твердая лекарственная форма, обладающая слабительной активностью, и способ ее получения (варианты)

Формула изобретения

1. Твердая кишечнорастворимая лекарственная форма, обладающая слабительной активностью, состоящая из ядра, содержащего в качестве активного вещества бисакодил и целевые добавки, включающие лактозу, крахмал, стеариновую кислоту и/или ее соли, натрия кроскармеллозу, отличающаяся тем, что ядро дополнительно содержит коллоидный диоксид кремния при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Бисакодил	1,5-12
Крахмал прежелатинизированный	2-15
Крахмал картофельный	0,5-10
Кроскармеллоза натрия	0,5-4
Коллоидный диоксид кремния	0,2-5
Стеариновая кислота и/или ее соли	0,3-1,07
Лактоза	Остальное,

а оболочка содержит полиэтиленгликоль, краситель, сополимер метакриловой кислоты с этилакрилатом, титана диоксид, тальк, триэтилцитрат, коллоидный диоксид кремния, натрия гидрокарбонат и натрия лаурилсульфат при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Полиэтиленгликоль	0,05-0,2
Краситель	0,05-0,25
Титана диоксид	5-25
Тальк	20-54
Триэтилцитрат	1-7
Коллоидный диоксид кремния	0,5-2
Натрия гидрокарбонат	0,5-2
Натрия лаурилсульфат	0,1-1
Сополимер метакриловой кислоты с этилакрилатом	Остальное

2. Твердая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что в качестве лактозы содержит лактозу марки «Лактопресс».

3. Твердая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что в качестве соли стеариновой кислоты содержит стеарат магния.

4. Твердая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что в качестве полиэтиленгликоля содержит «Макрогол».

5. Твердая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что в качестве красителя содержит смесь оксида железа желтого и оксида железа красного при их содержании 0,04-0,20 и 0,01-0,05 в % от массы оболочки соответственно.

6. Способ получения твердой лекарственной формы по п.1, заключающийся в том, что проводят влажную грануляцию, смешивая лактозу и крахмал прежелатинизированный, увлажняя смесь предварительно приготовленным раствором крахмального клейстера при одновременном перемешивании и сушке влажных гранул, калибруют с помощью просеивания и измельчения, полученный продукт перемешивают с бисакодилом, опудривают смесью натрия кроскармеллозы, коллоидного диоксида кремния и стеариновой кислоты и/или ее солей, таблетируют с одновременным обеспыливанием таблеток-ядер и покрывают кишечнорастворимой оболочкой, состоящей из полиэтиленгликоля, красителя, сополимера метакриловой кислоты с этилакрилатом, титана диоксида, талька, триэтилцитрата, коллоидного диоксида кремния, натрия гидрокарбоната и натрия лаурилсульфата.

7. Способ получения по п.6, отличающийся тем, что влажную грануляцию осуществляют в кипящем (псевдоожиженном) слое.

8. Способ получения твердой лекарственной формы по п.1, заключающийся в том, что смешивают бисакодил, лактозу марки «Лактопресс», крахмал прежелатинизированный, крахмал картофельный и натрия кроскармеллозу, опудривают смесью натрия кроскармеллозы, коллоидного диоксида кремния и стеариновой кислоты и/или ее солей, таблетируют с одновременным обеспыливанием полученных таблеток-ядер, которые затем покрывают пленкообразующей суспензией, включающей сополимер метакриловой кислоты с этилакрилатом, титана диоксид, тальк, триэтилцитрат, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия гидрокарбонат, натрия лаурилсульфат, полиэтиленгликоль и краситель.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к твердой кишечнорастворимой лекарственной форме бисакодила и к способу ее получения.

Бисакодил - 4,4-(2-Пиридинилметилен)-бис-(фенол)диацетат (эфир) - относится к слабительным средствам, предназначенным для лечения хронических запоров различной этиологии, а также применяемым для очистки кишечника перед диагностическими и хирургическими вмешательствами (Регистр лекарственных средств РЛС. Энциклопедия лекарств. Ежегодный сборник. ООО «РЛС-2004», 11 выпуск, с.152).

Бисакодил применяется при гипотонических и атонических запорах (в т.ч. запоры у пожилых; запоры после операций и родов). Регулирование стула при геморрое, проктите, трещинах заднего прохода. Подготовка к инструментальным и рентгенологическим исследованиям, хирургическим операциям.

Общедоступной информацией является то, что болезни органов пищеварения занимают одно из ведущих мест в общей структуре заболеваемости и госпитализации населения. В настоящее время прогнозируется дальнейший рост числа гастроэнтерологических заболеваний, преимущественно тех, в развитии которых ведущую роль играют стрессовые, дискинетические, иммунные (прежде всего аллергические) и метаболические факторы. Распространение также непрямого синдрома социального напряжения, нарушения питания, неврозы, ослабление внимания к диспансеризации и профилактическим мероприятиям приводят к утяжелению течения гастроэнтерологических заболеваний, учащению выраженных и неотложных состояний. (Маслова Н.Ф., Бомко Т.В., Носальская Т.Н. и др. Обеспечение фармацевтического рынка Украины новыми препаратами для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта // Провизор, 1998. - № 18). Одним из проявлений расстройств пищеварения является запор - нарушение регулярных дефекаций, которое отрицательно сказывается на состоянии организма. Воспалительные заболевания органов пищеварения, органические и функциональные нарушения часто приводят к длительным запорам.

Хронические запоры - распространенная патология, встречающаяся во всех возрастных группах, частота которой, однако, увеличивается с возрастом. Этому часто способствует малоподвижный образ жизни пожилых людей и необходимость использования лекарственных средств для лечения сопутствующей патологии. Статистические исследования показывают, что от запоров страдает 2% населения моложе 60 лет и до 80% пациентов, находящихся на постельном режиме. Определенной зависимости частоты дефекации от возраста не обнаружено (Фридтьоф Халлманн. Токсичность традиционно используемых слабительных средств // Med. Sci. Monit, 2000 - № 6 (3). - P.618-628).

По механизму действия бисакодил относят в группу средств, усиливающих секрецию и непосредственно влияющих на эпителиальные, нервные или гладкомышечные клетки. По химическим свойствам бисакодил относится к производным дифенилметана. В эту же группу также входят фенолфталеин (пурген), каскара, алоэ, пикосульфат натрия. Бисакодил увеличивает секрецию слизи в толстом кишечнике, ускоряет и увеличивает его перистальтику благодаря прямой стимуляции нервных окончаний в слизистой оболочке толстого кишечника. Эффект после приема препарата обычно развивается через 5-10 часов.

При приеме внутрь бисакодил в минимальной степени абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Выводится из организма с калом, а абсорбировавшаяся часть - почками.

Бисакодил применяют внутрь перед сном на ночь или утром за пол часа до завтрака, взрослым и детям старше 14 лет - 5-15 мг; детям 2-7 лет - 5 мг; 8-14 лет - 5-10 мг. При подготовке к оперативному вмешательству или к диагностическим исследованиям - 10-20 мг вечером внутрь. Таблетки необходимо проглатывать, не разжевывая и запивая небольшим количеством воды.

Бисакодил является неактивным пролекарством, которое деацилируется до активного вещества деацетилбисакодила ферментами микроворсинок кишечного эпителия и бактериями толстого кишечника. Фармакологическое действие деацетилбисакодила основано на его стимуляции чувствительных нервных окончаний мукозального слоя кишечника для учащения перистальтических сокращений, что ускоряет продвижение пищевых масс по кишечнику. Бисакодил и деацетилбисакодил имеют плохую растворимость в воде и адсорбируются в тонком и толстом кишечнике, причем адсорбция в тонком кишечнике происходит сильнее.

Следовательно, при получении твердой лекарственной формы бисакодила необходимо предусмотреть покрытие оболочкой, которое предназначено не только для защиты таблеток от влаги и обеспечения стабильности при хранении, а, в первую очередь, для локализации действия лекарственного вещества в кишечнике с пролонгацией его эффекта. Наличие кишечнорастворимой оболочки обеспечивает защиту активного вещества от разрушающего действия желудочного сока, защиту слизистой оболочки желудка от раздражающего действия бисакодила и модификацию биофармацевтических и фармакокинетических свойств.

Фармацевтическая композиция, выполненная в единичной дозированной форме, для перорального применения бисакодила известна из патента ЕР 0686034, 2001 г. и включает (мас.%)

Ядро:

Бисакодил микронизированный	4,8
Лактоза	0,5
Декстрины	24,0
Кросповидон	4,8
Кроскармеллоза	4,8
Крахмал	14,4
Микрокристаллическая целлюлоза	46,3
Стеарат магния	0,4
Всего	100

Оболочка:

Полиметакрилаты (Eudragit S-100)	62,1
Дибутилфталат	12,1
Тальк	16,4
Оксид железа	9,3
Всего	100

К недостаткам данной лекарственной формы можно отнести применение действующего вещества бисакодила в микронизированном виде, что требует специального оборудования и значительно удорожает процесс производства.

В заявке RU 2003103483, 2004	г. раскрыта лекарственная форма послабляющего действия, состоящая из ядра, содержащего (в мас.%):
Бисакодил	1-10
Сахар	4-38
Крахмал	4-20
Гидроксипропилметилцеллюлоза	0,3-2,0
Кальция стеарат	0,1-1,0
Молочный сахар	16-80

и оболочки (в мас. %):

Сополимер метакриловой кислоты
с этилакрилатом	59-70
Полиэтиленгликоль	8-20
Твин-80	0,01-5
Тальк	10-25
Диоксид титана	1-5
Краситель	1-5

Известна фармацевтическая композиция бисакодила (патент РФ № 2147878, 2000 г.) в виде твердой лекарственной формы, включающей ядро, содержащее активное вещество, а также целевые добавки: крахмал, лактозу, сахар, тальк, соль стеариновой кислоты, метилцеллюлозу и, необязательно, Твин 80, и оболочку, которая состоит из ацетилфталилцеллюлозы, вазелинового масла, двуокиси титана и красителя, при следующем соотношении компонентов (в мас.%):

Ядро:

Бисакодил	1-10
Крахмал	4-12
Лактоза	60-75
Сахар	10-23,5
Тальк	0,1-3
Соль стеариновой кислоты	0,1-1,0
Метилцеллюлоза	0,2-2,0
Твин-80	0-1
Всего	100

Оболочка:

Ацетилфталилцеллюлоза	53-73
Вазелиновое масло	20-35
Диоксид титана	3,6-13,5
Краситель	0,1-1
Всего	100

Недостатком известных лекарственных форм бисакодила является использование в их составах большого количества сахара, что является нежелательным и даже опасным для лиц, страдающих сахарным диабетом.

Настоящее изобретение решает задачу получения твердой лекарственной формы заявленного назначения, быстро высвобождающей активное вещество в нейтральной или слабощелочной среде кишечника и не содержащей в своем составе сахар, соответствующей требованиям ГФ XI, стабильной при хранении с использованием доступных вспомогательных веществ и несложным в аппаратурном исполнении способом.

Поставленная задача решается тем, что твердая лекарственная форма, предназначенная для лечения хронических запоров различной этиологии, включает ядро, содержащее в качестве активного вещества бисакодил и в качестве целевых добавок лактозу, крахмал картофельный, крахмал прежелатинизированный, натрия кроскармеллозу, коллоидный диоксид кремния, стеариновую кислоту и/или ее соли при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Бисакодил	1,5-12
Крахмал прежелатинизированный	2-15
Крахмал картофельный	0,5-10
Кроскармеллоза натрия	0,5-4
Коллоидный диоксид кремния	0,2-5
Стеариновая кислота и/или ее соли	0,3-1,07
Лактоза	остальное

и оболочку, в состав которой входит полиэтиленгликоль, краситель, сополимер метакриловой кислоты с этилакрилатом, титана диоксид, тальк, триэтилцитрат, коллоидный диоксид кремния, натрия гидрокарбонат и натрия лаурилсульфат при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Полиэтиленгликоль	0,05-0,20
Краситель	0,05-0,25
Титана диоксид	5-25
Тальк	20-54
Триэтилцитрат	1-7
Коллоидный диоксид кремния	0,5-2
Натрия гидрокарбонат	0,5-2
Натрия лаурилсульфат	0,1-1
Сополимер метакриловой кислоты с этилакрилатом	остальное

Поставленная задача решается также двумя способами получения твердой лекарственной формы. Первый способ включает стадию влажной грануляции, которая предусматривает перешивание порошков лактозы и крахмала прежелатинизированного, увлажнение этой смеси предварительно приготовленным раствором крахмального клейстера при одновременном перемешивании и сушке влажных гранул. Затем полученные гранулы подвергаются процессу калибровки с помощью просеивания и измельчения. Далее следует тщательное перемешивание полученного гранулята и бисакодила с последующим опудриванием смесью натрия кроскармеллозы, коллоидного диоксида кремния и стеариновой кислоты и/или ее солей, таблетирование с одновременным обеспыливанием полученных таблеток-ядер и дальнейшее их покрытие кишечнорастворимой оболочкой, состоящей из полиэтиленгликоля, красителя, сополимера метакриловой кислоты с этилакрилатом, титана диоксида, талька, триэтилцитрата, коллоидного диоксида кремния, натрия гидрокарбоната и натрия лаурилсульфата.

Второй способ включает тщательное перемешивание бисакодила, лактозы и крахмала, их равномерное распределение в общей массе, последующее опудривание, таблетирование с одновременным обеспыливанием полученных таблеток-ядер и покрытие их кишечнорастворимой оболочкой.

Выбор целевых добавок для создания твердой лекарственной формы бисакодила, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, был обусловлен не только их совместимостью с активным веществом и возможностью формования таблетки, из которой высвобождение бисакодила происходило бы с достаточно высокой скоростью без проявления побочных эффектов. Твердая лекарственная форма должна также обладать достаточной механической прочностью, так как таблетирование, как правило, происходит на высокоскоростных прессах.

Кроме того, необходимо было выбрать среди приемлемых такие целевые добавки, которые позволили бы сформировать таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, удовлетворительного качества с хорошей стабильностью при хранении.

Основным формообразующим вспомогательным веществом в составе заявляемой твердой лекарственной формы является лактоза.

Формообразующее вещество должно обладать хорошей сыпучестью и прессуемостью, чтобы обеспечить необходимую массу, объем и способствовать сохранению определенной формы таблетки.

Использование лактозы как наполнителя, обусловлено хорошей текучестью этого вещества, что очень важно в процессе грануляции.

В качестве связующих веществ в твердой лекарственной форме используются крахмал прежелатинизированный и крахмал картофельный. Крахмал прежелатинизированный проявляет свои связующие свойства даже в сухом виде (в отсутствие стадии влажной грануляции), способствует склеиванию частиц во время таблетирования и однородному распределению активного компонента в таблеточной массе при перемешивании, не дает массе расслаиваться в процессе таблетирования. Использование смеси двух видов крахмала обеспечивает возможность получения твердой лекарственной формы заявляемого состава, как способом прямого прессования, так и используя стадию влажной грануляции.

Смесь, состоящая из формообразующего и связующих веществ, в больших количественных соотношениях, чем заявленные, не обеспечивает хорошую скорость высвобождения активного вещества, а в меньших - ухудшается стабильность и формообразующие свойства таблетки.

В качестве вещества обеспечивающего быстрое механическое разрушение таблетки в жидкой среде, способствующего скорейшему высвобождению бисакодила и раннему началу его всасывания, а следовательно, оказания лечебного эффекта, применяется натрия кроскармеллоза (примел лоза).

Действие натрия кроскармеллозы как дезинтегранта обусловлено тем, что благодаря своей высокой поглощающей способности она увеличивает пористость таблетки за счет образования гидрофильных пор, по которым жидкость проникает в таблетку и разрушает ее.

Присутствие натрия кроскармеллозы в заявленном количестве создает оптимальные условия для проникновения в поры жидкости и обеспечивает растворение бисакодила. При использовании меньшего или большего количества натрия кроскармеллозы, чем заявлено, ухудшается растворимость таблетки и, как следствие, уменьшается или увеличивается скорость высвобождения активного вещества.

В качестве добавки, улучшающей скольжение порошков и истечение таблеточной массы из бункера, применяется коллоидный диоксид кремния (аэросил). Его действие, как антифрикционного агента, обусловлено тем, что небольшие частицы аэросила «покрывают» гранулы, частицы активного ингредиента и вспомогательных веществ, уменьшая силы, действующие между ними, что помогает избежать мостиковых связей в порошках и улучшить их текучесть через бункер.

Присутствие большего количества аэросила, чем заявлено, увеличивает насыпную плотность таблеточной массы и ухудшает стабильность процесса таблетирования, присутствие меньшего количества, чем заявлено, уменьшает текучесть таблеточной массы из бункера.

В качестве вещества, защищающего пресс-инструмент от агрессивного действия ингредиентов таблеточной массы на стенки пуансонов и матриц и придающего таблеточной массе текучесть, используют стеариновую кислоту и/или ее соли, предпочтительно стеарат магния.

Использование стеариновой кислоты и/или ее солей в заявленных количествах обеспечивает равномерное истечение таблеточной массы из бункера в матрицу, что также способствует точности дозирования бисакодила и облегченному выталкиванию таблеток из матрицы, предотвращает образование царапин на ее гранях, предотвращает налипание таблеточной массы на стенки пуансонов и матриц, а также слипание частиц между собой. Кроме того, скользящие вещества снимают электростатический заряд с частичек веществ, что также улучшает их сыпучесть.

Поскольку стеариновая кислота и ее соли являются гидрофобными веществами, то они затрудняют проникновение жидкости в пористую структуру таблетки, что ухудшает ее распадаемость, поэтому большее ее количество, чем заявленно, ухудшает распадаемость, а меньшее - ухудшает сыпучесть таблеточной массы.

Так как бисакодил оказывает непосредственное влияние на слизистую оболочку кишечника и является не устойчивым в кислой среде желудка веществом, то для получения твердой лекарственной формы бисакодила предусматривается покрытие ядра таблетки кишечнорастворимой оболочкой, которая обеспечивает прохождение активного вещества через кислую среду желудка без изменений и его высвобождение в тонком кишечнике.

Для получения кишечнорастворимого покрытия целесообразным оказалось применять в качестве пленкообразующего агента смесь порошков, включающую сополимер метакриловой кислоты с этилакрилатом, титана диоксид, тальк, триэтилцитрат, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия гидрокарбонат, натрия лаурилсульфат, в качестве пластификатора - полиэтиленгликоль, а также краситель.

Для приготовления кишечнорастворимого покрытия в качестве пленкообразующего агента целесообразно использовать готовую специальную смесь - АКРИЛ-ИЗ, состоящую из сополимера метакриловой кислоты с этилакрилатом - 1:1, титана диоксида, талька, триэтилцитрата, диоксида кремния коллоидного безводного, натрия гидрокарбоната и натрия лаурилсульфата. Это материал, отличающийся экологичностью, пластичностью и высокой прочностью в сочетании с малым весом, а также устойчивостью к ультрафиолетовому излучению.

Действие пленкообразующего агента обусловлено, в первую очередь, его способностью растворяться только в нейтральной или слабощелочной среде тонкой кишки, а благодаря наличию карбоксильных групп в сополимере метакриловой кислоты с этилакрилатом, входящем в состав покрытия, он проявляет устойчивость к желудочному соку и не растворим в кислой среде желудка.

Присутствие пленкообразующего агента в заявленном количестве создает оптимальные условия для целенаправленного высвобождения действующего вещества в кишечнике и уменьшает риск возникновения побочных эффектов. При использовании меньшего его количества, чем заявлено, устойчивость таблетки к желудочному соку понижается, а использование большего количества, чем заявлено, ухудшает высвобождение активного вещества.

Введение в состав оболочки красителя (пигмента) значительно улучшает ее внешний вид за счет придания однородного цвета. В частном варианте изобретения в качестве красителя используется смесь оксида железа красного и оксида железа желтого при их содержании 0,01-0,05 и 0,04-0,20 в % от массы оболочки.

Использование пластификатора - полиэтиленгликоля - обусловлено необходимостью равномерного нанесения покрытия на таблетки, а также распределения пигментов в пленкообразующей суспензии. В частном варианте осуществления изобретения в качестве пластификатора применяется Макрогол. Наличие пластификатора в больших количественных соотношениях, чем заявленные, технологически нецелесообразно, а в меньших - наблюдается неравномерность цвета покрытия.

Заявляемое изобретение можно осуществить двумя способами.

Первый способ получения твердой лекарственной формы бисакодила включает стадию влажной грануляции, в ходе которой лактозе (основному формообразующему веществу), не обладающей достаточной сыпучестью и прессуемостью, придаются нужные свойства. В частном варианте исполнения изобретения применяется метод грануляции в кипящем (псевдоожиженном) слое.

Механическая прочность таблетки зависит от применяемого давления прессования при таблетировании. В заявленном изобретении при осуществлении способов получения используют преимущественно прогрессивное прессование, т.е. нарастающее постепенно, в ротационной таблеточной машине.

Осуществление первого способа получения иллюстрируется следующим примером. В гранулятор с псевдоожиженным слоем загружают порошки лактозы и крахмала прежелатинизированного. Смесь порошков перемешивают и увлажняют предварительно приготовленным раствором крахмального клейстера при одновременном перемешивании и сушке полученных влажных гранул в кипящем (псевдоожиженном) слое. Затем полученные гранулы подвергают процессу калибровки с помощью просеивания и измельчения.

Далее в смеситель загружают полученный на стадии влажной грануляции продукт и бисакодил. Проводят тщательное перемешивание компонентов для достижения однородности их распределения в таблеточной массе и, как следствие, точности дозирования в течение 90 мин.

Затем в смеситель загружают натрия кроскармеллозу, коллоидный диоксид кремния и стеариновую кислоту и/или ее соли. После завершения смешивания и опудривания полученная однородная таблеточная масса направляется на стадию таблетирования, которое выполняется с одновременным обеспыливанием полученных таблеток-ядер преимущественно методом прогрессивного прессования на ротационном таблеточном прессе.

Покрытие кишечнорастворимой оболочкой таблеток-ядер осуществляют в машине барабанного типа. Пленкообразующая суспензия, включающая сополимер метакриловой кислоты с этилакрилатом, титана диоксид, тальк, триэтилцитрат, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия гидрокарбонат, натрия лаурил сульфат, полиэтиленгликоль и краситель, распыляется через форсунки на таблетки-ядра, которые одновременно сушатся потоком теплого воздуха при постоянном перемешивании во вращающемся перфорированном барабане.

Второй способ изготовления твердой лекарственной формы бисакодила не включает стадию влажной грануляции. Данный способ получения возможен при использовании лактозы, предназначенной для прямого прессования, например, марки «Лактопресс».

Осуществление второго способа иллюстрируется следующим примером. В смеситель загружают порошки бисакодила и вспомогательных веществ - лактозы марки «Лактопресс», крахмала прежелатинизированного и крахмала картофельного, тщательно перемешивают для их равномерного распределения в общей массе, опудривают смесью натрия кроскармеллозы, аэросила и магния стеарата и таблетируют преимущественно методом прогрессивного прессования на ротационном таблеточном прессе с одновременным обеспыливанием полученных таблеток-ядер, далее покрывают таблетки-ядра пленкообразующей суспензией, включающей сополимер метакриловой кислоты с этилакрилатом, титана диоксид, тальк, триэтилцитрат, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия гидрокарбонат, натрия лаурилсульфат, полиэтиленгликоль и краситель, преимущественно методом распылительной сушки в перфорированном барабане.

В таблице 1 представлен пример состава заявляемой твердой лекарственной формы бисакодила, в частности таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой.

Таблица 1
Наименование	% мас.	Количество, мг
Ядро:	100	130
Бисакодил	3,85	5
Лактоза	82,00	106,6
Крахмал картофельный	0,61	0,8
Крахмал прежелатинизированный	9,23	12
Натрия кроскармеллоза (Примеллоза)	2,15	2,8
Кремния диоксид коллоидный (Аэросил)	1,08	1,4
Стеарат магния	1,08 (1% от массы всей таблетки)	1,4
Оболочка:	100	10
АКРИЛ-ИЗ:	99,731	9,9731
Сополимер метакриловой
кислоты с этилакрилатом 1:1	39,892	3,9892
Титана диоксид	14,96	1,496
Тальк	37,15	3,715
Триэтилцитрат	4,787	0,4787
Кремния диоксид
коллоидный (Аэросил)	1,247	0,1247
Натрия гидрокарбонат	1,197	0,1197
Натрия лаурилсульфат	0,498	0,0498
Полиэтиленгликоль	0,126	0,0126
(Макрогол)
Железа оксид желтый	0,126	0,0126
Железа оксид красный	0,017	0,0017

Полученные таблетки с составом, представленным в таблице 1, соответствуют всем стандартам ГФ XI: обладают высокой прочностью - 50 Н, прочностью на истирание - не менее 98,5%, а также хорошей стабильностью при хранении. Срок годности таблеток составляет 3 года.

При определении распадаемости таблеток, полученных согласно заявляемому изобретению, установлено, что все таблетки не распадались в течение 1 ч в 0,1 М растворе кислоты хлористоводородной, но распадались в фосфатном буферном растворе с pH 6,8, при этом на сетке диска частиц не оставалось, что соответствует требованиям ГФ XI. Фосфатный буферный раствор был приготовлен в соответствии с требованиями ГФ XI. Установленный pH буферного раствора имитирует среду кишечника, в которой должен произойти распад таблетки и образование основного метаболита бисакодила, вызывающего терапевтический эффект.

Экспериментальные данные по распадаемости твердой лекарственной формы бисакодила, состав которой приведен в таблице 1, представлены в таблице 2.

Таблица 2
№ образца	Среда растворения	Время 60 мин	Среда растворения	Время (мин)
1	0,1 М раствор кислоты хлористоводородной	не распались	фосфатный буферный раствор с pH 6,8	7:36
2	не распались	7:13
3	не распались	6:36
4	не распались	7:10
5	не распались	6:41
6	не распались	6:27

В таблице 3 приведен состав таблеток в пределах заявленных интервалов, которые также были подвергнуты исследованиям по показателям: распадаемость, прочность, прочность на истираемость, а также стабильность при хранении.

Таблица 3
Наименование	Рецептуры состава, %
1	2	3	4	5	6	7	8
Ядро:	100	100	100	100	100	100	100	100
Бисакодил	1,5	12,0	3,57	3,57	3,57	3,57	3,57	3,57
Крахмал картофельный	10,0	0,5	0,55	0,55	0,55	0,55	0,55	0,55
Крахмал прежелатинизированный	8,57	8,57	2,0	15,0	8,57	8,57	8,57	8,57
Примеллоза	2,0	2,0	2,0	2,0	0,5	4,0	2,0	2,0
Аэросил	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0	5,0	0,2
Стеариновая кислота и/или ее соли	1,07	1,07	1,07	1,07	1,07	1,07	0,3	1,07
Лактоза	75,86	74,86	89,81	76,81	84,74	81,24	80,01	84,04
Оболочка:	100	100	100	100	100	100	100	100
Сополимер метакриловой кислоты с этилакрилатом 1:1	31,90	49,45	39,89	39,89	39,89	39,89	39,89	39,89
Титана диоксид	5,0	25,0	14,96	14,96	14,96	14,96	14,96	14,96
Тальк	54,0	20,0	37,15	37,15	37,15	37,15	37,15	37,15
Триэтилцитрат	7,0	1,0	4,787	4,787	4,787	4,787	4,787	4,787
Аэросил	0,5	2,0	1,247	1,247	1,247	1,247	1,247	1,247
Натрия гидрокарбонат	0,5	2,0	1,197	1,197	1,197	1,197	1,197	1,197
Натрия лаурилсульфат	1,0	0,1	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5
Полиэтиленгликоль	0,05	0,20	0,126	0,126	0,126	0,126	0,126	0,126
Краситель	0,05	0,25	0,143	0,143	0,143	0,143	0,143	0,143

Все рецептуры имели высокие показатели по распадаемости в фосфатном буферном растворе с pH 6,8, результаты испытаний представлены в таблице 4.

Таблица 4
№ рецептуры	Распадаемость, мин
Среда растворения - 0,1 М раствор кислоты хлористоводородной	Среда растворения - фосфатный буферный раствор с pH 6,8
Время -1ч	Время, (мин)
1	Не распались	7:30
2	Не распались	7:15
3	Не распались	6:45
4	Не распались	7:26
5	Не распались	7:31
6	Не распались	6:55
7	Не распались	6:47
8	Не распались	7:20

Таблетки состава согласно таблице 3 обладают высокими показателями прочности и прочности на истираемость:

рецептура № 1 - прочность - 67 Н, прочность на истираемость - 99,9%;

рецептура № 2 - прочность - 66 Н, прочность на истираемость - 99,8%;

рецептура № 3 - прочность -70 Н, прочность на истираемость - 99,9%;

рецептура № 4 - прочность - 71 Н, прочность на истираемость - 99,7%;

рецептура № 5 - прочность - 69 Н, прочность на истираемость - 99,8%;

рецептура № 6 - прочность - 75 Н, прочность на истираемость - 99,7%;

рецептура № 7 - прочность - 70 Н, прочность на истираемость - 99,8%;

рецептура № 8 - прочность - 72 Н, прочность на истираемость - 99,9%.

Все рецептуры, указанные в таблице 3, показали стабильность при хранении в течение 3 лет.

В связи с тем, что механизм действия лекарственной формы обусловлен непосредственным взаимодействием действующего вещества с рецепторным аппаратом кишки (вызывая его раздражение) без всасывания препарата, испытания на растворение не проводились.

Для установления чистоты препарата определяли «Посторонние примеси», используя метод тонкослойной хроматографии (ТСХ). Все проведенные испытания по определению посторонних примесей в лекарственном препарате показали соответствие требованиям, заявленным в проекте ФСП, а именно: единичной примеси - не более 1,0%, любой другой единичной примеси - не более 0,5%. Сумма примесей - не более 1,5%.

В связи с малой дозировкой лекарственного средства (5 мг) проводили испытание на «Однородность дозирования» методом УФ-спектрофотометрии в условиях теста «Количественное определение». По результатам испытаний все таблетки соответствовали требованиям ГФ XI (вып.2, с.154) и были однородны по количественному содержанию.

Тщательно подобранный качественный состав и количественные соотношения компонентов обусловливают получение таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, заявленного назначения, высокую технологичность их производства с использованием доступных вспомогательных веществ при обеспечении высокой скорости распадаемости в месте назначения.

Настоящий способ обеспечивает полную механизацию процесса изготовления, его высокую производительность, чистоту и гигиеничность таблеток, точность дозирования бисакодила, хорошую стабильность твердой лекарственной формы при хранении.