амиды антраниловой кислоты, способы их получения, их применение в качестве антиаритмических средств, а также содержащие их фармацевтические композиции

Формула изобретения

1. Амиды антраниловой кислоты общей формулы (I)

где R(1) означает

в которой R(8), R(9), R(10) означают атом водорода;

А означает -С₂Н₄-;

Е означает -СН₂-;

R(11) означает фенил;

при этом R(2) означает атом водорода;

R(3) означает диалкоксифенил;

R(4), R(6) и R(7) означают атом водорода;

R(5) означает галоид;

или R(1) означает

или

в которой А означает -C_nH_2n -;

n означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

D означает связь;

Е означает -С_mH_2m-;

m означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

R(8) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(9) означает атом водорода или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода;

R(10) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, арил или гетероарил; причем арил и гетероарил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(11) означает циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, фенил, нафтил, тиенил, фурил, пиридил, пиразинил, пиридазинил или пиримидил, причем фенил, нафтил, тиенил, фурил, пиридил, пиразинил, пиридазинил и пиримидил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(12) означает алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, арил или гетероарил, причем арил и гетероарил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(13) означает C _pH_2p-R(14');

р означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

R(14') означает циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, арил или гетероарил, причем арил и гетероарил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(15) означает циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами углерода;

R(2) означает атом водорода или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(3) означает алкил с 3, 4, 5, 6 или 7 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, фенил или нафтил, причем фенил или нафтил не замещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF ₃, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы;

R(4), R(5), R(6) и R(7), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, Br, I, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода,

а также их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения формулы (I) по п.1, где R(1) означает

или

А означает -С_nН_2n-;

n означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

D означает связь;

Е означает -C_mH_2m-;

m означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

R(8) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(9) означает атом водорода или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода;

R(10) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, арил или гетероарил; причем арил и гетероарил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(11) означает циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, фенил или пиридил, причем фенил и пиридил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(12) означает алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, арил или гетероарил, причем арил и гетероарил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(13) означает C_pH_2p-R(14');

р означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

R(14') означает циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, арил или гетероарил, причем арил и гетероарил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(2) означает атом водорода или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(3) означает алкил с 3, 4 или 5 атомами углерода, фенил, причем фенил незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы;

R(4), R(5), R(6) и R(7), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, Br, I, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединения формулы (I) по п.1 или 2, где R(1) означает

или

А означает -C_nH_2n-;

n означает 0, 1, 2 или 3;

D означает связь;

Е означает -С_mH_2m-;

m означает 0, 1, 2 или 3;

R(8) означает атом водорода или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(9) означает атом водорода или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода;

R(10) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода или циклоалкил с 3, 4 или 5 атомами углерода;

R(11) означает циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, фенил или пиридил, причем фенил и пиридил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(12) означает алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4 или 5 атомами углерода, арил или гетероарил, причем арил и гетероарил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(13) означает C_pH_2p-R(14');

р означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

R(14') означает циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, арил или гетероарил, причем арил и гетероарил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(2) означает атом водорода или алкил с 1 или 2 атомами углерода;

R(3) означает алкил с 3, 4 или 5 атомами углерода, фенил, причем фенил незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, CF₃, OCF₃, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы;

R(4), R(5), R(6) и R(7), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, Br, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

4. Соединения формулы (I) по пп.1-3, где

R(1) означает

А означает -С_nН_2n-;

n означает 0, 1 или 2;

Е означает -С_mH _2m-;

m означает 0 или 1;

R(8) означает атом водорода или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(9) означает атом водорода или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(10) означает атом водорода, алкил с 1 или 2 атомами углерода;

R(11) означает фенил, причем фенил незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(2) означает атом водорода;

R(3) означает алкил с 3, 4 или 5 атомами углерода, фенил, причем фенил незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃ , алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы;

R(4), R(5), R(6) и R(7), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

5. Соединения формулы (I) по пп.1-3, где

R(1) означает

А означает -С_nН_2n-;

n означает 0, 1 или 2;

D означает связь;

Е означает -С_mH_2m-;

m означает 0 или 1;

R(8) означает атом водорода или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(9) означает атом водорода или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(11) означает фенил или пиридил, причем фенил и пиридил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(12) означает алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода или циклопропил;

R(2) означает атом водорода;

R(3) означает алкил с 3, 4 или 5 атомами углерода, фенил, причем фенил незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы;

R(4), R(5), R(6) и R(7), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

6. Соединения формулы (I) по пп.1-3, где R(1) означает

А означает -C_nH_2n-;

n означает 0, 1 или 2;

D означает связь;

Е означает -С_mH_2m-;

m означает 0 или 1;

R(9) означает атом водорода или алкил с 1 или 2 атомами углерода;

R(10) означает атом водорода или алкил с 1 или 2 атомами углерода;

R(11) означает циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, фенил, причем фенил незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(13) означает C_pH_2p-R(14');

р означает 0, 1, 2, 3 или 4;

R(14') означает арил или гетероарил, причем арил и гетероарил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(2) означает атом водорода;

R(3) означает алкил с 3, 4 или 5 атомами углерода, фенил, причем фенил незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃ , алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы;

R(4), R(5), R(6) и R(7), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

7. Соединения формулы (I) по одному или нескольким пп.1-6 и их физиологически приемлемые соли пригодные для применения в качестве лекарственных средств с блокирующим К⁺-канал действием.

8. Фармацевтическая композиция с блокирующим К⁺-канал действием, содержащая эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) по одному или нескольким пп.1-6 и/или его физиологически приемлемой соли в качестве биологически активного вещества вместе с фармацевтически приемлемыми носителями и добавками и, в случае необходимости, еще одним или несколькими другими фармакологически активными веществами.

9. Применение соединения формулы (I) по одному или нескольким пп.1-6 и/или его физиологически приемлемой соли для получения лекарственного средства с блокирующим К⁺ -канал действием для лечения и профилактики опосредованных К ⁺-каналом заболеваний.

10. Применение по п.9 для лечения или профилактики нарушений сердечного ритма, которые можно устранять за счет удлинения потенциала действия.

11. Применение по п.9 для лечения или профилактики возвратных аритмий.

12. Применение по п.9 для лечения или профилактики наджелудочковых аритмий.

13. Применение по п.9 для лечения или профилактики предсердной фибрилляции или предсердного трепетания.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к соединениям формулы (I)

(I)

где R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6) и R(7) имеют нижеуказанные значения, к способу их получения и их применению, в особенности в лекарственных средствах.

Предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (I) до сих пор не были известны. Они воздействуют на так называемый Kv1.5-калиевый канал и ингибируют калиевый поток в человеческом предсердии, обозначаемый как "сверхбыстро активирующийся очиститель замедленного действия". Соединения поэтому в высшей степени пригодны в качестве нового типа антиаритмических биологически активных веществ, в особенности для лечения и профилактики предсердных аритмий, как, например, мерцание предсердий (предсердная фибрилляция, AF) или трепетание предсердий (предсердное трепетание).

Мерцание предсердий (AF) и трепетание предсердий представляют собой чаще всего длительные мерцательные аритмии. Возникновение их повышается с увеличивающимся возрастом и часто приводит к фатальным последствиям, таким как, например, кровоизлияние в мозг. AF поражает примерно 1 миллион американцев ежегодно и приводит к более чем 80000 инсультов каждый год в США. Принятые в настоящее время антиаритмические средства класса I и класса III уменьшают быстроту повторного возникновения AF, однако из-за их потенциальных проаритмических побочных действий находят только ограниченное применение. Вследствие этого в медицине существует большая необходимость в создании лучших лекарственных средств для лечения предсердных аритмий (S. Nattel "Newer developments in the management of atrial fibrillation", Am. Heart. J., 130, 1094-1106 (1995)).

Обнаружено, что большинство наджелудочковых аритмий обязано так называемым "возвратным" волнам возбуждения. Такие возвраты появляются, когда сердечная ткань обладает медленной проводимостью и одновременно очень короткими рефрактерными периодами. Увеличение миокардиального рефрактерного времени путем удлинения потенциала действия представляет собой признанный механизм прекращения аритмий или предотвращения их возникновения (T.J. Colatsky и др., "Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action", Drug Dev. Res., 19, 129-140 (1990)). Продолжительность потенциала действия по существу определяется объемом реполяризующих К⁺-потоков, которые вытекают из клетки через различные К⁺-каналы. При этом особенно большое значение приписывают так называемому "очистителю замедленного действия" I_K, который состоит из трех различных компонентов: IK_r, IK_s и IK_ur.

Большинство известных антиаритмических средств класса III (например, дофетилид, Е4031 и d-соталол) преимущественно или исключительно блокируют быстро активирующийся калиевый канал IK_r, который можно обнаружить как в клетках человеческого желудочка, так и в предсердии. Однако обнаружено, что эти соединения при незначительных или нормальных частотах сердечных сокращений обладают повышенным проаритмическим фактором риска, причем наблюдают в особенности пируэтные аритмии (D.M. Roden "Current status of class III antiarrhythmic drug therapy", Am. J. Cardiol., 72, 44B-49B (1993)). Наряду с этим высоким, отчасти смертельным фактором риска при низкой частоте, для I_Kr-блокаторов установлено уменьшение эффективности в условиях тахикардии, при которой как раз необходимо воздействие ("негативная зависимость от использования").

В то время как некоторые из этих недостатков по возможности можно преодолеть за счет блокаторов медленного активирующегося компонента (IK_s), их эффективность до сих пор не доказана, так как неизвестны никакие клинические исследования с блокаторами IK_s-канала.

"Особенно быстро" активирующийся и очень медленно инактивирующийся компонент очистителя замедленного действия IK_ur (= сверхбыстро активирующийся очиститель замедленного действия), который соответствует Kv1.5-каналу, играет особенно большую роль в отношении продолжительности реполяризации в человеческом предсердии. Ингибирование калиевого потока IK _ur наружу, по сравнению с ингибированием IK_r или IK_s, представляет собой, таким образом, особенно эффективный способ удлинения предсердного потенциала действия и вместе с тем прекращения или предотвращения предсердных аритмий. Математическая модель человеческого потенциала действия позволяет понять, что положительный эффект блокады IK_ur особенно должен проявляться именно в патологических условиях хронической предсердной фибрилляции (M. Courtemanche, R.J. Ramirez, S. Nattel, "Ionic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodeling: insights from a mathematical model", Cardiovascular Research, 42, 477-489 (1999)).

В противоположность IK_r и IK_s, которые также существуют в человеческом желудочке, IK_ur играет значительную роль в человеческом предсердии, но не в желудочке. На этом основании при ингибировании IK_ur-потока, в противоположность блокаде IK_r или IK_s, с самого начала исключается риск проаритмического воздействия на желудочек (Z. Wang и др., "Sustained depolarisation-induced outward current in human atrial myocytes", Circ. Res., 73, 1061-1076 (1993)); G.-R. Li и др., "Evidence for two components of delayed rectifier K⁺-current in human ventricular myocytes", Circ. Res., 78, 689-696 (1996); G.J. Amos и др., "Differences between outward currents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes", J. Physiol., 491, 31-50 (1996)).

Антиаритмические средства, которые действуют путем селективной блокады IK_ur-потока или Kv1.5-канала, до сих пор, однако, отсутствуют в продаже. Для многочисленных фармацевтических биологически активных веществ (как, например, тедисамил, бупивакаин или сертиндол), правда, описано блокирующее воздействие на Kv1.5-канал, однако блокада Kv1.5 здесь представляет собой только побочное действие наряду с другими основными действиями веществ.

В Международных заявках WO 98/04521 и WO 99/37607 заявляются аминоинданы и аминотетрагидронафталины в качестве блокаторов калиевого канала, которые блокируют Kv1.5-канал. Также в заявке WO 00/12077 в качестве Kv1.5-блокаторов заявляются структурно родственные аминохроманы. В международной заявке WO 99/62891 заявляются тиазолидиноны, которые также блокируют калиевый канал. В заявках WO 98/18475 и WO 98/18476 заявляется применение различных пиридазинонов и фосфиноксидов в качестве антиаритмических средств, которые должны действовать посредством блокады IK_ur . Также описаны подобные соединения первоначально, однако в качестве иммуносупрессантов (заявка WO 96/25936). Все описанные в вышеуказанных заявках соединения имеют структуру совершенно другого рода, чем предлагаемые согласно изобретению соединения. В отношении всех описанных в вышеуказанных заявках соединений авторам настоящей заявки неизвестны никакие клинические данные. Так как, согласно изобретению, только незначительная часть биологически активных веществ из доклинического исследования успешно прошла все клинические "барьеры" вплоть до лекарственного средства, существует потребность в новых перспективных веществах.

В настоящее время неожиданно было показано, что предлагаемые согласно изобретению амиды антраниловой кислоты формулы (I) являются сильнодействующими блокаторами человеческого Kv1.5-канала. Поэтому их можно применять в качестве нового рода антиаритмических средств с особенно полезным профилем безопасности. Соединения в особенности пригодны для лечения наджелудочковых аритмий, например мерцания или трепетания предсердий.

Соединения можно использовать для прекращения существующего мерцания или трепетания предсердий, для возврата синусового ритма (кардиоверсия). Сверх того, вещества уменьшают предрасположенность к возникновению новых случаев мерцаний (достижение синусового ритма, профилактика).

Предлагаемые согласно изобретению соединения до сих пор не были известны. Некоторые родственные соединения описываются в нижеобсуждаемых публикациях.

Так, например, в FEBS Letters, 421, 217-220 (1981) упомянуты соединения А и В в качестве ингибиторов серинпротеазы. В J. Med. Chem., 11, 777-787 (1968) описаны соединения С и D, а также подобные производные в качестве предшественников для синтеза тетрагидроизохино[2,1-d][1,4]бензодиазепинов.

В EP-OS 0686625 описываются производные антраниловой кислоты и их применение в качестве ингибиторов cGMP-фосфодиэстеразы. Большинство описанных соединений (в количестве 144) отличается от соединений формулы (I), в частности, заменой сульфонильной группы на карбонильную группу. Лишь 3 соединения из приведенных примеров также содержат сульфонил-аминогруппу, из которых соединение Е (пример 135 EP-OS 0686625) по структуре является наиболее близким к соединениям настоящей заявки. В качестве возможных показаний для заявленных соединений указаны ишемические заболевания сердца, стенокардия, гипертензия, легочная гипертензия, сердечная недостаточность и астма. Тем самым никоим образом не очевидна применимость этих или подобных соединений в качестве антиаритмических средств.

В EP-OS 0947500 заявляется большое, частично неоднородное количество соединений, которые должны действовать как антагонисты или агонисты простагландина Е2. Большинство из указанных производных антраниловой кислоты отличаются от соединений настоящей заявки, в частности, наличием свободной карбоксильной группы.

В EP-OS 0491525 описываются амиды антраниловой кислоты с различными 5-членными гетероциклами в боковой цепи, как, например, соединение F, и их применение для лечения диабета.

Ни в одной из этих вышеназванных публикаций не указано блокирующее калиевый канал действие, так что такого действия нельзя было ожидать в отношении структурно родственных соединений формулы (I).

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)

где R(1) означает

А означает -C_nH_2n-;

n означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

О означает атом кислорода;

D означает связь или атом кислорода;

Е означает -CmH2m-;

m означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

R(8) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода или СрН2р-R(14);

р означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

R(14) означает циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, арил или гетероарил, причем арил и гетероарил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃ , OCF₃, NO₂, CN, COOCH₃, CONH ₂, COCH₃, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(9) означает атом водорода или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода;

R(10) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, арил или гетероарил; причем арил и гетероарил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF ₃, NO₂, CN, COOCH₃, CONH₂ , COCH₃, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(11) означает циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, фенил, нафтил, тиенил, фурил, пиридил, пиразинил, пиридазинил или пиримидил, причем фенил, нафтил, тиенил, фурил, пиридил, пиразинил, пиридазинил и пиримидил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COCH₃, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(12) означает алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, арил или гетероарил, причем арил и гетероарил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃ , OCF₃, NO₂, CN, COOCH₃, CONH ₂, COCH₃, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(13) означает С_рН_2р-R(14');

р означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

R(14') означает циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, арил или гетероарил, причем арил и гетероарил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF ₃, NO₂, CN, COOCH₃, CONH₂ , COCH₃, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(15) означает циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами углерода;

R(2) означает атом водорода или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(3) означает алкил с 3, 4, 5, 6 или 7 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, фенил или нафтил, причем фенил или нафтил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOCH₃, CONH₂, COCH₃, NH ₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(4), R(5), R(6) и R(7), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, OCHF₂ , NO₂, CN, COOCH₃, CONH₂, COCH ₃, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппу, сульфамоил, метилсульфонил и метилсульфониламиногруппу;

а также их фармацевтически приемлемым солям.

Предпочтительны соединения формулы (I),

где R(1) означает

А означает -C_nH_2n-;

n означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

О означает атом кислорода;

D означает связь или атом кислорода;

Е означает -C _mH_2m-;

m означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

R(8) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода или С_рН_2р-R(14);

р означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

R(14) означает циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, арил или гетероарил, причем арил и гетероарил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃ , OCF₃, NO₂, CN, COOCH₃, CONH ₂, COCH₃, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(9) означает атом водорода или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода;

R(10) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, арил или гетероарил; причем арил и гетероарил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF ₃, NO₂, CN, COOCH₃, CONH₂ , COCH₃, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(11)означает циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, фенил или пиридил, причем фенил и пиридил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂ , CN, COCH₃, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(12) означает алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, арил или гетероарил, причем арил и гетероарил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃ , OCF₃, NO₂, CN, COOCH₃, CONH ₂, COCH₃, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(13) означает С_рН_2р-R(14');

р означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

R(14') означает циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, арил или гетероарил, причем арил и гетероарил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF ₃, NO₂, CN, COOCH₃, CONH₂ , COCH₃, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(2) означает атом водорода или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(3) означает алкил с 3, 4 или 5 атомами углерода, фенил, причем фенил незамещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃ , OCF₃, NO₂, CN, COOCH₃, CONH ₂, COCH₃, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(4), R(5), R(6) и R(7), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, OCHF₂, NO₂, CN, COOCH₃, CONH ₂, COCH₃, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппу, сульфамоил, метилсульфонил и метилсульфониламиногруппу;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительны соединения формулы (I),

где R(1) означает

А означает -C_nH_2n-;

n означает 0, 1, 2 или 3;

О означает атом кислорода;

D означает связь или атом кислорода;

Е означает -C _mH_2m-;

m означает 0, 1, 2 или 3;

R(8) означает атом водорода или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(9) означает атом водорода или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода;

R(10) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода или циклоалкил с 3, 4 или 5 атомами углерода;

R(11) означает циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, фенил или пиридил, причем фенил и пиридил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, CF₃, OCF₃ , NO₂, CN, COCH₃, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(12) означает алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4 или 5 атомами углерода, арил или гетероарил, причем арил и гетероарил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, CF₃ , OCF₃, NO₂, CN, COOCH₃, CONH ₂, COCH₃, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(13) означает С_рН_2р-R(14');

р означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

R(14') означает циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, арил или гетероарил, причем арил и гетероарил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, CF₃, OCF₃ , NO₂, CN, COOCH₃, CONH₂, COCH ₃, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(2) означает атом водорода или алкил с 1 или 2 атомами углерода;

R(3) означает алкил с 3, 4 или 5 атомами углерода, фенил, причем фенил незамещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, CF₃, OCF₃ , NO₂, COOCH₃, CONH₂, COCH ₃, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(4), R(5), R(6) и R(7), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, Br, CF₃, OCF₃, OCHF₂, NO₂, CN, COOCH₃, CONH₂, COCH ₃, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппу, сульфамоил, метилсульфонил и метилсульфониламиногруппу;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

В высшей степени предпочтительны соединения формулы (I), где R(1) означает

А означает -C_nH_2n-;

n означает 0, 1 или 2;

О означает атом кислорода;

Е означает -C_mH_2m-;

m означает 0 или 1;

R(8) означает атом водорода или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(9) означает атом водорода или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(10) означает атом водорода, алкил с 1 или 2 атомами углерода;

R(11) означает фенил, причем фенил незамещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF ₃, OCF₃, CN, COCH₃, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(2) означает атом водорода;

R(3) означает алкил с 3, 4 или 5 атомами углерода, фенил, причем фенил незамещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF ₃, COOCH₃, CONH₂, COCH₃ , OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(4), R(5), R(6) и R(7), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, COOCH₃ , CONH₂, COCH₃, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппу, сульфамоил, метилсульфонил и метилсульфониламиногруппу;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Равным образом также предпочтительны соединения формулы (I), где

R(1) означает

А означает -C_nH_2n-;

n означает 0, 1 или 2;

D означает связь или атом кислорода;

Е означает -C_mH_2m-;

m означает 0 или 1;

R(8) означает атом водорода или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(9) означает атом водорода или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(11)означает фенил или пиридил, причем фенил и пиридил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, COCH₃, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(12) означает алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода или циклопропил;

R(2) означает атом водорода;

R(3) означает алкил с 3, 4 или 5 атомами углерода, фенил, причем фенил незамещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF ₃, OCF₃, COOCH₃, CONH₂ , COCH₃, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(4), R(5), R(6) и R(7), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, COOCH ₃, CONH₂, COCH₃, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппу, сульфамоил, метилсульфонил и метилсульфониламиногруппу;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Далее, в высшей степени предпочтительны соединения формулы (I), где

R(1) означает

А означает -C_nH_2n-;

n означает 0, 1 или 2;

D означает связь или атом кислорода;

Е означает -C_mH_2m-;

m означает 0 или 1;

R(9) означает атом водорода или алкил с 1 или 2 атомами углерода;

R(10) означает атом водорода или алкил с 1 или 2 атомами углерода;

R(11) означает циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, фенил, причем фенил незамещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, COCH ₃, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(13) означает С_рН_2р-R(14');

р означает 0, 1, 2, 3 или 4;

R(14') означает арил или гетероарил, причем арил и гетероарил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF ₃, CN, COOCH₃, CONH₂, COCH₃ , OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(2) означает атом водорода;

R(3) означает алкил с 3, 4 или 5 атомами углерода, фенил, причем фенил незамещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF ₃, OCF₃, COOCH₃, CONH₂ , COCH₃, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(4), R(5), R(6) и R(7), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, COOCH ₃, CONH₂, COCH₃, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппу, сульфамоил, метилсульфонил и метилсульфониламиногруппу;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Алкильные и алкиленовые остатки могут быть линейными или разветвленными. Это относится также к алкиленовым остаткам формул C_n H_2n, C_mH_2m и С_рН _2р. Алкильные и алкиленовые остатки также могут быть линейными или разветвленными, когда они замещены или содержатся в других остатках, например в алкоксильном остатке или во фторированном алкильном остатке. Примерами алкильных остатков являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3,3-диметилбутил, гептил. Примерами алкиленовых остатков являются производимые от этих остатков двухвалентные остатки, например метилен, 1,1-этилен, 1,2-этилен, 1,1-пропилен, 1,2-пропилен, 2,2-пропилен, 1,3-пропилен, 1,1-бутилен, 1,4-бутилен, 1,5-пентилен, 2,2-диметил-1,3-пропилен, 1,6-гексилен и т.д.

Циклоалкильные остатки также могут быть разветвлены. Примерами циклоалкильных остатков с 3-7 атомами углерода являются циклопропил, циклобутил, 1-метилциклопропил, 2-метилциклопропил, циклобутил, 2-метилциклобутил, 3-метилциклобутил, циклопентил, циклогексил, 2-метилциклогексил, 3-метилциклогексил, 4-метилциклогексил, циклогептил, и т.д.

В качестве гетероарильных остатков имеют значение в особенности 2- или 3-тиенил; 2- или 3-фурил; 1-, 2- или 3-пирролил; 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил; 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил; 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил; 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил; 1- или 5-тетразолил; 2-, 4- или 5-оксазолил; 3-, 4- или 5-изоксазолил; 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил; 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил; 1,3,4-оксадиазол-2- или -5-ил; 2-, 4- или 5-тиазолил; 3-, 4- или 5-изотиазолил; 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил; 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил; 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил; 2-, 3- или 4-пиридил; 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил; 3- или 4-пиридазинил; пиразинил; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил; 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил; 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил; 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил; 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил; 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил; 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинил; 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил. Далее, охватываются соответствующие N-оксиды этих соединений, следовательно, например 1-окси-2-, -3- или -4-пиридил.

Особенно предпочтительны гетероароматические остатки тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, хинолил, пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил и пиридазинил.

Пиридил означает как 2-, 3-, так и 4-пиридил. Тиенил означает как 2-, так и 3-тиенил. Фурил означает как 2-, так и 3-фурил.

Арил означает фенил и 2- или 3-нафтил.

Монозамещенные фенильные остатки могут быть замещены в 2-, 3- или 4-положении, дизамещенные - в 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-положениях, тризамещенные - в 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- или 3,4,5-положениях. Это же относится к N-содержащим гетероароматическим остаткам, нафтилу, тиофеновому или фурильному остатку.

В случае двукратного или трехкратного замещения остатка заместители могут быть одинаковыми или разными.

Если соединения формулы (I) содержат одну или несколько групп кислотного или основного характера или один или несколько основных гетероциклов, то к изобретению относятся также соответствующие физиологически или токсикологически приемлемые соли, в особенности фармацевтически применимые соли. Так, соединения формулы (I), которые содержат группы кислотного характера, например одну или несколько СООН-групп, можно применять, например, в виде солей щелочных металлов, предпочтительно натриевых или калиевых солей, или в виде солей щелочноземельных металлов, например кальциевых или магниевых солей, или в виде аммониевых солей, например в виде солей с аммиаком или органическими аминами или аминокислотами. В случае соединений формулы (I), в которых R(2) означает атом водорода, возможно, например, депротонирование сульфонамидной функциональной группы с образованием натриевой соли. Соединения формулы (I), которые содержат одну или несколько основных, то есть протонируемых, групп или один или несколько основных гетероциклов, также можно использовать в виде их физиологически приемлемых аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами, например, в виде гидрохлоридов, фосфатов, сульфатов, метансульфонатов, ацетатов, лактатов, малеинатов, фумаратов, малатов, глюконатов и т.д. Если соединения фрмулы (I) одновременно содержат группы кислотного и основного характера в молекуле, то к изобретению относятся, наряду с указанными солевыми формами, также внутренние соли, так называемые бетаины. Соли можно получать из соединений формулы (I) обычными способами, например, путем соединения с кислотой или основанием в растворителе или диспергаторе или также путем анионного обмена из других солей.

Соединения формулы (I) при соответствующем замещении могут находиться в стереоизомерных формах. Если соединения формулы (I) содержат один или несколько ассиметрических центров, то они, независимо друг от друга, могут иметь S- или R-конфигурацию. К изобретению относятся все возможные стереоизомеры, например энантиомеры или диастереомеры, и смеси двух или более стереоизомерных форм, например энантиомеров и/или диастереомеров, в любых соотношениях. Таким образом, к изобретению относятся энантиомеры в индивидуальной энантиомерной форме как в виде левовращающих, так и в виде правовращающих антиподов и также в виде смесей обоих энантиомеров в различных соотношениях или в виде рацематов. Отдельные стереоизомеры можно получать, в желательном случае, путем разделения смеси обычными способами или, например, путем стереоселективного синтеза. При наличии подвижных атомов водорода настоящее изобретение охватывает также все таутомерные формы соединений формулы (I).

Соединения формулы (I) получают различными химическими способами, некоторые примеры которых указаны ниже в виде схемы 1 или 2. Используемые при этом остатки R(1)-R(7) соответственно имеют вышеуказанные значения.

Согласно схеме 1 предлагаемые согласно изобретению соединения можно получать, например, тем, что сначала аминокарбоновую кислоту формулы (II) в растворителе, таком как вода, пиридин или простой эфир, в присутствии основания вводят во взаимодействие с сульфонилхлоридом формулы R(3)-SO₂-Cl или ангидридом сульфокислоты. В качестве основания используют неорганические основания, как, например, карбонат натрия или гидроксид калия, или органические основания, как, например, пиридин или триэтиламин.

Полученную сульфониламинокарбоновую кислоту формулы (III) затем, например, путем введения во взаимодействие с хлорирующим агентом, как, например, пентахлорид фосфора, оксихлорид фосфора или тионилхлорид, в инертном растворителе можно активировать с получением хлорангидрида кислоты и после этого вводить во взаимодействие с амином формулы H-R1, получая целевые соединения формулы (I). Активирование карбоксильной группы в соединении формулы (III), однако, можно осуществлять также другим образом, например, путем многочисленных известных специалисту способов, которые используют в химии пептидов для образования амидных связей, например путем переведения в смешанный ангидрид или активированный сложный эфир или путем использования карбодиимида, такого как дициклогексилкарбодиимид.

Реакцию активированной сульфониламинокарбоновой кислоты с амином формулы Н-R1 проводят предпочтительно в инертном растворителе, как, например, пиридин, тетрагидрофуран или толуол, без добавки или при добавке инертного вспомогательного основания, например третичного амина или пиридина.

Схема 1

Альтернативно, согласно схеме 2, также сначала ангидриды формулы (IV) можно вводить во взаимодействие с амином формулы H-R1 с получением о-аминобензамида формулы (VII), из которого затем путем реакции с хлорангидридом сульфокислоты формулы R(3)SO₂Cl получают соединение формулы (I). Другая возможность получения промежуточных продуктов формулы (VII), в которых R(2) означает атом водорода, состоит в амидировании о-нитробензойной кислоты формулы (V) с помощью амина формулы HNR(1)R(2) с последующим восстановлением нитрогруппы до аминогруппы.

Схема 2

В случае всех способов может оказаться уместным на определенных реакционных стадиях временно защищать функциональные группы в молекуле. Такие способы введения защитных групп известны специалисту. Выбор защитной группы для рассматриваемых групп и способы их введения и отщепления описаны в литературе и, в случае необходимости, без труда могут быть приспособлены к конкретному случаю.

Предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (I) и их физиологически приемлемые соли, таким образом, можно использовать в случае животного, предпочтительно млекопитающего, и в особенности в случае человека, в качестве лекарственных средств индивидуально, в смесях друг с другом или в виде фармацевтических композиций. Объектом настоящего изобретения являются также соединения формулы (I) и их физиологически приемлемые соли для применения в качестве лекарственных средств, их применение при лечении и профилактике указанных болезней и их применение для получения лекарственных средств для этой цели и лекарственных средств с блокирующим К⁺-канал действием. Далее, объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, которые в качестве активного компонента содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или его физиологически приемлемой соли наряду с обычными, фармацевтически приемлемыми носителями и вспомогательными веществами. Фармацевтические композиции обычно содержат 0,1-90 мас.% соединений формулы (I) и/или их физиологически приемлемых солей. Приготовление фармацевтических композиций можно осуществлять само по себе известным образом. Для этого соединения формулы (I) и/или их физиологически приемлемые соли вместе с одним или несколькими твердыми или жидкими галеновыми носителями и/или вспомогательными веществами и, если желательно, в сочетании с другими лекарственными биологически активными веществами доводят до пригодной формы введения или лекарственной формы, которую затем можно применять в качестве лекарственного средства в медицине человека или животного.

Лекарственные средства, содержащие предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (I) и/или их физиологически приемлемые соли, можно вводить перорально, парентерально, например внутривенно, ректально, путем ингаляции или локально, причем предпочтительное введение в конкретном случае зависит, например, от соответствующей клинической картины излечиваемого заболевания.

Какие вспомогательные вещества пригодны для желательной лекарственной формы, специалисту известно на основании его специального знания. Наряду с растворителями, гелеобразователями, основами суппозиториев, вспомогательными веществами для получения таблеток и другими носителями биологически активных веществ можно использовать, например, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, антивспениватели, улучшающие вкус вещества, способствующие растворению вещества, средства для достижения депо-эффекта, буферные вещества или красители.

Для достижения благоприятного терапевтического действия соединения формулы (I) также можно комбинировать с другими лекарственными биологически активными веществами. Так, при лечении сердечно-сосудистых заболеваний возможны благоприятные комбинации с активными в отношении сердечно-сосудистых заболеваний веществами. В качестве такого рода полезных для сердечно-сосудистых заболеваний компонентов комбинаций используют, например, другие антиаритмические средства, следовательно, антиаритмические средства класса I, класса II или класса III, как, например, блокаторы IK_s - или IK_r-канала, например дофетилид, или снижающие кровяное давление вещества, как АСЕ-ингибиторы (например, эналаприл, каптоприл, рамиприл), антагонисты ангиотензина, активаторы К ⁺-канала, а также блокаторы альфа- и бета-рецепторов, однако также симпатомиметически и адренергически действующие соединения, а также ингибиторы Na⁺/H⁺-обмена, антагонисты кальциевого канала, ингибиторы фосфодиэстеразы и другие позитивно инотропно действующие вещества, как, например, гликозиды наперстянки, или диуретики.

Для пероральной формы применения, активные вещества смешивают с пригодными для этой цели добавками, такими как носители, стабилизаторы или инертные разбавители, и обычными способами доводят до пригодных форм введения, таких как таблетки, драже, разъемные капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертных носителей можно использовать, например, гуммиарабик, магнезию, карбонат магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкозу или крахмал, в особенности кукурузный крахмал. При этом приготовление можно осуществлять как в виде сухого, так и в виде влажного гранулята. В качестве масляных носителей или в качестве растворителей можно использовать, например, растительные или животные масла, такие как подсолнечное масло или рыбий жир. В качестве растворителей для водных или спиртовых растворов можно использовать, например, воду, этанол или растворы сахаров или их смеси. Другими вспомогательными веществами, также для других форм применения, являются, например, полиэтиленгликоли и полипропиленгликоли.

Для подкожного или внутривенного введения активные соединения, в желательном случае, вместе с обычными для этой цели веществами, такими как способствующие растворению вещества, эмульгаторы или другие вспомогательные вещества, растворяют, суспендируют или эмульгируют с получением раствора, суспензии или эмульсии. Соединения формулы (I) и их физиологически приемлемые соли можно также лиофилизировать и полученные лиофилизаты использовать, например, для приготовления препаратов для инъекций или вливаний. В качестве растворителей можно использовать, например, воду, физиологический раствор хлорида натрия или спирты, например этанол, пропанол, глицерин, наряду с ними также растворы сахаров, такие как растворы глюкозы или маннита, или также смеси из различных указанных растворителей.

В качестве фармацевтической композиции для введения в форме аэрозолей или спреев пригодны, например, растворы, суспензии или эмульсии биологически активных веществ формулы (I) или их физиологически приемлемых солей в фармацевтически приемлемом растворителе, таком как в особенности этанол или вода, или смеси таких растворителей. Лекарственная форма при необходимости также может содержать еще другие фармацевтические вспомогательные вещества, такие как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, а также пропеллент. Такая композиция содержит биологически активное вещество обычно в концентрации от примерно 0,1 мас.% до 10 мас.%, в особенности от примерно 0,3 мас.% до 3 мас.%.

Дозировка вводимого биологически активного вещества формулы (I), соответственно, его физиологически приемлемой соли, зависит от конкретного случая и, как обычно, должна быть приспособлена для оптимального воздействия в действительных условиях конкретного случая. Так, естественно, она зависит от частоты введения и от интенсивности и продолжительности действия и используемых, соответственно, для терапии или профилактики соединений, однако также от типа и интенсивности излечиваемого заболевания, а также от пола, возраста, массы и индивидуальной чувствительности излечиваемого человека или животного и от того, проводят ли лечение в остром случае или профилактически. Обычно суточная доза соединения формулы (I) при введении пациенту массой примерно 75 кг составляет 0,001-100 мг/кг массы тела, предпочтительно 0,01-20 мг/кг массы тела. Дозу можно вводить в виде разовой дозы или разделять на несколько, например две, три или четыре разовые дозы. При лечении острых случаев нарушений сердечного ритма, например, в стационаре может оказаться полезным также парентеральное введение путем инъекции или вливания, например, путем длительного внутривенного вливания.

Экспериментальная часть

Список сокращений:

DMAP	4-диметиламинопиридин
DMF	диметилформамид
EDAC	N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид
НОВТ	1-гидрокси-1Н-бензотриазол
BuLi	бутиллитий
MS	масс-спектр
ES	ионизация электронным распылением

Общая методика 1:Взаимодействие антраниловых кислот с сульфонилхлоридами с образованием сульфониламинобензойных кислот (аналогично Organic Syntheses, 32, 8 (1952))

К раствору 260 г (2,4 моль) карбоната натрия и 1 моль соответствующей антраниловой кислоты в 1,5 л воды при температуре 60°С порциями добавляют 1,2 моль соответствующего хлорангидрида сульфокислоты. Реакционную смесь нагревают вплоть до полного превращения (приблизительно 1-6 часов) при температуре 60-80°С, причем, если необходимо, дополнительно вводят хлорангидрид сульфокислоты. После охлаждения реакционную смесь выливают в 500 мл 6 М соляной кислоты, выпавший осадок отфильтровывают под вакуумом и высушивают в сушильном шкафу при температуре 45°С. Если продукт осаждается не кристаллическим, его выделяют путем экстракции с помощью этилацетата.

Предшественник 1а: 2-(толуол-4-сульфониламино)бензойная кислота

Согласно общей методике 1 из 6,85 г антраниловой кислоты и 10,5 г ангидрида п-толуолсульфокислоты получают 9,6 г целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета.

MS (ES): 293 (М+1).

Предшественник 1b: 2-бутилсульфониламино-5-метилбензойная кислота

Согласно общей методике 1 из 5 г 5-метилантраниловой кислоты и 6,2 г бутансульфонилхлорида получают 4,2 г 2-бутилсульфониламино-5-метилбензойной кислоты.

MS (ES): 272 (M+1).

Предшественник 1с: 2-(4-метоксибензолсульфониламино)-6-метил-бензойная кислота

Согласно общей методике 1 из 1,5 г 6-метилантраниловой кислоты и 2,3 г 4-метоксибензолсульфонилхлорида получают 1,6 г целевого соединения в виде вязкого масла.

MS (ES): 323 (M+1).

Согласно общей методике 1 синтезируют, в частности, следующие дальнейшие предшественники:

Предшественник	Структура	Масса (ES)
1d		312(M+1)
1e		326(M+1)
1f		310(M+1)
1g		306(M+1)
1h		306(M+1)
1i		308(M+1)
1j		278(M+1)
1k		326(M+1)
1l		312(M+1)
1m		326(M+1)
1n		292(M+1)
1o		322(M+1)
1p		376(M+1)
1q		356(M+1)
1r		322(M+1)
1s		322(M+1)
1t		352(M+1)
1u		272(M+1)

Общая методика 2: Превращение сульфониламинобензойных кислот в соответствующие хлорангидриды кислот

А) с помощью пентахлорида фосфора:

8 ммоль сульфониламинобензойной кислоты суспендируют в 15 мл безводного толуола и при комнатной температуре медленно вносят 9,6 ммоль пентахлорида фосфора. Смесь перемешивают в течение 3 часов при температуре 50°С, охлаждают до температуры 0°С, хлорангидрид кислоты отфильтровывают под вакуумом, промывают небольшим количеством толуола и высушивают в вакуумном сушильном шкафу при температуре 45°С.

Предшественник 2а: 2-(4-толуолсульфониламино)бензоилхлорид

Из 9,6 г 2-(толуол-4-сульфониламино)бензойной кислоты (предшественник 1а) и 8,3 г пентахлорида фосфора получают 7,5 г целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета.

MS (ES; определяют в виде сложного метилового эфира после добавки метанола): 306 (M+1).

В) с помощью тионилхлорида:

8 ммоль сульфониламинобензойной кислоты в 6 мл тионилхлорида нагревают в течение 3 часов при температуре 60°С, концентрируют и остаток дважды выпаривают совместно с толуолом.

Предшественник 2b: хлорангидрид 2-(4-метоксибензолсульфониламино)бензойной кислоты

Из 2,4 г 2-(4-метоксибензолсульфониламино)бензойной кислоты и 5 мл тионилхлорида получают 2,2 г целевого соединения.

MS (ES; определяют в виде сложного метилового эфира после добавки метанола): 322 (M+1).

Согласно общей методике 2 (варианты А и В) получают, в частности, следующие предшественники:

Предшественник	Структура	Масса (ES; после добавки метанола к хлорангидриду кислоты); определение в виде сложного метилового эфира
2c		326(M+1)
2d		340(M+1)
2e		324(M+1)
2f		320(M+1)
2g		320(M+1)
2h		336(M+1)
2i		292(M+1)
2j		340(M+1)
2k		326(M+1)
2l		340(M+1)
2m		306(M+1)
2n		336(M+1)
2o		390(M+1)
2p		370(M+1)
2q		336(M+1)
2r		336(M+1)
2s		366(M+1)
2t		286(M+1)
2u		286(M+1)

Общая методика 3А: Получение вторичных аминов путем восстановительного аминирования

0,18 ммоль первичного амина растворяют в 200 мл метанола, смешивают с 0,09 моль альдегида, 0,18 ммоль цианоборгидрида натрия, а также 0,18 ммоль ледяной уксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Раствор концентрируют, обрабатывают этилацетатом и дважды промывают раствором NaHCO ₃. Органическую фазу концентрируют и остаток перегоняют в высоком вакууме. В случае труднолетучих вторичных аминов отгоняют летучие компоненты, остаток растворяют в диэтиловом эфире/тетрагидрофуране, смешивают с раствором HCl в диэтиловом эфире и выпавший в осадок гидрохлорид отфильтровывают под вакуумом, промывают диэтиловым эфиром и высушивают. Полученные вторичные амины без дальнейшей очистки используют в реакциях с сульфониламинобензоилхлоридами или сульфониламинобензойными кислотами.

Предшественник 3а: бензил-(1-метил-1Н-имидазол-2-илметил)амин

Согласно общей методике из 19,4 г бензиламина и 10 г 2-формил-1-метилимидазола получают 20,5 г гидрохлорида.

MS (ES+): m/z = 202 (M+1).

Предшественник 3b: бензилпиридин-3-илметиламин

Согласно общей методике из 4,32 г 3-пиридилметиламина и 2,12 г бензальдегида после перегонки в трубке с шаровым расширением при давлении 0,1 мбар и температуре 130°С получают 2,8 г вторичного амина.

MS (ES+): m/z = 199 (M+1).

Предшественник 3с: бензил-(3-имидазол-1-илпропил)амин

Согласно общей методике из 12,5 г 3-имидазол-1-илпропиламина и 5,3 г бензальдегида после перегонки в трубке с шаровым расширением при давлении 0,1 мбар и температуре 130°С получают 3,5 г вторичного амина.

MS (ES+): m/z = 216 (M+1).

Согласно общей методике 3А получают, в частности, следующие соединения:

Предшественник	Структура	Масса
3d		188(M+1)
3e		199(M+1)
3f		204(M+1)
3g		202(M+1)
3h		238(M+1)
3i		162(M+1)
3j		163(M+1)
3k		177(M+1)
3o		231(M+1)
3p		214(M+1)
3q		211(M+1)
3r		199(M+1)

Общая методика 3В: Получение -разветвленных аминов из кетонов

К раствору 200 ммоль гидроксиламмонийхлорида и 200 мл ацетата натрия в 120 мл воды при температуре 30°С прикапывают раствор 67 ммоль соответствующего кетона в 120 мл этанола и нагревают вплоть до полного превращения (1-3 часа) при температуре 60°С. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой и выпавший в осадок оксим отфильтровывают под вакуумом или, если необходимо, выделяют путем экстракции. Полученный продукт растворяют в 100 мл метанола, 100 мл тетрагидрофурана и 10 мл концентрированного раствора аммиака и в присутствии никеля Ренея при комнатной температуре и нормальном давлении гидрируют вплоть до прекращения поглощения водорода. После отфильтровывания катализатора и концентрирования реакционной смеси получают соответствующий амин, который, если необходимо, очищают путем хроматографии.

Предшественник 3l: 1-бензилпропиламин

Согласно общей методике 3В из 10 г 1-фенил-2-бутанона получают 4,5 г целевого соединения.

Предшественник 3m: 1-пиридин-4-илпропиламин

Согласно общей методике 3В из 10 г 4-пропионилпиридина получают 10,2 г целевого соединения.

Предшественник 3n: 1-пиридин-3-илпропиламин

Согласно общей методике 3В из 1 г 4-пропионилпиридина получают 0,9 г целевого соединения.

Предшественник 3s: 1-циклопропил-1-фенилметиламингидрохлорид

а) N-(Циклопропилфенилметил)формамид

14,8 г (0,1 моль) циклопропилфенилкетона, 11,4 мл (0,3 моль) муравьиной кислоты и 20 мл (0,5 моль) формамида нагревают в течение 18 часов при температуре 160°С. После охлаждения смешивают со 100 мл воды и экстрагируют два раза по 50 мл диэтилового эфира. Эфирную фазу промывают с помощью 50 мл 10%-ного раствора карбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Получают 13,6 г (77,4 ммоль) масла желтого цвета.

b) 1-Циклопропил-1-фенилметиламингидрохлорид

13,6 г (77,4 ммоль) N-(циклопропилфенилметил)формамида (см. а) в 100 мл 2 н. соляной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. После охлаждения экстрагируют 2 раза по 50 мл дихлорметана и водную фазу концентрируют. Остаток обрабатывают с помощью 30 мл 2-пропанола, нагревают до кипения и в течение ночи охлаждают в холодильнике. Выпавшие в осадок кристаллы 1-циклопропил-1-фенилметиламингидрохлорида в количестве 3,85 г (21 ммоль) отфильтровывают под вакуумом и высушивают в вакуумном сушильном шкафу.

Предшественник 3t: циклопропилпиридин-2-илметиламингидрохлорид

а) Циклопропилпиридин-2-илметиленамин

К 100 мл (160 ммоль) раствора н-BuLi в 300 мл диэтилового эфира при температуре -70°С в течение 20 минут прикапывают раствор 25 г (157,5 ммоль) 2-бромпиридина в 100 мл диэтилового эфира. Раствор темно-красного цвета перемешивают в течение 5 часов и затем смешивают с 8,8 г (131 ммоль) нитрила циклопропанкарбоновой кислоты в 100 мл диэтилового эфира. Смесь перемешивают при температуре -70°С в течение 30 минут, нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение следующих 30 минут. Затем добавляют 15 г Na₂SO₄ × 10 H₂O и продолжают перемешивание в течение 1 часа. Раствор красного цвета смешивают с Na₂SO₄, отфильтровывают и концентрируют. Продукт перегоняют в трубке с шаровым расширением при температуре 75-120°С и давлении 0,3 мбар в виде светло-желтого масла (18,6 г, 127 ммоль) и хранят при температуре -18°С.

b) Циклопропилпиридин-2-илметиламингидрохлорид

2,72 г (18,6 ммоль) циклопропилпиридин-2-илметиленамина (см. а) растворяют в 35 мл безводного метанола. При температуре 0°С порциями добавляют 0,69 г (18,6 ммоль) NaBH₄. После выдерживания в течение 30 минут при температуре 0°С перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре, с помощью 1 М HCl устанавливают значение рН 3, метанол удаляют в ротационном испарителе и остаток подвергают сушке вымораживанием. Получают 8,8 г циклопропилпиридин-2-илметиламингидрохлорида, который смешан с неорганическими солями и борной кислотой.

Предшественник 3u: циклопропилпиридин-3-илметиламингидрохлорид

а) Циклопропилпиридин-3-илметиленамин

Соответственно методике получения предшественника 3р из 8,8 г (131 ммоль) нитрила циклопропанкарбоновой кислоты, 25 г (157,5 ммоль) 3-бромпиридина и 173 ммоль н-BuLi в виде раствора, после перегонки в трубке с шаровым расширением (температура 130°С, давление 0,2 мбар), выделяют 7,5 г (51 ммоль) амина в виде масла желтого цвета.

b) Циклопропилпиридин-3-илметиламингидрохлорид

Соответственно методике получения предшественника 3р из 7,5 г (51,5 ммоль) амина (см. а) и 1,9 г (51,4 ммоль) NaBH₄ получают 16,6 г циклопропилпиридин-3-илметиламингидрохлорида, который смешан с неорганическими солями и борной кислотой.

Предшественник 3v: 1-(5-метилфуран-2-ил)пропиламин

К 5 г (36 ммоль) 2-метил-5-пропионилфурана и 28,2 г (366 ммоль) ацетата аммония в 300 мл метанола при перемешивании порциями добавляют 11,35 г (180 ммоль) цианборгидрида натрия и оставляют реагировать в течение 18 часов при комнатной температуре. Смесь далее концентрируют, смешивают с 200 мл дихлорметана и органическую фазу промывают 3 раза по 50 мл раствора гидрокарбоната натрия, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Получают 3,9 г (28 ммоль) амина в виде масла светло-желтого цвета.

Предшественник 3w: 1-фенилпроп-2-иниламингидрохлорид

Соединение получают соответственно методике Bjon M. Nilsson и др., J. Heterocycl. Chem., 26 (2), 269-275 (1989), исходя из 1-фенил-2-пропинилового спирта путем реакции Риттера и последующего гидролиза под действием соляной кислоты.

Предшественник 3х: С-циклопропил-С-(6-метоксипиридин-2-ил)-метиламин

а) Циклопропанкарбальдегид-О-бензилоксим

6,7 г (95,6 ммоль) циклопропанкарбальдегида вместе с 15,3 г (95,6 ммоль) О-бензилгидроксиламина и 15,7 г (191,2 ммоль) ацетата натрия в 250 мл этанола перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре, концентрируют и смешивают с Na ₂SO₄. Остаток экстрагируют 3 раза по 50 мл дихлорметана, органическую фазу концентрируют и сырой продукт очищают путем хроматографии на силикагеле. Получают 5 г (28,6 ммоль) бесцветной жидкости.

b) О-Бензил-N-[циклопропил(6-метоксипиридин-2-ил)метил]гидроксиламин

3,76 г (20 ммоль) 2-бром-6-метоксипиридина в 20 мл тетрагидрофурана при температуре -78°С смешивают с 8,8 мл (22 ммоль) н-BuLi (2,5 М в толуоле). Спустя 30 минут этот раствор темно-красного цвета добавляют к раствору 1,4 г (8 ммоль) циклопропанкарбальдегид-О-бензилоксима (см. а) и 2,52 мл (20 ммоль) эфирата трифторида бора в 40 мл толуола, который перемешивали при температуре -78°С в течение 15 минут. Перемешивают в течение 4 часов при температуре -78°С, медленно нагревают до комнатной температуры, смешивают с водой и затем подщелачивают с помощью насыщенного раствора Na₂ CO₃. Органическую фазу отделяют, водную фазу экстрагируют толуолом и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Сырой продукт обрабатывают с помощью 12 мл ацетонитрила, отделяют нерастворимые компоненты и продукт выделяют с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) в количестве 650 мг в виде масла красного цвета.

с) С-Циклопропил-С-(6-метоксипиридин-2-ил)метиламин

650 мг (2,3 ммоль) О-бензил-N-[циклопропил(6-метоксипиридин-2-ил)метил]гидроксиламина (см. b) растворяют в 18 мл ледяной уксусной кислоты и разбавляют с помощью 18 мл воды. К этому раствору добавляют 3,3 г цинковой пыли и суспензию оставляют реагировать в течение 24 часов в ультразвуковой бане. Смесь фильтруют через кизельгур, дополнительно промывают полуконцентрированной уксусной кислотой, фильтрат частично концентрируют и с помощью насыщенного раствора карбоната натрия доводят до значения рН 11. Экстрагируют 3 раза по 100 мл дихлорметана, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Получают 0,4 г (2,2 ммоль) продукта в виде масла темно-красного цвета.

Общая методика 4А: Получение амидов 2-аминобензойной кислоты из 2-нитробензойных кислот

Соответствующую 2-нитробензойную кислоту сначала, аналогично общим методикам 2 и 5, вводят во взаимодействие с соответствующим амином с получением амида 2-нитробензойной кислоты. Затем 4 ммоль амида 2-нитробензойной кислоты в 50 мл тетрагидрофурана и 50 мл метанола в присутствии в количестве на кончике шпателя 10%-ного палладия-на-угле гидрируют при комнатной температуре и нормальном давлении. Отфильтровывают под вакуумом от катализатора, реакционную смесь концентрируют и получают соответствующий амид 2-аминобензойной кислоты.

Таким образом, синтезируют, в частности, следующий предшественник:

Предшественник	Структура	Масса
4a		318(M+1)

Общая методика 4В: Получение амидов 2-аминобензойной кислоты из ангидрида изатиновой кислоты

Раствор 20 ммоль ангидрида изатиновой кислоты и 22 ммоль соответствующего амина в 75 мл диметилформамида нагревают при температуре 60°С вплоть до полного превращения. Реакционную смесь смешивают со 100 мл воды и продукт отфильтровывают под вакуумом или выделяют путем экстракции.

Предшественник 4b: (S)-2-амино-N-(1-фенилпропил)бензамид

Согласно общей методике 4В из 3 г (S)-1-фенилпропиламина и 3,2 г ангидрида изатиновой кислоты после выдерживания в течение 2 часов при температуре 60°С получают 3,4 г целевого соединения.

Общая методика 5: Взаимодействие сульфониламинобензоилхлоридов с аминами

К раствору 0,66 ммоль соответствующего амина и 0,9 ммоль триэтиламина в 3 мл дихлорметана добавляют 0,6 ммоль соответствующего сульфониламинобензоилхлорида и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют с помощью 5 мл воды и 10 мл дихлорметана и органическую фазу промывают последовательно с помощью 1 М раствора соляной кислоты и насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. После высушивания над сульфатом магния раствор концентрируют в вакууме и продукт, если необходимо, очищают путем препаративной ВЭЖХ или колоночной хроматографии.

Пример 1: (S)-2-Фенилсульфониламино-5-хлор-N-(1-фенилэтил)бензамид

Согласно общей методике 5 из 2-фенилсульфониламино-5-хлорбензоилхлорида и S-(-)-1-метилбензиламина получают 61 мг целевого соединения. MS (ES+): m/z = 415 (М+1).

Пример 2: (R)-2-Фенилсульфониламино-5-хлор-N-(1-фенилэтил)бензамид

Согласно общей методике 5 из 2-фенилсульфониламино-5-хлорбензоилхлорида и R-(+)-1-метилбензиламина получают 160 мг целевого соединения. MS (ES+): m/z = 415 (М+1).

Пример 3: (S)-2-Фенилсульфониламино-5-хлор-N-(1-фенилпропил)бензамид

Согласно общей методике 5 из 2-фенилсульфониламино-5-хлорбензоилхлорида и S-(-)-1-этилбензиламина получают 140 мг целевого соединения. MS (ES+): m/z = 429 (М+1).

Пример 4: (R)-2-Фенилсульфониламино-5-хлор-N-(1-фенилпропил)бензамид

Согласно общей методике 5 из 2-фенилсульфониламино-5-хлорбензоилхлорида и R-(+)-1-этилбензиламина получают 130 мг целевого соединения. MS (ES+): m/z = 429 (М+1).

Пример 5: (S)-2-Фенилсульфониламино-5-хлор-N-[1-(4-метоксифенил)этил]-бензамид

Согласно общей методике 5 из 2-фенилсульфониламино-5-хлорбензоилхлорида и S-(-)-1-(4-метоксифенил)этиламина получают 136 мг целевого соединения. MS (ES+): m/z = 445 (М+1).

Пример 6: (R)-2-Фенилсульфониламино-5-хлор-N-[1-(4-метоксифенил)этил]-бензамид

Согласно общей методике 5 из 2-фенилсульфониламино-5-хлорбензоилхлорида и R-(+)-1-(4-метоксифенил)этиламина получают 112 мг целевого соединения. MS (ES+): m/z = 445 (М+1).

Пример 7: 2-Фенилсульфониламино-5-хлор-N-(фенилпиридин-2-илметил)бензамид

Согласно общей методике 5 из 2-фенилсульфониламино-5-хлорбензоилхлорида и С-фенил-С-пиридин-2-илметиламина получают 211 мг целевого соединения. MS (ES+): m/z = 478 (М+1).

Пример 8: N-Бензил-N-пиридин-3-илметил-2-(толуол-4-сульфониламино)-бензамид

Согласно общей методике 5 из 0,93 г 2-п-толуолсульфониламинобензоилхлорида и 0,65 г бензилпиридин-3-илметиламина (предшественник 3b) получают 1,1 г целевого соединения. Соединение, после добавки раствора HCl в диэтиловом эфире, выделяют в виде соли белого цвета. MS(ES+):m/z=472 (М+1).

Соответственно общей методике 5 получают, в частности, следующие соединения примеров:

Пример	Структура	Масса
9		425(М+1)
10		443(М+1)
11		421(М+1)
12		401(М+1)
13		387(М+1)
14		391(М+1)
15		419(М+1)
16		435(М+1)
17		393(M+1)
18		421(M+1)
19		425(M+1)
20		353(M+1)
21		373(M+1)
22		407(M+1)
23		421(M+1)
24		421(M+1)
25		421(M+1)
26		421(М+1)
27		421(М+1)
28		421(М+1)
29		421(М+1)
30		475(М+1)
31		477(М+1)
32		489(М+1)
33		472(М+1)
34		436(М+1)
35		511(М+1)
36		475(M+1)
37		435(M+1)
38		461(M+1)
39		503(M+1)
40		489(M+1)
41		505(М+1)
42		450(М+1)
43		559(М+1)
44		492(М+1)
45		506(М+1)
46		490(М+1)
47		502(М+1)
48		436(М+1)
49		450(М+1)
50		488(М+1)
51		453(M+1)
52		409(М+1)
53		440(M+1)

Общая методика 6: Взаимодействие сульфониламинобензойных кислот с аминами

К раствору 0,42 ммоль соответствующей сульфониламинобензойной кислоты, 0,44 ммоль НОВТ и 0,44 ммоль EDAC в 5 мл тетрагидрофурана при температуре 0°С прикапывают 0,44 ммоль соответствующего амина и перемешивают в течение 4-12 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают разбавленной соляной кислотой и раствором гидрокарбоната натрия. После высушивания над сульфатом магния и концентрирования в вакууме получают соответствующий амид, который, если необходимо, очищают путем препаративной ВЭЖХ.

Пример 54: 2-(Бутилсульфониламино)-N-циклогексил-5-метилбензамид

Из 200 мг 2-бутилсульфониламино-5-метилбензойной кислоты (предшественник 1b) и циклогексиламина, согласно общей методике 6, получают 184 мг целевого соединения. MS (ES+): m/z = 353 (M+1).

Согласно общей методике 6 получают, в частности, следующие соединения примеров:

Пример	Структура	Масса
55		375(M+1)
56		375(M+1)
57		375(M+1)
58		375(M+1)

Общая методика 7: Взаимодействие амидов 2-аминобензойной кислоты с сульфонилхлоридами

К раствору 0,2 ммоль соответствующего амида 2-амино-бензойной кислоты (предшественник 4) и 0,6 ммоль пиридина в 5 мл дихлорметана при температуре 0°С прикапывают раствор 0,3 ммоль соответствующего сульфонилхлорида в 2 мл дихлорметана и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Органическую фазу промывают водой, разбавленной соляной кислотой и раствором гидрокарбоната натрия и полученный сырой продукт, если необходимо, очищают путем препаративной ВЭЖХ.

Таким же образом получают, в частности, следующие продукты:

Пример	Структура	Масса
59		409(M+1)
60		409(M+1)
61		445(M+1)
62		445(M+1)
63		425(M+1)
64		425(M+1)
65		488(M+1)
66		463(M+1)
67		479(M+1)
68		429(M+1)
69		395(M+1)
70		488(M+1)
71		438(M+1)
72		486(M+1)
73		361(M+1)
74		389(M+1)
75		409(M+1)
76		409(M+1)
77		409(M+1)

Необходимый в случае примера 74 3-метилбутилсульфонил-хлорид получают из 3-метилбутилбромида путем введения во взаимодействие с раствором сульфита аммония при температуре кипения с обратным холодильником до образования сульфокислоты с последующим хлорированием с помощью пентахлорида фосфора до образования сульфонилхлорида.

По аналогии с вышеприведенными примерами и путем применения одной или нескольких общих методик 1-7 получают, далее, следующие соединения:

Пример	Структура			Масса
78				409(М+1)
79				472(М+1)
80				485(М+1)
81				493(М+1)
82				465(М+1)
83				474(М+1)
84			478(M+1)
85			425(M+1)
86			460(M+1)
87			486(M+1)
88			503(M+1)
89			509(M+1)
90			439(M+1)
91			457(M+1)
92			453(M+1)
93			451(M+1)
94			407(M+1)
95			431(M+1)
96			455(М+1)
97			455(М+1)
98			395(М+1)
99			439(М+1)
100			483(М+1)
101			504(М+1)
102			479(M+1)
103			439(M+1)
104			443(M+1)
105			395(M+1)
106			447(M+1)
107			511(M+1)
108			497(M+1)
109			493(M+1)
110			496(M+1)
111			473(M+1)
112			461(M+1)
113			450(M+1)
114			389(М+1)
115			427(M+1)
116			465(M+1)

Соответственно общей методике 5 получают следующие соединения примеров:

Пример	Структура	Масса
117		504(М+1)
118		487(М+1)
119		484(М+1)
120		480(М+1)
121		476(М+1)
122		465(М+1)
123		453(М+1)
124		452(М+1)
125		402(М+1)
126		436(М+1)
127		432(М+1)
128		385(М+1)
129		432(М+1)
130		509(М+1)
131		452(М+1)
132		402(М+1)
133		440(М+1)
134		468(М+1)
135		443(М+1)
136		393(М+1)

Соответственно общей методике 6 получают следующие соединения примеров:

Пример	Структура	Масса
137		406(М+1)
138		404(М+1)
139		470(М+1)
140		492(М+1)
141		454(М+1)
142		454(М+1)
143		417(М+1)
144		390(М+1)
145		399(М+1)

Соответственно общей методике 7 получают следующие соединения примеров:

Пример	Структура	Масса(ES)
146		377(M+1)
147		377(M+1)
148		391(M+1)
149		391(M+1)
150		455(M+1)
151		455(M+1)

Пример 152: 5-Гидрокси-N-(1-фенилпропил)-2-(толуол-4-сульфониламино)-бензамид

Соединение получают из соединения примера 90 путем расщепления простого метилового эфира с помощью трибромида бора.

Фармакологические исследования

Kv1.5-каналы человека экспрессировали в ооцитах Xenopus. Для этого сначала ооциты выделяли из Xenopus laevis и дефолликулировали. Затем в эти ооциты инъецировали in vitro синтезированную, кодирующую Kv1.5 РНК. После экспрессии Kv1.5-протеина в течение 1-7 дней в ооцитах измеряли Kv1.5-потоки с помощью метода фиксации разности потенциалов при использовании двух микроэлектродов. Kv1.5-каналы при этом, как правило, активировали с помощью длящихся 500 мс скачков напряжения при 0 мВ и 40 мВ. Электролизер промывали раствором нижеследующего состава: 96 ммоль NaCl, 2 ммоль KCl, 1,8 ммоль CaCl₂, 1 ммоль MgCl₂, 5 ммоль ГЕПЕС (оттитрован с помощью NaOH до рН 7,4). Эти эксперименты осуществляли при комнатной температуре. Для сбора данных и анализа использовали усилитель Geneclamp (Axon Instruments, Foster City, США) и преобразователь MacLab D/A и программное обеспечение (ADInstruments, Castle Hill, Австралия). Предлагаемые согласно изобретению вещества тестировали, помещая в электролит различной концентрации. Активность веществ определяли в виде ингибирования в процентах контрольного потока Kv1.5, который получали, когда в раствор не добавляли никакого вещества. Данные затем экстраполировали при использовании уравнения Хилла для определения ингибирующих концентраций IC₅₀ соответствующих веществ.

Таким образом, для нижеуказанных соединений определены следующие значения IC₅₀:

Пример	IC 50 [мкмоль]
1	5,5
2	8,2
3	2,8
4	4,1
5	4,5
6	8,2
7	5,1
8	0,9
9	4,9
10	2,5
11	8,0
12	5,4
13	10,0
14	8,5
15	7,8
16	6,4
17	7,5
18	6,7
19	4,2
20	7,7
21	5,2
22	4,8
23	5,0
24	3,0
25	3,4
26	0,6
27	5,6
28	3,2
29	5,1
30	0,7
31	2,6
32	8,5
33	6,5
34	3,1
35	2,0
36	2,0
37	1,9
38	1,6
39	> 10
40	0,8
41	1,9
42	5,0
43	5,4
44	2,9
45	2,5
46	1,2
47	4,7
48	> 10
49	6,3
50	0.7
51	3,6
52	3,0
53	2,5
54	4,0
55	4,6
56	10,0
57	5,0
58	>10
59	1,7
60	0,7
61	5,6
62	3,5
63	1,7
64	0,6
65	4,8
66	4,0
67	5,8
68	2,9
69	1,3
70	3,8
71	6,9
72	5,0
73	3,1
74	1,7
75	2,9
76	4,7
77	2,6
78	2,7
79	0,7
80	1,2
81	0,4
82	3,2
83	1,9
84	1,0
85	5,2
86	1,8
87	6,0
88	3,9
89	3,2
90	0,5
91	0,8
92	0,9
93	1,1
94	1,0
95	0,7
96	1,0
97	0,9
98	2,0
99	0,9
100	1,6
101	0,9
102	0,7
103	1,4
104	1,0
105	2,6
106	3,8
107	0,9
108	1,2
109	1,1
110	1,0
111	1,7
112	0,5
113	2,6
114	1,4
115	2,4
116	1,1
117	2,4
118	2,2
119	2,7
120	1,4
121	0,6
122	1,2
123	2,9
124	1,0
125	1,8
126	0,6
127	3,3
128	2,2
129	1,3
130	0,7
131	0,7
132	1,0
133	1,4
134	0,9
135	1,2
136	0,9
137	2,4
138	1,8
139	1,0
140	1,4
141	1,1
142	0,7
143	3,6
144	2,8
145	2,6
146	2,5
147	3,8
148	2,1
149	2,2
150	0,3
151	1,5
152	2,6