новые соединения 707 и их применение
Классы МПК: | C07D217/24 атомы кислорода C07D217/26 атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном) C07D401/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода C07D401/10 связанные углеродной цепью, содержащей ароматические кольца C07D401/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы C07D401/14 содержащие три или более гетероциклических кольца C07D487/08 мостиковые системы A61K31/472 не конденсированные изохинолины, например папаверин A61K31/4725 содержащие дополнительно гетероциклические кольца A61K31/496 не конденсированные пиперазины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например рифампин, тиотиксен A61K31/4995 пиразины или пиперазины, образующие часть мостиковой циклической системы A61K31/5513 1,4-бензодиазепины, например диазепам A61K45/00 Лекарственные препараты, содержащие активные ингредиенты, не отнесенные к группам 31/00 A61P11/00 Лекарственные средства для лечения дыхательной системы A61P11/06 антиастматические средства A61P11/08 бронходилататоры A61K31/4353 орто- или пери-конденсированные с гетероциклическими кольцевыми системами |
Автор(ы): | ХЭЛЛАМ Мэттью (GB), МАРТИН Барри (GB), РАУБО Пиотр (GB), РОБЕРТС Брайан (GB), СЕНТ-ГАЛЛИ Стивен (GB), УИЛЛИС Пол (GB) |
Патентообладатель(и): | АстраЗенека АБ (SE) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2008-04-04 публикация патента:
20.01.2013 |
Изобретение относится к новым производным изохинолинона формулы (I), в которой R1 выбран из Н, (С1 -С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (СН2)а-Х-Аr и (CR101R102 )a-X-Ar, где указанный (С1-С6 )алкил возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -(C1-С6)алкокси, -галогено, -ОН, группы -гетероциклоалкил, (С3-С7)циклоалкила и -NR8R9; R2 выбран из Н и (С 1-С6)алкила; R3 выбран из Н, (С 1-С6)алкила и (CH2)d-Y; и при условии, что когда R3 представляет собой (CH 2)d-Y, R2 выбран из Н; R4 и R5 независимо выбраны из Н, (C1-С 6)алкила и галогено; R6 представляет собой (С 3-С7)циклоалкил; R7 представляет собой Н; Аr представляет собой фенил или гетероарил, возможно замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из групп -(С1-С6)алкил, -(СН2)е -O-(С1-С6)алкил, -(СH2) е-S(О)f(C1-C6)алкил, -(CH 2)е-N(R10)-(C1-C6 )алкил, -(СН2)е-Z-(С1-С 6)алкил, -галогено, -гетероциклоалкил, -C(O)NR8 R9, -NR8R9 и -С(O)ОН, где (С 1-С6)алкил в каждом случае независимо возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -NR 12R13; X выбран из простой связи; Y представляет собой NR16R17, где R16 и R 17 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом NR27, где указанное кольцо возможно замещено по атому углерода 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы -(С1-С6)алкил, где указанный -(C1-С6)алкил возможно замещен -ОН; и где R27 выбран из Н и (С1-С6)алкила, где указанный (С1-С6)алкил возможно замещен -ОН; Z выбран из C(O)N(R18); R8 и R 9 независимо выбраны из Н и (С1-С6 )алкила, где указанный (С1-С6)алкил возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из NR 19R20; или R8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из NR21; R12 и R13 независимо выбраны из Н и (С1-С6)алкила, где указанный (С1-С6)алкил возможно замещен группами -(С1-С6)алкокси, -ОН; или R12 и R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из NR24; R10, R 18, R19, R20, R21, R 22, R23 и R24 независимо выбраны из Н и (С1-С6)алкила; а выбрано из 1, 2, 3, 4, 5 и 6; d равно 0 или 1; е равно 0; f независимо выбран из 1 и 2; где гетероциклоалкил представляет собой присоединенное по атому С 5-6-членное неароматическое циклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 атомов NR28; возможно содержащее 1 двойную связь; гетероарил представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1 атом N; R28 выбран из Н, (С 1-С6)алкила и -С(O)O-(С1-С6 )алкила; R101 представляет собой (С1-С 6)алкил; R102 представляет собой Н; или к их фармацевтически приемлемым солям или N-оксидам. Изобретение также относится к способам получения вышеуказанных соединений и их применению в качестве ингибитора киназы р38.
4 н. и 9 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 табл., 128 пр.
![новые соединения 707 и их применение, патент № 2472781](/images/patents/184/2472781/2472781.jpg)
![новые соединения 707 и их применение, патент № 2472781](/images/patents/184/2472781/2472781-218.jpg)
![новые соединения 707 и их применение, патент № 2472781](/images/patents/184/2472781/2472781-219.jpg)
![новые соединения 707 и их применение, патент № 2472781](/images/patents/184/2472781/2472781-220.jpg)
![новые соединения 707 и их применение, патент № 2472781](/images/patents/184/2472781/2472781-221.jpg)
Формула изобретения
1. Соединение формулы (I):
где R1 выбран из Н, (С1 -С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (СН2)а-Х-Аr и (CR101R102 )a-Х-Аr, где указанный (С1-С6 )алкил возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -(С1-С6)алкокси, -галогено, -ОН, группы -гетероциклоалкил, (С3-С7)циклоалкила и -NR8R9;
R2 выбран из Н и (С1-С6)алкила;
R3 выбран из Н, (С1-С6)алкила и (CH2 )d-Y; и при условии, что когда R3 представляет собой (CH2)d-Y, R2 выбран из Н;
R4 и R5 независимо выбраны из Н, (С1-С6)алкила и галогено;
R 6 представляет собой (С3-С7)циклоалкил;
R7 представляет собой Н;
Аr представляет собой фенил или гетероарил, возможно замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из групп -(С1-С6)алкил, -(СН2)е-O-(C1-C6)aлкил,-(CH 2)e-S(O)f(C1-C6 )aлкил,-(CH2)e-N(Rl0)-(C 1-C6)aлкил, -(СН2)е-Z-(С 1-С6)алкил, -галогено, -гетероциклоалкил, -C(O)NR 8R9, -NR8R9 и -С(O)ОН, где (С1-С6)алкил в каждом случае независимо возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -NR12R13;
Х выбран из простой связи;
Y представляет собой NR16R17, где R16 и R17 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом NR27, где указанное кольцо возможно замещено по атому углерода 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы -(С1-С6)алкил, где указанный -(С1-С6)алкил возможно замещен -ОН; и где R27 выбран из Н и (С1-С 6)алкила, где указанный (С1-С6)алкил возможно замещен -ОН;
Z выбран из C(O)N(R18 );
R8 и R9 независимо выбраны из Н и (С1-С6)алкила, где указанный (C 1-С6)алкил возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из NR19R20; или R 8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из NR21;
R12 и R13 независимо выбраны из Н и (С 1-С6)алкила, где указанный (C1-С 6)алкил возможно замещен группами -(С1-С 6)алкокси, -ОН; или R12 и R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из NR24;
R10, R18, R 19, R20, R21, R22, R 23 и R24 независимо выбраны из Н и (С1 -С6)алкила;
а выбран из 1, 2, 3, 4, 5 и 6;
d равно 0 или 1;
е равно 0;
f независимо выбран из 1 и 2;
где гетероциклоалкил представляет собой присоединенное по атому С 5-6-членное неароматическое циклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 атомов NR28; возможно содержащее 1 двойную связь;
гетероарил представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1 атом N;
R28 выбран из Н, (С1-С6)алкила и -С(O)O-(С1-С6)алкила;
R101 представляет собой (С1-С6)алкил;
R102 представляет собой Н;
или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид.
2. Соединение по п.1, где R1 выбран из (С1-С6)алкила и (СН2)а-Х-Аr, где указанный (С1 -С6)алкил замещен заместителем, выбранным из (С 3-С7)циклоалкила и -NR8R9 .
3. Соединение по п.1, где R1 выбран из
,
,
,
,
и
4. Соединение по п.1, где R2 представляет собой Н, и R3 представляет собой (CH2) d-Y.
5. Соединение по п.1, где R3 представляет собой (CH2)d-Y, и Y представляет собой NR16R17.
6. Соединение по п.1, где NR16R17 выбран из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила и диазепанила.
7. Соединение по п.1, где R 4 представляет собой метил, и R5 выбран из Н и F.
8. Соединение по п.1 формулы (ID)
где R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой (CH2)d -Y;
R4 представляет собой метил;
R 5 выбран из Н и F;
d равно 1;
Y представляет собой NR16R17;
R16 и R17 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-7-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом NR27, где указанное кольцо возможно замещено по атому углерода 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из групп -(С1-С6)алкил, где указанный -(С 1-С6)алкил возможно замещен -ОН; и где R 27 выбран из Н и (С1-С6)алкила, где указанный (С1-С6)алкил возможно замещен -ОН;
или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид.
9. Соединение по п.1, выбранное из:
3-(2-бензил-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил)-N-циклопропил-4-метил-бензамида;
3-[2-(4-бром-бензил)-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил-N-циклопропил-4-метил-бензамида;
N-циклопропил-4-метил-3-{2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-бензил]-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил}-бензамида;
N-циклопропил-3-[2-(4-метансульфонил-бензил)-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил]-4-метил-бензамида;
трет-бутилового эфира 4-{4-[6-(5-циклопропилкарбамоил-2-метил-фенил)-1-оксо-1Н-изохинолин-2-илметил]-фенил}-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты;
N-циклопропил-4-метил-3-[1-оксо-2-{4-(1,2,3,6-тетрагидро-пиридин-4-ил)-бензил}-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил]-бензамида;
N-циклопропил-4-метил-3-[1-оксо-2-(4-пиперидин-4-ил-бензил)-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил]-бензамида;
N-циклопропил-3-{2-[3-(3-диметиламино-пропокси)-бензил]-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил}-4-метил-бензамида;
N-циклопропил-4-метил-3-(1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил)-бензамида;
3-(2-аллил-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил)-N-циклопропил-4-метил-бензамида;
N-циклопропил-4-метил-3-[1-оксо-2-(3-пирролидин-1-ил-пропил)-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил]-бензамида;
N-циклопропил-3-[2-(4-диметиламинометил-бензил)-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил]-4-метил-бензамида;
N-циклопропил-3-[2-(3-диметиламинометил-бензил)-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил]-4-метил-бензамида;
N-циклопропил-3-[2-(2-диметиламинометил-бензил)-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил]-4-метил-бензамида;
N-циклопропил-3-[2-(4-метокси-бензил)-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил]-4-метил-бензамида;
N-циклопропил-3-(2-(4-((2-(диметиламино)этил)(метил)карбамоил)-бензил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;
N-циклопропил-3-(2-(4-(2-(диметиламино)этилкарбамоил)бензил)-1-оксo-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;
Н-циклопропил-4-метил-3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бензил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)бензамида;
N-циклопропил-3-(2-(4-((3-(диметиламино)пропил)(метил)карбамоил)-бензил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;
N-циклопропил-4-метил-3-(1-оксо-2-(4-(2-(пирролидин-1-ил)-этилкарбамоил)бензил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)бензамида;
N-циклопропил-4-метил-3-(2-(4-(метил(2-(метиламино)этил)карбамоил)-бензил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)бензамида;
N-циклопропил-4-метил-3-(1-оксо-2-(4-(3-(пирролидин-1-ил)-пропилкарбамоил)бензил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)бензамида;
N-циклопропил-4-метил-3-(1-оксо-2-(4-(пирролидин-1-илметил)бензил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)бензамида;
N-циклопропил-4-метил-3-(2-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)бензамида;
3-(2-(4-((трет-бутил(метил)амино)метил)бензил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-N-циклопропил-4-метилбензамида;
3-(2-(4-((трет-бутиламино)метил)бензил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-N-циклопропил-4-метилбензамида;
N-циклопропил-3-(2-((6-(3-(диметиламино)пропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;
N-циклопропил-3-(2-((6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;
N-циклопропил-4-метил-3-(1-оксо-2-((6-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)-пиридин-3-ил)метил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)бензамида;
N-циклопропил-3-(2-(4-(2-(диметиламино)этокси)бензил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;
N-циклопропил-4-метил-3-{1-оксо-2-[3-(2-пирролидин-1-илэтокси)бензил]-1,2-дигидроизохинолин-6-ил}бензамида;
N-циклопропил-4-метил-3-(2-{3-[2-(метиламино)этокси]бензил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)бензамида;
N-циклопропил-3-[2-(3-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]этокси}бензил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамида;
N-циклопропил-4-метил-3-(2-(4-(2-(метиламино)этокси)бензил)-1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)бензамида;
N-циклопропил-3-[2-циклопропилметил-4-(4-метил-[1,4]диазепан-1-илметил)-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил]-4-метил-бензамида;
(S)-N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((3-метилпиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;
N-циклопропил-3-(2-циклопропилметил-4-[1,4]диазепан-1-илметил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метил-бензамида;
N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((4-(2-гидроксиэтил)-1,4-диазепан-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;
N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;
N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;
N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((4-(2-гидроксиэтил)-1,4-диазепан-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;
N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;
(S)-N-циклопропил-3-(2-(цикпопропилметил)-4-((3-метилпиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;
(R)-N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((3-(гидроксиметил)-пиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;
(R)-N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((2-метилпиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;
(R)-N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((3-(гидроксиметил)-4-метилпиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;
N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-1-оксо-4-(пиперазин-1-илметил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;
N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;
3-(4-((1,4-диазепан-1-ил)метил)-2-(циклопропилметил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-N-циклопропил-5-фтор-4-метилбензамида;
(S)-N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((3-(гидроксиметил)-пиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;
(R)-N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((3-метилпиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;
(S)-N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((2-(гидроксиметил)-пиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;
(S)-N-циклoпpoпил-3-(2-(циклoпpoпилмeтил)-4-((3-этилпипepaзин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;
(S)-N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((3-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;
(S)-N-циклoпpoпил-3-(2-(циклoпpoпилмeтил)-4-((2-мeтилпипepaзин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;
или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид.
10. Соединение по любому из пп.1-8 для применения в качестве терапевтически активного вещества, которое является ингибитором киназы р38.
11. Применение соединения формулы (I) или (ID) или его фармацевтически приемлемой соли или N-оксида, как они определены в любом из пп.1-9, в качестве ингибитора киназы р38.
12. Способ получения соединения формулы (I), как оно определено в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли или N-оксида, включающий:
взаимодействие соединения формулы (II):
где R1, R2, R3 , R4, R5 и R7 являются такими, как определено в формуле (I), и R50 представляет собой карбоновую кислоту, ее галогенангидрид, смешанный ангидрид или сложный эфир, с амином формулы (III)
H2NR 6 (III),
где R6 является таким, как определено в формуле (I), в инертном растворителе, и возможно превращение полученного соединения в фармацевтически приемлемую соль или N-оксид этого соединения.
13. Способ получения соединения формулы (I), как оно определено в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли или N-оксида, где R3 представляет собой CH2NR16R17, путем взаимодействия соединения формулы (XXXI), где R1, R2, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как определено в формуле (I),
с амином формулы HNR16R17 , где R16 и R17 являются такими, как определено в формуле (I), в присутствии подходящего восстановителя в инертном растворителе;
и возможно превращение полученного соединения в фармацевтически приемлемую соль или N-оксид этого соединения.
Описание изобретения к патенту
Класс C07D217/24 атомы кислорода
Класс C07D217/26 атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном)
Класс C07D401/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода
Класс C07D401/10 связанные углеродной цепью, содержащей ароматические кольца
Класс C07D401/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
Класс C07D401/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
Класс C07D487/08 мостиковые системы
Класс A61K31/472 не конденсированные изохинолины, например папаверин
Класс A61K31/4725 содержащие дополнительно гетероциклические кольца
Класс A61K31/496 не конденсированные пиперазины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например рифампин, тиотиксен
Класс A61K31/4995 пиразины или пиперазины, образующие часть мостиковой циклической системы
Класс A61K31/5513 1,4-бензодиазепины, например диазепам
Класс A61K45/00 Лекарственные препараты, содержащие активные ингредиенты, не отнесенные к группам 31/00
Класс A61P11/00 Лекарственные средства для лечения дыхательной системы
Класс A61P11/06 антиастматические средства
Класс A61P11/08 бронходилататоры
Класс A61K31/4353 орто- или пери-конденсированные с гетероциклическими кольцевыми системами