m, 2H), 2.53-2.37 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.89-1.80 (m, 1 Н), 1.73-1.60 (m, 2H), 1.50-1.37 (m, 1Н), 1.20-1.08 (m, 1Н), 0.74-0.62 (m, 4H), 0.59-0.53 (m, 2H), 0.45 (s, 2H)

Следующие Примеры 64-66 (Таблица 8) получали из 4,4'-дисульфандиилбис(6-бромизохинолин-1(2Н)-она) (Пример 63а) с использованием подходящего алкилирующего агента (для R1) и подходящего (защищенного) амина (для Y), используя способы, аналогичные способам, описанным для примера 63.

Пример 64

N-Циклопропил-3-фтор-5-[2-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метил}-1-оксо-4-(пиперидин-4-илсульфанил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид

Пример 65

N-Циклопропил-3-фтор-5-{2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-4-[(3R)-пирролидин-3-илсульфанил]-1,2-дигидроизохинолин-6-ил}-4-метилбензамид

Пример 66

N-Циклопропил-3-фтор-5-{2-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропил]-1-оксо-4-(пиперидин-4-илсульфанил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил}-4-метилбензамид

Таблица 8
При- мер	R1	Y	MC m/z [М+Н]+	1H ЯМР (DMSO-d6)
64			536	8.54 (d, 1Н), 8.37 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.61-7.58 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.35-3.27 (m, 1H), 3.23 (s, 2H), 2.97-2.82 (m, 4H), 2.40 (t, 2H), 2.21 (d, 3H), 1.77 (d, 2H), 1.40-1.29 (m, 2H), 0.73-0.67 (m, 4H), 0.59-0.55 (m, 2H), 0.45 (s, 2H)
65			524	8.54 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H). 4.89 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.18

				-3.13 (m, 3H), 2.92 (dd, 1H). 2.89-2.83 (m, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.63 (dd, 1H), 2.20 (d, 3H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.60-1.52(m, 1H), 0.88 (s, 6H), 0.72-0.67 (m. 2H), 0.59-0.54 (m, 2H)
66			554	8.53 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.61 (dd, 1H). 4.73 (t,2H), 4.01 (s,2H), 3.29-3.16 (m, 4H), 2.97-2.83 (m, 4H), 2.42-2.34 (m, 2H), 2.21 (d, 3H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.39-1.28 (m, 2H), 0.81 (s, 3H), 0.72-0.67 (m, 2H), 0.59-0.54 (m, 2H)

Пример 67

N-Циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(25,45)-2-(гидроксиметил)пиперидин-4-ил]сульфанил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид

а) (1S,5R)-2-[(1R)-1-Фенилэтил]-6-окса-2-азабицикло[3.2.1]октан-7-он

К раствору (R)-N-(1-фенилэтил)бут-3-ен-1-амина (7,80 г) в тетрагидрофуране (30 мл) при 60°С в течение периода времени 1,5 ч по каплям добавляли глиоксиловую кислоту (7,43 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение дополнительных 7 ч. Добавляли воду (30 мл) и рассол (30 мл) и 2 М раствором NaOH устанавливали pH смеси 9. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3×50 мл), органические вещества объединяли, промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃, водой, рассолом, сушили (MgSO ₄), фильтровали и упаривали с получением оранжевого масла (9,5 г). После очистки (SiO₂-хроматография, элюирование градиентом: 25% этилацетата в изогексане) получали указанный в подзаголовке продукт (3,10 г) в виде оранжевого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃) 7.41-7.23 (m, 5H), 4.77 (t, 1H), 3.70 (q, 1H), 3.34 (dd, 1H), 3.19 (d, 1H). 2.47 (td, 1H), 2.12-2.03 (m, 2H), 1.95 -1.86 (m, 1H), 1.82 (d, 1H), 1.33 (d, 3H)

b) трет-Бутил-(2S,4R)-4-гидрокси-2-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат

Раствор (1S,5R)-2-[(1R)-1-фенилэтил]-6-окса-2-азабицикло[3.2.1]октан-7-она (Пример 67а, 3,10 г) в метаноле (30 мл) обрабатывали 4 M HCl в диоксане (3.35 мл), добавляли к пасте 20% гидроксида палладия на углероде (0,50 г) в метаноле (5 мл) и перемешивали в атмосфере водорода (3 бар (300 кПа)) в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали, твердое вещество промывали метанолом (3×20 мл) и объединенные фильтраты концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в DCM (70 мл) и обрабатывали триэтиламином (2,80 мл). К раствору при комнатной температуре добавляли ВОС-ангидрид (3,42 мл) и перемешивали в течение 20 ч, после чего в вакууме удаляли летучие вещества. После очистки (SiO₂-хроматография, элюирование градиентом: от 50 до 80% этилацетата в изогексане) получали указанный в подзаголовке продукт (3,40 г) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (CDCl₃) 4.87-4.62 (m, 1H), 4.17-4.14 (m, 1H), 3.94-3.77 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.45-3.24 (m, 1H), 2.42 (d, 1H), 1.91 (ddd, 1H), 1.78-1.64 (m, 2H), 1.60 (s, 1H), 1.47 (s, 9H)

c) трет-Бутил-(2S,4R)-4-гидрокси-2-(гидроксиметил)пиперидин-1 -карбоксилат

К раствору трет-бутил-(2S,4R)-4-гидрокси-2-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (Пример 67b, 3,40 г) в этаноле (200 мл) при 0°С порциями добавляли борогидрид натрия (3,28 г). Через 1 ч удаляли охлаждающую баню и реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч, после чего добавляли 1 М раствор NaOH (25 мл). Смесь концентрировали в вакууме. Добавляли воду и этилацетат; органический слой (и 2 последующих экстракта) сушили и в вакууме удаляли летучие вещества. После очистки (SiO₂-хроматография, элюирование градиентом: 50% этилацетата в изогексане) получали бесцветное масло (2,31 г), которое разбавляли DMF (40 мл). К этому раствору при комнатной температуре добавляли TBDPS-Cl (трет-бутилдифенилсилил-хлорид) (3,60 мл) и имидазол (2,04 г) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч, а затем упаривали досуха. После очистки (SiO ₂-хроматография, элюирование градиентом: 35% этилацетата в изогексане) получали указанный в подзаголовке продукт (3,50 г) в виде бесцветного масла.

МС: ХИАД (+ve) 370 (М+Н-Вос)⁺

d) трет-Бутил-(2S,4R)-2-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-4-[(метилсульфонил)-окси]пиперидин-1-карбоксилат

трет-Бутил-(2S,4R)-4-гидрокси-2-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат (Пример 67с, 1,0 г) подвергали взаимодействию с метансульфонилхлоридом (0,50 мл), используя способ из Примера 63b, с получением указанного в подзаголовке соединения (1,10 г) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃) 7.66 (ddd, 4H), 7.45-7.35 (m, 6H), 5.06 (t, 1H), 4.48-4.40 (m, 1H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.77 (квинтет, 2Н), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.32-2.25 (m, 1H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.06 (s. 9H).

e) трет-Бутил-(2S,4S)-4-[(6-бром-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)сульфанил]-2-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)пиперидин-1-карбоксилат

Борогидрид натрия (97 мг) добавляли с бурным вспениванием к дегазированному раствору 6-бром-4-сульфанилизохинолин-1(2Н)-она (Пример 58а, 0,54 г) в зтаноле (20 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, а затем нагревали до 85°С. К оранжевому раствору добавляли дегазированный раствор трет-бутил-(2S,4R)-2-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-4-[(метилсульфонил)-окси]пиперидин-1-карбоксилата (Пример 67d, 1,17 г) в этаноле (3 мл) и карбонат калия (0,353 г) и реакционную смесь нагревали в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. После очистки (SiO₂-хроматография, элюирование градиентом: от 25% до 40% этилацетата в изогексане) получали указанный в подзаголовке продукт (0,68 г) в виде белой пены.

МС: ХИАД (-ve) 705, 707 (M-H)^-

f) N-Циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2S,4S)-2-(гидроксиметил)пиперидин-4-ил]сульфанил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид

трет-Бутил-(23,43)-4-[(6-бром-1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)сульфанил]-2-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)пиперидин-1-карбоксилат (Пример 67е, 0,68 г) и 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2,2-диметилпропил-метансульфонат (0,315 г) подвергали взаимодействию способом из Примера 58с с получением неочищенного трет-бутил-(2S,4S-4-{[6-бром-2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил]сульфанил}-2-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)пиперидин-1-карбоксилата (0,87 г) в виде бесцветного масла. Это масло подвергали взаимодействию с N-циклопропил-3-фтор-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом (0,306 г) способом из Примера 58d с получением трет-бутил-(2S,4S)-4-({2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-6-[5-(циклопропилкарбамоил)-3-фтор-2-метилфенил]-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил}сульфанил)-2-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)пиперидин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла. Это масло разбавляли в этаноле (3 мл), обрабатывали 4 М HCl в диоксане (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме. Неочищенный материал растворяли в метаноле (2 мл) и загружали в картридж SCX (10 г). Примеси вымывали метанолом (50 мл) и выбрасывали. Продукт элюировали 1 н. метанольным аммиаком (75 мл) и в вакууме выпаривали растворители. После очистки препаративной ВЭЖХ (колонка Gemini-NX C18, с использованием градиента: 95-5% водного 0,1%-ного аммиака в метаноле в качестве элюента) получали указанное в заголовке соединение (32 мг) в виде белого твердого вещества.

МС: ХИАД (-ve) 568 (M+H)⁺

¹ H ЯМР (DMSO-d₆) 8.53 (d, 1H), 8.37 (d, 1H). 7.99 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 4.86 (t, 1H), 4.49 (t, 1H), 3.96 (d, 2H), 3.39-3.35 (m, 1H). 3.26-3.18 (m, 1H), 3.14 (d, 2H), 2.98-2.82 (m, 2H), 2.76-2.69 (m, 1H), 2.20 (d, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.75-1.40 (m, 4H), 0.87 (s, 6H), 0.70 (dd, 2H), 0.57 (dd, 2H).

Солевые формы и данные физических форм

Описание графических материалов

Фиг.1: Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для Формы А свободного основания Примера 26

Фиг.2: Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для Формы В свободного основания Примера 26

Фиг.3: Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для Формы С свободного основания Примера 26

Фиг.4: Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для Формы А ацетатной соли Примера 26

Фиг.5: Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для Формы А дигидробромидной соли Примера 26

Фиг.6: Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для Формы D свободного основания Примера 26

Подробные описания приборов:

XRPD - (картина дифракции рентгеновских лучей на порошке) данные получали с использованием прибора PANaIytical CubiX PRO, если не указано иначе.

XRPD - PANalvtical CubiX PRO

Данные собирали с помощью прибора PANalytical CubiX PRO в конфигурации q-2q с диапазоном сканирования от 2° до 40° 2q и 100-секундным экспонированием на один шаг 0,02°. Рентгеновские лучи генерировали с помощью медной длиннофокусной трубки с тонкой фокусировкой, работая при 45 кВ и 40 мА. Длина волны рентгеновских лучей, полученных с помощью медной трубки, составляла 1,5418 Å. Данные собирали на держателях с нулевым фоном, на которые помещали приблизительно 2 мг соединения. Держатель изготавливали из монокристалла кремния, который был срезан вдоль нерассеивающей плоскости, а затем отшлифован до оптически плоской поверхности. Рентгеновские лучи, падающие на такую поверхность, ослаблялись согласно экстинкции по Брэггу.

В тех случаях, когда отмечено, XRPD-данные также получали с использованием прибора PANalytical X'pert.

XRPD - PANalvtical X'pert

Данные собирали с помощью прибора PANalytical X'pert в конфигурации q-2q с диапазоном сканирования от 2° до 40° 2q и 100-секундным экспонированием на один шаг 0,02°. Рентгеновские лучи генерировали с помощью медной длиннофокусной трубки с тонкой фокусировкой, работая при 45 кВ и 40 мА. Длина волны рентгеновских лучей, полученных с помощью медной трубки, составляла 1,5418 А. Данные собирали на держателях с нулевым фоном, на которые помещали приблизительно 2 мг соединения. Держатель изготавливали из монокристалла кремния, который был срезан вдоль нерассеивающей плоскости, а затем отшлифован до оптически плоской поверхности. Рентгеновские лучи, падающие на такую поверхность, ослаблялись согласно экстинкции по Брэггу.

Получение и анализ свободного основания Примера 26:

Кристаллической Формы А N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамида

Кристаллический образец формы А N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамида получали суспендированием аморфного N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамида (полученного в примере 26h) в ряде растворителей при разных температурах с последующим анализом методом XRPD.

Условия суспендирования, которые приводили к получению полиморфа, были следующими:

Приблизительно 60 мкл смеси растворителей: ацетонитрил/дибутиловый эфир (смесь 1:4) добавляли к приблизительно 9 мг аморфного соединения (пример 26h), и затем смесь суспендировали при комнатной температуре в течение 7 суток с использованием магнитной мешалки.

Приблизительно 60 мкл смеси растворителей: ацетонитрил/дибутиловый эфир (смесь 1:4) добавляли к приблизительно 11 мг аморфного соединения (пример 26h), и затем смесь суспендировали при 40°С (±5°С) в течение 7 суток с использованием магнитной мешалки.

Приблизительно 30 мкл смеси растворителей: метанол/дибутиловый эфир (смесь 1:4) добавляли к приблизительно 9 мг аморфного соединения (пример 26h), и затем смесь суспендировали при комнатной температуре в течение 7 суток с использованием магнитной мешалки.

Приблизительно 30 мкл смеси растворителей: метанол/дибутиловый эфир (смесь 1:4) добавляли к приблизительно 9 мг аморфного соединения (пример 26h), и затем смесь суспендировали при 40°С (±5°С) в течение 7 суток с использованием магнитной мешалки.

Приблизительно 80 мкл смеси растворителей: этанол/дибутиловый эфир (смесь 1:4) добавляли к приблизительно 9 мг аморфного соединения (пример 26h), и затем смесь суспендировали при комнатной температуре в течение 7 суток с использованием магнитной мешалки.

Приблизительно 80 мкл смеси растворителей: этанол/дибутиловый эфир (смесь 1:4) добавляли к приблизительно 9 мг аморфного соединения (пример 26h), и затем смесь суспендировали при 40°С (±5°С) в течение 7 суток с использованием магнитной мешалки.

Крупномасштабное получение кристаллической формы A N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамида

Аморфный N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид (2,2 г, полученный с использованием методики, описанной в примере 26h) суспендировали в смеси: дибутиловый эфир/ацетонитрил (4:1, 40 мл) при комнатной температуре в течение 3 суток. Твердое вещество отфильтровывали и повторно суспендировали в гептане (40 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток, отфильтровывали и сушили в вакууме при 40°C с получением указанного в заголовке соединения (1,22 г).

МС: ХИАД (+ve) 535 (М+Н) ⁺

¹H ЯМР (DMSO-d₆) 8.52 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.71-7.63 (m, 2H), 7.56 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.86 (t, 1H), 4.15 (d, 1H), 3.92 (q. 2H), 3.12 (d, 2H), 3.02 (d, 1H), 2.93-2.80 (m, 1H), 2.79-2.59 (m, 2H), 2.59-2.44 (m, 2H), 2.40-2.31 (m, 2H), 2.27 (d, 3H), 2.04-1.89 (m, 1H), 1.09-1.05 (m, 3H), 0.87 (s, 6H), 0.74-0.65 (m, 2H), 0.60-0.52 (m, 2H)

Картина дифракции XRPD для кристаллической формы А свободного основания Примера 26 представлена на Фиг.1.

Получение и анализ свободного основания Примера 26:

Кристаллической Формы В N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамида

Кристаллический образец формы В N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамида получали суспендированием аморфного N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2R)-2-метилпиперазин-1 -ил]метил}-1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамида, полученного в примере 26h, в этилацетате при разных температурах с последующим анализом методом XRPD.

Условия суспендирования, которые приводили к получению формы В, были следующими:

Приблизительно 20 мкл этилацетата добавляли к приблизительно 9 мг аморфного соединения (пример 26h), и затем смесь суспендировали при комнатной температуре в течение 7 суток с использованием магнитной мешалки.

Приблизительно 15 мкл этилацетата добавляли к приблизительно 9 мг аморфного соединения (пример 26h), и затем смесь суспендировали при 40°C (±5°С) в течение 7 суток с использованием магнитной мешалки.

Картина дифракции XRPD для кристаллической формы В свободного основания Примера 26 представлена на Фиг.2.

Получение и анализ свободного основания Примера 26:

Кристаллической Формы С N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамида

Кристаллический образец формы С N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамида получали суспендированием аморфного N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамида, полученного в примере 26h, в 2-бутаноне при разных температурах с последующим анализом методом XRPD.

Условия суспендирования, которые приводили к получению формы С, были следующими:

Приблизительно 10 мкл 2-бутанона добавляли к приблизительно 9 мг аморфного соединения (пример 26h), и затем смесь суспендировали при комнатной температуре в течение 7 суток с использованием магнитной мешалки.

Приблизительно 10 мкл 2-бутанона добавляли к приблизительно 9 мг аморфного соединения (пример 26h), и затем смесь суспендировали при 40°С (±5°С) в течение 7 суток с использованием магнитной мешалки.

Картина дифракции XRPD для кристаллической формы С свободного основания Примера 26 представлена на Фиг.3.

Получение и анализ ацетатной соли Примера 26: кристаллической Формы А ацетата N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметил-пропил)-4-{[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамида

N-Циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид ¹ (0,10 г) растворяли в метаноле (2 мл), обрабатывали уксусной кислотой (0,11 мл) и в вакууме удаляли летучие вещества. Добавляли толуол (5-10 мл) и в вакууме удаляли летучие вещества, и этот процесс повторяли еще 3 раза с получением твердого вещества, которое растирали в ацетоне (3 мл) при комнатной температуре в течение 7 суток, отфильтровывали и сушили в вакууме при 40°С в течение 48 ч с получением указанного в заголовке соединения (0,08 г).

МС: ХИАД (+ve) 535 (М+Н)⁺

¹H ЯМР (DMSO-d₆) 8.52 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.71-7.64 (m, 2Н), 7.57 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.16 (d, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.87 (d. 1H), 3.12 (s, 2H), 3.03 (d, 1H), 2.91-2.78 (m, 2H), 2.72-2.64 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H-2H часть скрыта посредством DMSO), 2.43-2.32 (m, 2H), 2.27 (d, 3H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.90 (s. 3H), 1.08 (d, 3H), 0.87 (s, 6H), 0.74-0.66 (m, 2H), 0.59-0.52 (m, 2H).

Элементный анализ - найдено (вычислено): % С: 65,5 (66,7); Н: 7,3 (7,3); N: 9,3 (9,4).

Анализ Карла-Фишера: вода 1,2%.

Отношение ацетата к N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамиду определено с помощью ЯМР и составило 1:1.

¹Чистота более 98% (определена с помощью ВЭЖХ/УФ).

Также было осуществлено крупномасштабное получение ацетатной соли:

N-Циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид ¹ (2 г) растворяли в метаноле (10 мл), обрабатывали уксусной кислотой (1,1 мл) и в вакууме удаляли летучие вещества. Добавляли толуол (30-50 мл) и в вакууме удаляли летучие вещества, и этот процесс повторяли еще 3 раза с получением твердого вещества, которое растирали в ацетоне (30 мл) при КТ (комнатная температура) в течение 7 суток, отфильтровывали и сушили в вакууме при 40°С в течение 48 ч с получением указанного в заголовке соединения (1,95 г).

МС: ХИАД (+ve) 535 (M+H)⁺

¹H ЯМР (DMSO-d₆) 8.52 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.16 (d, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.12 (s, 2H), 3.03 (d, 1H), 2.91-2.81 (m, 1H), 2.78 (d, 1H), 2.72-2.64 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H-2H часть скрыта посредством DMSO), 2.43-2.32 (m, 2H), 2.27 (d, 3H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.08 (d, 3H), 0.87 s, 6H), 0.74-0.66 (m, 2H), 0.59-0.52 (m, 2H)

Элементный анализ - найдено (вычислено): % С: 65,9 (66,7); Н: 7,3 (7,3); N: 9,4 (9,4).

Анализ Карла-Фишера: вода 0,2%.

Отношение ацетата к N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамиду определено с помощью ЯМР и составило 1:1.

¹Чистота более 98% (определена с помощью ВЭЖХ/УФ).

Образец кристаллической формы А ацетатной соли N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамида, полученной как описано выше, суспендировали в ряде растворителей при комнатной температуре, и это суспендирование не привело к изменению кристаллической формы. Подробности условий суспендирования приведены ниже.

Приблизительно 90 мкл гептана добавляли к приблизительно 16 мг кристаллической ацетатной соли, и затем смесь суспендировали при комнатной температуре в течение 7 суток с использованием магнитной мешалки.

Приблизительно 100 мкл этилацетата добавляли к приблизительно 15 мг кристаллической ацетатной соли, и затем смесь суспендировали при комнатной температуре в течение 7 суток с использованием магнитной мешалки.

Приблизительно 100 мкл ацетонитрила добавляли к приблизительно 9 мг кристаллической ацетатной соли, и затем смесь суспендировали при комнатной температуре в течение 7 суток с использованием магнитной мешалки.

Приблизительно 200 мкл 0,9%-ного NaCl (водн.) добавляли к приблизительно 16 мг кристаллической ацетатной соли, и затем смесь суспендировали при комнатной температуре в течение 7 суток с использованием магнитной мешалки.

Картина дифракции XRPD для Кристаллической Формы А ацетатной соли Примера 26 представлена на Фиг.4.

Получение и анализ дигидробромидной соли Примера 26:

Кристаллической Формы А дигидробромида N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамида

N-Циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид (2 г) растворяли в 2-пропаноле (30 мл) при 0°С и обрабатывали с помощью HBr (1,69 мл 48%-ного раствора в уксусной кислоте) по каплям, оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 суток. Полученное твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме при 40°С в течение 48 ч с получением указанного в заголовке соединения (1,35 г). [Примечание: использование метанола при комнатной температуре вместо 2-пропанола при 0°С для образования указанной соли привело к приблизительно 4%-ному разложению].

МС: ХИАД (+ve) 535 (M+H)⁺

¹H ЯМР (CD₃OD) 8.47 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.63-7.55 (m, 2H), 4.10 (d, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.65-3.32 (m, 4H), 3.24 (s, 2H), 3.16-2.95 (m, 2H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.62-1.52 (m, 3H), 1.13 (d, 2H), 0.98 (s, 6H), 0.82-0.75 (m, 2H), 0.69-0.63 (m, 2H).

Элементный анализ - найдено (вычислено): % С: 53,1 (53,2); Н: 6,2 (6,0); N: 7,7 (8,0).

Анализ Карла-Фишера: вода 0,1%.

Отношение гидробромида к N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамиду составило 2:1 и подтверждено элементным анализом.

Картина дифракции XRPD для Кристаллической Формы А дигидробромидной соли Примера 26 представлена на Фиг.5. Эту картину генерировали с использованием прибора PANalytical X'pert.

Получение и анализ свободного основания Примера 26:

Кристаллической Формы D N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамида

3-Бром-2,2-диметилпропил-пивалат

3-Бром-2,2-диметил-1-пропанол (26,9 мл), 4-(диметиламино)пиридин (2,67 г) и триэтиламин (33,5 мл) растворяли в толуоле (250 мл) и охлаждали до 0°С. По каплям в течение 30 мин (температура увеличилась до 15°С) добавляли пивалоилхлорид и после завершения реакционную смесь оставляли нагреваться до 23°С и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат промывали 2 н. водной HCl (250 мл), водным раствором гидрокарбоната натрия (250 мл) и водным рассолом (250 мл).

Органический слой отделяли и растворитель выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения (53,0 г).

¹ H ЯМР (CDCl₃) 3.91 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 1.22 (s, 9H), 1.07 (s, 6H)

3-(6-Бром-1-оксоизохинолин-2(1Н)-ил)-2,2-диметилпропилпивалат

6-Бромизохинолин-1(2H)-он (43 г) и 3-бром-2,2-диметилпропил-пивалат (53,0 г) растворяли в DMF (400 мл) и добавляли карбонат цезия (125 г, мелкоизмельченный с помощью пестика и ступки) и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 15 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь перемешивали в течение 72 ч и затем вливали в воду (3 л). Смесь экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (2×2,5 л) и органические вещества объединяли и промывали водным рассолом (2,5 л). Органические вещества отделяли и сушили (Na₂SO₄), фильтровали и растворители выпаривали. Остаток растворяли в диэтиловом эфире и полученное твердое вещество отфильтровывали (и выбрасывали). Фильтрат собирали, растворители выпаривали и остаток очищали (SiO₂-хроматография, элюирование смесью 0-15% этилацетат/изогексан) с получением указанного в подзаголовке соединения (51,3 г).

¹ H ЯМР (CDCl₃) 8.26 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 1.24 (s, 9H), 1.03 (s, 6H).

3-(6-Бром-4-формил-1-оксоизохинолин-2(1Н)-ил)-2,2-диметилпропилпивалат

Перемешанный раствор 3-(6-бром-1-оксоизохинолин-2(1Н)-ил)-2,2-диметилпропилпивалата (51,3 г) в DMF (150 мл) при 75°С (в колбе, снабженной осушительной трубкой с CaCl₂) по каплям обрабатывали в течение приблизительно 20 мин свежеприготовленным раствором реагента Вильсмейера-Хаака [свежеприготовленного путем добавления POCl ₃ (182 мл) по каплям в течение приблизительно 40 мин к DMF (302 мл) при 0°С и затем перемешанного в течение 1 ч при комнатной температуре]. Нагревание продолжали в течение 8 ч, и затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь вливали в ледяную воду (6 л) [ОСТОРОЖНО: экзотермическая реакция] и экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (2×2,5 л). Объединенные органические вещества промывали 20%-ным (масс./об.) водным рассолом (2,5 л), сушили (Na₂ SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали (SiO₂-хроматография, элюирование смесью 10-20% этилацетат/изогексан) с получением указанного в подзаголовке продукта (41,5 г).

¹H ЯМР (CDCl₃) 9.70 (s, 1H), 9.21 (d, 1H). 8.26 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 1.25 (s, 9H), 1.06 (s. 6H)

(3R)-трет-Бутил-4-((6-бром-2-(2,2-диметил-3-(пивалоилокси)-пропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)метил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат

(3R)-трет-Бутил-3-метилпиперазин-1-карбоксилат (26,1 г) растворяли в 2-метилтетрагидрофуране (200 мл), затем добавляли сульфат магния (57 г) и триэтиламин (18,17 мл) и полученную смесь охлаждали до 0°С. По каплям добавляли хлортриметилсилан (16,66 мл, свежеперегнанный с K₂CO₃ и хранимый под азотом). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 23°С, фильтровали и фильтрат одной порцией добавляли к перемешиваемой смеси 3-(6-бром-4-формил-1-оксоизохинолин-2(1H)-ил)-2,2-диметилпропил-пивалата (36,7 г), триэтиламина (12,11 мл) и сульфата магния (57 г) в 2-метилтетрагидрофуране (200 мл). Одной порцией добавляли хлортриметилсилан (11,11 мл) и после перемешивания в течение 1 ч добавляли триацетоксиборогидрид натрия (27,6 г) (замечали слабое вспенивание) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительное количество триацетоксиборогидрида натрия (0,5 эквив.) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 суток. Добавляли борогидрид натрия (0,5 экв.) и после перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (250 мл) и интенсивно перемешивали в течение 10 мин. Водный слой отделяли и экстрагировали 2-метилтетрагидрофураном (200 мл), объединенные органические вещества промывали рассолом (250 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали, и растворители выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения (58 г), которое использовали без дополнительной очистки.

МС: ХИАД (+ve) 608 (М+Н)⁺

(3R)-трет-Бутил-4-((6-(5-(циклопропилкарбамоил)-3-фтор-2-метилфенил)-2-(2,2-диметил-3-(пивалоилокси)пропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)метил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат

Pd-118 (0,688 г) перемешивали в ацетонитриле (80 мл) под азотом и через 5 мин добавляли N-циклопропил-3-фтор-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид (9,26 г). Через 5 мин добавляли раствор карбоната калия (7,29 г) в воде (80 мл), и через 10 мин добавляли раствор (2R)-трет-бутил-4-((6-бром-2-(2,2-диметил-3-(пивалоилокси)пропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)метил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (16 г) в ацетонитриле (80 мл) и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли рассол (200 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2×125 мл). Объединенные органические вещества сушили (Na ₂SO₄), фильтровали и растворители выпаривали. Остаток очищали (SiO₂-хроматография, элюирование смесью 20%-35% этилацетат/2% триэтиламина в изогексане) с получением указанного в подзаголовке соединения (14,20 г).

МС: ХИАД (+ve) 719 (M+H)⁺

(3R)-трет-Бутил-4-((6-(5-(циклопропилкарбамоил)-3-фтор-2-метилфенил)-2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)метил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат

(3R)-трет-Бутил-4-((6-(5-(циклопропилкарбамоил)-3-фтор-2-метилфенил)-2-(2,2-диметил-3-(пивалоилокси)пропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)метил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат (50,8 г) растворяли в метаноле (600 мл) и добавляли раствор карбоната калия (29,3 г) в воде (100 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником (внутренняя температура 67°С) в течение 16 ч. После охлаждения до 50°С медленно добавляли дополнительное количество воды до получения непрозрачной смеси, и смесь охлаждали до 23°С в течение 1 ч. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой (100 мл) и изогексаном (100 мл) и сушили в вакууме при 45°C с получением указанного в подзаголовке продукта (32,4 г).

¹H ЯМР (DMSO-d₆) 8.53 (d, 1Н), 8.35 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.72-7.62 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.87 (t, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.92 (dd. 2H), 3.50-3.38 (m, 1H), 3.26 3.16 (m, 2H), 3.12 (d, 2H), 2.99 (s. 1H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.26 (d, 3H), 2.12 (s, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.06 (d, 3H), 0.88 (s, 6H), 0.74-0.64 (m, 2H), 0.58 - 0.51 (m, 2H).

N-Циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамид

(3R)-трет-Бутил-4-((6-(5-(циклопропилкарбамоил)-3-фтор-2-метилфенил)-2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)метил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат (27 г) растворяли в 2-пропаноле (200 мл) и добавляли HCl (54,1 мл 5-6 н. раствора в 2-пропаноле). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 4 ч, охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Летучие вещества выпаривали в вакууме и путем добавления толуола с последующим удалением растворителя в вакууме удаляли избыток HCl. Добавляли воду (300 мл), а затем порциями бикарбонат натрия (7,15 г) до pH 7. Порциями добавляли дополнительное количество бикарбоната натрия (7,15 г) и смесь экстрагировали DCM (500 мл+200 мл). Объединенные органические вещества промывали рассолом (250 мл), сушили (Na₂SO ₄), фильтровали и в вакууме выпаривали летучие вещества с получением указанного в заголовке продукта (22 г).

¹H ЯМР (DMSO-d₆) 8.54 (d, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.73-7.63 (m, 2H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.01-3.83 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.02 (d, 1H), 2.93 2.62 (m, 3H), 2.58-2.45 (m, 2H), 2.42-2.30 (d, 2H), 2.27 (t, 3H), 2.08 (t, 1H), 1.11 (d, 3H), 0.88 (s, 6H), 0.75-0.66 (m, 2H), 0.62-0.52 (m, 2H) (дополнительный анализ показал присутствие остаточных количеств растворителей при следующих приблизительных значениях (масс./масс.): толуол (1,6% масс./масс.), 2-пропанол (3,9%) и DCM (0,4%)).

Анализ Карла-Фишера: вода 2,5%.

Анализ методом XRPD показал аморфную форму.

Образец кристаллической формы D свободного основания N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамида получали суспендированием аморфного N-циклопропил-3-фтор-5-[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-{[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамида (полученного выше) в ряде растворителей при разных температурах с последующим анализом методом XRPD (с использованием прибора PANalytical X'pert).

Подробности условий суспендирования/перекристаллизаций, которые приводили к получению кристаллической формы D, приведены ниже.

Приблизительно 500 мкл ацетона добавляли к приблизительно 10 мг аморфного соединения, и затем смесь суспендировали при 50°С (±5°С) в течение 7 суток с использованием магнитной мешалки.

Приблизительно 500 мкл THF добавляли к приблизительно 10 мг аморфного соединения, и затем смесь суспендировали при 50°С (±5°С) в течение 7 суток с использованием магнитной мешалки.

Приблизительно 500 мкл этилацетата добавляли к приблизительно 10 мг аморфного соединения, и затем смесь суспендировали при 72°С (±5°С) в течение 7 суток с использованием магнитной мешалки.

Приблизительно 500 мкл метилэтилкетона добавляли к приблизительно 10 мг аморфного соединения, и затем смесь суспендировали при 72°С (±5°С) в течение 7 суток с использованием магнитной мешалки.

Приблизительно 500 мкл ацетонитрила добавляли к приблизительно 10 мг аморфного соединения, и затем смесь суспендировали при 72°С (±5°С) в течение 7 суток с использованием магнитной мешалки.

Приблизительно 500 мкл изопропилацетата добавляли к приблизительно 10 мг аморфного соединения, и затем смесь суспендировали при 77°С (±5°С) в течение 7 суток с использованием магнитной мешалки.

Приблизительно 500 мкл метил-трет-бутилкетона добавляли к приблизительно 10 мг аморфного соединения, и затем смесь суспендировали при 103°С (±5°С) в течение 7 суток с использованием магнитной мешалки.

Приблизительно 3000 мкл смеси: этилацетат/диэтиловый эфир (смесь 1:4, полученный заранее этилацетат был влажным вследствие промывки водой и последующего отделения) добавляли к приблизительно 100 мг аморфного соединения, затем смесь нагревали до 77°С (±5°С), а потом оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 7 суток с использованием магнитной мешалки.

Приблизительно 3000 мкл смеси: DCM/изогексан (смесь 1:4, полученный заранее DCM был влажным вследствие промывки водой и последующего отделения) добавляли к приблизительно 100 мг аморфного соединения, затем смесь нагревали до 40°С (±5°С), а потом оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 7 суток с использованием магнитной мешалки.

Приблизительно 3000 мкл смеси: этилацетат/изогексан (смесь 1:4, полученный заранее этилацетат был влажным вследствие промывки водой и последующего отделения) добавляли к приблизительно 100 мг аморфного соединения, затем смесь нагревали до 77°С (±5°С), а потом оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 7 суток с использованием магнитной мешалки.

Приблизительно 3000 мкл этилацетата (полученного заранее и влажного вследствие промывки водой и последующего отделения) добавляли к приблизительно 100 мг аморфного соединения и затем суспендировали при комнатной температуре в течение 7 суток с использованием магнитной мешалки.

Приблизительно 3000 мкл дибутилового эфира добавляли к приблизительно 100 мг аморфного соединения, и затем смесь суспендировали при комнатной температуре в течение 7 суток с использованием магнитной мешалки.

Приблизительно 3000 мкл смеси: дибутиловый эфир/ацетонитрил (смесь 4:1) добавляли к приблизительно 100 мг аморфного соединения, и затем смесь суспендировали при комнатной температуре в течение 7 суток с использованием магнитной мешалки.

Приблизительно 3000 мкл смеси: диизопропиловый эфир/ацетонитрил (смесь 4:1) добавляли к приблизительно 100 мг аморфного соединения, и затем смесь суспендировали при комнатной температуре в течение 7 суток с использованием магнитной мешалки.

Приблизительно 3000 мкл этилацетата добавляли к приблизительно 100 мг аморфного соединения, и затем смесь суспендировали при комнатной температуре в течение 7 суток с использованием магнитной мешалки.

Картина дифракции XRPD для Кристаллической Формы D свободного основания Примера 26 представлена на Фиг.6.