фармацевтическая композиция, содержащая алкалоиды, резистентная к рекреационным злоупотреблениям (варианты), и способ ее получения, способ приема фармацевтической субстанции, содержащей алкалоиды, теплокровным существом, добавка для предотвращения рекреационных злоупотреблений фармацевтической субстанцией, содержащей алкалоиды, и способ ее получения

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция, характеризующаяся тем, что она включает:

а) по крайней мере, одну фармацевтическую субстанцию (ФС) - алкалоид, обладающий свойствами транквилизатора, или антидепрессанта, или снотворного, или психотропного или противопростудного средств, находящуюся в кислой форме и способную к злоупотреблению в немедицинских целях;

б) первый ингредиент - полифенол, способный к связыванию с кислой формой ФС с образованием комплекса, резистентного к разделению традиционными способами выделения, и способный подвергаться аутоокислению с образованием тонкой суспензии в присутствии ФС при повышенных значениях рН и обладающий дубильными свойствами;

в) второй ингредиент - водорастворимый полимер, способный к селективному связыванию с первым ингредиентом, высвобождая при этом ФС из комплекса.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что сумма масс первого и второго ингредиентов превышает массу ФС.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что соотношение масс (а):(б):(в) находится в области 1:(1-10):(1-30).

4. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что соотношение масс (а):(б):(в) находится в области 1:(1-3):(5-10).

5. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что соотношение масс (а):(б):(в) примерно 1:1:7.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что алкалоидом является азотсодержащая органическая молекула или ее предшественник с азотсодержащей основой.

7. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что алкалоид выбран из группы: опиаты, эфедрин, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин, и их комбинации.

8. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что алкалоид является природного, синтетического, полусинтетического происхождения и их комбинаций.

9. Фармацевтическая композиция по п.7, характеризующаяся тем, что опиаты выбраны из группы: оксикодон, морфин, гидрокодон, оксиморфин и их комбинацией.

10. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что полифенол выбран из группы: гидролизуемые танины, фенилпропаноиды, вещества, содержащие, по крайней мере, один фенольный блок, выбранный из группы: фенолы, пирокатехины, пирогаллолы, резорцинол, флороглуцинол и гидрохинон, и их комбинации.

11. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что полифенол является природного, или синтетического, или полусинтетического происхождения, или их комбинацией.

12. Фармацевтическая композиция по п.10, характеризующаяся тем, что гидролизуемые танины выбраны из группы сложных эфиров галловой кислоты с сахарами.

13. Фармацевтическая композиция по п.10, характеризующаяся тем, что фенилпропаноиды выбраны из группы: лигнины, флавоноиды, конденсированные танины и их комбинации.

14. Фармацевтическая композиция по п.13, характеризующаяся тем, что флавоноиды выбраны из группы: флавонолы, флавоны, катехины, флавононы, антоцианиды, изофлавоноиды и их комбинации.

15. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что полифенол выбран из группы: танины, таниновая кислота, галловая кислота и их комбинации.

16. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что водорастворимый полимер выбран из группы: полиалкиленоксиды, поливинилпирролидон и их комбинации.

17. Фармацевтическая композиция по п.16, характеризующаяся тем, что полиалкиленоксиды выбраны из группы: полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль и их комбинации.

18. Фармацевтическая композиция по п.17, характеризующаяся тем, что полиэтиленгликоль обладает молекулярной массой от примерно 400 Да до 400 кДа.

19. Фармацевтическая композиция для приема фармацевтической субстанции (ФС) теплокровными существами для достижения терапевтической цели, характеризующаяся тем, что она включает:

а) терапевтически эффективную дозу, по крайней мере, одной ФС - алкалоида, обладающего свойствами транквилизатора, или антидепрессанта, или снотворного, или психотропного или противопростудного средств, находящуюся в кислой форме и способную к злоупотреблению в немедицинских целях;

б) первый ингредиент - по крайней мере, один полифенол, способный к связыванию с кислой формой ФС с образованием комплекса, резистентного к разделению традиционными методами выделения и способного подвергаться аутоокислению с образованием тонкой суспензии в присутствии ФС при повышенных значениях рН и обладающим дубильными свойствами;

в) второй ингредиент - водорастворимый полимер, способный к селективному связыванию с первым ингредиентом, высвобождая ФС из комплекса;

г) фармацевтически приемлемый носитель.

20. Фармацевтическая композиция по п.19, характеризующаяся тем, что она также включает, по крайней мере, одну добавку, выбранную из группы, состоящей из поверностно-активных и гелеобразующих агентов и их комбинаций.

21. Фармацевтическая композиция по п.19, характеризующаяся тем, что она выполнена в форме геля.

22. Фармацевтическая композиция по п.19, характеризующаяся тем, что она выполнена в форме таблеток, или мягких капсул, или жестких капсул, или гелей, или жидких готовых лекарственных средств.

23. Фармацевтическая композиция для приема фармацевтической субстанции (ФС) теплокровным существом для достижения терапевтической цели, характеризующаяся тем, что ФС содержит алкалоид, представляющий собой транквилизатор, или антидепрессант, или снотворное, или психотропное, или противопростудное средство, находящейся в кислой форме, причем алкалоид связан с полифенолом, способным подвергаться аутоокислению с образованием тонкой суспензии в присутствии ФС при повышенных значениях рН и обладающим дубильными свойствами, и водорастворимым полимером, способным к селективному связыванию с полифенолом, высвобождая при этом ФС из комплекса.

24. Фармацевтическая композиция по п.23, характеризующаяся тем, что водорастворимый полимер селективно связывается с полифенолом в кислой или слабощелочной среде.

25. Способ приготовления фармацевтической композиции для предотвращения рекреационного злоупотребления фармацевтической субстанцией (ФС), являющейся алколоидом психотропного действия, характеризующийся тем, что он включает смешивание ФС с полифенолом, способным к связыванию с кислой формой ФС с образованием комплекса, резистентного к разделению традиционными методами выделения и способного подвергаться аутоокислению с образованием тонкой суспензии в присутствии ФС при повышенных значениях рН и обладающим дубильными свойствами, и с водорастворимым полимером, способным к селективному связыванию с полифенолом, высвобождая ФС из комплекса.

26. Способ приема фармацевтической субстанции (ФС) теплокровным существом, характеризующийся тем, что он состоит из приема фармацевтической композиции, включающей:

а) терапевтически эффективную дозу, по крайней мере, одной ФС - которая находится в кислой форме и является алкалоидом психотропного действия;

б) первый ингредиент - полифенол, способный к связыванию с кислой формой ФС с образованием комплекса, резистентного к разделению традиционными методами выделения; и способный подвергаться аутоокислению с образованием тонкой суспензии в присутствии ФС при повышенных значениях рН и обладающий дубильными свойствами;

в) второй ингредиент - водорастворимый полимер, способный к селективному связыванию с первым ингредиентом, высвобождая ФС из комплекса.

27. Добавка для предотвращения рекреационного злоупотребления фармацевтической субстанцией (ФС), являющейся алкалоидом, представляющим собой транквилизатор, или антидепрессант, или снотворное, или психотропное, или противопростудное средство, характеризующаяся тем, что она включает:

а) первый ингредиент - полифенол, способный к связыванию с кислой формой ФС с образованием комплекса, резистентного к разделению традиционными методами выделения и способный подвергаться аутоокислению с образованием тонкой суспензии в присутствии ФС при повышенных значениях рН и обладающий дубильными свойствами;

б) второй ингредиент - водорастворимый полимер, способный к селективному связыванию с первым ингредиентом, высвобождая ФС из комплекса.

28. Способ получения добавки для предотвращения рекреационного злоупотребления фармацевтической субстанцией (ФС), представляющий собой транквилизатор, или антидепрессант, или снотворное, или психотропное, или противопростудное средство, характеризующийся тем, что смешивают ФС с полифенолом, способным к связыванию с кислой формообразованием комплекса, резистентного к разделению традиционными методами выделения и способного подвергаться аутоокислению с образованием тонкой суспензии в присутствии ФС при повышенных значениях рН и обладающего дубильными свойствами, и водорастворимым полимером, способным к селективному связыванию с полифенолом, высвобождая ФС из комплекса.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к фармацевтическим композициям, защищенным от нецелевого использования и технологиям их приготовления и может использоваться в фармацевтической промышленности.

Определенные фармацевтические композиции, такие как обезболивающие, противоотечные и другие, содержат фармацевтические субстанции (ФС), которые могут служить почвой для противозаконного их использования по немедицинскому назначению. В частности, это относится к веществам с явно выраженными наркотическими свойствами или к веществам, которые могут служить основой для производства наркотиков. К таким ФС могут, например, относиться алкалоиды: эфедрин, псевдоэфедрин, фенил пропанол амин, опиаты: оксикодон, морфин, гидрокодон, оксиморфин и другие подобные. вещества

Эти ФС требуют высокого уровня очистки и обычно производятся из растительных экстрактов с помощью ультрасовременных и дорогостоящих экстракционных и иных технологий, которые экономически доступны только ограниченному ряду фармацевтических компаний. Производство таких ФС тесно контролируется различными государственными агентствами в разных странах. Тем не менее, подпольное производство таких ФС для нелегального использования продолжает оставаться серьезной проблемой и находится в фокусе внимания различных правоохранительных организаций.

Производство наркотических ФС из растительных экстрактов в рекреационных условиях практически невозможно из-за сложности технологии переработки, однако их выделение из коммерчески доступных фармацевтических средств достаточно несложно. В связи с этим, существует необходимость в предотвращении возможности выделения наркотических ФС из готовых лекарственных средств (ГЛС).

С точки зрения нелегального использования, ГЛС с наркотическими ФС могут быть разбиты на ГЛС, используемые по немедицинскому назначению, и на ГЛС, которыми могут злоупотреблять в рекреационных целях. Использование по немедицинскому назначению включает в себя нелегальное приобретение больших количеств ГЛС и их переработку с целью выделения ФС для создания высоко-потентных наркотических средств, с целью последующей их нелегальной продажи. Технология выделения ФС обычно включает в себя растворение большого количества ГЛС, например, в виде таблеток, в небольшом объеме полярного растворителя, повышения рН раствора для осаждения ФС и выделение ФС при помощи неполярного растворителя для последующей переработки. Поскольку в ГЛС алкалоиды находятся, как правило, в форме солей, повышение рН приводит к их преобразованию в основания, которые могут быть экстрагированы и отделены от других компонентов ГЛС такими неполярными растворителями, как бензол, толуол или метил изобутил кетон. Полученная очищенная форма ФС может быть далее использована для синтеза наркотических средств.

К рекреационному злоупотреблению ГЛС относится использование ГЛС, содержащих алкалоиды, в личных целях, а не по назначению врача, для достижения состояния наркотического опьянения. Существует несколько форм рекреационного злоупотребления, которые включают: (а) экстракцию ФС из таблеток, используя растворение, повышение рН и экстракцию из раствора для последующего использования посредством внутривенной инъекции (метод инъекции); (б) единоразовое использование большого количества таблеток для увеличения потентности дозы (метод передозировки); (в) размельчение таблетки с последующим внюхиванием (метод внюхивания) с тем, чтобы обойти пищеварительную систему и существенно увеличить биодоступность ФС.

Создание алкалоидсодержащих ГЛС со свойствами резистентности к рекреационному злоупотреблению, и/или возможности их переработки в нелегальные наркотические формы, таким образом, является особо важной задачей для борьбы с эпидемией наркомании.

Для решения этой задачи необходимо разработать такие ГЛС, в которых ФС будет находиться в форме, резистентной к возможности ее переработки в нелегальные наркотические формы (т.е. трудно выделяемой из таблетки) и/или резистентной к рекреационному злоупотреблению (т.е. не способными к приему всеми известными способами рекреационного злоупотребления). В прошлом было сделано несколько попыток разработки таких резистентных ГЛС. В основном, эти попытки сводились к разработке ГЛС с пролонгированным действием или включали такие агенты как агонисты, средства раздражающего действия или гелеобразователи, которые затрудняют выделение ФС. Ни одно из этих решений не предлагает возможности создания ГЛС с резистентными свойствами, как против рекреационного злоупотребления, так и переработки ФС для последующего изготовления нелегальных наркотиков.

Таким образом, существует необходимость создания универсально резистентных ГЛС, которые предотвратят нелегальное использование ФС. Иными словами, существует необходимость создания ГЛС, содержащих алкалоиды в такой форме, которая бы существенно затруднила или полностью предотвратила возможность выделения ФС, используя типичные методы выделения ФС для последующего использования при создании наркотиков для нелегальной продажи или для личного пользования для получения наркотического эффекта.

Настоящее изобретение относится, в общем, и целом, к системе, в которой фармацевтическая субстанция (ФС) может быть использована пациентом в соответствии с предписанием врача, но при этом она будет обладать резистентными свойствами к возможности рекреационного злоупотребления готовыми лекарственными средствами по немедицинскому назначению. Более детально, изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей ФС и добавочный ингредиент, который предотвращает возможность выделения ФС, используя традиционные методы выделения, и/или предотвращает возможность использования ФС в немедицинских целях (например, для рекреационного злоупотребления). Способы производства подобных композиций, содержащих ФС, и механизм их действия также составляют предмет настоящего изобретения.

Люди с наркотической зависимостью обычно используют достаточно простые методы химического и физического выделения ФС, описанные выше. Настоящее изобретение, по крайней мере, предотвращает возможность использования этих простых методов и тем самым затрудняет или делает невозможным использование ГЛС с алкалоидными ФС для нелегального использования.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения специфически разработаны таким образом, чтобы ФС был биодоступным при использовании по назначению врача. В частности, настоящее изобретение включает оригинальную комбинацию ФС в кислой форме с определенными компонентами или ингредиентами, которые совместно обладают уникальным сочетанием определенных химических и физических свойств, которые делают композицию резистентной, как к рекреационному злоупотреблению, так и переработке в нелегальных целях. Композиции настоящего изобретения, включая фармацевтические композиции, созданные на их основе, включают, по крайней мере, одну ФС, каждая из которых, находится в кислой форме.

Композиции настоящего изобретения далее включают в себя добавки, которые в свою очередь включают первый ингредиент, который способен к образованию комплекса с ФС. Из такого комплекса ФС не может быть выделена, используя традиционные методы выделения. Второй ингредиент способен к образованию комплекса с первым ингредиентом, тем самым, высвобождая ФС из комплекса с первым ингредиентом при использовании по медицинскому назначению. Предпочтительно, чтобы первый ингредиент был бы также способен к аутоокислению и образованию тонкой суспензии в присутствие ФС в условиях повышенного рН (например, в щелочном растворе), что повышает резистентность композиции по переработке для последующего нелегального использования. Композиции настоящего изобретения могут быть произведены в виде любой готовой лекарственной формы, включая, но, не ограничиваясь: таблетки, дражже, мягкие и жесткие капсулы, гели, жидкости и оральные растворы и тому подобное.

Ниже по тексту термины «выделение» или «традиционные методы выделения» относятся к любому методу или способу, с помощью которого ФС может быть выделена из ГЛС, используя средства, обычно доступные для наркоманов и наркодельцов, такие как: адсорбция, абсорбция, хроматография, кристаллизация, экстракция, фильтрация, осаждение, рекристаллизация и тому подобное.

Ниже по тексту термины «композиция» или «фармацевтическая композиция» относятся к комбинации ФС в кислой форме и других ингредиентов в любой физической форме, включая, но, не ограничиваясь, смесью, комплексом и им подобным, что придает композиции резистентные свойства.

Как только кислая форма ФС образует комплекс с первым ингредиентом, ФС не может быть выделена, используя какой-либо экономически целесообразный химический или физический метод выделения, например, преобразование ФС в основание и выделение ее используя неполярный растворитель. Предпочтительно, чтобы первый ингредиент был бы также способен к аутоокислению и образованию тонкой суспензии в присутствие ФС в условиях повышенного рН (например, в щелочном растворе), что повышает резистентность композиции по переработке для последующего нелегального использования.

Кроме того, желательно, чтобы первый ингредиент также обладал дубильными свойствами, включая способность сужения или сокращения тканей тела, таких как кровяносные сосуды и слизистые оболочки у теплокровных животных, включая человека. Дубильные свойства первого ингредиента способствуют предотвращению или затруднению определенных методов рекреационного злоупотребления композицией настоящего изобретенрия, например внюхивания и передозировки. Сужение сосудов, вызываемое первым ингредиентом, предотвращает или существенно ограничивает резорбцию ФС в условиях злоупотребления. Таким образом, дубильные свойства первого ингредиента полезны для повышения резистентности композиции против рекреационного злоупотребления.

В предпочтительной иллюстрации настоящего изобретения первый ингредиент выбран из класса полифенолов. Полифенолы обладают способностью образовывать комплекс с кислой формой алкалоидов и подвергаться аутоокислению в щелочной среде, образуя тонкую суспензию в присутствии ФС, а также обладают ярко выраженными дубильными свойствами, включая сужение или сокращение тканей тела. Такие полифенолы включают в себя гидролизуемые танины, такие как сложные эфиры галловой кислоты с сахарами, и фенил-пропаноиды, такие как лигнины, флавоны и конденсированные танины. Особенно предпочтительны такие полифенолы как таниновая и галловая кислоты. Способность полифенолов образовывать связи с белками, приводя к их осаждению, дает им свойства, необходимые для обеспечения резистентности ГЛС против рекреационного злоупотребления, в то время как их способность к аутоокислению при повышенных рН (например, в щелочной среде) делает их эффективными против возможности выделения ФС для последующей переработки в нелегальные наркотические средства.

Результатом взаимодействия полифенола с кислой формой ФС является образование нерастворимого комплекса с ограниченной биодоступностью ФС, что практически создает композицию, резистентную ко всем формам злоупотребления. Как обсуждалось выше, нерастворимый комплекс не поддается обработке традиционными методами, тем самым, делая возможность выделения ФС исключительно трудной задачей. Для восстановления биодоступности ФС второй ингредиент в определеных условиях селективно взаимодействует с первым ингредиентом (предпочтительно образуя с ним связи). В результате ФС освобождается из нерастворимого комплекса и становится доступным для выполнения необходимого терапевтического эффекта. В предпочтительной иллюстрации настоящего изобретения второй ингредиент выбирается из водорасстворимых полимеров, включая, но, не ограничивая, полиалкиленоксиды (ПОА), такие как, например, полиэтиленоксид (например, полиэтиленгликоль (ПЭГ).

Тенденция полифенола к аутоокислению и образованию тонкой суспензии частиц в присутствии ФС при повышении рН (например, в щелочной среде) дополнительно делает данную композицию резистентной к переработке ГЛС в нелегальные наркотические средства. При рекреационном злоупотреблении способность полифенолов к сужению или сжатию тканей тела, включая слизистые оболочки и кровеносные сосуды, существенно понижает абсорбцию ФС органами человека, в частности через слизистую оболочку носа или оболочку желудочно-кишечного тракта.

Более предпочтительным воплощением настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для приема определенной фармацевтической субстанции (ФС) теплокровным существом с определенной терапевтической целью, которая включает терапевтически эффективное количество, по крайней мере, одной ФС в кислой форме; первый ингредиент, способный образовывать комплекс с кислой формой ФС, который является резистентным к переработке традиционными методами выделения ФС; второй ингредиент, способный к селективному связыванию с первым ингредиентом внутри теплокровного животного, тем самым высвобождая ФС из комплекса, и другие добавки, обычно используемые для приготовления готовых лекарственных средств (ГЛС). Предпочтительно, чтобы первый ингредиент был выбран из класса полифенолов и второй ингредиент выбран из класса водорастворимых полимеров.

В другой иллюстрации настоящего изобретения описывается способ приема ФС теплокровным существом, включая стадию приема указанной выше фармацевтической композиции.

В другой иллюстрации настоящего изобретения описывается способ предотвращения возможной переработки в нелегальные наркотические средства или возможного рекреационного злоупотребления ФС, который включает использование первого ингредиента, способного образовывать комплекс с кислой формой ФС, который является резистентным к переработке традиционными методами выделения ФС; использование второго ингредиента, способного к селективному связыванию с первым ингредиентом внутри теплокровного животного, тем самым высвобождая ФС из комплекса, и смешиванию первого и второго ингредиентов с фармацевтической субстанцией. Предпочтительно, чтобы первый ингредиент был выбран из класса полифенолов и второй ингредиент выбран из класса водорасстворимых полимеров.

В предпочтительной иллюстрации настоящего изобретения фармацевтической субстанцией являются алкалоиды. Алкалоиды включают органические основания, которые могут быть найдены в растениях и характеризуются специфическим физиологическим действием и токсичностью. Они могут быть произведены, используя синтетические или полусинтетические способы производства. Алкалоиды могут быть отнесены к различным органическим основаниям, таким как пиридин, хинолин, изохинолин, пиролл и другие более сложные структуры. Они содержат азот как часть циклической структуры и обладают типичными свойствами аминов.

Алкалоид может быть выбран, например, из эфедрина, псевдоэфедрина, фенилпропаноламина, опиатов, таких как оксикодон, морфин, гидрокодон, оксиморфон и подобных. Композиция настоящего изобретения специфически сформулирована таким образом, чтобы сделать ФС биодоступной в условиях медицинского показания.

В одном аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, состоящая из:

(а) по крайней мере, одной фармацевтической субстанции (ФС), находящейся в кислой форме;

(б) первого ингредиента способного образовывать комплекс с кислой формой ФС, который является резистентным к переработке традиционными методами выделения ФС и

(в) второго ингредиента, способного к селективному связыванию с первым ингредиентом, тем самым, высвобождая ФС из комплекса.

В другом аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, предназначенная для приема определенной фармацевтической субстанции (ФС) теплокровным существом с определенной терапевтической целью, которая включает:

(а) терапевтически эффективное количество, по крайней мере, одной ФС в кислой форме;

(б) первый ингредиент, способный образовывать комплекс с кислой формой ФС, который является резистентным к переработке традиционными методами выделения ФС;

(в) второй ингредиент, способный к селективному связыванию с первым ингредиентом внутри теплокровного животного, тем самым, высвобождая ФС из комплекса, и

(г) другие добавки, обычно используемые для приготовления готовых лекарственных средств (ГЛС).

В другом аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, предназначенная для приема определенной фармацевтической субстанции (ФС) теплокровным существом с определенной терапевтической целью, и включающая комплекс ФС в кислой форме, связанной с полифенолом, и водорасстворимый полимер, способный к селективному связыванию с полифенолом в данном теплокровном существе, тем самым, высвобождая ФС из комплекса.

В другом аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая смесь, предпочтительно, в сухой форме, состоящей из ФС в кислой форме, полифенола и водорасстворимого полимера.

В другом аспекте настоящего изобретения описывается способ приема ФС теплокровным животным, включая стадию приема фармацевтической композиции, состоящей из:

(а) терапевтически-эффективного количества, по крайней мере, одной ФС в кислой форме;

(б) первого ингредиента, способного образовывать комплекс с кислой формой ФС, который является резистентным к переработке традиционными методами выделения ФС;

(в) второго ингредиента, способного к селективному связыванию с первым ингредиентом внутри теплокровного животного, тем самым, высвобождая ФС из комплекса,

В другом аспекте настоящего изобретения описывается способ приготовления фармацевтической композиции в целях предотвращения возможной переработки в нелегальные наркотические средства или возможного рекреационного злоупотребления ФС, который включает следующие стадии:

использование первого ингредиента, способного образовывать комплекс с кислой формой ФС, который является резистентным к переработке традиционными методами выделения ФС;

использование второго ингредиента, способного к селективному связыванию с первым ингредиентом внутри теплокровного животного, тем самым, высвобождая ФС из комплекса, и

смешивание первого и второго ингредиентов с фармацевтической субстанцией.

В другом аспекте настоящего изобретения описывается добавка для предотвращения возможной переработки в нелегальные наркотические средства или возможного рекреационного злоупотребления ФС, которая включает:

(а) первый ингредиент, способный образовывать комплекс с кислой формой ФС, который является резистентным к переработке традиционными методами выделения ФС;

(в) второй ингредиент, способный к селективному связыванию с первым ингредиентом, тем самым, высвобождая ФС из комплекса.

В другом аспекте настоящего изобретения описывется способ изготовления добавки для предотвращения возможной переработки в нелегальные наркотические средства или возможного рекреационного злоупотребления ФС, который включает следующие стадии:

использование первого ингредиента, способного образовывать комплекс с кислой формой ФС, который является резистентным к переработке традиционными методами выделения ФС;

использование второго ингредиента, способного к селективному связыванию с первым ингредиентом внутри теплокровного животного, тем самым, высвобождая ФС из комплекса, и

смешивание первого и второго ингредиентов с фармацевтической субстанцией.

Следующие рисунки служат иллюстрациями к воплощениям настоящего изобретения и не должны ограничивать изобретение, определенного в формуле изобретения, являющейся частью настоящей заявки.

Рисунок 1 представляет график, иллюстрирующий абсорбцию ультрафиолетового (УФ) света при длине волны 430 нм раствора, содержащего танин, при добавлении раствора аминофиллина в соответствии с настоящим изобретением;

Рисунок 2 представляет график, иллюстрирующий УФ-спектр раствора после растворения комлекса дротаверина с танином в 0.1 М растворе HCl, содержащем 4.4% (масс.) по-лиэтиленгликоля в соответствии с настоящим изобретением;

Рисунок 3 представляет график, иллюстрирующий УФ-спектр дротаверина в 0.1 М растворе HCl в соответствии с настоящим изобретением;

Рисунок 4 представляет график, иллюстрирующий УФ-спектры комплекса папаверина с танином и полиэтиленгликолем в 0.1 М растворе HCl через (1)1 мин, (2) 3 мин, (3) 5 мин, (4) 7 мин, (5) 9 мин, (6) 11 мин, (7) 13 мин, (8) 15 мин и (9) 17 мин после растворения в соответствии с настоящим изобретением;

Рисунок 5 представляет график, иллюстрирующий УФ-спектр папаверина в 0.1 М растворе НС1 в соответствии с настоящим изобретением;

Рисунок 6 представляет график, иллюстрирующий УФ-спектры комплекса аминофилина с танином и полиэтиленгликолем в 0.1 М растворе HCl через (1)1 мин, (2) 3 мин, (3) 5 мин, (4) 7 мин, (5) 9 мин, (6) 11 мин, (7) 13 мин, (8) 15 мин, (9) 17 мин и (10) 19 мин после растворения в соответствии с настоящим изобретением;

Рисунок 7 представляет график, иллюстрирующий УФ-спектр аминофиллина в 0.1 М растворе HCl в соответствии с настоящим изобретением;

Рисунок 8 представляет график, иллюстрирующий УФ-спектры комплекса дротаверина с танином и полиэтиленгликолем в 0.1 М растворе HCl через (1)1 мин, (2) 3 мин, (3) 5 мин, (4) 7 мин, (5) 9 мин, (6) 11 мин, (7) 13 мин, (8) 15 мин, (9) 17 мин и (10) 19 мин после растворения в соответствии с настоящим изобретением;

Рисунок 9 представляет хроматограмму сыворотки крови мышей, полученную методом ВЭЖХ через три минуты после интраназального введения 20 рл контрольного раствора, содержащего 4% (масс.) аминофиллина в соответствии с настоящим изобретением;

Рисунок 10 представляет хроматограмму сыворотки крови мышей, полученную методом ВЭЖХ через три минуты после интраназального введения 20 µл контрольного раствора, содержащего 24% вес аминофиллина в соответствии с настоящим изобретением;

Рисунок 11 представляет график, показывающий концентрацию алкалоида в сыворотке крови мышей во времени после перорального приема резистентной композиции в соответствии с настоящим изобретением;

Рисунок 12 представляет график, показывающий концентрацию алкалоида в сыворотке крови мышей через 10 мин и 120 мин после перорального према резистентной композиции при разных дозах алкалоида в соответствии с настоящим изобретением.

Как было отмечено выше, химические и физические методы экстракции, используемые в среде пользователей нелегальными наркотическими средствами, относительно просты. Настоящее изобретение, по крайней мере, существенно затрудняет использование этих простых физических и химических методов выделения и, таким образом, затрудняет или даже делает невозможным для нелегальных пользователей переработывать ФС в нелегальные наркотические сдедства или злоупотреблять ФС в рекреационных целях.

Композиция настоящего изобретения специфически разработана таким образом, чтобы ФС была биодоступной при использовании готовых лекарственных средств (ГЛС) по назначению врача. В частности, настоящее изобретение представляет оригинальную комбинацию ФС в кислой форме с определенными компонентами или ингредиентами, которые вместе обладают уникальным сочетанием определенных химических и физических свойств, которые делают композицию резистентной как к рекреационному злоупотреблению, так и переработке в нелегальных целях.. Композиции настоящего изобретения, включая фармацевтические композиции, созданные на их основе, включают, по крайней мере, одну ФС, каждая из которых находится в кислой форме.

Кроме того, композиция настоящего изобретения включает определенную добавку, включающую первый ингредиент, способный образовывать комплекс с кислой формой ФС, который является резистентным к переработке традиционными методами выделения ФС, и второй ингредиент, способный к селективному связыванию с первым ингредиентом, тем самым, высвобождая ФС из комплекса в условиях, отвечающих медицинскому назначению. Предпочтительно также, чтобы первый ингредиент был бы также способен к аутоокислению и образованию тонкой суспензии в присутствии ФС в условиях повышенного рН (например, в щелочном растворе), что повышает резистентность композиции к переработке для последующего нелегального использования. Композиции настоящего изобретения могут быть произведены в виде любой готовой лекарственной формы, включая, но без ограничений, таблетки, дражже, мягкие и жесткие капсулы, гели, жидкости и оральные растворы и тому подобное.

Термин «кислая форма ФС», используемый в настоящем тексте относится к любой фармацевтической субстанции (ФС), которая находится в кислой форме или была конвертирована в кислую форму, используя кислоту, включая слабые и сильные кислоты. Примером сильных кислот, которые могут быть использованы, являются соляная кислота, бромистово-дородная кислота, хлорная кислота, азотная кислота и подобные. Примером слабых кислот, которые могут быть использованы, являются фосфорная кислота, уксусная кислота, муравьиная кислота, виноградная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота и подобные. В предпочтительной иллюстрации настоящего изобретения рекоммендуется сильная кислота, предпочтительно - соляная кислота.

Как только кислая форма ФС образует комплекс с первым ингредиентом, ФС не может быть извлечена, используя какой-либо экономически целесообразный химический или физический метод выделения как, например, модификация солевой формы лекарства в основание с последующим извлечением ФС неполярным растворителем. Предпочтительно также, чтобы первый ингредиент был бы также способен к аутоокислению и образованию тонкой суспензии в присутствие ФС в условиях повышенного рН (например, в щелочном растворе), что повышает резистентность композиции по переработке для последующего нелегального использования.

Кроме того, желательно, чтобы первый ингредиент также обладал дубильными свойствами, включая способность сужения или сокращения тканей тела, таких как кровеносные сосуды и слизистые оболочки у теплокровных животных, включая человека. Дубильные свойства первого ингредиента способствуют предотвращению или затруднению определенных методов рекреационного злоупотребления композицией настоящего изобретения (например, внюхивания и передозировки). Сужение сосудов, вызываемое первым ингредиентом, предотвращает или существенно ограничивает абсорбцию ФС в условиях злоупотребления. Таким образом, дубильные свойства первого ингредиента полезны для повышения резистентности композиции против рекреационного злоупотребления.

Настоящее изобретение может быть применимо для модификации фармацевтических композиций, которые содержат синтетические, полусинтетические или природного или растительного происхождения ФС, их аналоги или полуфабрикаты, включая, но без ограничений, транквилизаторы, антидепрессанты, снотворные средства, психотропные средства и противопростудные средства.

В предпочтительной иллюстрации настоящего изобретения первый ингредиент выбран из класса полифенолов. Полифенолы обладают способностью образовывать комплекс с кислой формой алкалоидов и подвергаться аутоокислению в щелочной среде, образуя тонкую суспензию в присутствии ФС, а также обладают ярко выраженными дубильными свойствами, включая сужение или сокращение тканей тела. Такие полифенолы включают в себя гидролизуемые танины, такие как эфиры галловой кислоты с сахарами, и фенилпропаноиды, такие как лигнины, флавоны и конденсированные танины. Особенно предпочтительны такие полифенолы как таниновая и галловая кислоты. Способность полифенолов образовывать связи с белками, приводя к их осаждению, дает им свойства, необходимые для обеспечения резистентности ГЛС против рекреационного злоупотребления, в то время как их способность к аутоокислению при повышенных рН (например, в щелочной среде) делает их эффективными против возможности выделения ФС для последующей переработки в нелегальные наркотические средства.

Результатом взаимодействия полифенола с кислой формой ФС является образование нерастворимого комплекса с ограниченой биодоступностью ФС, что практически создает композицию, резистентную ко всем формам злоупотребления. Как обсуждалось выше, нерастворимый комплекс не поддается обработке традиционными методами, тем самым, делая возможность выделения ФС исключительно трудной задачей. Для восстановления биодоступности ФС второй ингредиент в определеных условиях селективно взаимодействует с первым ингредиентом (предпочтительно образуя с ним связи). В результате ФС высвобождается из нерастворимого комплекса и становится доступным для достижения необходимого терапевтического эффекта.

Тенденция полифенола к аутоокислению и образованию тонкой суспензии частиц в присутствии ФС при повышении рН (например, в щелочной среде) дополнительно делает данную композицию резистентной к переработке ГЛС в нелегальные наркотические средства. При рекреационном злоупотреблении способность полифенолов к сужению или сжатию тканей тела, включая слизистые оболочки и кровеносные сосуды, существенно понижает абсорбцию ФС органами человека, в частности через слизистую оболочку носа или оболочку желудочно-кишечного тракта.

В предпочтительной иллюстрации настоящего изобретения второй ингредиент выбирается из водорастворимых полимеров, включая, но не граничиваясь, полиалкиленоксиды (ПОА), такие как, например, полиэтиленоксид (например, полиэтиленгликоль (ПЕГ).

В предпочтительной иллюстрации настоящего изобретения общее количество первого и второго ингредиентов превышает количество ФС.

В более предпочтительной иллюстрации настоящего изобретения весовое соотношение ФС к первому и второму ингредиентам находится в диапазоне 1:1-10:1-30. Более предпочтительно, что это весовое соотношение находится в диапазоне 1:1-3:5-10 и еще более предпочтительно -1:1:7.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может также включать поверностно-активные вещества такие как, например, полисорбат-80, лаурил сульфат натрия и т.п., и/или гелеобразующие добавки такие как, например, альгиновая кислота, хитозан, коллаген, желатин, сульфаты полисахаров и т.п., которые могут использоваться как стабилизаторы коллоидных растворов, тем самым, усиливая резистентные свойства композиций, особенно тех, где в качестве ФС используются алкалоиды с высоким молекулярным весом. Количество необходимых поверностно-активных веществ и гелеобразующих добавок находится в типичных для ГЛС диапазонах от 0,1 до 5,0% (масс.) от состава композиции. Если используются только поверностно-активные вещества, то их количество находится в диапазоне ои 0,1 до 1,0% (масс.), от состава композиции.

В настоящем тексте термины «фармацевтическая субстанция» или «ФС» используются для любого вещества, способного вызывать биологические, физиологические или фармакологические эффекты (например, галлюциногенный) у теплокровных животных, включая человека, и представляющие потенциал для нелегального использования, включая, но, не ограничиваясь, незаконное приобретение, рекреационное злоупотребление, переработка в нелегальные средства и т.п., а также способного образовывать комплекс с первым ингредиентом (например, полифенолами) в определенных условиях. Кроме того, ФС включает вещества, способные к извлечению прибыли на нелегальном рынке наркотиков вне зависиости от того являются ли они предметом рекреационного злоупотребления (использованию не по медицинскому назначению). Соответственно, настоящее изобретение применимо к любой ФС, которая является предметом интереса для экстракции, изоляции или ее выделения из композиции, ГЛС или смесей для целей, находящихся за пределами рамок медицинского применения.

Примерами фармацевтических субстанций (ФС), подпадающими под настоящее изобретение, но при этом, не ограничивая его рамки, являются: эфедрин, псевдоэфедрин, опиаты (морфин, оксикодон, кодеин, тримеперидин (промедол), продин, атропин, гиосциамин, платифиллин, реланиум, седуксен, феназепам, оксазепам, диазепам, тизерцин, барбитураты, оксибутират, аминазин и подобные.

В предпочтительной иллюстрации настоящего изобретения фармацевтической субстанцией являются алкалоиды. Композиция настоящего изобретения может быть селективно разработана таким образом, чтобы обеспечить биодоступность алкалоида в условиях медицинского применения.

В настоящем тексте термин «алкалоид» используется для описания любого химического вещества или его полуфабриката, которые имеют заряженные атомы азота или же азотсодержащие основные функциональные группы, как например амин, и предпочтительно обладающие фармакологическим эффектом у теплокровных животных, включая человека. Алкалоиды могут быть природного происхождения, синтетичекими или полусинтетическими, включая алкалоиды, производимые различными бактериями, дрожжами, растениями и животными. Основные свойства алкалоидов связаны с избытком электронов у атомов азота. Алкалоиды часто обладают важными фармакологическими эффектами и используются как лекарственные средства и рекреационные наркотические средства.

Примеры алкалоидов включают, не ограничиваясь указанными примерами, эфедрин, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин, опиаты такие, как оксикодон, морфин, гидрокодон, оксиморфин, их фармацевтически приемлемые соли и т.п.

Алкалоиды также часто классифицируются следующим образом.

Пиридиновая группа включает пиперин, кониин, тригонелин, ареколин, арекайдин, гувацин, цитизин, лобелин, никотин, анабазин, спареин, пеллетерин, их фармацевтически приемлемые соли и т.п.

Пирролидиновая группа включает гигрин, каскогигрин и никотин, Тропановая группа включает атропин, кокаин, эсгонин, скополамин, катуабин, их фармацевтически приемлемые соли и т.п.

Хинолиновая группа включает хинин, хинидин, дигидрохинин, стрихнин, бруцин, вератрин, севадин, их фармацевтически приемлемые соли и т.п.

Изохинолиновая группа включает опиумные алкалоиды (папаверин, наркотин, нарцин), сангвинарин, гидрастин, берберин, эметин, бербамин, оксиакантин, их фармацевтически приемлемые соли и т.п.

Венантреновая группа включает опиумные алкалоиды, морфин, кодеин, тебаин, их фармацевтически приемлемые соли и т.п.

Фенетиламинная группа включает мескалин, эфедрин, допамин, их фармацевтически приемлемые соли и т.п.

Индольная група включает триптамины, серотонин, диметилтриптамин (ДМТ), 5-МеО-диметилтриптамин, буфотенин, псилоцибин, эрголины, алкалоиды из спорыньи, эргин, эрготамин, лизергиновая кислота, бета-карболины, гармин, гармалин, тетрагидрогармин, иохимбиновые алкалоиды, резерпин, иохимбин, винкаалкалоиды, винбластин, винкристин, кратом-алкалоиды, митрагинин, 7-гидроксимитрагинин, ибога-алкалоиды, ибогаин, воакан-гин, коронаридин, алкалоиды чилибухи, стрихнин, бруцин, их фармацевтически приемлемые соли и т.п.

Пуриновая группа включает ксантозины, кофеин, теобромни, теофиллин, их фармацевтически приемлемые соли и т.п.

Терпеновая группа включает алкалоиды из борца, аконитин, стероидные алкалоиды (включающие стероидные цепи в азотсодержащей структуре), соланум, (например, картофельные и помидорные алкалоиды), соланидин, соланин, чаконин, алкалоиды из чемерицы, вератрамин, циклопамин, цуслопозин, жервин, мулдамин, алкалоиды из желтобрюхого тритона, самандарин, конессин, их фармацевтически приемлемые соли и т.п.

Группа четвертично-аммониевых оснований включает мускарин, холин, нейрин, их фармацевтически приемлемые соли и т.п.

Другие разные алкалоиды включают сапсайцин, цинарин, фитолацин, фитолацотоксин, и т.п.

В предпочтительной иллюстрации настоящего изобретения алкалоидом является опиат, выбранный из альфентанила, бупренорфина, буторфанола, карфеотонила, кокаина, кодеина, дезоцина, диацетилморфина, дигидрокодеина, дигидроморфина, дифеноксилата, дипренорфина, эторфина, фентанила, героина, гидрокодона, гидроморфона, -гидрокси-3-метилфентантанила, лево- -ацетилметадола, леворфанола, лофентанила, меперендина, метадона, морфина, налбуфина, налмефена, о-метилнатрексона, налоксона, налтрексона, оксикодона, оксиморфона, пентазоцина, петидина, пропоксифена, ремифентанила, суфентанила, тилидина, трамодола и подобных.

Более предпочтительно, опиат выбран из кодеина, диацетилморфина, дигидрокодеина, гидрокодона, гидроморфона, меперендина, метадона, морфина, оксикодона, оксиморфона, пропоксифена и их комбинаций.

В настоящем тексте термин «полифенол» используется для описания любого вещества природного, синтетического или полусинтетического происхождения, характеризуемого наличием, по крайней мере, одной фенольной группы, способной к взаимодействию с кислой формой ФС (например, алкалоида) с образованием комплекса, резистентного к выделению ФС, используя традиционные методы экстракции. Предпочтительно, чтобы полифенол также обладал дубильными свойствами, включая возможность связывания, осаждения и коагуляции белков.

Термин «дубильный» относится к химическим свойствам вещества, вызывающим сужение или уплотнение тканей организма, таких как слизистые оболочки и кровеносные сосуды, обычно локально после местного контакта. Дубильные свойства могут быть проиллюстрированы иссушающим и вяжущим эффектом во рту, вызываемым танидами, присутствующими во многих фруктах. Таниды денатурируют белки слюны, вызывая ощущение сухости во рту. Вещества с дубильными свойствами вызывают уплотнение слизистых оболочек или незащищенных тканей организма и часто используются для предотвращения выделения плазмы крови или слизистых секретов.

Полифенол может быть выбран из танидов, включая гидролизуемые таниды, фенил-пропаноиды, соединения, имеющие, по крайней мере, одну фенольную группу, выбранную из фенолов, пирокатехинов, пирогаллолов, резорцинов, флороглуцинолов, гидрохинонов, и т.п. и их комбинаций. Фенольные структуры могут быть в эфирной форме, метилированы, димеризованы или полимеризованы. Предпочтительными полифенолами являются таниды, таниновая кислота, галловая кислота и их комбинации.

Примеры гидролизуемых танидов включают, не ограничиваясь указанными примерами, эфиры галловой кислоты с сахарами, такими как глюкоза.

Примеры фенилпропаноидов включают, не ограничиваясь указанными примерами, лигнины, флавоноиды, и конденсированные таниды. Флавоноиды могут быть выбраны из флавонолов, катехинов, флавононов, антоцианидинов, изофлавоноидов, и их комбинаций.

Таниды - вяжущие, терпкие на вкус растительные полифенолы, которые обладают способностью образовывать связи с белками, приводить к их осаждению и коагуляции. Термин «таниды» или «танины», используемый в настоящем тексте относится к любым относительно большого размера полифенольным соединениям, содержащим гидроксильные и других подходящие функциональные группы (например, карбоксильные) в количествах, достаточных для возможности образования прочных комплексов с протеинами и другими макромолекулами. Таниды типично имеют молекулярный вес в диапазоне примерно от 500 до 3000.

Гидролизуемые таниды включают углевод (например, D-глюкозу) в центре молекулы таннида. Гидроксильные группы углевода частично или полностью этерифицированы фенольными группами, такими как галловой кислотой (например, галлотаниды) или эллаговой кислотой (эллаготаниды). Гидролизуемые таниды гидгролизуются в слабых кислотах или основаниях с образованием углеводов и фенольных кислот. Примерами галлотанидов являются сложные эфиры галловой кислоты с глюкозой в танине (C₇₆H₅₂O ₄₆). Конденсированные таниды, также известные как проантоцианидины, включают полимеры, по крайней мере, двух флавоноидных групп, соединенных углеродными связями.

Используемый в тексте термин «водорастворимый полимер» относится к водорастворимым гидрофильным соединениям, способным селективно образовывать связи с первым ингредиентом, предпочтительно с полифенолом, связанным в комплекс с ФС (например, алкалоидом), из которого тем самым освобождается ФС.

В качестве водорастворимых полимеров могут использоваться, не ограничиваясь указанными далее примерами, полиалкиленоксиды, поливинилпиролидон и подобные.

Предпочтительным выбором водорастворимых полимеров являются полиалкиленоксиды, водорастворимые полимеры, связанные полиалкиленоксидными цепями, и их комбинации.

Примерами полиалкиленоксидов являются, не ограничиваясь указанным далее выбором, полиэтиленоксид, полипропиленоксид, полиэтиленгликоль и им подобные. Предпочтительно водорастворимым полимером является полиэтиленгликоль. Молекулярный вес водорастворимого полимера предпочтительно по крайне мере 400 Да, и более предпочтительно находится в диапазоне от 400 до 40000 Да.

Используемый в тексте термин «терапевтическая цель» относится в широком смысле к любому профессиональному медицинскому вмешательству по ослаблению, предотвращению или облегчению определенного состояния, болезни или симптома у теплокровных животных.

Используемый в тексте термин «терапевтически эффективная доза» относится к количеству ФС (например, алкалоиду), в виде единичной дозы или мультидозового режима, которое вызывает желаемый биологический или фармакологический ответ в ткани или организме теплокровного животного для достижения терапевтической цели.

Используемый в тексте термин «фармацевтически приемлемый» как, например, фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель и тому подобные, относится к тем веществам, которые фармацевтически допустимы и, по своей природе, не являются токсичными для пациента.

Первый ингредиент настоящего изобретения, включая полифенолы, такие как, например, таниды, таниновая кислота и галловая кислота, проявляет ярко-выраженную реакционную способность к образованию комплекса с ФС, и его чрезвычайно трудно отделить от ФС. Образование комплекса существенно снижает или ограничивает биодоступность ФС. Таким образом, разработанная композиция становится резистентной к нелегальной переработке с целью извлечения ФС. Присутствие второго ингредиента, включая водорастворимые полимеры такие как, например, полиалкиленоксиды, высвобождает ФС (например, алкалоид) из комплекса полифенола с ФС в определенных условиях и тем самым восстанавливает биодоступность ФС (например, алкалоида).

Полифенолы, кроме того, проявляют дубильные свойства, тем самым делая композицию резистентной к рекреационному злоупотреблению. Концентрация полифенолов выше определенного рубежа приводит к значительному сокращению тканей тела, включая кровеносные сосуды, слизистые оболочки, стенки желудочно-кишечного тракта, что существенно снижает способность организма абсорбировать ФС (например, алкалоид). Соответственно, когда концентрация полифенолов возрастает, как, например, в результате рекреационного злоупотребления, способность организма к абсорбции ФС (например, алкалоида) существенно понижается.

При пероральном приеме, компоненты настоящей композиции попадают в желудок. Первый и второй ингредиенты (например, полифенол и водорастворимый полимер, соответственно) обычно совместно образуют нерастворимый комплекс, тем самым, восстанавливая биодоступность ФС (например, алкалоида). Небольшие количества полифенола и водорастворимого полимера остаются в желудке в динамическом равновесии, в то время как ФС (например, алкалоид) абсорбируется через стенку желудочно-кишечного тракта.

Если настоящая композиция применяется методом внюхивания или передозировки, дубильные свойства полифенола вызывают сужение кровеносных сосудов в слизистой оболочки носа или стенки желудочно-кишечного тракта и тем самым снижают абсорбцию ФС (например, алкалоида) организмом. Чем выше концентрация полифенола из-за увеличения дозы при рекреационном злоупотреблении, тем более выраженным становится эффект снижения абсорбции ФС (например, алкалоида), тем самым предотвращая возможное злоупотребление фармацевтической субстанцией (например, алкалоидом).

Присутствие добавки, состоящей из первого и второго ингредиентов, делает любые попытки извлечения ФС (например, алкалоида) из композиции настоящего изобретения исключительно трудным процессом, используя традиционные методы выделения. При растворении в кислотном или слабощелочном растворах первый и второй ингредиент образуют нерастворимый комплекс в виде тонкой суспензии частиц. Такая тонкая суспензия может быть разделена только при использовании современного, дорогостоящего и труднодоступного оборудования или технологий, таких как, например, ультрафильтрация и препаративная хроматография. В случае, если эта тонкая суспензия все же может быть извлечена из раствора, существенное количество растворимых первого и второго ингредиентов, оставшихся в растворе, предотвратит или затруднит выделение ФС (например, алкалоида). Процесс выделения также затрудняется при одновременном использовании большого количества ГЛС.

При повышении рН при попытке осадить ФС (например, алкалоид) в виде основания для последующего его выделения с неполярным растворителем, первый ингредиент (например, полифенол) подвергается аутоокислению с образованием тонкой суспензии частиц. Если после этого используется неполярный растворитель, то засчет присутствия относительно высокой концентрации второго ингредиента (например, водорастворимого полимера) образуется устойчивая вязкая эмульсия. Если полярный растворитель будет использован для растворения ФС (например, алкалоида) для внутривенной инъекции, присутствие второго ингредиента вызовет серьезную пирогенную реакцию, что предотвратит возможность будущего злоупотребления.

Настоящее изобретение далее относится к фармацевтической композиции, предназначенной для приема теплокровным существом с определенной терапевтической целью, которая включает терапевтически эффективное количество, по крайней мере, одной ФС, первого ингредиента, способного образовывать комплекс с кислой формой ФС, который является резистентным к переработке традиционными методами выделения ФС, второго ингредиента, способного к селективному связыванию с первым ингредиентом внутри теплокровного животного, тем самым высвобождая ФС из комплекса, и других добавок, используемых для приготовления готовых лекарственных средств (ГЛС). При необходимости, фармацевтическая композиция может также включать другие терапевтические ингредиенты.

Настоящее изобретение включает все возможные формы готовых лекарственных средств. Предпочтение отдается ГЛС для перорального приема. Фармацевтические композиции, подходящие для перорального приема, включают пилюли, таблетки, драже, пастилки, мягкие и жесткие капсулы, гелевые и жидкие композиции, включая дисперсии, суспензии, эмульсии и растворы. Фармацевтические композиции могут быть приготовлены в любой форме, возможной для ГЛС, используя любой метод или технологию, принятые в фармацевтическом производстве. Предпочтительными формами ГЛС являются те, которые содержат терапевтически-эффективные количества или долю ФС.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения также включает фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтически приемлемый носитель может быть использован в многообразии форм в зависимости от желаемого типа приема как, например, для перорального приема. При приготовлении фармацевтической композиции для пероральных готовых форм, любые традиционные фармацевтически приемлемые носители могут быть использованы такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты, вкусовые и красящие добавки, консерванты в случае пероральных жидких форм, включая суспензии, микстуры и растворы.

Фармацевтически приемлемые носители, такие как крахмал, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие агенты, лубриканты, связывающие и разрыхляющие агенты могут быть использованы при приготовлении твердых готовых лекарственных средств для перорального приема, таких как порошки, капсулы и таблетки, при этом твердые готовые формы предпочтительны по отношению к жидким формам. Предпочтительными формами твердых пероральных готовых средств являются таблетки и капсулы из-за удобства их приема. При желании, таблетки могут быть покрыты стандартными водными и безводными композициями Пероральные средства пролонгированного действия также могут быть использованы.

Пероральные сиропы, также как и другие пероральные жидкие формы хорошо известны тем специалистам, которые обладают знаниями, нобходимыми в данной области, а общие методы их приготовления могут быть найдены в стандартных учебников для фармацевтических специалистов, например, в учебнике Ремингтона (Remington, The Science and Practice Pharmacy, 19^th Edition) в главе 86, озаглавленной «Растворы, эмульсии, суспензии и экстракты», указаны все детали, необходимые для приготовления сиропов (страницы 1503-1505) и других пероральных растворов.

Таким же образом композиции пролонгированного действия также широко известны и в главе 94 того же учебника, озаглавленной «Лекарственные средства пролонгированного действия», указаны наиболее широко распространенные типы пероральных средств пролонгированного действия (страницы 1660-1675). Информация, предоставленная в этих главах, цитируется в настоящем документе как ссылка. Поскольку они снижают пиковые концентрации ФС в плазме крови по сравнению с обычными пероральными средствами, средства пролонгированного действия особенно практически полезны для обеспечения терапевтических концентраций в плазме крови, когда предотвращаются возможные побочные эффекты, связанные с высокими пиковыми концентрациями в плазме крови, которые типичны для традиционных форм ГЛС.

В качестве примера, без возможных ограничений, способа настоящего изобретения, раствор алкалоида (например, аминофиллина) медленно добавляется к водному раствору полифенола (например, таниновой кислоты) в сильной кислоте (например 0.1 М HCl). При этом образуется белый нерастворимый осадок, который может быть выделен фильтрацией для получения нерастворимого комплекса аминофиллина с полифенолом. Образовавшийся комплекс не является солью в результате реакции алкалоида в форме основания с таниновой кислотой. Комплекс включает алкалоид, находящийся в кислой форме в присутствии сильной кислоты (например, HCl). Таниновая кислота является более слабой кислотой, чем соляная кислота и не может вытеснить HC1l из алкалоида. Реакция таниновой кислоты с алкалоидами является типичной реакций осаждения, которая используется в химических методах анализа. Эта реакция требует сильно кислой среды (рН меньше чем 2). Более высокое значение рН мешает прохождению этой реакции. Следовательно, комплекс таниновой кислоты с алкалоидом, связанным с HCl, не является простым образованием соли. Низкое значение рН не позволяет карбоксильным группам таниновой кислоты существовать в кислой форме. Образование ионных связей вторичных аминогрупп алкалоидов с карбоксильными группами таниновой кислоты в этих условиях невозможно.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть приготовлены в соответствии с примерами, приведенными ниже. Примеры приведены исключительно с иллюстративной целью, без каких-либо ограничений, чтобы показать, как вещества и композиции настоящего изобретения могут быть приготовлены. Компоненты настоящего изобретения, включая алкалоиды, представленные в настоящем изобретении, выбраны с целью демонстрации работоспособности настоящего изобретения без каких-либо намерений по ограничению объема настоящего изобретения.

Пример 1

Общая процедура получения нерастворимого комплекса алкалоида и полифенола

Для демонстрации взаимодействия полифенола, такого как, например, таниновая кислота, и алкалоида, такого как, например, аминофиллин в среде желудка был приготовлен 3% (масс.) раствор таниновой кислоты в 0,1 в соляной кислоте.

Затем раствор, содержащий алкалоид (2,4 масс.% аминофиллина), медленно добавляли к 3,0 мл раствора таниновой кислоты в количестве 0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,5; 0,6; 0,7; 1,0; 1,2 и 1,4 мл. После каждого добавления из смеси выпадал белый нерастворимый осадок, который удаляли из раствора с помощью фильтрации через фильтр с диаметром пор 0,2 мкм. Фильтрат, прозрачный раствор светло-желтого цвета характерного для таниновой кислоты, постепенно обесцвечивался, обратно пропорционально количеству добавляемого раствора аминофиллина. Процесс снижения концентрации танниновой кислоты в фильтратах регистрировали спектрофотометрически, по снижению поглощения света с длиной волны 430 нм. Результаты представлены на рисунке 1.

С помощью вышеописанной методики определена доза алкалоида, которая полностью осаждает из раствора таниновую кислоту, что также подтверждает процесс химического взаимодействия между таниновой кислотой и аминофиллином с образованием нерастворимого комплекса аминофиллин - таниновая кислота.

Пример 2

Высвобождение алкалоида с помощью водорастворимого полимера из комплекса алкалоида и полифенола

Комплекс алкалоида с таниновой кислотой готовили по способу, близкому к описанному в примере 1. В качестве алкалоида использовали дротаверин и в качестве полифенола использовали таниновую кислоту. Осадок нерастворимого комплекса был собран, промыт 0,1 М соляной кислотой, высушен при 40°С и гомогенизирован. 200 мг комплекса дротаверин-таниновая кислота добавили к 5 мл 0,1 М соляной кислоты и перемешивали. Комплекс оставался нерастворимым в образовавшейся суспензии.

Затем к суспензии при постоянном перемешивании добавляли 4 мл 10% водного раствора полиэтиленгликоля (ПЭГ) с молекулярной массой 4 кДа. Комплекс дротаверина с таниновой кислотой полностью растворился в присутствии ПЭГ. Полученный раствор пропускали через фильтры с диаметром пор 0.2 мкм. Фильтрат разбавляли водой 150-кратно и анализировали на УФ-спектрофотометре в диапазоне длин волн от 190 до 500 нм.

УФ спектры фильтрата и стандартного раствора дротаверина представлены на рисунках 2 и 3. Как видно из представленных результатов под действием полиэтиленгликоля происходит полное высвобождение дротаверина из его нерастворимого комплекса с таниновой кислотой.

Пример 3

Получение комплекса алкалоида с полифенолом, резистентного к злоупотреблениям

Папаверина гидрохлорид, как представитель опиатных алкалоидов, преимущественно используется для лечения спазмов гладкой мускулатуры и сосудистых спазмов (особенно спазмов, развивающихся в сердце и мозге) и иногда для лечения эректильной дисфункции. Этот алкалоид был выбран в качестве модельного алкалоида для приготовления новой фармацевтической рецептуры, резистентной к злоупотреблению. 100 мл 2% водного раствора папаверина гидрохлорида смешивали с определенными количествами 10% водного раствора таниновой кислоты и 15% водного раствора ПЭГ с тем, чтобы произвести смесь папаверина гидрохлорид / таниновая кислота / ПЭГ в массовом соотношении 1,0: 1,0: 15,5.

Полученный раствор перемешивали в течение 20 минут, затем высушивали в термостате при 50°С в течение 60 часов для получения сухого комплекса папаверин-таниновая кислота - ПЭГ. Полученный сухой комплекс папаверин - таниновая кислота - ПЭГ гомогенизировали для получения инновационной модифицированной фармацевтической субстанции гидрохлорид папаверина, резистентной к злоупотреблению. Компоненты настоящей рецептуры и их соответствующие количества представлена в таблице 1.

Таблица 1
Ингредиент	Масса, г
Папаверина гидрохлорид	2,0
Таниновая кислота	2,0
ПЭГ	30,0

Из папаверин-таниновая кислота - ПЭГ комплекса были изготовлены таблетки массой 0,4 г с использованием традиционных фармацевтических эксцепиентов таких как: целлюлоза, двуокись кремния, тальк, крахмал модифицированный и им подобные, включая 0,5% (от сухой массы) полисорбата-80 и натрия лаурил сульфата (SDS).

Одну таблетку, содержащую рецептеру настоящего изобретения в виде комплекса папаверин/таниновая кислота/ПЭГ помещали в 100 мл 0,1 М раствора соляной кислоты и растворяли, иммитируя, таким образом, растворение в среде желудочного сока. В процессе растворения таблетки образцы раствора отбирали через 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17 и 19 минут, когда таблетка полностью растворялась. Время растворения модифицированного папаверина по представленной рецептуре было сопоставимо со временем растворения, которое обычно требуется для пероральных лекарственных форм.

Образцы растворов, отобранные в процессе растворения таблетки, анализировали на УФ-спектрофотометре и сопоставляли со спектром стандартного раствора алкалоида в 0,1 М соляной кислоте. Спектры представлены на рисунках 4 и 5, соответственно. Как видно из Рис.4, с каждым циклом УФ-спектр раствора, содержащего растворяющуюся таблетку, все более соответствует УФ-спектру стандартного раствора папаверина, тем самым, указывая на более высокую степень выхода папаверина в раствор во времени. Сравнение представленных спектров показывает, что весь папаверин, содержащийся в таблетке, выходит в раствор.

Пример 4 Получение комплекса алкалоида с полифенолом, резистентного к злоупотреблениям

Аминофиллин представляющий собой бронхорасширяющее комбинированное средство, содержащее алкалоид теофиллин и этилендиамин в отношении 2 к 1, был выбран в качестве модельного алкалоида для изготовления рецептуры согласно настоящего изобретения, проявляющей резистентные свойства к рекреационному злоупотреблению и извлечению ФС для немедицинского использования. 100 мл 2,4% (масс.) водного раствора аминофиллина гидрохлорида смешивали с определенными количествами 13% водного раствора таниновой кислоты и 20% водного раствора ПЭГ с тем, чтобы произвести смесь аминофиллина гидрохлорид / таниновая кислота / ПЭГ в массовом соотношении 1,0/1,0/7,0.

Полученный раствор перемешивали в течение 20 минут, затем высушивали в термостате при 60°С в течение 60 часов для получения сухого комплекса аминофиллин-таниновая кислота - ПЭГ. Полученный сухой комплекс аминофиллин - таниновая кислота - ПЭГ гомогенизировали для получения инновационной модифицированной фармацевтической субстанции аминофиллина гидрохлорида, резистентной к рекреационному злоупотреблению и извлечению ФС для немедицинского использования. Компоненты настоящей композиции и их соответствующие количества представлены в таблице 2.

Таблица 2
Ингредиент	Масса, г
Аминофиллина гидрохлорид	2,4
Таниновая кислота	2,4
ПЭГ	16,8

Из аминофиллина-таниновая кислота - ПЭГ комплекса, используя традиционные методы таблетирования, были изготовлены таблетки массой примерно 0,4 г с использованием традиционных фармацевтических эксцепиентов таких как: целлюлоза, двуокись кремния, тальк, крахмал модифицированный и им подобные, включая 0,5% (от сухой массы) поли-сорбата-80 и натрия лаурил сульфата (SDS).

Одну таблетку, содержащую рецептуру настоящего изобретения в виде комплекса аминофиллин/таниновая кислота/ПЭГ помещали в 100 мл 0,1 М раствора соляной кислоты и растворяли, иммитируя, таким образом, растворение в среде желудочного сока. В процессе растворения таблетки образцы раствора отбирали через 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17 и 19 минут, когда таблетка полностью растворялась. Время растворения модифицированного аминофиллина по представленной рецептуре было сопоставимо со временем растворения, которое обычно требуется для пероральных лекарственных форм.

Образцы растворов, отобранные в процессе растворения таблетки, анализировали на УФ-спектрофотометре и сопоставляли со спектром стандартного раствора алкалоида (аминофиллина) в 0,1 М соляной кислоте. Спектры представлены на рисунках 6 и 7, соответственно. Как видно из Рис.6, с каждым циклом УФ-спектр раствора, содержащего растворяющуюся таблетку, все более соответсвует УФ-спектру стандартного раствора аминофиллина на Рисунке 7, тем самым, указывая на более высокую степеь выхода аминофиллина в раствор во времени. Сравнение представленных спектров показывает полный выход в раствор аминофиллина из аминофиллин/таниновая кислота/ПЭГ комплекса.

Пример 5

Получение комплекса алкалоида с полифенолом, резистентного к злоупотреблениям

Дротаверин, представляющий собой спазмолитический алкалоид, структурно близкий к папаверину, был выбран в качестве модельного алкалоида для изготовления рецептуры согласно настоящего изобретения, проявляющей резистентные свойства к рекреационному злоупотреблению и извлечению ФС для немедицинского использования. 20 мл 2,0% (масс.) водного раствора дротаверин гидрохлорида смешивали с определенными количествами 26% водного раствора таниновой кислоты и 20% водного раствора ПЭГ с тем, чтобы произвести смесь дротаверина / таниновая кислота / ПЭГ в массовом соотношении 1/10/30.

Полученный раствор перемешивали в течение 10 минут, затем высушивали в термостате при 40°С в течение примерно 72 часов для получения сухого комплекса дротаверин-таниновая кислота - ПЭГ. Полученный сухой комплекс дротаверин-таниновая кислота -ПЭГ гомогенизировали для получения инновационной модифицированной фармацевтической субстанции дротаверина гидрохлорида, резистентной к рекреационному злоупотреблению и извлечению ФС для немедицинского использования. Компоненты настоящей рецептуры и их соответствующие количества представлены в таблице 3.

Таблица 3
Ингредиент	Масса, г
Дротаверина гидрохлорид	0,4
Таниновая кислота	4,0
ПЭГ	12,0

Из дротаверин-таниновая кислота - ПЭГ комплекса, используя традиционные методы таблетирования, были изготовлены таблетки массой примерно 0,4 г с использованием традиционных фармацевтических эксцепиентов таких как: целлюлоза, двуокись кремния, тальк, крахмал модифицированный и им подобные, включая 0,5% (от сухой массы) полисорбата-80 и натрия лаурил сульфата (SDS).

Одну таблетку, содержащую рецептуру настоящего изобретения в виде комплекса дротаверин/таниновая кислота/ПЭГ помещали в 100 мл 0,1 М раствора соляной кислоты и растворяли, иммитируя, таким образом, растворение в среде желудочного сока. В процессе растворения таблетки образцы раствора отбирали через 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17 и 19 минут, когда таблетка полностью растворялась. Время растворения модифицированного дротаверина по представленной рецептуре было сопоставимо со временем растворения, которое обычно требуется для пероральных лекарственных форм.

Образцы растворов, отобранные в процессе растворения таблетки, анализировали на УФ-спектрофотометре и сопоставляли со спектром стандартного раствора алкалоида (дротаверина) в 0,1 М соляной кислоте. Спектры представлены на рисунках 8 и 3, соответственно. Как видно из Рис.8, с каждым циклом УФ-спектр раствора, содержащего растворяющуюся таблетку, все более соответсвует УФ-спектру стандартного раствора дротаверина на Рисунке 3, тем самым, указывая на более высокую степень выхода дротаверина в раствор во времени. Сравнение представленных спектров показывает полный выход в раствор дротаверина из дротаверин/таниновая кислота/ПЭГ комплекса.

Пример 6

Подтверждение резистентных свойств рецептур настоящего изобретения против извлечения фармацевтической субстанции (ФС) для немедицинского использования

Для подтверждения резистентных свойств рецептур настоящего изобретения, содержащих алкалоид, против извлечения фармацевтической субстанции (ФС) для немедицинского использования, таблетки, изготовленные в Примерах 3-5, были использованы для тестирования традиционных методов извлечения субстанции, таких как: растворение в полярном растворителе, таком как этанол, за которым следовало повышение рН за счет добавки щелочи и экстракция с таким неполярным растворителем, как ксилол. Результаты показаны в Таблице 4.

Таблица 4
Модифицированная субстанция	Добавка этанола	Добавка щелочи к этанолу	Добавка ксилола к щелочному спирту
1. Папаверин HCl	Полное растворение, прозрачный раствор слабожелтого цвета	Цвет раствора становится красно-коричневым с тонкой суспензией продуктов ауто-окисления таниновой кислоты	Образуется стойкая эмульсия, отсутствует разделение фаз.
2. Аминофиллин HCl	Полное растворение, прозрачный раствор желтоватого цвета	Цвет раствора становится красно-коричневым с тонкой суспензией продуктов ауто-окисления таниновой кислоты	Образуется стойкая эмульсия, отсутствует разделение фаз.

3. Дротаверин HCl

Полное растворение, прозрачный раствор бледно-зеленого цвета

Цвет раствора становится красно-коричневым с токой суспензией продуктов ауто-окисления таниновой кислоты

Образуется стойкая эмульсия, отсутствует разделение фаз.

Использование традиционных методов выделения, как правило, приводит к образованию растворов, суспензий или эмульсий, из которых выделение алкалоида существенно затруднено. Как показано в Таблице 4, попытки выделения алкалоида привели к образованию эмульсии без какого-либо разделения фаз и изоляции алкалоида.

Пример 7

Подтверждение резистентных свойств рецептур настоящего изобретения против рекреационного злоупотребления методом внюхивания.

Для демонстрации резистентных свойств настоящей рецептуры против рекреационного злоупотребления были приготовлены несколько растворов с аминофиллином, перечисленные ниже в Таблице 5.

Таблица 5
Номер образца	Концентрация в водном растворе (% масс.)		Массовое соотношение ингредиентов в резистентной рецептуре
	Аминофиллин	Общая	Аминофиллин	Полиэтиленгликоль (мол. вес 4000 Да)	Танид
Контроль 1	4,0	4,0	-	-	-
Контроль 2	24,0	24,0	-	-	-
Рецептура 1	4	50,0	10,5	79,0	10,5
Рецептура 2	4	50	9,5	71,5	19,0
Рецептура 3	4	50	8,7	65,2	26,1
Рецептура 4	4	25	9,5	71,5	19,0

Для моделирования эффекта внюхивания мышам вводили в нос 10 мкл раствора экспериментального образца. Для исследования каждого из экспериментальных образцов использовали по 3 мыши гибридной линии СВА С50 Black F1. Кровь отбирали из ретроорбитального синуса через 3-5 минут после введения, пулировали (объединяли равные объемы от трех мышей) и центрифугировали для получения сыворотки при 3000 об/мин в течение 10 минут. Затем тестируемые сыворотки крови депротеинизировали 0,3 М трихлоруксусной кислотой в соотношении 0,2 мл сыворотки на 1,0 мл кислоты. Для полного осаждения белков пробы выдерживали в течение 20 минут при 20°С и фильтровали через микропористые фильтры (материал - ацетат целлюлозы) с диаметром пор 0,45 мкм. Для количественного определения аминофиллина полученные фильтраты исследовали методом ВЭЖХ, объем фильтрата, вносимого на колонку составлял 20 мкл. Для ВЭЖХ использовали хроматогра-фический комплекс Shimadzu LC- 20AD, с матричным детектором SPD-M20A (Shimadzu) и колонкой Phenomenex Luna 5 µ С 18, 250×460 мм. Подвижная фаза - ацетонитрил в 0,1 М фосфорной кислоте, линейный градиент ацетонитрила (1-50 об.%)), давление 6,3 МРа, скорость подачи элюента 0,5 мл/мин. Объем вводимой пробы (трихлорацетатные фильтраты) 20 мкл. Длина волны детектирования 272 нм.

Хроматограммы сыворотки из Контрольных образцов 1 и 2 с концентрацией аминофиллина 4% и 24% (масс.) представлены в Рисунках 9 и 10, соответственно. Такие же хроматограммы были приготовлены и для других образцов. Площади пиков аминофиллина, которые пропорциональны его концентрации в крови, взятой из ретроорбитального синуса, представлены внизу в Таблице 6.

Таблица 6
Номер образца	Концентрация аминофиллина в водном растворе (% масс.)	Массовое соотношение алкалоида / полифенола / полимера	Концентрация аминофиллина в сыворотке крови (мкг. мл)
Контроль 1	4,0	-	19,91
Контроль 2	24,0	-	20,09
Рецептура 1	4	1:1:8	6,26
Рецептура 2	4	1:2:8	5,87
Рецептура 3	4	1:3:8	3,39
Рецептура 4	4	1:2:8	15,20

Результаты, представленные в Табл. 6 для Контроля 1 и 2, показывают, что резорбция алкалоида в кровяной поток через слизистую носа зависит не от концентрации алкалоида в применяемой дозе, а от состояния слизистой носа.

Резистентные свойства рецептур настоящего изобретения к злоупотреблению методом внюхивания очевидны при сравнении результатов опытов с Рецептурами 1, 2 и 3 с результатами опыта с Контролем 1. Добавка полифенола и водорастворимого полимера существенно понижает резорбцию алкалоида в кровоток. Уровень снижения резорбции зависит от концентрации полифеола в рецептуре. При соотношении алкалоид / полифенол 1:1 (Рецептура 1) концентрация алкалоида в крови была уменьшена примерно в три раза, в то время как соотношение 1:6 (Рецептура 3) привело к шестикратному снижению.

Разбавление раствора водой для снижения концентрации аминофиллина от 4,0% масс до 2,0% масс. (Рецептура 2 против Рецептуры 4) привело к резкому повышению скорости резорбции. Повышению скорости резорбции может быть отнесено к соответствующему снижению концентрации полифенола. Тесты показывают, что повышение концентрации полифенола приводит к более выраженному резистентному эффекту рецептуры по защите против внюхивания. Поскольку при злоупотреблении методом внюхивания обычно используются истолченные лекарственные средства, защита от этой формы злоупотребления будет максимальна засчет более высокой конценитрации полифенола.

Результаты анализа концентрации алкалоида в сыворотке крови мышей после интраназального приема раствора, содержащего алкалоид, и раствора, содержащего алкалоид в форме резистентной к злоупотреблению, показывают, что использование рецептуры настоящего изобретения снижает абсорбцию алкалоида через слизистую носа по крайней мере пятикратно. Концентрация полифенола в непосредственной близости от слизистой носа является существенно более важным фактором, определяющим концентрацию алкалоида в сывортоке крови, чем концентрация алкалоида в принимаемой дозе. Результаты свидетельствуют, что эффект ограничения скорости резорбции наиболее выражен, когла рецептура находится в порошковой форме. Результаты демонстрируют резистентые свойства рецептуры настоящего изобретения против рекреационного злоупотребления методом интраназального приема.

Пример 8

Подтверждение резистентных свойств рецептур настоящего изобретения против рекреационных злоупотреблений методом передозировки. Для демонстрации резистентных свойств настоящей рецептуры против рекреационного злоупотребления был приготовлен водный 4% раствор аминофиллина. Соотношение масс алкалоида: танида: полиэтиленгликоля (4000 Да) было 1:1:8.

Вначале был получен фармакодинамический профиль аминофиллина после перорального приема подгтовленной рецептуры мужским особям мышей (линии СВА С50 Black F1), каждая из которых весила в среднем примерно от 30 до 40 грамм. 50 мкл опытного раствора, описанного выше, было введено каждому животному из группы трех мышей. Образцы крови были отобраны под анестезией после декапитации. Метод подготовки сыворотки крови был идентичен методу, описанному в Примере 7 за исключением того, что образцы крови были отобраны на стадиях желудочной адсорбции (5 и 10 минут после приема), адсорбции в двенадцатиперстной кишке (20 и 30 минут), адсорбции в верхем и среднем отделах кишечника (1 и 2 часа после приема) и адсорбции в среднем и нижнем отделах кишечнике (4 и 6 часов после приема). Результаты показаны на Рисунке 11.

Результаты показывают, что аминофиллин обнаруживается в крови уже через 5 минут после перорального приема с максимальной концентрацией, достигаемой примерно через 1 час после приема. После 6 часов в крови были обнаружены только следы алкалоида. Это соответствует классическому фармакодинамическому профилю свободного алкалоида, что подтверждает биоэквивалентность рецептуры настоящего изобретения.

Для изучения резистентных свойств рецептуры настоящего изобретения против рекреационного злоупотребления были приготовлены растворы, представленные ниже в Таблице 7.

Таблица 7
Номер образца	Концентрация аминофиллина в водном растворе (% масс.)	Массовое соотношение алкалоида / полифенола / полимера
Рецептура 5	0,6	1:1:8
Рецептура 6	1,1	1:1:8
Рецептура 7	2,0	1:1:8
Рецептура 8	4,0	1:1:8

Приготовленные рецептуры были введены мышам перорально в виде единой дозы 50 мкл. Образцы крови были отобраны через 10 и 120 минут после приема, подготовлены и проанализированы используя методы, описанные в Примере 7. Результаты показаны в Таблице 8.

Таблица 8
Номер образца	Концентрация аминофиллина в сыворотке крови (мкг/мл)
	10 минут	120 минут
Рецептура 5	5,77	1,20
Рецептура 6	8,28	4,79
Рецептура 7	9,40	14,57
Рецептура 8	8,94	19,67

Результаты четко указывают на резистентные свойства настоящего изобретения против рекреационного злоупотребления методом передозировки. В то время как прием алкалоида увеличивался, его уровень в крови не увеличивался пропорционально на стадии желудочной адсорбции (см. экспериментальные точки, обозначенные кругами на Рис.12) во всем диапазоне доз приема. Тот же самый эффект, хотя не настолько выраженный, наблюдался также и на стадии адсорбции из верхних отделов кишечника (см. экспериментальные точки, обозначенные квадратами на Рис.12). Менее выраженный эффект, наблюдаемый во время стадии адсорбции из верхних отделов кишечника может быть отнесен к разнице в объеме желудка и кишечника, котрая оказывает влияние на спепень разбавления и эффективную концентрацию алкалоида и полифенола.

Важно отметить, что увеличение в адсорбции Рецептуры 8 по сравнению с Рецептурой 7 не было пропорционально увеличению дозы алкалоида. Уровень дозы был увеличен в два раза, но скорость адсорбции увеличилась только на 30%. Опытные данные показывают, что при низких дозах рецептура настоящего изобретения вела себя так же, как и типичное лекарственное средство, содержащее алкалоид, в то время как при высоких дозах адсорбция алкалоида была снижена.