фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащих в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения

Формула изобретения

1. Фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид и носитель, отличающийся тем, что в качестве носителя он содержит лактозу со средним размером частиц 120-200 мкм, натрия бензоат просеянный с насыпной плотностью в пределах 0,30-0,50 г/см ³ и натрия бензоат микронизированный со средними размерами частиц 0,5-10 мкм при следующем содержании компонентов на дозу препарата:

Тиотропия бромида моногидрат - 15-30 мкг (12-24 мкг в пересчете на тиотропий)

Лактоза моногидрат - 5-20 мг

Натрия бензоат микронизированный - 0,05-1,0 мг

Натрия бензоат просеянный - 0,01-5 мг

2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что доля микронизированных частиц активного компонента с размерами 0,5-5 мкм составляет не менее 99% по массе.

3. Способ получения фармацевтического ингаляционного препарата по любому из пп.1-2, отличающийся тем, что микронизируют тиотропия бромид и натрия бензоат раздельно в планетарной мельнице и смешивают их, просеивают через сито лактозу со средним размером частиц 120-200 мкм, просеивают натрия бензоат до получения насыпной плотности в пределах 0,30-0,50 г/см³, смешивают лактозу с просеянным натрия бензоатом, добавляют полученную смесь к смеси микронизированных компонентов и перемешивают на скорости 40-45 об/мин в течение 12-15 мин.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается сухого порошкообразного препарата, содержащего две высокоэффективные фармацевтические субстанции, находящиеся в микронизированной форме, позволяющей проникать в бронхи и альвеолы легких, и подготовленные особым образом вспомогательные вещества, позволяющие дозировать и дезагрегировать активные вещества.

Бронхиальная астма (БА) - одно из наиболее распространенных заболеваний дыхательной системы среди людей всех возрастов. В России БА страдает от 5 до 7% взрослого населения. По степени тяжести заболевания: у 30% пациентов - легкое течение болезни, у 50% - средней тяжести и у 20% - тяжелая форма. БА является причиной 0,4% всех случаев обращения населения за медицинской помощью, 1,4% - госпитализаций. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - еще одно распространенное хроническое заболевание органов дыхания, которое сопровождается наличием хронического рецидивирующего воспаления бронхиальной стенки. ХОБЛ характеризуется неуклонным прогрессированием, когда даже вне обострения происходит нарастание бронхиальной обструкции, присоединение осложнений, и больные постепенно утрачивают трудоспособность. По некоторым данным в России более 11 млн. человек страдает ХОБЛ. Таким образом, существует значительная потребность в лекарственных препаратах, эффективных в отношении болезней органов дыхания, особенно для лечения астмы и хронической обструктивной болезни легких.

Уровень техники.

Основное место в современной терапии указанных заболеваний занимает ингаляционная терапия. При использовании ингаляционных методов открывается возможность создания высокой концентрации лекарственного вещества непосредственно в бронхах и легких, снижается возможность его системного действия. Это связано с отсутствием связывания с белками крови, модификации в печени и т.п. лекарственного препарата до начала его действия. Использование ингаляционных средств существенно уменьшает общую дозу препарата, необходимую для оказания терапевтического эффекта.

Для достижения эффекта глубокого проникновения в легкие необходимо, чтобы диаметр частиц биологически активного вещества не превышал 5-10 мкм. Мелкодисперсные (микронизированные) биологически активные вещества, применяемые для ингаляции, характеризуются высокой удельной поверхностью частиц, что приводит к результирующему распределению сил взаимодействия и, в свою очередь, к увеличению адгезии и когезии частиц. Поскольку биологически активное вещество или смесь веществ вводится пациентом с помощью специальных устройств, препарат должен не задерживаться в указанном устройстве и не теряться при распылении. То есть необходим подбор таких носителей, которые бы обеспечили эффективную доставку препарата при помещении его в ингаляторное дозирующее устройство.

Известен ингаляционный состав для лечения бронхиальной астмы, содержащий лекарственные средства, используемые при бронхиальной астме, а в качестве разбавителя - натрия бензоат. Содержание натрия бензоата в композиции от 20 до 99,8%. Предложенная композиция не вызывает побочных эффектов (например, грибковых заболеваний полости рта), встречающихся при использовании в качестве разбавителя сахаров (RU 2054932 С1).

Также в РФ запатентован состав, содержащий в качестве единственного вспомогательного вещества натрия бензоат. Авторы объясняют его применение противогрибковым действием натрия бензоата (грибковые поражения полости рта при ингаляционной терапии, особенно при применении глюкокортикостероидов, достаточно распространены (патент РФ 2242972).

Однако указанные составы из-за свойства натрия бензоата легко агрегироваться не позволяют получать респирабельные фракции намного больше 15-17%. Введение в состав препарата бензойной или янтарной кислот несколько усиливает противогрибковый эффект, но не увеличивает респирабельную фракцию.

Лактоза в качестве носителей применяется практически во всех порошковых ингаляционных препаратах. Ее применение указано во многих зарубежных и Российских патентах, например патенты РФ 2140260 и 2194497. Однако, как правило, такой носитель не обеспечивает удовлетворительную величину текучести мелких частиц и соответственно легкость проникновения в легкие.

Известны попытки модифицировать носитель порошкового ингаляционного состава, включающий лактозу и активный компонент, такой как тиотропий, включением в состав 5% магния стеарата (US 20100035854, 02/11/2010).

В качестве ближайшего аналога может быть указан препарат Спирива фирмы Беренгер Ингельхайм Фарма в желатиновых капсулах в комплекте с ингалятором ХандиХалер (http://www.dmgs.com/uk/spiriva-18-microgram-inhalation-powder-hard-capsule-spc-4802.html)/.

Состав:

Активное вещество: тиотропия бромид моногидрад 22,5 мкг/капсула (18 мкг в пересчете на тиотропий).

Вспомогательные вещества:

лактоза моногидрат - 5,2025 мг/капсула;

лактоза моногидрат микронизированная - 0,275 мг/капсула.

Известный состав не обеспечивает значительную величину респирабельной фракции, определяющую эффективность ингаляции.

Задачей настоящего изобретения является разработка эффективного ингаляционного состава для лечения бронхиальной астмы и ХОБЛ.

Данная задача решается новым ингаляционным препаратом для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащим в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, а в качестве носителя лактозу со средними размерами частиц 120-200 мкм, натрия бензоат просеянный, имеющий насыпную плотность в пределах 0,30-0,50 г/см³, и натрия бензоат микронизированный со средними размерами частиц 0,5-10 мкм при следующем содержании компонентов на дозу препарата:

Тиотропия гидробромид - 15-30 мкг (12-24 мкг в пересчете на тиотропий)

Лактоза моногидрат - 5-20 мг

Натрия бензоат микронизированный - 0,05-1,0 мг

Натрия бензоат просеянный - 0,01-5 мг

К тому же доля микронизированных частиц активного компонента с размерами 0,5-5 мкм составляет не менее 99% по массе.

Технический результат: более высокий процент респирабельной фракции активного вещества и соответственно более высокая фармакологическая активность.

Тиотропий представляет собой м-холинолитический и бронходилатирующий препарат, применяется для лечения хронических обструктивных заболеваний легких, включая хронический бронхит и эмфизему. Действие препарата наступает в течение нескольких минут и сохраняется до 24 часов после ингаляции.

Препарат может помещаться в желатиновые капсулы и применяться с помощью специального устройства - однодозового ингалятора сухих порошков, например Инхалер CDM, фирмы "Qualitec Industria", или контейнера многодозового ингалятора, например Циклохалер, фирмы «Пульмомед».

Для ингаляционных целей при заболеваниях легких используют микронизированные субстанции (см. вышепредставленный уровень техники) со средним размером частиц от 0,1 мкм до 10 мкм. Предпочтительно доля частиц активного компонента с размерами 0,5-5 мкм составляет не менее 95%, еще более предпочтительно 99% по массе.

Данная задача решается также способом получения ингаляционного препарата, в котором микронизируют тиотропия бромид и натрия бензоат раздельно в планетарной мельнице и смешивают их, просеивают через сито лактозу со средним размером частиц 120-200 мкм, просеивают натрия бензоат до получения насыпной плотности в пределах 0,30-0,50 г/см³, смешивают лактозу с просеянным натрия бензоатом, добавляют полученную смесь к смеси микронизированных компонентов и перемешивают со скоростью 40-45 об/мин в течение 12-15 мин.

При необходимости производят фасовку препарата. В зависимости от типа используемого ингалятора фасовку ведут либо в твердые желатиновые капсулы, либо в контейнеры многодозовых ингаляторов, либо в другие приспособления для ингаляции.

Испытания.

Препарат, полученный по вышеприведенной технологии, и контрольный препарат испытывали в соответствии с требованиями, установленными для порошков для ингаляции Европейской фармакопеи. Особое значение для ингаляционных препаратов представляет фракция мелких частиц активных субстанций, измеряемая в мкг/доза или процентах и определенная в ходе аэродинамических испытаний. Величина этой фракции, называемой также респирабельной, определяет эффективность действия препаратов для ингаляций, предназначенных для лечения органов дыхания. Определение респирабельной фракции проводят с использованием устройств, описанных в Европейской и Американской фармакопеях.

Наиболее часто используется восьмистадийный импактор Андерсена (аппарат D Европейской фармакопеи), т.к. он дает возможность более подробно исследовать дисперсный состав в диапазоне от 0,5 мкм до 10 и более мкм. Европейская фармакопея устанавливает условия проведения анализа - объем прокаченного воздуха 4 л, скорость потока 28,3 л/мин, хотя и разрешает использовать другие скорости. Однако каждая конкретная модель импактора Андерсена сконструирована на определенную скорость потока воздуха и не может использоваться на другой. По результатам испытаний различных препаратов на респирабельную фракцию и результатам эффективности применения этих препаратов в лечебной практике, можно дать оценку величины респирабельной фракции: 15% - удовлетворительно, 25% - хорошо, 35% и выше - отлично (однако надо учитывать и фармакологические свойства активных веществ). Эта оценка является условной, т.к. зависит от аппарата, на котором проводилось исследование, методик отбора и анализа, методов расчета.

При исследовании смесей приемлемых носителей обнаружилось, что смесь, подготовленная вышеприведенным способом, при испытании на импакторе Андерсена с помощью ингалятора Инхалер CDM (объем прокачиваемого воздуха 4 л, скорость потока 28,3 л/мин) обладает более высоким процентом респирабельной фракции активного вещества, чем аналогичный препарат, содержащий в качестве носителя только лактозу. Конкретные значения респирабельных фракций (ступени 2-7 и фильтр) приведены в примерах. Препарат, содержащий смесь лактозы и натрия бензоата, легко дозировался в капсулы и контейнеры, также можно ожидать, что натрия бензоат будет проявлять свои противогрибковые свойства.

Однородность высвобождаемой дозы находилась в пределах требований Европейской фармакопеи. Примеры приведены для содержания тиотропия 18 мкг/доза, т.к. выяснилось, что изменение его количества в заявляемых пределах практически не влияет на значение респирабельной фракции.

Пример 1

Тиотропия бромид 22,5 мкг;

Натрия бензоат микронизированный 0,05 мг;

Лактоза 10 мг;

Натрия бензоат просеянный 0,1 мг;

Респирабельная фракция 28,8%.

Технология получения препарата:

Микронизацию активного вещества проводят в планетарной мельнице, например фирмы Retsch, РМ 400. Доля частиц с размерами 0,5-5 мкм составляет 99% по массе.

Подготовку вспомогательных веществ производят следующим образом.

Лактозу со средним размером частиц 120 мкм (например, Inhalac®, фирма Meggle, Lactohale®, фирма Domo или любую другую, соответствующую требованиям Европейской или Американской фармакопеи) просеивают через сито с ячейками 200 мкм. Натрия бензоат просеивают через сито 400 мкм, загруженное шарами из нержавеющей стали, на просеивающей машине с интенсивными вертикальными колебаниями, например Модель AS 200 basic фирма Retsch (Германия). На каждое аналитическое сито с размером ячеек 400 мкм размещают по 2 кг шаров из нержавеющей стали диаметром 9 мм и загружают натрия бензоат. Устанавливают технологический режим работы ситового анализатора: время просеивания 10 мин, амплитуда колебаний - 2,5-3 мм. Насыпная плотность просеянного натрия бензоата получена в пределах 0,30-0,38 г/см³ . Часть натрия бензоат микронизируют в смесителе со стальными шарами до размеров частиц не более 10 мкм (по меньшей мере 90%).

Предварительно, в необходимых пропорциях, смешивают микронизированный тиотропия бромид с микронизированным натрия бензоатом с размером частиц 0,5 мкм. Такая процедура обеспечивает неизменность соотношений активных веществ в лекарственном препарате.

Затем в смеситель со стальными шарами загружают необходимое количество лактозы и просеянного натрия бензоата, перемешивают.

Добавляют полученную смесь к предварительно полученной смеси микронизированных тиотропия бромида и натрия бензоата и перемешивают со скоростью 40 об/мин в течение 15 мин.

В зависимости от типа используемого ингалятора фасовку ведут либо в твердые желатиновые капсулы, либо в контейнеры многодозовых ингаляторов, либо в другие приспособления для ингаляции.

Пример 2

Тиотропия бромид 30 мкг;

Натрия бензоат микронизированный 0,05 мг;

Лактоза 5 мг;

Натрия бензоат просеянный 5 мг;

Респирабельная фракция 28,8%.

Получение препарата в примере 2 ведут аналогично примеру 1, но лактозу берут с размером частиц 200 мкм, натрия бензоат - с насыпной плотностью 0,4-0,5 г/см³, натрия бензоат микронизированный - со средним размером частиц 10 мкм. Доля микронизированных частиц активного компонента с размерами 0,5-5 мкм составляет 99,5%, а перемешивание ведут со скоростью 45 об/мин в течение 12 мин.

Пример 3

Тиотропия бромид 22,5 мкг;

Натрия бензоат микронизированный 0,05 мг;

Лактоза 5 мг;

Натрия бензоат просеянный 1 мг;

Респирабельная фракция 17,6%.

В примерах 3-8 получение препарата осуществляют по примеру 1

Пример 4

Тиотропия бромид 22,5 мкг;

Натрия бензоат микронизированный 0,05 мг;

Лактоза 15 мг;

Натрия бензоат просеянный 2 мг;

Респирабельная фракция 18,3%.

Пример 5

Тиотропия бромид 22,5 мкг;

Натрия бензоат микронизированный 0,05 мг;

Лактоза 20 мг;

Натрия бензоат просеянный 5 мг;

Респирабельная фракция 16,6%.

Пример 6

Тиотропия бромид 22,5 мкг;

Натрия бензоат микронизированный 1 мг;

Лактоза 5 мг;

Натрия бензоат просеянный 0,05 мг;

Респирабельная фракция 25,5%.

Пример 7

Тиотропия бромид 22,5 мкг;

Натрия бензоат микронизированный 1 мг;

Лактоза 15 мг;

Натрия бензоат просеянный 0,1 мг;

Респирабельная фракция 21,4%.

Пример 8

Тиотропия бромид 22,5 мкг;

Натрия бензоат микронизированный 0,5 мг;

Лактоза 10 мг;

Натрия бензоат просеянный 5 мг;

Респирабельная фракция 26,7%.

Пример 9

Тиотропия бромид 15 мкг;

Натрия бензоат микронизированный 1,0 мг;

Лактоза 20 мг;

Натрия бензоат просеянный 0,01 мг;

Респирабельная фракция 28,8%.

Пример 10 (сравнительный).

Тиотропия бромид 22,5 мкг;

Лактоза 20 мг;

Респирабельная фракция 8,4%.

Таким образом, разработана и получена новая форма препарата тиотропия для порошковых ингаляций, которая позволяет устранить недостатки известных форм и эффективно использоваться в терапевтической практике.