производные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение в терапии

Формула изобретения

1. Соединение, отвечающее формуле I



в которой n обозначает целое число от 1 до 6;

А обозначает группу X;

причем, когда n обозначает целое число от 2 до 6, группы А являются одинаковыми или разными;

Х обозначает С_1-2-алкилен;

R₁ обозначает атом водорода;

R₂ обозначает атом водорода,

или группу, выбранную из следующих групп: фенил, фенилокси;

R₃ обозначает

либо 2,2,2-трифторэтил,

либо фенил, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами галогена или C_1-3-алкилом, C _1-3-алкокси, трифторметилом;

при условии, что

соединение формулы 1 не является 2,2,2-трифторэтилбензилкарбаматом,

когда R₃ обозначает 2,2,2-трифторэтил и группа -[А]_n- обозначает группу -СН₂-,

когда R₃ обозначает фенил, в случае необходимости замещенный, и группа -[А]_n- обозначает группу -СН ₂-, -СН₂СН₂-, -СН₂СН ₂СН₂-,

тогда R₂ отличается от атома водорода

в виде основания, соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.

2. Способ получения соединения общей формулы (I) по п.1



в которой R₁, R₂, А и n имеют значения, определенные в п.1, и R₃ обозначает фенил, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами галогена или С_1-3-алкилом, C_1-3 -алкокси, трифторметилом,

включающий стадию, заключающуюся в том, что

вводят в реакцию амин общей формулы (II),



в которой R₁, R₂, n и А имеют значения, определенные в общей формуле (I), с арилхлорформиатом общей формулы (IIIa)



где R₃ обозначает фенил, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами галогена или С_1-3 -алкилом, С_1-3-алкокси, трифторметилом.

3. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием на фермент FAAH, содержащая эффективную дозу по меньшей мере одного соединения формулы (I) по п.1 в виде фармацевтически приемлемого основания или соли, и в случае необходимости один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.

4. Соединение формулы (I) по п.1 в виде фармацевтически приемлемого основания или соли для применения в качестве лекарственного средства, обладающего ингибирующим действием на фермент FAAH.

5. Применение соединения формулы (I) по п.1 в виде фармацевтически приемлемого основания или соли для получения лекарственного средства, обладающего ингибирующим действием на фермент FAAH, предназначенного для профилактики или лечения острых или хронических болей, головокружения, рвоты, тошноты, нарушений пищевого поведения, неврологических и психиатрических патологий, острых или хронических нейродегенеративных заболеваний, эпилепсии, расстройств сна, сердечно-сосудистых заболеваний, почечной ишемии, рака, расстройств иммунной системы, аллергических заболеваний, паразитарных, вирусных или бактериальных инфекционных заболеваний, воспалительных заболеваний, остеопороза, глазных нарушений, легочных нарушений, желудочно-кишечных заболеваний или недержания мочи.

Описание изобретения к патенту

Объектом изобретения являются производные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение в терапии.

Соединения по изобретению отвечают общей формуле (I):

в которой

n обозначает целое число от 1 до 6;

А выбирают из одной или нескольких групп X, Y и/или Z;

X обозначает C _1-2-алкилен, в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C_1-12-алкила, C_3-7-циклоалкила или C_3-7-циклоалкил-C _1-6-алкилена;

Y обозначает C₂-алкенилен, в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C_1-12-алкила, C_3-7-циклоалкила или C_3-7-циклоалкил-C_1-6-алкилена; или группу -C C-;

Z обозначает C_3-7-циклоалкил формулы:

m обозначает целое число от 1 до 5;

p и q обозначают целые числа, такие, что p + q составляет от 1 до 5;

R₁ обозначает атом водорода, галогена или гидроксил, группы циано, нитро, C_1-3-алкил, C_1-3-алкокси, C_1-3-тиоалкил, C_l-3 -фторалкил, C_1-3-фторалкокси, C_1-3-фтортиоалкил;

R₂ обозначает

атом водорода, галогена

или группы циано, нитро, гидроксил, C _1-3-алкил, C_1-3-алкокси, С_1-3-тиоалкил, C_1-3-фторалкил, C_1-3-фторалкокси, C _1-3-фтортиоалкил,

или группу, выбранную из следующих групп: фенил, нафталинил, бифенил, фенилэтиленил, нафтилэтиленил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, инданил, инденил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, циннолинил, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, триазолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, бензимидазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, дигидроиндолил, пирролопиридинил, фуропиридинил, тиенопиридинил, имидазопиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, пиразолопиридинил, изоксазолопиридинил, изотиазолопиридинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, фенилокси, фенилтио, фенилсульфонил, бензоил, фенилметокси, фенилэтокси, фенилпропокси, нафталинилокси, нафталинилметокси, нафталинилэтокси, нафталинилпропокси, хинолеинокси, изохинолеинокси, и в случае необходимости замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксила, групп циано, нитро, C_1-4-алкила, C_1-4-алкокси, C_1-4-тиоалкила, C_1-3-фторалкила, C _1-3-фторалкокси, C_1-3-фтортиоалкила, фенилокси, бензилокси, пиперидинила, пирролидинила, морфолинила, NH ₂, NHR₆, NR₆R₇, NHCOR ₆, COR₆, CO₂R₆, SO ₂R₆, -О-(C_1-3-алкилен)-О-, 4-пиперазинила, в случае необходимости замещенных C_1-3-алкилом или бензилом;

R₃ обозначает

либо 2,2,2-трифторэтил,

либо фенил, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами галогена или группами циано, нитро, C_1-3-алкилом, C_1-3-алкокси, трифторметилом или трифторметокси;

и

R₆ и R₇ обозначают, независимо один от другого, C_1-3-алкил, фенил.

В рамках изобретения, соединения общей формулы (I) могут включать таким образом несколько одинаковых или разных групп A.

Следующие соединения не являются частью изобретения:

- 2,2,2-трифторэтилбензилкарбамат;

- 2,2,2-трифторэтил-4-метоксибензилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-[4-(фенилметокси)фенил]этилкарбамат;

- 4-хлор-2-нитрофенил-2-(4-хлорфенил)этилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамат;

- фенил-2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамат;

- 4-цианофенил-2-(4-метилфенил)этилкарбамат;

- 2,4,5-трихлорфенил-2-(4-хлорфенил)этилкарбамат;

- фенил-4-хлорбензилкарбамат;

- фенил-4-метоксибензилкарбамат;

- 4-фторфенил-2-(4-метоксифенил)этилкарбамат;

- фенил-3-нитробензилкарбамат;

- 4-цианофенил-4-метоксибензилкарбамат;

- фенил-3-хлорбензилкарбамат;

- фенил-3,4-дихлорбензилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-(4-гидроксифенил)этилкарбамат;

- фенил-2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилкарбамат;

- фенил-2-[4-(3-тиенил)фенил]пропилкарбамат;

- фенил-2-[4-(2-амино-4-тиазолил)фенил]этилкарбамат;

- 2,3,4,5,6-пентафторфенил-4-бромбензилкарбамат.

Среди соединений общей формулы (I) первая подгруппа соединений состоит из соединений, для которых:

n обозначает целое число от 1 до 6;

А выбирают из одной или нескольких групп X, Y и/или Z;

X обозначает C _1-2-алкилен, в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C_1-12-алкила, C_3-7-циклоалкила или C_3-7-циклоалкил-C _1-6-алкилена;

Y обозначает C₂ -алкенилен, в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C_1-12-алкила, C_3-7 -циклоалкила или C_3-7-циклоалкил-C_1-6-алкилена; или группу -C C-;

Z обозначает C_3-7-циклоалкил формулы:

m обозначает целое число от 1 до 5;

p и q представляют целые числа, такие, что p + q составляет от 1 до 5;

R₁ обозначает атом водорода, галогена или гидроксил, группы циано, нитро, C _1-3-алкил, C_1-3-алкокси, C_1-3-тиоалкил, C_1-3-фторалкил, C_1-3-фторалкокси, C _1-3-фтортиоалкил;

R₂ обозначает

атом галогена или нитрогруппу, гидроксил, C_1-3 -алкил, C_1-3-алкокси; и

R₃ обозначает

либо 2,2,2-трифторэтил,

либо фенил, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами галогена или группами циано, нитро, C_1-3-алкилом, C_1-3-алкокси, трифторметилом или трифторметокси.

Следующие соединения не являются частью первой подгруппы вышеуказанных соединений:

- 2,2,2-трифторэтил-4-метоксибензилкарбамат;

- 4-хлор-2-нитрофенил-2-(4-хлорфенил)этилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамат;

- фенил-2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамат;

- 4-цианофенил-2-(4-метилфенил)этилкарбамат;

- 2,4,5-трихлорфенил-2-(4-хлорфенил)этилкарбамат;

- фенил-4-хлорбензилкарбамат;

- фенил-4-метоксибензилкарбамат;

- 4-фторфенил-2-(4-метоксифенил)этилкарбамат;

- фенил-3-нитробензилкарбамат;

- 4-цианофенил-4-метоксибензилкарбамат;

- фенил-3-хлорбензилкарбамат;

- фенил-3,4-дихлорбензилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-(4-гидроксифенил)этилкарбамат;

- 2,3,4,5,6-пентафторфенил-4-бромбензилкарбамат.

Среди соединений общей формулы (I) вторая подгруппа соединений состоит из соединений, для которых:

n обозначает целое число от 1 до 6;

А выбирают из одной или нескольких групп X, Y и/или Z;

X обозначает C_1-2-алкилен, в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C_1-12 -алкила, C_3-7-циклоалкила или C_3-7-циклоалкил-C _1-6-алкилена;

Y обозначает C₂ -алкенилен, в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C_1-12-алкила, C_3-7 -циклоалкила или C_3-7-циклоалкил-C_1-6-алкилена; или группу -C С-;

Z обозначает C_3-7-циклоалкил формулы:

m обозначает целое число от 1 до 5;

p и q представляют целые числа, такие, что p + q составляет от 1 до 5;

R₁ обозначает атом водорода, галогена или гидроксил, группы циано, нитро, C _1-3-алкил, C_1-3-алкокси, C_1-3-тиоалкил, C_1-3-фторалкил, C_1-3-фторалкокси, C _1-3-фтортиоалкил;

R₂ обозначает

атом водорода или цианогруппу, C_1-3-тиоалкил, C_1-3-фторалкил, C_1-3-фторалкокси, C _1-3-фтортиоалкил,

или группу, выбранную из следующих групп: фенил, нафталинил, бифенил, фенилэтиленил, нафтилэтиленил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, инданил, инденил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, циннолинил, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, триазолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, бензимидазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, дигидроиндолил, пирролопиридинил, фуропиридинил, тиенопиридинил, имидазопиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, пиразолопиридинил, изоксазолопиридинил, изотиазолопиридинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, фенилокси, фенилтио, фенилсульфонил, бензоил, фенилметокси, фенилэтокси, фенилпропокси, нафталинилокси, нафталинилметокси, нафталинилэтокси, нафталинилпропокси, хинолеинокси, изохинолеинокси, и в случае необходимости замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксила, групп циано, нитро, C_1-4-алкила, C_1-4-алкокси, C_1-4-тиоалкила, C_1-3-фторалкила, C _1-3-фторалкокси, C_1-3-фтортиоалкила, фенилокси, бензилокси, пиперидинила, пирролидинила, морфолинила, NH ₂, NHR₆, NR₆R₇, NHCOR ₆, COR₆, CO₂R₆, SO ₂R₆, -О-(C_1-3-алкилен)-О-, 4-пиперазинила, в случае необходимости замещенных С_1-3-алкилом или бензилом;

R₃ обозначает

либо 2,2,2-трифторэтил,

либо фенил, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами галогена или группами циано, нитро, C_1-3-алкилом, C_1-3-алкокси, трифторметилом или трифторметокси;

и

R₆ и R₇ обозначают, независимо один от другого, C_1-3-алкил, фенил.

Следующие соединения не являются частью второй подгруппы вышеуказанных соединений:

- 2,2,2-трифторэтилбензилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-[4-(фенилметокси)фенил]этилкарбамат;

- фенил-2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилкарбамат;

- фенил-2-[4-(3-тиенил)фенил]пропилкарбамат;

- фенил-2-[4-(2-амино-4-тиазолил)фенил]этилкарбамат.

Среди соединений общей формулы (I) первое семейство соединений состоит из соединений, в которых:

n обозначает целое число от 1 до 6;

А выбирают из одной или нескольких групп X, Y и/или Z;

X обозначает C _1-2-алкилен, в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C_1-12-алкила, C_3-7-циклоалкила или C_3-7-циклоалкил-C _1-6-алкилена;

Y обозначает C₂ -алкенилен, в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C_1-12-алкила, C_3-7 -циклоалкила или C_3-7-циклоалкил-C_1-6-алкилена; или группу -C C-;

Z обозначает C_3-7-циклоалкил формулы:

m обозначает целое число от 1 до 5;

p и q обозначают целые числа, такие, что p + q составляет от 1 до 5;

R₁ обозначает атом водорода, галогена или гидроксил, группы циано, нитро, C_1-3-алкил, C_1-3-алкокси, C_1-3-тиоалкил, C_1-3 -фторалкил, C_1-3-фторалкокси, C_1-3-фтортиоалкил;

R₂ обозначает

атом водорода, галогена

или группы циано, нитро, гидроксил, C_1-3-алкил, C_1-3-алкокси, C_1-3 -тиоалкил, C_1-3-фторалкил, C_1-3-фторалкокси, C_1-3-фтортиоалкил,

или группу, выбранную из следующих групп: фенил, нафталинил, бифенил, фенилэтиленил, нафтилэтиленил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, инданил, инденил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, циннолинил, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, триазолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, бензимидазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, дигидроиндолил, пирролопиридинил, фуропиридинил, тиенопиридинил, имидазопиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, пиразолопиридинил, изоксазолопиридинил, изотиазолопиридинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, фенилокси, фенилтио, фенилсульфонил, бензоил, фенилметокси, фенилэтокси, фенилпропокси, нафталинилокси, нафталинилметокси, нафталинилэтокси, нафталинилпропокси, хинолеинокси, изохинолеинокси, и в случае необходимости замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксила, групп циано, нитро, C_1-4-алкила, C_1-4-алкокси, C_1-4-тиоалкила, C_1-3-фторалкила, C _1-3-фторалкокси, C_1-3-фтортиоалкила, фенилокси, бензилокси, пиперидинила, пирролидинила, морфолинила, NH ₂, NHR₆, NR₆R₇, NHCOR ₆, COR₆, CO₂R₆, SO ₂R₆, -О-(C_1-3-алкилен)-О-, 4-пиперазинила, в случае необходимости замещенных C_1-3-алкилом или бензилом;

R₃ обозначает

либо 2,2,2-трифторэтил,

либо фенил, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами галогена или группами циано, нитро, C_1-3-алкилом, C_1-3 -алкокси, трифторметилом или трифторметокси;

и

R₆ и R₇ обозначают, независимо один от другого, C_1-3-алкил, фенил;

при условии, что

когда R₃ обозначает фенил,

если A обозначает пропилен, тогда R ₂ не обозначает тиенил.

Следующие соединения не являются частью первого семейства соединений, определенной выше:

- 2,2,2-трифторэтилбензилкарбамат;

- 2,2,2-трифторэтил-4-метоксибензилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-[4-(фенилметокси)фенил]этилкарбамат;

- 4-хлор-2-нитрофенил-2-(4-хлорфенил)этилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамат;

- фенил-2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамат;

- 4-цианофенил-2-(4-метилфенил)этилкарбамат;

- 2,4,5-трихлорфенил-2-(4-хлорфенил)этилкарбамат;

- фенил-4-хлорбензилкарбамат;

- фенил-4-метоксибензилкарбамат;

- 4-фторфенил-2-(4-метоксифенил)этилкарбамат;

- фенил-3-нитробензилкарбамат;

- 4-цианофенил-4-метоксибензилкарбамат;

- фенил-3-хлорбензилкарбамат;

- фенил-3,4-дихлорбензилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-(4-гидроксифенил)этилкарбамат;

- фенил-2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилкарбамат;

- фенил-2-[4-(2-амино-4-тиазолил)фенил]этилкарбамат;

- 2,3,4,5,6-пентафторфенил-4-бромбензилкарбамат.

Среди соединений общей формулы (I) второе семейство соединений состоит из соединений, для которых:

- когда R₃ обозначает 2,2,2-трифторэтил, тогда

n обозначает целое число от 1 до 6;

А выбирают из одной или нескольких групп X, Y и/или Z;

X обозначает C_1-2-алкилен, в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C _1-12-алкила, C_3-7-циклоалкила или C_3-7 -циклоалкил-C_1-6-алкилена;

Y обозначает C₂-алкенилен, в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбранными из С_1-12-алкила, C_3-7-циклоалкила или C_3-7-циклоалкил-C _1-6-алкилена; или группу -C C-;

Z обозначает C_3-7-циклоалкил формулы:

m обозначает целое число от 1 до 5;

p и q обозначают целые числа, такие, что p + q составляет от 1 до 5;

R₁ обозначает атом водорода, галогена или гидроксил, группы циано, нитро, C_1-3-алкил, C_1-3-алкокси, C_1-3-тиоалкил, C_1-3 -фторалкил, C_1-3-фторалкокси, C_1-3-фтортиоалкил;

R₂ обозначает

атом водорода, галогена

или группы циано, нитро, гидроксил, C_1-3-алкил, C_1-3-алкокси, C_1-3 -тиоалкил, C_1-3-фторалкил, C_1-3-фторалкокси, C_1-3-фтортиоалкил,

или группу, выбранную из следующих групп: фенил, нафталинил, бифенил, фенилэтиленил, нафтилэтиленил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, инданил, инденил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, циннолинил, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, триазолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, бензимидазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, дигидроиндолил, пирролопиридинил, фуропиридинил, тиенопиридинил, имидазопиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, пиразолопиридинил, изоксазолопиридинил, изотиазолопиридинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, фенилокси, фенилтио, фенилсульфонил, бензоил, фенилметокси, фенилэтокси, фенилпропокси, нафталинилокси, нафталинилметокси, нафталинилэтокси, нафталинилпропокси, хинолеинокси, изохинолеинокси, и в случае необходимости замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксила, групп циано, нитро, C_1-4-алкила, C_1-4-алкокси, C_1-4-тиоалкила, C_1-3-фторалкила, C _1-3-фторалкокси, C_1-3-фтортиоалкила, фенилокси, бензилокси, пиперидинила, пирролидинила, морфолинила, NH ₂, NHR₆, NR₆R₇, NHCOR ₆, COR₆, CO₂R₆, SO ₂R₆, -О-(C_1-3-алкилен)-О-, 4-пиперазинила, в случае необходимости замещенных C_1-3-алкилом или бензилом; и

R₆ и R₇ обозначают, независимо один от другого, C_1-3-алкил, фенил;

- когда R₃ обозначает фенил, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами галогена или группами циано, нитро, C_1-3-алкилом, C_1-3 -алкокси, трифторметилом или трифторметокси, тогда

n обозначает целое число от 1 до 6;

А выбирают из одной или нескольких групп X, Y и/или Z;

X обозначает C_1-2-алкилен, в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C_1-12 -алкила, C_3-7-циклоалкила или C_3-7-циклоалкил-C _1-6-алкилена;

Y обозначает C₂ -алкенилен, в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C_1-12-алкила, C_3-7 -циклоалкила или C_3-7-циклоалкил-C_1-6-алкилена; или группу -C C-;

Z обозначает C_3-7-циклоалкил формулы:

m обозначает целое число от 1 до 5;

p и q обозначают целые числа, такие, что p + q составляет от 1 до 5;

R₁ обозначает атом водорода, галогена или гидроксил, группы циано, нитро, C_1-3-алкил, C_1-3-алкокси, C_1-3-тиоалкил, C_1-3 -фторалкил, C_1-3-фторалкокси, C_1-3-фтортиоалкил;

R₂ обозначает

атом водорода, галогена

или группу циано, нитро, гидроксил, C_1-3-алкил, C_1-3-алкокси, C_1-3 -тиоалкил, C_1-3-фторалкил, C_1-3-фторалкокси, C_1-3-фтортиоалкил,

или группу, выбранную из следующих групп: фенил, нафталинил, бифенил, фенилэтиленил, нафтилэтиленил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, инданил, инденил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, циннолинил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, триазолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, бензимидазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, дигидроиндолил, пирролопиридинил, фуропиридинил, тиенопиридинил, имидазопиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, пиразолопиридинил, изоксазолопиридинил, изотиазолопиридинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, фенилокси, фенилтио, фенилсульфонил, бензоил, фенилметокси, фенилэтокси, фенилпропокси, нафталинилокси, нафталинилметокси, нафталинилэтокси, нафталинилпропокси, хинолеинокси, изохинолеинокси, и в случае необходимости замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксила, групп циано, нитро, C_1-4-алкила, C_1-4-алкокси, C_1-4-тиоалкила, C_1-3-фторалкила, C _1-3-фторалкокси, C_1-3-фтортиоалкила, фенилокси, бензилокси, пиперидинила, пирролидинила, морфолинила, NH ₂, NHR₆, NR₆R₇, NHCOR ₆, COR₆, CO₂R₆, SO ₂R₆, -O-(C_1-3-алкилен)-O-, 4-пиперазинила, в случае необходимости замещенных C_1-3-алкилом или бензилом; и

R₆ и R₇ обозначают, независимо один от другого, C_1-3-алкил, фенил.

Следующие соединения не являются частью второго семейства соединений, определенного выше:

- 2,2,2-трифторэтилбензилкарбамат;

- 2,2,2-трифторэтил-4-метоксибензилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-[4-(фенилметокси)фенил]этилкарбамат;

- 4-хлор-2-нитрофенил-2-(4-хлорфенил)этилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамат;

- фенил-2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамат;

- 4-цианофенил-2-(4-метилфенил)этилкарбамат;

- 2,4,5-трихлорфенил-2-(4-хлорфенил)этилкарбамат;

- фенил-4-хлорбензилкарбамат;

- фенил-4-метоксибензилкарбамат;

- 4-фторфенил-2-(4-метоксифенил)этилкарбамат;

- фенил-3-нитробензилкарбамат;

- 4-цианофенил-4-метоксибензилкарбамат;

- фенил-3-хлорбензилкарбамат;

- фенил-3,4-дихлорбензилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-(4-гидроксифенил)этилкарбамат;

- фенил-2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилкарбамат;

- фенил-2-[4-(2-амино-4-тиазолил)фенил]этилкарбамат;

- 2,3,4,5,6-пентафторфенил-4-бромбензилкарбамат.

Среди соединений общей формулы (I) третье семейство соединений состоит из соединений, для которых:

n обозначает целое число от 1 до 6;

А выбирают из одной или нескольких групп X, Y и/или Z;

X обозначает C_1-2-алкилен, в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C_1-12 -алкила, C_3-7-циклоалкила или C_3-7-циклоалкил-C _1-6-алкилена;

Y обозначает C₂ -алкенилен, в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C_l-12-алкила, C_3-7 -циклоалкила или C_3-7-циклоалкил-C_1-6-алкилена; или группу -C C-;

Z обозначает C_3-7-циклоалкил формулы:

m обозначает целое число от 1 до 5;

p и q обозначают целые числа, такие, что p + q составляет от 1 до 5;

R₁ обозначает атом водорода, галогена или гидроксил, группы циано, нитро, C_1-3-алкил, C_1-3-алкокси, C_1-3-тиоалкил, C_1-3 -фторалкил, C_1-3-фторалкокси, C_1-3-фтортиоалкил;

R₂ обозначает

атом водорода, галогена

или группы циано, нитро, гидроксил, C_1-3-алкил, C_1-3-алкокси, C_1-3 -тиоалкил, C_1-3-фторалкил, C_1-3-фторалкокси, C_1-3-фтортиоалкил,

или группу, выбранную из следующих групп: фенил, нафталинил, бифенил, фенилэтиленил, нафтилэтиленил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, инданил, инденил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, циннолинил, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, триазолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, бензимидазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, дигидроиндолил, пирролопиридинил, фуропиридинил, тиенопиридинил, имидазопиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, пиразолопиридинил, изоксазолопиридинил, изотиазолопиридинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, фенилокси, фенилтио, фенилсульфонил, бензоил, фенилметокси, фенилэтокси, фенилпропокси, нафталинилокси, нафталинилметокси, нафталинилэтокси, нафталинилпропокси, хинолеинокси, изохинолеинокси, и в случае необходимости замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксила, групп циано, нитро, C_1-4-алкила, C_1-4-алкокси, C_1-4-тиоалкила, C_1-3-фторалкила, C _1-3-фторалкокси, C_1-3-фтортиоалкила, фенилокси, бензилокси, пиперидинила, пирролидинила, морфолинила, NH ₂, NHR₆, NR₆R₇, NHCOR ₆, COR₆, CO₂R₆, SO ₂R₆, -О-(C_1-3-алкилен)-О-, 4-пиперазинила, в случае необходимости замещенных C_1-3-алкилом или бензилом;

R₃ обозначает

либо 2,2,2-трифторэтил,

либо фенил, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами галогена или группами циано, нитро, C_1-3-алкилом, C_1-3 -алкокси, трифторметилом или трифторметокси,

и

R₆ и R₇ обозначают, независимо один от другого, C_1-3-алкил, фенил;

при условии, что

- когда R₃ обозначает 2,2,2-трифторэтил,

если А обозначает метилен и если R₁ обозначает водород,

тогда R₂ не является ни водородом, ни метоксигруппой;

если А обозначает метилен и если R₂ обозначает водород,

тогда R₁ не является ни водородом, ни метоксигруппой;

- когда R₃ обозначает фенил,

если А обозначает метилен, тогда ни R ₁, ни R₂ не обозначают атом хлора, метокси- или нитрогруппу;

если А обозначает этилен, тогда

ни R₁, ни R₂ не обозначают метоксигруппу;

R₂ не обозначает ни 2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил, ни 2-амино-4-тиазолил;

если A обозначает пропилен, тогда R₂ не обозначает 3-тиенил;

- когда R₃ обозначает фенил, замещенный одним-пятью атомами хлора, фтора или группами нитро, циано,

если A обозначает метилен, тогда ни R₁, ни R₂ не обозначают метоксигруппу или атом брома;

если A обозначает этилен, тогда

ни R₁, ни R₂ не обозначают атом хлора, гидроксил, метил или метоксигруппу;

R₂ не обозначает фенилметокси.

Среди соединений общей формулы (I) четвертое семейство соединений состоит из соединений, для которых:

- когда R ₃ обозначает 2,2,2-трифторэтил, тогда

n обозначает целое число от 1 до 6;

А выбирают из одной или нескольких групп X, Y и/или Z;

X обозначает C_1-2-алкилен, в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C_1-12 -алкила, C_3-7-циклоалкила или C_3-7-циклоалкил-C _1-6-алкилена;

Y обозначает C₂ -алкенилен, в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C_1-12-алкила, C_3-7 -циклоалкила или C_3-7-циклоалкил-C_1-6-алкилена; или группу -C C-;

Z обозначает C_3-7-циклоалкил формулы:

m обозначает целое число от 1 до 5;

p и q обозначают целые числа, такие, что p + q составляет от 1 до 5;

R₁ обозначает атом водорода, галогена или гидроксил, группы циано, нитро, C_1-3-алкил, C_1-3-алкокси, C_1-3-тиоалкил, C_1-3 -фторалкил, C_1-3-фторалкокси, C_1-3-фтортиоалкил;

R₂ обозначает

атом галогена

или группы циано, нитро, гидроксил, C_1-3 -алкил, C_2-3-алкокси, C_1-3-тиоалкил, C _1-3-фторалкил, C_1-3-фторалкокси, C_1-3 -фтортиоалкил,

или группу, выбранную из следующих групп: фенил, нафталинил, бифенил, фенилэтиленил, нафтилэтиленил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, инданил, инденил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, циннолинил, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, триазолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, бензимидазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, дигидроиндолил, пирролопиридинил, фуропиридинил, тиенопиридинил, имидазопиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, пиразолопиридинил, изоксазолопиридинил, изотиазолопиридинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, фенилокси, фенилтио, фенилсульфонил, бензоил, фенилметокси, фенилэтокси, фенилпропокси, нафталинилокси, нафталинилметокси, нафталинилэтокси, нафталинилпропокси, хинолеинокси, изохинолеинокси, и в случае необходимости замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена, гидроксила, групп циано, нитро, C_1-4-алкила, C_1-4-алкокси, C_1-4-тиоалкила, C_1-3-фторалкила, C _1-3-фторалкокси, C_1-3-фтортиоалкила, фенилокси, бензилокси, пиперидинила, пирролидинила, морфолинила, NH ₂, NHR₆, NR₆R₇, NHCOR ₆, COR₆, CO₂R₆, SO ₂R₆, -O-(C_1-3-алкилен)-O-, 4-пиперазинила, в случае необходимости замещенных C_1-3-алкилом или бензилом;

и

R₆ и R ₇ обозначают, независимо один от другого, C_1-3 -алкил, фенил;

- когда R₃ обозначает фенил, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами галогена или группами циано, нитро, C_1-3-алкилом, C_1-3-алкокси, трифторметилом или трифторметокси, тогда

n обозначает целое число от 1 до 6;

А выбирают из одной или нескольких групп X, Y и/или Z;

X обозначает C_1-2-алкилен, в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C _1-12-алкила, C_3-7-циклоалкила или C_3-7 -циклоалкил-C_1-6-алкилена;

Y обозначает C₂-алкенилен, в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C_1-12-алкила, C_3-7-циклоалкила или C_3-7-циклоалкил-C _1-6-алкилена; или группу -C C-;

Z обозначает C_3-7-циклоалкил формулы:

m обозначает целое число от 1 до 5;

p и q обозначают целые числа, такие, что p + q составляет от 1 до 5;

R₁ обозначает атом водорода, йода, или цианогруппу, C_2-3-алкил, C_2-3 -алкокси, C_1-3-тиоалкил, C_1-3-фторалкил, C_1-3-фторалкокси, C_1-3-фтортиоалкил;

R₂ обозначает

атом водорода, йода

или цианогруппу, C_2-3-алкил, C_2-3-алкокси, C_1-3-тиоалкил, C_1-3 -фторалкил, C_1-3-фторалкокси, C_1-3-фтортиоалкил,

или группу, выбранную из следующих групп: фенил, нафталинил, бифенил, фенилэтиленил, нафтилэтиленил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, инданил, инденил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, циннолинил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, триазолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, бензимидазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, дигидроиндолил, пирролопиридинил, фуропиридинил, тиенопиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, пиразолопиридинил, изоксазолопиридинил, изотиазолопиридинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, фенилокси, фенилтио, фенилсульфонил, бензоил, фенилэтокси, фенилпропокси, нафталинилокси, нафталинилметокси, нафталинилэтокси, нафталинилпропокси, хинолеинокси, изохинолеинокси, и в случае необходимости замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксила, групп циано, нитро, C_1-4-алкила, C_1-4-алкокси, C_1-4-тиоалкила, C_1-3-фторалкила, C _1-3-фторалкокси, C_1-3-фтортиоалкила, фенилокси, бензилокси, пиперидинила, пирролидинила, морфолинила, NH ₂, NHR₆, NR₆R₇, NHCOR ₆, COR₆, CO₂R₆, SO ₂R₆, -O-(C_1-3-алкилен)-O-, 4-пиперазинила, в случае необходимости замещенных C_1-3-алкилом или бензилом;

и

R₆ и R ₇ обозначают, независимо один от другого, C_1-3 -алкил, фенил.

Среди соединений общей формулы (I) пятое семейство соединений состоит из соединений, для которых:

n обозначает целое число от 1 до 6;

А выбирают из одной или нескольких групп X, Y и/или Z;

X обозначает C_1-2-алкилен, в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C _1-12-алкила, C_3-7-циклоалкила или C_3-7 -циклоалкил-C_1-6-алкилена;

Y обозначает C₂-алкенилен, в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C_1-12-алкила, C_3-7-циклоалкила или C_3-7-циклоалкил-C _1-6-алкилена; или группу -C C-;

Z обозначает C_3-7-циклоалкил формулы:

m обозначает целое число от 1 до 5;

p и q обозначают целые числа, такие, что p + q составляет от 1 до 5;

R₁ обозначает атом водорода, галогена или гидроксил, группы циано, нитро, C_1-3-алкил, C_1-3-алкокси, C_1-3-тиоалкил, C_1-3 -фторалкил, C_1-3-фторалкокси, C_1-3-фтортиоалкил;

R₂ обозначает

атом водорода, фенильную группу или фенилоксигруппу, причем эта группа может быть в случае необходимости замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксила, групп циано, нитро, C_1-4-алкила, C_1-4-алкокси, C_1-4 -тиоалкила, C_1-3-фторалкила, C_1-3-фторалкокси, C_1-3-фтортиоалкила, фенилокси, бензилокси, пиперидинила, пирролидинила, морфолинила, NH₂, NHR₆, NR₆R₇, NHCOR₆, COR₆ , CO₂R₆, SO₂R₆, -O-(C _1-3-алкилен)-O-, 4-пиперазинила, в случае необходимости замещенных C_1-3-алкилом или бензилом;

R₃ обозначает

либо 2,2,2-трифторэтил,

либо фенил, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами галогена или группами циано, нитро, C _1-3-алкилом, C_1-3-алкокси, трифторметилом или трифторметокси;

и

R₆ и R₇ обозначают, независимо один от другого, C _1-3-алкил, фенил;

при этом 2,2,2-трифторэтилбензилкарбамат исключен.

Среди соединений общей формулы (I) шестое семейство соединений состоит из соединений, для которых:

n обозначает целое число от 1 до 6;

А обозначает группу X;

причем группы A являются одинаковыми или разными, когда n обозначает целое число от 2 до 6;

X обозначает C_1-2-алкилен, в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C_1-12-алкила, C_3-7-циклоалкила или C_3-7-циклоалкил-C_1-6-алкилена;

R₁ обозначает атом водорода, галогена или гидроксил, группы циано, нитро, C_1-3-алкил, C_1-3-алкокси, C_1-3-тиоалкил, C_1-3-фторалкил, C_1-3 -фторалкокси, C_1-3-фтортиоалкил;

R ₂ обозначает

атом водорода, галогена

или группы циано, нитро, гидроксил, C_1-3 -алкил, C_1-3-алкокси, C_1-3-тиоалкил, C _1-3-фторалкил, C_1-3-фторалкокси, C_1-3 -фтортиоалкил,

или группу, выбранную из следующих групп: фенил, нафталинил, бифенил, фенилэтиленил, нафтилэтиленил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, инданил, инденил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, циннолинил, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, триазолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, бензимидазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, дигидроиндолил, пирролопиридинил, фуропиридинил, тиенопиридинил, имидазопиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, пиразолопиридинил, изоксазолопиридинил, изотиазолопиридинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, фенилокси, фенилтио, фенилсульфонил, бензоил, фенилметокси, фенилэтокси, фенилпропокси, нафталинилокси, нафталинилметокси, нафталинилэтокси, нафталинилпропокси, хинолеинокси, изохинолеинокси, и в случае необходимости замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксила, групп циано, нитро, C_1-4-алкила, C_1-4-алкокси, C_1-4-тиоалкила, C_1-3-фторалкила, C _1-3-фторалкокси, C_1-3-фтортиоалкила, фенилокси, бензилокси, пиперидинила, пирролидинила, морфолинила, NH ₂, NHR₆, NR₆R₇, NHCOR ₆, COR₆, CO₂R₆, SO ₂R₆, -O-(C_1-3-алкилен)-O-, 4-пиперазинила, в случае необходимости замещенных C_1-3-алкилом или бензилом;

R₃ обозначает

либо 2,2,2-трифторэтил,

либо фенил, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами галогена или группами циано, нитро, C_1-3-алкилом, C_1-3 -алкокси, трифторметилом или трифторметокси,

и

R₆ и R₇ обозначают, независимо один от другого, C_1-3-алкил, фенил;

при условии, что:

- когда R₃ обозначает 2,2,2-трифторэтил и группа -[А]_n- обозначает группу -CH₂-,

тогда R₁ отличается от атома водорода или метоксигруппы;

- когда R₃ обозначает фенил, в случае необходимости замещенный, и группа -[А]_n- обозначает группу -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH(СН ₃)-CH₂-,

тогда R₁ отличается от атома водорода или хлора или метильной группы или метоксигруппы и R₂ отличается от атома водорода.

Соединения общей формулы (I) могут включать один или несколько асимметрических атомов углерода. Они могут существовать в виде энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры и диастереоизомеры, а также их смеси, в том числе рацемические смеси, являются частью изобретения.

Соединения формулы (I) могут существовать в виде оснований или солей присоединения с кислотами. Такие соли присоединения являются частью изобретения.

Эти соли предпочтительно получают с фармацевтически приемлемыми кислотами, но соли других кислот, пригодные, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), являются также частью изобретения.

Соединения общей формулы (I) могут находиться в виде гидратов или сольватов, а именно в виде сочетаний или комбинаций с одной или некоторыми молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты и сольваты являются также частью изобретения.

В рамках изобретения понимают:

- под C_t-z, где t и z могут принимать значения от 1 до 12, углеродную цепь, которая может содержать от t до z атомов углерода, например C_1-3-углеродную цепь, которая может иметь 1-3 атома углерода;

- под алкилом алифатическую насыщенную, прямую или разветвленную группу; например, C_1-3-алкил представляет собой углеродную цепь с 1-3 атомами углерода, прямую или разветвленную, в частности, метил, этил, пропил, 1-метилэтил;

- под алкиленом насыщенный, прямой или разветвленный двухвалентный алкил, например, C_1-3-алкилен обозначает двухвалентную углеродную цепь, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, прямую или разветвленную, в частности, метилен, этилен, 1-метилэтилен, пропилен;

- под циклоалкилом циклическую алкильную группу, например, C _3-5-циклоалкил обозначает циклическую углеродосодержащую группу с 3-5 атомами углерода, в частности, циклопропил, циклобутил, циклопентил;

- под алкениленом ненасыщенную двухвалентную алифатическую группу, в частности, этилен;

- под алкокси -O-алкильную группу с насыщенной, прямой или разветвленной алифатической цепью;

- под тиоалкилом -S-алкильную группу с насыщенной, прямой или разветвленной алифатической цепью;

- под фторалкилом алкильную группу, в которой один или несколько атомов водорода заменены атомом фтора;

- под фторалкокси алкоксигруппу, в которой один или несколько атомов водорода заменены атомом фтора;

- под фтортиоалкилом тиоалкильную группу, в которой один или несколько атомов водорода заменены атомом фтора;

- под атомом галогена фтор, хлор, бром или йод.

Соединения по изобретению могут быть получены согласно различным способам, иллюстрируемым нижеследующими схемами.

Так, первый способ (схема 1) получения соединений общей формулы (I) состоит в том, что вводят в реакцию амин общей формулы (II), в которой R₁, R₂, n и A, такие, как определены выше, с карбонатом общей формулы (III), в которой U обозначает атом водорода или нитрогруппу и R₃, такой, как определен выше, в растворителе, таком как толуол или дихлорэтан, при температуре от 0 до 80°C.

Схема 1

Согласно второму способу соединения общей формулы (I), в которых R₃ представляет собой, в частности, фенил, в случае необходимости замещенный, могут быть получены путем реакции амина общей формулы (II), такой как определена выше, с арилхлорформиатом общей формулы (IIIa)

где R₃ обозначает фенил, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами галогена или группами циано, нитро, C_1-3-алкил, C _1-3-алкокси, трифторметил или трифторметокси,

в растворителе, таком как дихлорметан или дихлорэтан, в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя.

Карбонаты общей формулы (III) могут быть получены любыми описанными в литературе способами, например, реакцией спирта общей формулы HOR₃ с фенил- или п-нитрофенил-хлорформиатом, в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин.

Соединения общей формулы (II) и (IIIa) являются готовыми промышленными продуктами или описаны в литературе, или могут быть получены описанными в литературе способами или способами, известными специалисту.

Когда R₂ обозначает группу типа арила или гетероарила в соединении формулы (I) или (II), введение R₂ в фенильное кольцо может быть осуществлено реакцией производного соединения общей формулы (I) или (II), фенильное кольцо которого несет атом хлора, брома, йода или трифлатную группу в положении, куда желательно ввести R₂, с арильным или гетероарильным производным бороновой кислоты, согласно условиям реакции Suzuki (Chem. Rev. (1995), 95, 2457-2483; Angew. Chem. Int., Ed. (1999), 38, 3387-3388), или с арильным или гетероарильным производным триалкилолова, согласно условиям реакции Stille (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1986), 25, 508-524).

Нижеследующие примеры иллюстрируют получение некоторых соединений по изобретению. Они не являются ограничительными и только иллюстрируют изобретение. Спектры ЯМР и/или LC-MS (Liquid Chromatography coupled to Mass Spectroscopy) подтверждают строение и чистоту полученных соединений.

Т.пл. (°С) обозначает точку плавления в градусах Цельсия.

Номера, указанные в скобках в заглавиях примеров, соответствуют номерам в 1-м столбце следующей далее таблицы.

Номенклатура UICPA (Международный Союз Чистой и Прикладной Химии - IUPAC на английском языке) была использована для наименования соединений в следующих примерах. Например, для бифенильной группы была соблюдена следующая нумерация:

Пример 1 (соединение № 1)

2,2,2-трифторэтил-1,1'-бифенил-4-илметилкарбамат

К раствору 0,3 г (1,49 ммоль) п-нитрофенилхлорформиата в 15 мл метиленхлорида добавляют по каплям и при комнатной температуре, 0,119 мл (1,64 ммоль) 2,2,2-трифторэтанола и 0,306 мл (1,49 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем добавляют 0,275 г (1,5 ммоль) 4-фенилбензиламина. Добавляют затем, по каплям и при комнатной температуре, N,N-диизопропилэтиламин до исчезновения образовавшегося осадка. Полученный таким образом прозрачный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную среду разбавляют дополнительными 10 мл метиленхлорида и промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Разделяют фазы и высушивают органическую фазу над сульфатом натрия. Фильтруют, концентрируют фильтрат при пониженном давлении и очищают остаток хроматографией на силикагеле с метиленхлоридом.

Получают 0,215 г твердого вещества белого цвета.

LC-MS: 310

Т.пл. (°С): 123-125°С

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) (ч.млн): 8,25 (т, 1Н), 7,75-7,30 (м, 9Н), 4,65 (кв., 2Н), 4,25 (д, 2Н).

Пример 2 (соединение № 19)

2,2,2-трифторэтил-2-(1,1'-бифенил-4-ил)этилкарбамат

Действуют аналогично примеру 1, заменяя 4-фенилбензиламин 2-(4-бифенил)этиламином.

Получают 0,311 г твердого вещества белого цвета.

LC-MS: 324

Т.пл. (°С): 79-81°С

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) (ч.млн): 7,80-7,20 (м, 10Н), 4,65 (кв., 2Н), 3,30 (м, 2Н), 2,75 (т, 2Н).

Пример 3 (соединение № 10)

2,2,2-трифторэтил-4-фенилоксибензилкарбамат

Действуют аналогично примеру 1, заменяя 4-фенилбензиламин 4-фенилоксибензиламином.

Получают 0,252 г твердого вещества белого цвета.

LC-MS: 326

Т.пл. (°С): 145-148°С

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) (ч.млн): 8,15 (т, 1Н), 7,40-6,90 (м, 9Н), 4,65 (кв., 2Н), 4,20 (д, 2Н).

Пример 4 (соединение № 3)

4-фторфенил-1,1'-бифенил-4-илметилкарбамат

К раствору 0,107 г (0,58 ммоль) 4-фенилбензиламина в 4 мл метиленхлорида добавляют, по каплям и при комнатной температуре, 0,069 мл (0,522 ммоль) 4-фторфенилхлорформиата и 0,149 мл (0,82 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную среду разбавляют дополнительными 2 мл метиленхлорида и промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Разделяют фазы и фильтруют органическую фазу через гидрофобный стеклянный фильтр. Концентрируют фильтрат при пониженном давлении и промывают твердый остаток 5 мл простого диизопропилового эфира.

Получают 0,136 г твердого вещества белого цвета.

LC-MS: 322

Т.пл. (°С): 155-157°С

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) (ч.млн): 8,30 (т, 1Н), 7,70-7,10 (м, 13Н), 4,30 (д, 2Н).

Пример 5 (соединение № 26)

4-метилфенил-2-(1,1'-бифенил-4-ил)этилкарбамат

Действуют аналогично примеру 4, заменяя 4-фенилбензиламин 2-(4-бифенил)этиламином, а 4-фторфенил-4-метилфенилхлорформиатом.

Получают 0,126 г твердого вещества белого цвета.

LC-MS: 332

Т.пл. (°С): 172-174°С

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) (ч.млн): 7,75 (т, 1Н), 7,70-7,30 (м, 9Н), 7,10 (д, 2Н), 6,90 (д, 2Н), 3,30 (м, 2Н), 2,80 (т, 2Н), 2,25 (с, 3Н).

Пример 6 (соединение № 16)

4-метоксифенил-4-фенилоксибензилкарбамат

Действуют аналогично примеру 4, заменяя 4-фенилбензиламин 4-фенилоксибензиламином, а 4-фторфенилхлорформиат-4-метоксифенилхлорформиатом.

Получают 0,137 г твердого вещества белого цвета.

LC-MS: 350

Т.пл. (°С): 89-91°С

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) (ч.млн): 8,20 (т, 1Н), 7,45-7,25 (м, 4Н), 7,20-6,80 (м, 9Н), 4,25 (д, 2Н), 3,75 (с, 3Н).

Нижеследующая таблица иллюстрирует химические структуры и физические свойства некоторых соединений согласно изобретению. В этой таблице "n.d." означает, что точка плавления не была определена (например, соединение получено в виде смолы).

№	[A] n	R1	R2	R3	Т.пл. (°С)
1	СН2	Н	4-фенил	CH2 CF3	123-125
2	СН2	Н	4-фенил	фенил	158-162
3	СН2	Н	4-фенил	4-F-фенил	155-157
4	СН2	Н	4-фенил	2-Cl-фенил	128-130
5	СН2	Н	4-фенил	4-Cl-фенил	161-164
6	СН2	Н	4-фенил	2-CH3O-фенил	186-188
7	СН2	Н	4-фенил	4-CH 3O-фенил	153-156
8	СН2	Н	4-фенил	4-CH3-фенил	153-155
9	СН2	Н	4-фенил	3-CF 3-фенил	n.d.
10	СН2	Н	4-фенилокси	CH2CF3	145-148
11	СН2	Н	4-фенилокси	фенил	99-101
12	СН2	Н	4-фенилокси	4-F-фенил	82-84
13	СН2	Н	4-фенилокси	2-Cl-фенил	106-109
14	СН2	Н	4-фенилокси	4-Cl-фенил	90-93
15	СН2	Н	4-фенилокси	2-CH3O-фенил	84-86
16	СН2	Н	4-фенилокси	4-CH3O-фенил	89-91
17	СН2	Н	4-фенилокси	4-CH 3-фенил	105-107
18	СН2	Н	4-фенилокси	3-CF3-фенил	n.d.
19	СН2СН 2	Н	4-фенил	CH2 CF3	79-81
20	СН2СН2	Н	4-фенил	фенил	150-152
21	СН2СН2	Н	4-фенил	4-F-фенил	160-163
22	СН2СН2	Н	4-фенил	2-Cl-фенил	131-133
23	СН2СН2	Н	4-фенил	4-Cl-фенил	167-169
24	СН2СН2	Н	4-фенил	2-CH3O-фенил	116-119
25	СН2 СН2	Н	4-фенил	4-CH3O-фенил	158-160
26	СН2 СН2	Н	4-фенил	4-CH3-фенил	172-174
27	СН2 СН2	Н	4-фенил	3-CF3-фенил	132-135
28	СН2 СН2СН2	Н	Н	фенил	62-65
29	СН2СН2СН2	Н	Н	4-F-фенил	61-63
30	СН2СН2СН2	Н	Н	4-Cl-фенил	53-56
31	СН2СН2СН2	Н	Н	4-CH3-фенил	79-81
32	СН2СН 2СН2СН2	Н	Н	фенил	76-78
33	СН2СН2СН2СН2	Н	Н	4-F-фенил	91-93
34	СН2 СН2СН2СН2	Н	Н	4-Cl-фенил	95-97
35	СН2СН2СН2СН2	Н	Н	4-CH3 -фенил	91-93

Соединения по изобретению явились предметом фармакологических испытаний, позволяющих определить их ингибирующее действие на фермент FAAH (Fatty Acid amido Hydrolase).

Ингибирующая активность была выявлена в радиоферментном тесте, основанном на измерении продукта гидролиза (этаноламин [1-³H]) анандамида [этаноламин 1-³H] FAAH (Life Sciences (1995), 56, 1999-2005) и (Journal of Pharmacology and Experimented Therapeutics (1997, 283, 729-734). Так, мозги мышей (без мозжечков) отбирали и сохраняли при -80°C. Гомогенизаты мембран получали экстемпорально гомогенизацией тканей в Polytron в буфере Трис-HCl 10 мМ (pH 8,0), содержащем 150 мМ NaCl и 1 мм ЭДТА. Затем проводили ферментативную реакцию в 70 мкл буфера, содержащего бычий сывороточный альбумин без жирных кислот (1 мг/мл). Последовательно добавляют тестируемые соединения в различных концентрациях, анандамид [этаноламин 1- ³H] (удельная активность 15-20 Ci/ммоль), в разведении 10 мкМ с холодным анандамидом и препаратом мембран (400 мкг замороженной ткани на тест). После 15 минут при 25°C ферментативную реакцию останавливают добавлением 140 мкл смеси хлороформ/метанол (2:1). Смесь перемешивают 10 минут, затем центрифугируют в течение 15 минут при 3500 g. Аликвоту (30 мкл) водной фазы, содержащей этаноламин [1-³H], рассчитывают жидкостной сцинтилляцией.

В этих условиях наиболее активные соединения по изобретению представляют CI₅₀ (концентрация, ингибирующая 50% контрольной ферментативной активности FAAH) от 0,001 до 1 мкМ.

Представляется таким образом, что соединения согласно изобретению оказывают ингибирующее действие на фермент FAAH.

Фермент FAAH (Chemistry and Physics of Lipids, (2000, 108, 107-121) катализирует гидролиз эндогенных производных амидов и сложных эфиров различных жирных кислот, таких как N-арахидоноилэтаноламин (анандамид), N-пальмитоилэтаноламин, N-олеоилэтаноламин, олеамид или 2-арахидоноилглицерин. Эти производные осуществляют различную фармакологическую деятельность, взаимодействуя, среди прочего, с каннабиноидными и ваниллоидными рецепторами.

Соединения по изобретению блокируют этот путь деградации и увеличивают уровень этих эндогенных веществ в тканях. Они могут быть использованы в этом качестве в профилактике и в лечении патологий, в которых участвуют эндогенные каннабиноиды и/или любые другие субстраты, метаболизируемые ферментом FAAH.

Можно назвать, например, следующие заболевания и нарушения:

боль, в частности острые или хронические боли нейрогенного типа: мигрень, невропатические боли, включая формы, связанные с вирусом герпеса и с диабетом;

острые или хронические боли, связанные с воспалительными заболеваниями: артрит, ревматоидный артрит, остеоартрит, спондилит, подагра, васкулит, болезнь Крона, синдром раздражения толстой кишки;

острые или хронические периферические боли;

головокружения, рвоты, тошнота, в частности, вследствие химиотерапии;

нарушения пищевого поведения, в частности, анорексии и кахексии различной природы;

неврологические и психиатрические патологии: дрожь, дискинезии, дистонии, спазмы, компульсивное и обсессивное поведение, синдром Туретта, все формы депрессии и беспокойства всякого рода и происхождения, расстройства настроения, психозы;

острые и хронические нейродегенеративные заболевания: болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, старческая деменция, хорея Гентингтона, повреждения, связанные с ишемией мозга и с черепно-мозговыми травмами;

эпилепсия;

расстройства сна, включая апноэ во сне;

сердечно-сосудистые заболевания, в частности, гипертония, сердечная аритмия, артериосклероз, сердечный приступ, ишемические болезни сердца;

почечная ишемия;

рак: доброкачественные опухоли кожи, папилломы и опухоли головного мозга, опухоли простаты, опухоли головного мозга (глиобластомы, медулло-эпителиомы, медуллобластомы, нейробластомы, опухоли эмбрионального происхождения, астроцитомы, астробластомы, эпендиомы, олигодендроглиомы, опухоль сплетения, нейроэпителиомы, опухоль шишковидной железы, эпендимобластомы, злокачественные менингиомы, саркоматозы, злокачественные меланомы, шванномы);

расстройства иммунной системы, в частности, аутоиммунные заболевания: псориаз, эритематозная красная волчанка, заболевания соединительной ткани или коннективиты, синдром Сьогрена, анкилозирующий спондилоартрит, недифференцированный спондилоартрит, болезнь Бехчета, гемолитические аутоиммунные анемии, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, амилоидоз, отторжение трансплантата, заболевания, затрагивающих плазмоцитарную линию;

аллергические заболевания: аллергическая реакция немедленного или замедленного типа, риниты или аллергические конъюнктивиты, контактные дерматиты;

паразитарные, вирусные или бактериальные инфекционные заболевания: СПИД, менингиты;

воспалительные заболевания, в частности, заболевания суставов: артрит, ревматоидный артрит, остеоартрит, спондилит, подагра, васкулит, болезнь Крона, синдром раздражения толстой кишки;

остеопороз;

глазные нарушения: глазная гипертония, глаукома;

легочные нарушения: заболевания дыхательных путей, бронхоспазмы, кашель, астма, хронический бронхит, хроническая обструкция дыхательных путей, эмфизема;

желудочно-кишечные заболевания: синдром раздражения толстой кишки, кишечные воспалительные нарушения, язвы, поносы;

недержание мочи и воспаление мочевого пузыря.

Применение соединений согласно изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения вышеназванных патологий, является неотъемлемой частью изобретения.

Применение следующих соединений для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения вышеназванных патологий, также является неотъемлемой частью изобретения:

- 2,2,2-трифторэтилбензилкарбамат;

- 2,2,2-трифторэтил-4-метоксибензилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-[4-(фенилметокси)фенил]этилкарбамат;

- 4-хлор-2-нитрофенил-2-(4-хлорфенил)этилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамат;

- фенил-2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамат;

- 4-цианофенил-2-(4-метилфенил)этилкарбамат;

- 2,4,5-трихлорфенил-2-(4-хлорфенил)этилкарбамат;

- фенил-4-хлорбензилкарбамат;

- фенил-4-метоксибензилкарбамат;

- 4-фторфенил-2-(4-метоксифенил)этилкарбамат;

- фенил-3-нитробензилкарбамат;

- 4-цианофенил-4-метоксибензилкарбамат;

- фенил-3-хлорбензилкарбамат;

- фенил-3,4-дихлорбензилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-(4-гидроксифенил)этилкарбамат;

- фенил-2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилкарбамат;

- фенил-2-[4-(2-амино-4-тиазолил)фенил]этилкарбамат;

- 2,3,4,5,6-пентафторфенил-4-бромбензилкарбамат.

Также объектом изобретения являются лекарственные средства, которые включают соединение формулы (I) или соль, или фармацевтически приемлемый гидрат или сольват соединения формулы (I). Эти лекарственные средства находят применение в терапии, в частности, в лечении названных выше патологий.

Также объектом изобретения являются лекарственные средства, которые включают соединение, выбранное из списка следующих соединений, или соль, или фармацевтически приемлемый гидрат или сольват этого соединения:

- 2,2,2-трифторэтилбензилкарбамат;

- 2,2,2-трифторэтил-4-метоксибензилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-[4-(фенилметокси)фенил]этилкарбамат;

- 4-хлор-2-нитрофенил-2-(4-хлорфенил)этилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамат;

- фенил-2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамат;

- 4-цианофенил-2-(4-метилфенил)этилкарбамат;

- 2,4,5-трихлорфенил-2-(4-хлорфенил)этилкарбамат;

- фенил-4-хлорбензилкарбамат;

- фенил-4-метоксибензилкарбамат;

- 4-фторфенил-2-(4-метоксифенил)этилкарбамат;

- фенил-3-нитробензилкарбамат;

- 4-цианофенил-4-метоксибензилкарбамат;

- фенил-3-хлорбензилкарбамат;

- фенил-3,4-дихлорбензилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-(4-гидроксифенил)этилкарбамат;

- фенил-2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилкарбамат;

- фенил-2-[4-(2-амино-4-тиазолил)фенил]этилкарбамат;

- 2,3,4,5,6-пентафторфенил-4-бромбензилкарбамат.

Эти лекарственные средства находят применение в терапии, в частности, в лечении указанных выше патологий.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение касается фармацевтических композиций, содержащих в качестве действующего начала по меньшей мере одно соединение согласно изобретению. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу соединения согласно изобретению или соли, или фармацевтически приемлемого гидрата или сольвата указанного соединения, и в случае необходимости один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение касается фармацевтических композиций, содержащих в качестве действующего начала по меньшей мере одно соединение, выбранное из списка следующих соединений. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу соединения, выбранного из списка следующих соединений, или соли, или фармацевтически приемлемого гидрата или сольвата указанного соединения, и в случае необходимости один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов:

- 2,2,2-трифторэтилбензилкарбамат;

- 2,2,2-трифторэтил-4-метоксибензилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-[4-(фенилметокси)фенил]этилкарбамат;

- 4-хлор-2-нитрофенил-2-(4-хлорфенил)этилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамат;

- фенил-2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамат;

- 4-цианофенил-2-(4-метилфенил)этилкарбамат;

- 2,4,5-трихлорфенил-2-(4-хлорфенил)этилкарбамат;

- фенил-4-хлорбензилкарбамат;

- фенил-4-метоксибензилкарбамат;

- 4-фторфенил-2-(4-метоксифенил)этилкарбамат;

- фенил-3-нитробензилкарбамат;

- 4-цианофенил-4-метоксибензилкарбамат;

- фенил-3-хлорбензилкарбамат;

- фенил-3,4-дихлорбензилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-(4-гидроксифенил)этилкарбамат;

- фенил-2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилкарбамат;

- фенил-2-[4-(2-амино-4-тиазолил)фенил]этилкарбамат;

- 2,3,4,5,6-пентафторфенил-4-бромбензилкарбамат.

Указанные эксципиенты выбирают, в зависимости от фармацевтической формы и желаемого способа введения, из обычных известных специалисту эксципиентов.

В фармацевтических композициях согласно изобретению для перорального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, топического, местного, межоболочечного, интраназального, чрескожного, легочного, глазного или ректального введения, действующее начало приведенной выше формулы (I) или одно из следующих соединений:

- 2,2,2-трифторэтилбензилкарбамат;

- 2,2,2-трифторэтил-4-метоксибензилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-[4-(фенилметокси)фенил]этилкарбамат;

- 4-хлор-2-нитрофенил-2-(4-хлорфенил)этилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамат;

- фенил-2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамат;

- 4-цианофенил-2-(4-метилфенил)этилкарбамат;

- 2,4,5-трихлорфенил-2-(4-хлорфенил)этилкарбамат;

- фенил-4-хлорбензилкарбамат;

- фенил-4-метоксибензилкарбамат;

- 4-фторфенил-2-(4-метоксифенил)этилкарбамат;

- фенил-3-нитробензилкарбамат;

- 4-цианофенил-4-метоксибензилкарбамат;

- фенил-3-хлорбензилкарбамат;

- фенил-3,4-дихлорбензилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-(4-гидроксифенил)этилкарбамат;

- фенил-2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилкарбамат;

- фенил-2-[4-(2-амино-4-тиазолил)фенил]этилкарбамат;

- 2,3,4,5,6-пентафторфенил-4-бромбензилкарбамат;

или в случае необходимости его соль, сольват или гидрат, могут быть введены в виде единой лекарственной формы, в смеси с обычными фармацевтическими эксципиентами, животным и человеку для профилактики или лечения вышеупомянутых расстройств или заболеваний.

Соответствующие единые лекарственные формы включают пероральные формы, такие как таблетки, мягкие или твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, подъязычные, ротовые, интратрахеальные, внутриглазные, интраназальные, ингаляционные лекарственные формы, формы для подкожного, внутримышечного или внутривенного введения и формы для ректального или влагалищного введения. Для топического нанесения можно использовать соединения согласно изобретению в кремах, мазях или лосьонах.

В качестве примера единая лекарственная форма соединения согласно изобретению в виде таблетки может включать следующие компоненты:

Соединение согласно изобретению	50,0 мг
Маннит	223,75 мг
Кроскармеллоза натрия	6,0 мг
Кукурузный крахмал	15,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза	2,25 мг
Стеарат магния	3,0 мг

Вышеупомянутые единые лекарственные формы составлены таким образом, чтобы обеспечивать ежедневное введение 0,01-20 мг действующего начала на кг массы тела, в галеновой форме.

Могут быть частные случаи, когда требуются более низкие или более высокие дозы; такие дозы также относятся к изобретению. Согласно обычной практике доза, соответствующая каждому пациенту, определяется врачом в зависимости от способа введения, массы тела и индивидуальной чувствительности указанного пациента.

Изобретение согласно другому аспекту касается также способа лечения вышеуказанных патологий, который включает введение эффективной дозы соединения согласно изобретению, одной из его фармацевтически приемлемых солей, сольвата или гидрата указанного соединения.