инданилзамещенные бензолкарбонамиды, способ их получения, а также содержащие их фармацевтические композиции

Формула изобретения

1. Инданилзамещенные бензолкарбонамиды формулы I

в которой R(8) обозначает или 1-инданильный остаток формулы II, или 2-инданильный остаток формулы III:

R(1) и R(2) обозначают независимо друг от друга R(20)-C_rH_2r;

R(20) обозначает Н, СН₃, CH₂F, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атомами, фенил или N-содержащий гетероцикл с 5 С-атомами, причем фенил и N-содержащий гетероцикл незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, метоксигруппы;

r = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

или R(1) и R(2) вместе обозначают цепь из 5 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена посредством -О-;

R(3), R(4), R(5) и R(6) обозначают независимо друг от друга водород, F, Сl, Вr, I, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, NO₂, OR(25) или NR(26) R(27);

R(25) обозначает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или фенил,

R(26) и R(27) обозначают независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(7) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(9) обозначает водород,

R(10) и R(11) обозначают водород,

R(12), R(13), R(14) и R(15) обозначают независимо друг от друга водород, F, Cl, Вr, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, -Y-C_sH_2s-R(29),

Y обозначает -О-,

s = 0;

R(29) обозначает водород, метил,

а также их физиологически совместимые соли.

2. Соединения формулы I по п.1, причем по меньшей мере один из остатков R(1) или R(2) не обозначает водород.

3. Соединения формулы I по п.1 или 2, в которой R(8) обозначает или 1-инданильный остаток формулы II, или 2-инданильный остаток формулы III, и R(1) обозначает водород; R(2) обозначает R(20)-C_rH_2r; R(20) обозначает СН₃, CH₂F, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атомами, фенил или N-содержащий гетероцикл с 5 С-атомами, причем фенил и N-содержащий гетероцикл незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, метоксигруппы; r = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

R(3), R(4), R(5) и R(6) обозначают независимо друг от друга водород, F, Cl, Вr, I, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, NO₂, OR(25) или NR(26)R(27);

R(25) обозначает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами,

R(26) и R(27) обозначают независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(7) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(9) обозначает водород;

R(10) и R(11) обозначают водород;

R(12), R(13), R(14) и R(15) обозначают независимо друг от друга водород, F, Cl, Вr, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, -Y-C_sH_2s-R(29),

Y обозначает -О-;

s = 0;

R(29) обозначает водород, метил, а также их физиологически совместимые соли.

4. Соединения формулы I по одному или нескольким пп.1-3, в которой R(8) обозначает 1-инданильный остаток формулы II, представляющие собой соединения формулы Iа:

где R(1) обозначает водород;

R(2) обозначает R(20)-С_rН_2r;

R(20) обозначает СН₃, CH₂F, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атомами, фенил или N-содержащий гетероцикл с 5 С-атомами, причем фенил и N-содержащий гетероцикл незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, метоксигруппы;

r = 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

R(3), R(4), R(5) и R(6) обозначают независимо друг от друга водород, F, Cl, Вr, I, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, NO₂ или OR (25);

R(25) обозначает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(7) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(9) обозначает водород;

R(10) и R(11) обозначают водород;

R(12), R(13), R(14) и R(15) обозначают независимо друг от друга водород, F, Cl, Вr, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, -Y-C_sH_2s-R(29);

Y обозначает -О-;

s = 0;

R(29) обозначает водород, метил,

а также их физиологически совместимые соли.

5. Соединения формулы 1а по одному или нескольким пп.1-4, где: R(1) обозначает водород; R(2) обозначает R(20)-C_rH_2r; R(20) обозначает СН₃, CH₂F, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атомами или фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, метоксигруппы; г = 0, 1, 2, 3, 4 или 5; R(3), R(4), R(5) и R(6) обозначают независимо друг от друга водород, F, Сl, Вr, I, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, NO₂ или OR (25); R(25) обозначает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; R(7) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; R(9) обозначает водород; R(10) и R(11) обозначают водород; R(12), R(13), R(14) и R(15) обозначают независимо друг от друга водород, F, Cl, Вr, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, или -Y-C_sH_2s-R(29); Y обозначает -О-; s = 0; R(29) обозначает водород, метил, а также их физиологически совместимые соли.

6. Способ получения соединений формулы I по одному или нескольким пп.1-5, отличающийся тем, что карбоновую кислоту формулы IV

где R(1), R(2), R(3), R(4), R(5) и R(6) имеют значения, приведенные в пп.1-5,

подвергают реакции амидирования посредством амина формулы Va или Vb

где R(7), R(9), R(10), R(11), R(12), R(13), R(14) и R(15) имеют значения, приведенные в пп.1-5.

7. Соединения формулы I по одному или нескольким пп.1-5 и/или их физиологически совместимые соли, пригодные для получения лекарственного средства с блокирующим K⁺-канал действием для терапии и профилактики заболеваний, обусловленных K⁺-каналом.

8. Соединения формулы I по одному или нескольким пп.1-5 и/или их физиологически совместимые соли, пригодные для получения лекарственного средства для терапии или профилактики нарушений сердечного ритма, которые могут прекращаться посредством удлинения потенциала действия.

9. Соединения формулы I по одному или нескольким пп.1-5 и/или их физиологически совместимые соли, пригодные для получения лекарственного средства для терапии или профилактики аритмий, обусловленных циркуляцией возбуждения.

10. Соединения формулы I по одному или нескольким пп.1-5 и/или их физиологически совместимые соли, пригодные для получения лекарственного средства для терапии или профилактики наджелудочковых аритмий.

11. Соединения формулы I по одному или нескольким пп.1-5 и/или их физиологически совместимые соли, пригодные для получения лекарственного средства для терапии или профилактики атриального мерцания или атриального трепетания.

12. Фармацевтическая композиция, обладающая блокирующим K⁺-канал действием, содержащая эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы I по одному или нескольким пп.1-5 и/или его физиологически совместимой соли в качестве биологически активного вещества вместе с фармацевтически приемлемыми носителями и добавками и в случае необходимости еще одним или несколькими другими фармакологическими биологически активными веществами.

Описание изобретения к патенту

Изобретение касается соединений формулы I

в которой R(8) обозначает или 1-инданильный остаток формулы II или 2-инданильный остаток формулы III

и где R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6), R(7), R(9), R(10), R(11), R(12), R(13), R(14) и R(15) имеют нижеприведенные значения,

их получения и их применения, в особенности в лекарственных средствах.

Соединения согласно изобретению действуют на так называемый Kv1.5-калиевый канал и ингибируют поток калия, обозначаемый как “сверхбыстро активирующий замедленный детектор” в предсердии человека. Поэтому соединения наиболее пригодны в качестве антиаритмических биологически активных веществ нового типа, в особенности для лечения и профилактики аритмий предсердий, например мерцания предсердий (атриальное мерцание AF) или трепетания предсердий (атриальное трепетание).

Мерцание предсердий (AF) и трепетание предсердий являются учащенными продолжительными аритмиями сердца. Их появление возрастает с возрастом и часто приводит к фатальным последствиям, как, например, кровоизлияние в мозг. AF поражает около 1 миллиона американцев ежегодно и приводит ежегодно в США к более чем 80000 кровоизлияний в мозг. Антиаритмические средства класса I и III, употребляемые в настоящее время, сокращают степень повторения AF, но, вследствие своих потенциальных проаритмических побочных действий, находят лишь ограниченное использование. Поэтому в медицине существует необходимость в улучшенных лекарственных средствах для лечения атриальных аритмий (S.Nattel, Am.Heart J., 130, 1995, 1094 -1106, “Newer developments in the management of atrial fibrillation”).

Было показано, что большинство наджелудочковых аритмий обусловлено так называемыми циркуляциями волн возбуждения. Такие циркуляции возбуждения появляются тогда, когда ткань сердца обладает медленной проводимостью и одновременно очень короткими рефрактерными фазами. Повышение миокардиального рефрактерного времени посредством удлинения потенциала действия является известным механизмом для прекращения или предотвращения возникновения аритмии (T.J.Colatsky et al., Drug Dev. Res., 19, 1990, 129 - 140, “Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action”). Продолжительность потенциала действия в основном определяется размером реполяризованного К⁺-потока, который через различные К⁺-каналы направляется из клетки. При этом особенно большое значение приписывается так называемому “замедленному детектору” I_к, который состоит из 3 различных компонентов: IK_r, IK_s и IK_ur.

Наиболее известные антиаритмические средства класса III (например, дофетилиды, Е4031 и d-соталол) блокируют, преобладающе или исключительно, быстро активирующий калиевый канал IK_r, который находится как в клетках желудочка сердца человека, так и в предсердии. Однако было показано, что эти соединения при низкой или нормальной частоте сердечных сокращений обнаруживают повышенный проаритмический риск, причем в особенности наблюдались аритмии, которые называются пируэтной тахикардией (Torsades de pointes) (D.M.Roden, Am.J.Cardiol., 72, 1993, 44B-49B, “Current status of class III antiarrhythmic drug therapy”). Кроме этого высокого, отчасти смертельного риска при пониженной частоте, для IK_r-блокатора устанавливается ослабление эффективности в условиях тахикардии, которая нуждается непосредственно в воздействии ("обратная зависимость").

В то время как некоторые из этих недостатков, возможно, могут быть преодолены с помощью блокатора медленно активирующего компонента (IK_s), их эффективность до сих пор не доказана, так как не известны клинические исследования блокаторов IK_s-каналов.

“Особенно быстро” активирующие и очень медленно инактивирующие компоненты замедленного детектора IK_ur, которые соответствуют Kv1.5-каналу, играют особенно большую роль для продолжительности реполяризации в предсердии человека.

Ингибирование IK_ur-потока калия наружу представляет, таким образом, по сравнению с ингибированием IK_r или IК_s, особенно эффективный способ для продления атриального потенциала действия и тем самым прекращение или предотвращение атриальных аритмий.

В противоположность IK_r и IK_s, которые также имеют место в желудочке сердца человека, IK_ur, хотя и играет значительную роль в предсердии человека, но не в желудочке сердца. На основании этого, при ингибировании IК_ur-потока, в противоположность блокаде IK_r или IК_s, с самого начала исключался риск проаритмического действия в желудочке сердца (Z.Wang et al., Circ. Res., 73, 1993, 1061-1076, "Sustained Depolarisation-Induced Outward Current in Human Atrial Myocites"; G.-R.Li et al., Circ. Res., 78, 1996, 689-696, "Evidence for Two Components of Delayed Rectifier K⁺-Current in Human Ventricular Myocytes"; G.J.Amos et al., J. Physiol., 491, 1996, 31-50, "Differences between outward currents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes").

Селективные блокаторы IK_ur или Кv1.5-канала в литературе до сих пор не описаны. Хотя для многочисленных фармацевтических биологически активных веществ (например, тедизамила, бупивакаинов или сертиндолов) описано блокирующее действие на Kv1.5-канал, все-таки Kv1.5-блокада представлена лишь как побочное действие наряду с другими, основными активностями веществ. В WO 9804521 в качестве блокаторов калиевого канала описываются аминоинданы, которые блокируют Kv1.5-канал. Правда, для этих соединений описывается также эквипотенциальная активность на Кv1.3-канал.

Блокада Kv1.3-канала, который играет роль в Т-лимфоцитах человека, приводит к иммуносупрессивному, в виде побочного действия, хронически не желательному для употребляемых антиаритмических средств. В заявках WO 9818475 и WO 9818476 описывается применение различных пиридазинонов и фосфиноксидов в качестве антиаритмических средств, которые должны действовать через блокаду IK_ur. Правда, эти соединения первоначально (WO 9625936) также описывались как иммуносупрессивные средства, так что их медицинская применимость для лечения аритмий предсердий является сомнительной.

Было показано, что соединения согласно изобретению являются потенциальными блокаторами Кv1.5-канала человека. Поэтому они могут применяться как антиаритмические средства нового типа с особенно предпочтительным уровнем безопасности. В особенности соединения пригодны для лечения наджелудочковых аритмий, например мерцания предсердий или трепетания предсердий.

Соединения согласно изобретению формулы I до сих пор были не известны. Некоторые структурно схожие индановые производные описаны в заявках ЕР 258096 и ЕР 374054. Однако описанные там соединения отличаются от соединений согласно изобретению данной заявки тем, что в названных заявках R(9) является основным аминным заместителем. Кроме того, там описаны исключительно незамещенные сульфонамиды (R1 и R2=Н), в то время как в данной заявке было показано, что именно замещенные сульфонамиды являются особенно эффективными блокаторами Kv1.5-канала.

Данное изобретение касается соединений формулы I

в которой R(8) обозначает или 1-инданильный остаток формулы II, или 2-инданильный остаток формулы III

и где R(1) и R(2) обозначают независимо друг от друга R(20)-C_rH_2r, причем одна CH₂-группа группы C_rH_2r может быть заменена посредством -О-, -СН=СН-, -С=С-, -СО-, -СО-O-, -O-СО-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR(21)- или -CONR(21);

R(21) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(20) обозначает Н, СН₃, CH₂F, CHF₂, СF₃, C₂F₅, C₃F₇, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, NR(22)R(23), -CONR(22)R(23), -OR(24), -COOR(24), фенил или N-содержащий гетероцикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, причем фенил и N-содержащий гетероцикл незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, гидроксиметила, гидроксиэтила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоильной группы, метилсульфонильной группы и метилсульфониламиногруппы;

R(22) и R(23) обозначают независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами

или R(22) и R(23) вместе обозначают цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена посредством -О-, -S-, -NH-, -N(метильной)- или -N(бензильной)-группы;

R(24) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

r обозначает ноль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8,

или R(1) и R(2) вместе обозначают цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СH₂-группа может быть заменена посредством -О-, -S-, -NH-, -N(метильной) - или -N(бензильной)-группы;

R(3), R(4), R(5) и R(6) обозначают независимо друг от друга водород, F, Cl, Вr, I, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, CN, CF₃, NO₂, OR (25) или NR(26) R(27);

R(25) обозначает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, фторированный алкильный остаток формулы -С_хН_2хСF_yН_3-y или фенил, незамещеный или замещеный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоильной группы, метилсульфонильной группы и метилсульфониламиногруппы;

х обозначает 0, 1, 2 или 3;

y обозначает 1, 2 или 3;

R(26) и R(27) обозначают, независимо друг от друга, водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами

или R(26) и R(27) вместе обозначают цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна CH₂-группа может быть заменена посредством -О-, -S-, -NH-, -N(метильной)- или -N(бензильной)-группы;

R(7) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(9) обозначает водород, OR(28) или OCOR(28);

R(28) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(10) и R(11) обозначают, независимо друг от друга, водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(12), R(13), R(14) и R(15) обозначают, независимо друг от друга водород, F, Cl, Вr, I, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -CN, -СF₃, -С₂F₅, -С₃F₇, -N₃, -NO₂, -Y-C_sH_2s-R (29), фенил, тиенил, фурил или N-содержащий гетероцикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, причем фенил, тиенил, фурил и N-содержащий гетероцикл незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоильной группы, метилсульфонильной группы и метилсульфониламиногруппы;

Y обозначает -О-, -СО-, -СО-O-, O-СО-, -S-, -SO-, -SO₂-, -O-SO₂-, -SO₂NR(30)-, -CONR(30)- или -NR(30)CO-, причем связывание с основной структурой происходит по мере надобности через атом, стоящий слева;

R(30) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

s обозначает ноль, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

R(29) обозначает водород, метил, СF₃, C₂F₅, С₃F₂, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -OR(31), -COOR(31), -NR(32)R(33), -CONR(32)R(33), фенил или N-содержащий гетероцикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, причем фенил и N-содержащий гетероцикл незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоильной группы, метилсульфонильной группы и метилсульфониламиногруппы;

R(31) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(32) и R(33) обозначают независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами

или R(32) и R(33) вместе обозначают цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна CH₂-группа может быть заменена посредством -О-, -S-, -NH-, -N(СН₃)- или -N(бензильной)-группы,

а также их физиологически совместимых солей.

Предпочтительными являются соединения формулы I, с вышеприведенными значениями, причем, однако, по меньшей мере, один из остатков R(1) или R(2) не является водородом.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы I, в которой R(8) является или 1-инданильным остатком формулы II, или 2- инданильным остатком формулы III, и где R(1) обозначает водород;

R(2) обозначает R(20)-C_rH_2r, причем одна СН₂-группа группы С_rН_2r может быть заменена посредством -О-, -СН=СН-, -СС-, -СО-, -СО-O-, -O-СО-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR(21)- или -CONR(21);

R(21) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(20) обозначает СН₃, CH₂F, CHF₂, СF₃, С₂F₅, С₃F₇, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, NR(22)R(23), -CONR(22)R(23), -OR(24), -COOR(24), фенил или N-содержащий гетероцикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, причем фенил и N-содержащий гетероцикл незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, гидроксиметила, гидроксиэтила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоильной группы, метилсульфонильной группы и метилсульфониламиногруппы;

R(22) и R(23) обозначают независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами

или R(22) и R(23) вместе обозначают цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена посредством -О-, -S-, -NH-, -N(метильной)- или -N(бензильной)-группы;

R(24) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

r обозначает ноль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

R(3), R(4), R(5) и R(6) обозначают, независимо друг от друга, водород, F, Cl, Br, I, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, CN, СF₃, NO₂, OR (25) или NR(26)R(27);

R(25) обозначает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, фторированный алкильный остаток формулы -С_хН_2хСF_yН_3-y или фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоильной группы, метилсульфонильной группы и метилсульфониламиногруппы;

x обозначает 0, 1, 2 или 3;

y обозначает 1, 2 или 3;

R(26) и R(27) обозначают, независимо друг от друга, водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами

или R(26) и R(27) вместе обозначают цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена посредством -О-, -S-, -NH-, -N(метильной)- или -N(бензильной)-группы;

R(7) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(9) обозначает водород, OR(28) или OCOR(28);

R(28) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(10) и R(11) обозначают, независимо друг от друга, водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(12), R(13), R(14) и R(15) обозначают, независимо друг от друга, водород, F, Cl, Вr, I, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -CN, -СF₃, -C₂F₅, -С₃F₇, -N₃, -NO₂, -Y-C_sH_2s-R(29), фенил, тиенил, фурил или N-содержащий гетероцикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, причем фенил, тиенил, фурил и N-содержащий гетероцикл незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоильной группы, метилсульфонильной группы и метилсульфониламиногруппы;

Y обозначает -О-, -СО-, -СО-O-, O-СО-, -S-, -SO-, -SО₂-, -O-SO₂-, -SO₂NR(30)-, -CONR(30)- или -NR(30)CO-, причем связывание с основной структурой происходит, по мере надобности, через атом, стоящий слева;

R(30) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

s обозначает ноль, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

R(29) обозначает водород, метил, СF₃, C₂F₅, С₃F₇, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -OR(31), -COOR(31), -NR(32)R(33), -CONR(32)R(33), фенил или N-содержащий гетероцикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, причем фенил и N-содержащий гетероцикл незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоильной группы, метилсульфонильной группы и метилсульфониламиногруппы;

R(31) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(32) и R(33) обозначают, независимо друг от друга, водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами

или R(32) и R(33) вместе обозначают цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена посредством -О-, -S-, -NH-, -N(СН₃)- или -N(бензильной)-группы;

а также их физиологически совместимые соли.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы I, в которой R(8) является 1-инданильным остатком формулы II, то есть соединения формулы Ia

где R(1) обозначает водород;

R(2) обозначает R(20) -CY_rH_2r, причем одна СН₂ -группа группы C_rH_2r может быть заменена посредством -О-, -СН=СН-, -СС-, -СО-, -СО-O-, -O-СО-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR(21)- или -CONR(21);

R(21) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(20) обозначает СН₃, СН₂F, CHF₂, СF₃, С₂F₅, С₃F₇, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, NR(22)R(23), -CONR(22)R(23), -OR(24), -COOR(24), фенил или N-содержащий гетероцикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, причем фенил и N-содержащий гетероцикл незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, гидроксиметила, гидроксиэтила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоильной группы, метилсульфонильной группы и метилсульфониламиногруппы;

R(22) и R(23) обозначают, независимо друг от друга, водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами

или R(22) и R(23) вместе обозначают цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена посредством -О-, -S-, -NH-, -N(метильной)- или -N(бензильной)-группы;

R(24) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

r обозначает ноль, 1, 2, 3, 4 или 5;

R(3), R(4), R(5) и R(6) обозначают, независимо друг от друга, водород, F, Cl, Вr, I, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, CN, СF₃, NO₂ или OR (25);

R(25) обозначает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, фторированный алкильный остаток формулы -С_хН_2хСF_yН_3-y или фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоильной группы, метилсульфонильной группы и метилсульфониламиногруппы;

x обозначает 0, 1, 2 или 3;

y обозначает 1, 2 или 3;

R(7) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(9) обозначает водород, OR(28) или OCOR(28);

R(28) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(10) и R(11) обозначают, независимо друг от друга, водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(12), R(13), R(14) и R(15) обозначают, независимо друг от друга, водород, F, C1, Br, I, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -CN, -СF₃, -C₂F₅, -С₃F₇, -NO₂, -Y-C_sH_2s-R(29), фенил, тиенил, фурил или N-содержащий гетероцикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, причем фенил, тиенил, фурил и N-содержащий гетероцикл незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоильной группы, метилсульфонильной группы и метилсульфониламиногруппы;

Y обозначает -О-, -СО-, -СО-O-, O-СО-, -S-, -SO-, -SO₂-, -O-SO₂-, -SO₂NR(30)-, -CONR(30)- или -NR(30)CO-, причем связывание с основной структурой происходит, по мере надобности, через атом, стоящий слева;

R(30) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

s обозначает ноль, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

R(29) обозначает водород, метил, СF₃, C₂F₅, C₃F₇, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -OR(31), -COOR(31), -NR(32)R(33), -CONR(32) R(33), фенил или N-содержащий гетероцикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, причем фенил и N-содержащий гетероцикл незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоильной группы, метилсульфонильной группы и метилсульфониламиногруппы;

R(31) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(32) и R(33) обозначают, независимо друг от друга, водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами

или R(32) и R(33) вместе обозначают цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена посредством -О-, -S-, -NH-, -N(СН₃)- или -N(бензильной)-группы;

а также их физиологически совместимые соли.

Специально предпочтительны соединения формулы Iа

где R(1) обозначает водород;

R(2) обозначает R(20)-C_rH_2r;

R(20) обозначает СН₃, CH₂F, CHF₂, СF₃, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -CONR(22)R(23), -OR(24), -COOR(24) или фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, СF₃, NO₂, CN, ОН, метила, этила, гидроксиметила, гидроксиэтила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоильной группы, метилсульфонильной группы и метилсульфониламиногруппы;

R(22) и R(23) обозначают, независимо друг от друга, водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами

или R(22) и R(23) вместе обозначают цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена посредством -О-, -S-, -NH-, -N(метильной)- или -N(бензильной)-группы;

R(24) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

r обозначает ноль, 1, 2, 3, 4 или 5;

R(3), R(4), R(5) и R(6) обозначают, независимо друг от друга, водород, F, Cl, Вr, I, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, CN, СF₃, NO₂ или OR (25);

R(25) обозначает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, фторированный алкильный остаток формулы -С_хН_2хСF_yН_3-y или фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, СF₃, NO₂, CN, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоильной группы, метилсульфонильной группы и метилсульфониламиногруппы;

x обозначает 0, 1, 2 или 3;

y обозначает 1, 2 или 3;

R(7) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(9) обозначает водород или OR(28);

R(28) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(10) и R(11) обозначают, независимо друг от друга, водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(12), R(13), R(14) и R(15) обозначают, независимо друг от друга, водород, F, Сl, Вr, I, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, CN, СF₃, -NO₂ или -Y-C_sH_2s-R(29);

Y обозначает -О-, -СО-, -СО-O-, O-СО-, -S-, -SO-, -SO₂-, -O-SO₂-, -SO₂NR(30)-, -CONR(30)- или -NR(30)CO-, причем связывание с основной структурой происходит, по мере надобности, через атом, стоящий слева;

R(30) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

s обозначает ноль, 1, 2, 3, 4 или 5;

R(29) обозначает водород, метил, СF₃, -OR(31), -COOR(31), -NR(32)R(33), -CONR(32)R(33) или фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, СF₃, NO₂, CN, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоильной группы, метилсульфонильной группы и метилсульфониламиногруппы;

R(31) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(32) и R(33) обозначают, независимо друг от друга, водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами

или R(32) и R(33) вместе обозначают цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена посредством -О-, -S-, -NH-, -N(СН₃)- или -N(бензильной)-группы,

а также их физиологически совместимые соли.

Алкильные остатки и алкиленовые остатки могут быть неразветвленными или разветвленными. Это относится также к алкиленовым остаткам формул С_rН_2r, C_sH_2s и С_хН_2х. Алкильные остатки и алкиленовые остатки также могут быть неразветвленными или разветвленными, если они являются замещенными или содержатся в других остатках, например в алкоксильном остатке или в алкилмеркаптановом остатке, или во фторированном алкильном остатке. Примерами алкильных остатков являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3,3-диметилбутил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил, октадецил, нонадецил, эйкозил. Примерами алкиленовых остатков являются двухвалентные остатки этих остатков, например метилен, 1,1-этилен, 1,2-этилен, 1,1-пропилен, 1,2-пропилен, 2,2-пропилен, 1,3-пропилен, 1,4-бутилен, 1,5-пентилен, 2,2-диметил-1,3-пропилен, 1,6-гексилен и так далее.

Циклоалкильные остатки также могут быть разветвленными. Примерами циклоалкильных остатков с 3-8 С-атомами являются циклопропил, циклобутил, 1-метилциклопропил, 2-метилциклопропил, циклопентил, 2-метилциклобутил, 3-метилциклобутил, циклопентил, циклогексил, 2-метилциклогексил, 3-метилциклогексил, 4-метилциклогексил, циклогептил, циклооктил и так далее.

К N-содержащим гетероциклам с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами относятся в особенности ароматические системы: 1-, 2-или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4-или 5-изоксазолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил или -5-ил, 2-, 4-или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 2-, 3- или -4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинил, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил.

Особенно предпочтительными являются N-содержащие гетероциклы: пирролил, имидазолил, хинолил, пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил и пиридазинил.

Тиенил обозначает как 2-, так и 3-тиенил.

Монозамещенные фенильные остатки могут быть замещены в 2-, 3- или 4-положении, дизамещены - в 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-положении. Также это относится к N-содержащим гетероциклам или тиофенильным остаткам.

При двойном замещении одного остатка заместители могут быть одинаковыми или разными.

Если соединения формулы I содержат одну или несколько кислотных или основных групп, или один или несколько основных гетероциклов, то к изобретению относятся также соответствующие физиологически или токсикологически переносимые соли, в особенности фармацевтически применимые соли. Так, соединения формулы I, которые имеют кислотные группы, например одну или несколько СООН-групп, могут применяться, например, в виде солей щелочных металлов, предпочтительно солей натрия или калия, или в виде солей щелочноземельных металлов, например солей кальция или магния, или в виде солей аммония, например в виде солей аммиака или органических аминов, или аминокислот. Соединения формулы I, которые имеют одну или несколько основных, то есть протонируемых, групп, или одно или несколько основных гетероциклических колец, также могут применяться в форме их физиологически совместимых кислотно-аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами, например в виде гидрохлоридов, фосфатов, сульфатов, метансульфонатов, ацетатов, лактатов, малеинатов, фумаратов, малатов, глюконатов и так далее. Если соединения формулы I содержат в молекуле одновременно кислотную и основную группы, то к изобретению относятся, наряду с описанными формами солей, также внутренние соли, так называемые бетаины. Соли из соединений формулы I могут быть получены обычными способами, например соединением с кислотой или основанием в растворителе или диспергаторе, или также посредством анионного обмена из других солей.

Соединения формулы I при соответствующем замещении могут существовать в стереоизомерной форме. Если соединения формулы I содержат один или несколько центров асимметрии, то они могут, независимо друг от друга, иметь S-конфигурацию или R-конфигурацию. К изобретению относятся все возможные стереоизомеры, например энантиомеры или диастереомеры, и смеси двух или более стереомерных форм, например энантиомеров и/или диастереомеров в любых соотношениях. Таким образом, к изобретению относятся энантиомеры, например, в чистой энантиомерной форме как в виде левовращающих, так и в виде правовращающих антиподов и также в форме смесей обоих энантиомеров в различных соотношениях или в форме рацематов. При наличии цис/транс-изомерии к изобретению также относятся как цис-форма, так и транс-форма и смеси этих форм. Получение отдельных стереоизомеров может происходить при желании посредством разделения смеси обычными способами или, например, посредством стереоселективного синтеза. При наличии подвижных атомов водорода данное изобретение охватывает также все таутомерные формы соединений формулы I.

Соединения формулы I могут быть получены посредством различных химических способов, которые также относятся к данному изобретению. Так, например, соединение формулы I получают тем, что карбоновую кислоту формулы IV

где R(1), R(2), R(3), R(4), R(5) и R(6) имеют вышеприведенные значения,

подвергают взаимодействию самим по себе известным способом по реакции амидирования с амином формулы Va или Vb

где R(7), R(9), R(10), R(11), R(12), R(13), R(14) и R(15) имеют вышеприведенные значения.

Для проведения этих реакций в литературе описаны многие способы. Особенно предпочтительно они могут осуществляться посредством активации карбоновой кислоты, например, дициклогексилкарбодиимидом (DCC), в случае необходимости, при добавлении гидроксибензотриазола (НОВТ) или диметиламинопиридина (DMAP), или О-[(циано(этоксикарбонил)метилен)амино]-1,1,3,3-тетраметилуроний-тетрафторборатом (TOTU). Но также прежде всего известными способами могут синтезироваться реакционноспособные производные кислот, например хлориды, посредством взаимодействия карбоновых кислот формулы IV с неорганическими галогенидами кислот, как, например, SOCl₂, или имидазолиды кислот посредством взаимодействия с карбонилдиимидазолом, которые затем, в случае необходимости, при добавлении вспомогательного основания подвергаются взаимодействию с аминами формул Va или Vb.

Амины формул Va или Vb или известны из литературы, или могут по аналогии получаться известными способами, например, посредством восстановительного аминирования соответствующих 1-инданонов или посредством эпоксидирования соответствующих 1Н-инденов и последующего раскрытия эпоксидного цикла амином формулы R(7)-NH₂.

Карбоновые кислоты формулы IV могут, например, быть получены из хлорсульфонильных соединений формулы VI

посредством взаимодействия с амином формулы R(1)R(2)NH в подходящем инертном растворителе, как, например, диэтиловый эфир, ТГФ или ацетон и в случае необходимости, в присутствии вспомогательного основания, как, например, триэтиламин.

Хлорсульфонильные соединения формулы VI или известны из литературы, или могут по аналогии получаться известными способами, например посредством хлорсульфирования соответственно замещенных бензойных кислот с помощью хлорсульфоновой кислоты.

При всех способах может быть уместно на определенных стадиях реакции временно защищать функциональные группы в молекуле. Такие способы защиты групп известны специалисту. Выбор защитной группы для групп, принимаемых во внимание, и способ ее введения и отщепления описаны в литературе и могут, в случае необходимости, без затруднений применяться в зависимости от отдельных случаев.

Таким образом, соединения формулы I согласно изобретению и их физиологически совместимые соли могут применяться в качестве лекарственных средств для животных, предпочтительно млекопитающих, и в особенности для человека по отдельности, в смесях друг с другом или в форме фармацевтических композиций. Объектом данного изобретения также являются соединения формулы I и их физиологически совместимые соли для использования в качестве лекарственных средств, их применение в терапии и профилактике названных заболеваний и их применение для получения лекарственных средств и лекарственных средств с действием, блокирующим К⁺-канал. Далее, объектом данного изобретения являются фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного компонента эффективную дозу, по крайней мере, одного соединения формулы I и/или одной его физиологически совместимой соли наряду с обычными фармацевтически приемлемыми носителями и вспомогательными веществами. Фармацевтические композиции содержат обычно от 0,1 до 90 вес.% соединений формулы I и/или их физиологически совместимых солей. Получение фармацевтических композиций можно осуществлять само по себе известными способами. Кроме этого, соединения формулы I и/или их физиологически совместимые соли используются вместе с одним или несколькими твердыми или жидкими галеновыми носителями и/или вспомогательными веществами и, если желательно, в комбинации с другими лекарственными биологически активными веществами в пригодной форме введения или дозирования, которые затем могут применяться в качестве лекарственных средств в медицине или ветеринарии.

Лекарственные средства, которые содержат соединения формулы I согласно изобретению и/или их физиологически совместимые соли, могут применяться орально, парентерально, например внутривенно, ректально, посредством ингаляции или локально, причем предпочтительное применение зависит от конкретного случая, например от клинической картины заболевания, подвергаемого лечению.

Специалисту, на основании его специальных знаний, известно, какие вспомогательные вещества пригодны для желательных лекарственных готовых форм. Кроме растворителей, гелеобразователей, основ суппозиториев, вспомогательных веществ для таблеток и других носителей биологически активных веществ могут использоваться, например, антиоксиданты, диспергирующие средства, эмульгаторы, пеногасители, вещества, коррегирующие вкус, консерванты, сорастворители, средства для достижения пролонгированного действия, буферные вещества или красители.

Соединения формулы I для достижения предпочтительного терапевтического действия также могут комбинироваться с другими лекарственными биологически активными веществами. Так, для лечения заболеваний кровообращения сердца возможны предпочтительные комбинации с веществами, активирующими кровообращение сердца. В качестве компонентов комбинаций такого типа, предпочтительных для заболеваний кровообращения сердца, принимают во внимание, например, другие антиаритмические средства, такие антиаритмические средства класса I, класса II или класса III, как, например, блокаторы IК_s- или IK_r-канала, например дофетилид, или, вещества, снижающие кровяное давление, как АСЕ-ингибиторы (например, эналаприл, каптоприл, рамиприл), антагонисты ангиотензина, активаторы ⁺-канала, а также альфа- и бета-блокаторы рецепторов, так и симпатомиметические и адренергически действующие соединения, а также ингибиторы Nа⁺/Н⁺-обмена, антагонисты кальциевых каналов, ингибиторы фосфодиэстеразы и другие положительно инотропно действующие вещества, как, например, гликозиды наперстянки или диуретические средства.

Для оральных форм применения активные соединения смешивают с пригодными для этого добавками, такими, как носители, стабилизаторы или инертные разбавители, и посредством обычных приемов приводят в пригодные формы введения, такие, как таблетки, драже, разъемные капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертных носителей могут использоваться, например, гуммиарабик, магнезия, карбонат магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкоза или крахмал, в особенности кукурузный крахмал. При этом композиция может находиться как в виде сухого, так и в виде влажного гранулята. В качестве масляных носителей или в качестве растворителей принимают во внимание, например, растительные или животные масла, как подсолнечное масло или рыбий жир. В качестве растворителей для водных или спиртовых растворов принимают во внимание, например, воду, этанол или растворы сахаров или их смеси. Другими вспомогательными веществами, также для других форм применения, являются, например, полиэтиленгликоли и полипропиленгликоли.

Для подкожного или внутривенного введения активные соединения вводят при желании с обычными для этого веществами, такими, как сорастворители, эмульгаторы или другие вспомогательные вещества, в раствор, суспензию или эмульсию. Соединения формулы I и их физиологически совместимые соли также можно лиофилизовать и лиофилизаты, содержащие их, использовать, например, для получения инъекционных или инфузионных препаратов. В качестве растворителей принимают во внимание, например, воду, физиологический раствор поваренной соли или спирты, например этанол, пропанол, глицерин, наряду с этим также растворы сахаров, как растворы глюкозы или маннита, или смеси различных названных растворителей.

В качестве фармацевтических препаративных готовых форм для введения в форме аэрозолей или спреев пригодны, например, растворы, суспензии или эмульсии биологически активных веществ формулы I или их физиологически совместимых солей в одном фармацевтически не вызывающем сомнения растворителе, таком, как в особенности этанол или вода, или смеси таких растворителей. Препаративная готовая форма также может содержать еще, по мере надобности, другие фармацевтические вспомогательные вещества, как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, а также вспенивающий газ. Одна такая композиция содержит биологически активное вещество обычно в концентрации от приблизительно 0,1 до 10, в особенности от приблизительно 0,3 до 3 вес.%.

Дозировка вводимого биологически активного вещества формулы I или его физиологически совместимой соли зависит от конкретного случая и подбирается обычно для оптимального действия в конкретных условиях. Так, она, естественно, зависит от частоты введения, от силы и продолжительности действия соединений, используемых, смотря по обстоятельствам, для терапии или профилактики, а также от рода и тяжести заболевания, подвергаемого лечению, а также от пола, возраста, веса и индивидуальной предрасположенности человека или животного, подвергаемого лечению, и от того, лечится ли острая форма заболевания или проводится профилактика. Обычно дневная доза соединения формулы I при введении пациенту весом около 75 кг составляет от 0,001 до 100 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,01 до 20 мг/кг веса тела. Доза может вводиться в виде разовой дозы или разделяться на несколько, например две, три или четыре, разовых дозы. В особенности при лечении острых случаев нарушений сердечного ритма, например, на станции скорой помощи также может быть предпочтительно парентеральное введение посредством инъекции или инфузии, например посредством внутривенной длительной инфузии.

Экспериментальная часть

Список сокращений:

ДМФ - N,N-диметилформамид,

ЭА - этиловый эфир уксусной кислоты,

Т.пл. - температура плавления (если не приведено иное, указана температура плавления неочищенного сырого продукта, температура плавления соответствующих чистых веществ может быть отчетливо выше),

НОВТ - 1-гидрокси-1Н-бензотриазол,

в вак. - в вакууме,

раст. - растворитель,

КТ - комнатная температура,

ТГФ - тетрагидрофуран,

TOTU - O-[(циано(этоксикарбонил)метилен)амино]-1,1,3,3-тетраметилуроний-тетрафторборат.

Общая методика синтеза 3-хлорсульфонилбензойных кислот (формула VI)

0,2 моль замещенной бензойной кислоты вносят в 135 мл хлорсульфоновой кислоты и реакционную смесь 4 часа нагревают при 120С. После охлаждения сливают на 800 г льда, затем перемешивают 1 час и отсасывают выделившийся продукт.

Этим способом синтезировали, в том числе следующие, 3-хлорсульфонилбензойные кислоты, приведенные в таблице 1.

Общая методика взаимодействия 3-хлорсульфонилбензойных кислот (формула VI) с аминами до сульфонамидов формулы IV (вариант А)

К раствору 30 ммоль соответствующего амина в 20 мл диэтилового эфира (или метиленхлорида) добавляют 10 ммоль соответствующей 3-хлорсульфонилбензойной кислоты и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После добавления 20 мл эфира (или метиленхлорида) и 20 мл воды экстрагируют органическую фазу 2 раза с разбавленной соляной кислотой и затем 2 раза с насыщенным раствором бикарбоната натрия. После подкисления бикарбонатного экстракта осаждают продукт формулы IV и выделяют или посредством отсасывания, или посредством экстракции ЭА.

Этим способом синтезировали, в том числе следующие, сульфонамиды формулы IV, приведенные в таблице 2.

Общая методика синтеза соединений формулы I согласно изобретению из 3-хлорсульфонилбензойных кислот формулы VI (вариант В)

3 ммоль амина формулы HNR(1)R(2) растворяют в 20-50 мл диэтилового эфира и смешивают с 1 ммоль растворенной в эфире 3-хлорсульфонилбензойной кислоты (формула VI). Перемешивают 30 минут при комнатной температуре, устанавливают с помощью 2 М соляной кислоты рН, равный 1, и разделяют фазы. Органическую фазу сушат, фильтруют и упаривают в вакууме. Осадок кипятят с 5 мл тионилхлорида 40 мин с обратным холодильником. Затем удаляют в вакууме избыточный тионилхлорид и многократно упаривают совместно с толуолом. Продукт, полученный таким образом, вносят в эфир или дихлорметан, добавляют к раствору 1 ммоль аминоиндана (формула II или III) и 1 ммоль основания Хюнига в эфире и перемешивают 20 минут при комнатной температуре. Затем устанавливают с помощью 2 М НСl рН, равный 1, и разделяют фазы. Органическую фазу сушат, фильтруют и упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии.

Общая методика синтеза соединений формулы I согласно изобретению из сульфонамидов формулы IV (вариант С)

1 ммоль соединения формулы IV кипятят с 5 мл тионилхлорида 40 минут с обратным холодильником. Затем удаляют в вакууме избыточный тионилхлорид и многократно упаривают совместно с толуолом. Продукт, полученный таким образом, вносят в эфир или дихлорметан, добавляют к раствору 10 ммоль аминоиндана в эфире и перемешивают до полного превращения при комнатной температуре. После концентрирования реакционной смеси осадок очищают препаративной ВЭЖХ.

Общая методика синтеза соединений формулы I согласно изобретению из сульфонамидов формулы IV (вариант D)

К раствору или суспензии 1 ммоль соединения формулы IV в ТГФ добавляют от 1,15 до 1,40 ммоль карбонилдиимидазола и реакционную смесь перемешивают 3 часа при комнатной температуре. После добавления от 1,1 до 1,5 ммоль 1- или 2-аминоиндана формулы Va или Vb перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем реакционную смесь концентрируют в вакууме. Осадок вносят в ЭА и промывают разбавленной соляной кислотой и раствором бикарбоната натрия. После концентрирования органической фазы в вакууме осадок растворяют в изопропаноле и продукт высаживают добавлением воды. После отсасывания и высушивания получают соединения формулы I с чистотой >90% (частично загрязненные, вплоть до 10%, соответствующей бисинданилмочевиной).

Общая методика синтеза соединений формулы I согласно изобретению из сульфонамидов формулы IV (вариант Е)

1 ммоль соединения формулы IV в присутствии 1 ммоль TOTU, 1 ммоль основания Хюнига подвергают взаимодействию с 1 ммоль 1- или 2-аминоиндана формулы Va или Vb в ДМФ. После 2 часов перемешивания при комнатной температуре растворитель удаляют в вакууме и сырой продукт очищают хроматографией на кизельгеле-RP18.

Общая методика синтеза соединений формулы I согласно изобретению из сульфонамидов формулы IV (вариант F)

К раствору 1,4 ммоль соединения формулы IV, 0,21 г (1,55 ммоль) НОВТ и 0,19 г (1,55 ммоль) диизопропилкарбодиимида в 15 мл ТГФ добавляют при 0С 1,55 ммоль 1- или 2-аминоиндана формулы Va или Vb и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После отфильтровывания выпавшего осадка фильтрат концентрируют в вакууме, вносят в ЭА и экстрагируют с раствором бикарбоната натрия.

По общим методикам (варианты В, С, D, Е или F) синтезировали, в том числе следующие, соединения формулы I, которые приведены в таблице 3.

Соединения, для которых не указана температура плавления, выделялись в виде масел или аморфных стекловидных продуктов. Соединения, для которых отсутствует ссылка на использованный вариант синтеза, получали по аналогии с описанными способами, однако с небольшими вариациями, как, например, другой растворитель, другой реагент сочетания и т.д. Использование определенного способа ни в коем случае не является неотложной необходимостью, как правило, могут быть использованы все варианты.

Пример 97

Раствор 100 мг 4-фтор-N-индан-1-ил-3-(3-метилбутилсульфамоил)бензамида (пример 41), 26 мг фенола и 100 мг карбоната калия в 4 мл N, N-диметилацетамида нагревали 6 часов при 100С. После добавления воды и отсасывания осажденного продукта получили 82 мг 4-фенокси-N-индан-1-ил-3-(3-метилбутилсульфамоил)бензамида, т.пл. 73С.

Пример 98

Раствор 100 мг 4-фтор-N-индан-1-ил-3-(3-метилбутилсульфамоил)бензамида (пример 41), 29 мг бензиламина и 100 мг карбоната калия в 4 мл N,N-диметилацетамида нагревали 6 часов при 100С. После добавления воды, экстракции ЭА и хроматографического разделения получили 33 мг 4-бензиламино-N-индан-1-ил-3-(3-метилбутилсульфамоил)бензамида.

Пример 99

Из 100 мг 2-хлор-N-индан-1-ил-5-(3-метилбутилсульфамоил)бензамида (пример 42) аналогично примеру 97 получили 75 мг 2-фенокси-N-индан-1-ил-5-(3-метилбутилсульфамоил)бензамида.

Фармакологические исследования

Kv1.5-каналы из человека экспрессировали в Xenopus ооциты. Для этого сначала ооциты изолировали из Xenopus Iaevis и отделяли фолликулы. Затем в эти ооциты in vitro впрыскивали синтезированные РНК кодирующие Kv1.5. Через 1-7 дней Kv1.5-протеиновой экспрессии на ооцитах измеряли Kv1.5-потоки посредством метода фиксации напряжения двумя микроэлектродами. При этом, как правило, Kv1.5-каналы активировали скачками напряжения продолжительностью 500 мс до 0 и 40 мВ. Ванну промывали раствором следующего состава: NaCl 96 ммоль, КСl 2 ммоль, CaCl₂ 1,8 ммоль, MgCl₂ 1 ммоль, HEPES 5 ммоль (титрованный NaOH до рН 7,4). Эти эксперименты проводили при комнатной температуре. Для получения данных и анализа использовали усилитель Geneclamp (Axon Instruments, Foster City, USA) и MacLab D/A-преобразователь и программное обеспечение (ADInstruments, Castle Hill, Australia). Соединения согласно изобретению тестировали тем, что их добавляли в ванне в разных концентрациях к раствору. Эффективность рассчитывали в виде процентного ингибирования Kv1.5-контрольного потока, который получали, если в раствор не добавляли никакого вещества. Затем данные экстраполировали с помощью уравнения Хилла для определения концентрации торможения IС₅₀ соответствующих веществ.

Этим способом для нижеприведенных соединений определили значения IC₅₀, приведенные в таблице 4.