способ получения 3-индолилфенилметил 2-замещенных циклических альфа-кетонов

Формула изобретения

Способ получения 3-индолилфенилметил 2-замещенных циклических -кетонов общей формулы

где R означает число атомов углерода от одного до двух, с аннелированным бензольным кольцом или замещенной метилиденовой группой, которая представляет собой 2-метилпропилиден или 2-фенилметилиден, заключающийся в том, что -фенил-нор-грамин подвергают взаимодействию с циклическим кетоном формулы

где R определен выше,

в кипящем изопропиловом спирте в присутствии в качестве основания ацетата натрия, или пиридина, или триэтиламина, или щелочи, или хирального амина, такого как цинхонина.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к области химии гетероциклических соединений, обладающих потенциальной биологической активностью, в частности к способу получения 3-индолилфенилметил 2-замещенных циклических -кетонов.

Известно, что 2-алкилзамещенные -инданоны предложены как ингибиторы ацетилхолинестеразы, что может явиться терапевтическим эффектом для лечения болезни Альцгеймера [Y.Yamamoto, Y.Ishihara, I.D.Kuntz, J. Med. Chem., 1994, 37, 3141-3153].

Наиболее близким является способ получения 2-(1H-индол-3-илметил)циклопентанона алкилированием енаминов циклических кетонов грамином (N-(1H-индол-3-илметил)-N,N-диметиламином), в присутствии в качестве катализатора кислот (п-толуолсульфокислоты), с последующим гидролизом образующихся енаминов. [Г.И.Жунгиету, В.А.Будылин, А.Н.Кост. Препаративная химия индола. Кишинев, Штиинца, 1975, стр.179].

Недостатком способа, принятого за прототип, является невозможность диастереонаправленного синтеза получения 3-индолилфенилметил 2-замещенных циклических -кетонов (ввиду отсутствия двух хиральных центров).

Задачей изобретения является разработка способа диастереонаправленного 3-индолилфенилметил 2-замещенных циклических -кетонов.

Поставленная задача решается способом получения 3-индолилфенилметил 2-замещенных циклических -кетонов, имеющих несколько хиральных центров с противоположной конфигурацией асимметрических атомов углерода, путем алкилирования циклических кетонов (имеющих Е-конфигурацию енолятов) грамином, в присутствии основания и органического растворителя, причем в качестве грамина используют -фенил-нор-грамин, в качестве органического растворителя используют этиловый или изопропиловый спирт, а в качестве основания используют ацетат натрия или пиридин, или триэтиламин, или щелочи, или амины, в том числе и хиральные (хинин или цинхонин, или анабазин).

Пример 1 (по прототипу)

Смесь 1. 805 г 1-морфолиноциклопентена, 2.06 г грамина и 12 мг п-толуолсульфокислоты нагревают в инертной атмосфере 30 мин при 130-135°С. Смесь охлаждают, добавляют 4 мл диоксана, 0.5 мл воды и кипятят 1 ч. Растворитель упаривают в вакууме, остаток растворяют в хлористом метилене, промывают разбавленной уксусной кислотой, раствором соды и водой. После удаления растворителя остаток хроматографируют на колонке с окисью алюминия. Выход 2-(1H-индол-3-илметил)циклопентанона 1,613 г (64%), т.пл. 61-62°С (из смеси бензол-петролейный эфир). Г.И.Жунгиету, В.А.Будылин, А.Н.Кост. Препаративная химия индола. Кишинев, Штиинца, 1975, стр.179.

Пример 2

(2S*)-2-[(R*)-1H-индол-3-ил(фенил)метил]-2,3-дигидро-1H-инден-1-он

К кипящему раствору 1.0 г -фенил-нор-грамина (0.42 ммоля) в 10 мл изопропанола добавляют раствор 0.1 ммоля триэтиламина в 1 мл Н₂ О и 0.625 ммоля 1-инданона.

Нагревают при температуре кипения в токе инертного газа до исчезновения исходного соединения. Контроль по ТСХ (Silufol UV-254, система EtOAc-CCl₄ (1:4)). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из водного спирта. Т.пл. 246°С (из EtOH). m/z (I_ОТН (%)): 337 [М]⁺ (14), 206 [IndCHPh] ⁺ (100). Найдено (%): С, 85.64; Н, 5.71; N, 4.01. C ₂₄H₁₉NO. Вычислено (%): С, 85.43; Н, 5.68; N, 4.15.

Пример 3

(2S*)-2-[(R*)-1H-индол-3-ил(фенил)метил]-3,4-дигидро-1(2H)-нафталенон

К кипящему раствору 1.0 г -фенил-нор-грамина (0.42 ммоля) в 10 мл изопропанола добавляют раствор 0.1 ммоля ацетата натрия в 1 мл Н₂ О и 0.625 ммоля 1-тетралона.

Нагревают при температуре кипения в токе инертного газа до исчезновения исходного соединения. Контроль по ТСХ (Silufol UV-254, система EtOAc-CCl ₄ (1:4)). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта.

Белые кристаллы, Т.пл. 138-139°С (водн. i-PrOH). Масс-спектр m/z (Iотн., %): 351 [M]⁺ (17), 206 [IndCHPh] ⁺ (100); Найдено, %: С 85.63; Н 6.04; N 3.87. C ₂₅H₂₁NO. Вычислено, %: С 85.44; Н 6.02; N 3.99.

Пример 4

(2S*)-2-[(R*)2-[1H-индол-3-ил(фенил)метил]-5-[2-метилпропилиден]циклопентанон

К кипящему раствору 1.0 г -фенил-нор-грамина (0.42 ммоля) в 10 мл изопропанола добавляют раствор 0.1 ммоля пиридина в 5 мл Н₂О и 0.625 ммоля [2-метилпропилиден]циклопентанона. Нагревают при температуре кипения в токе инертного газа до исчезновения исходного соединения. Контроль по ТСХ (Silufol UV-254, система EtOAc-CCl ₄ (1:4)). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта. Белые кристаллы, Т.пл. 231°С (водн. i-PrOH). Масс-спектр m/z (I отн., %): 343 [М]⁺ (27), 206 [IndCHPh] ⁺ (100); Найдено, %: С 84.01; Н 7.54; N 3.97. C ₂₄H₂₅NO. Вычислено, %: С 83.93; Н 7.34; N 4.08.

Пример 5

(2S*)-2-[(R*)2-[1H-индол-3-ил(фенил)метил]-5-12-метилпропилиден]циклопентанон

К кипящему раствору 1.0 г -фенил-нор-грамина (0.42 ммоля) в 10 мл изопропанола добавляют раствор 0.1 ммоля цинхонина в 5 мл Н₂О и 0.625 ммоля [2-метилпропилиден]циклопентанона. Нагревают при температуре кипения в токе инертного газа до исчезновения исходного соединения. Контроль по ТСХ (Silufol UV-254, система EtOAc-CCl ₄ (1:4)). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта. Белые кристаллы, Т.пл. 231°С (водн. i-PrOH). Масс-спектр m/z (I отн., %): 343 [М]⁺ (27), 206 [IndCHPh] ⁺ (100); Найдено, %: С 84.01; Н 7.54; N 3.97. C ₂₄H₂₅NO. Вычислено, %: С 83.93; Н 7.34; N 4.08.

Пример 6

(2S*)-2-[(R*)2-[1H-индол-3-ил(фенил)метил]-5-[2-фенилметилиден]циклопентанон.

К кипящему раствору 1.0 г -фенил-нор-грамина (0.42 ммоля) в 10 мл изопропанола добавляют раствор 0.1 ммоля гидроксида натрия в 5 мл Н₂ О и 0.625 ммоля [2-фенилметилиден]циклопентанона. Нагревают при температуре кипения в токе инертного газа до исчезновения исходного соединения. Контроль по ТСХ (Silufol UV-254, система EtOAc-CCl ₄ (1:4)). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта. Белые кристаллы, Т.пл. >300°С (водн. i-PrOH). Масс-спектр m/z (I отн., %): 377 [М]⁺ (14), 206 [IndCHPh] ⁺ (100); Найдено, %: С 86.31; Н 6.54; N 3.67. С ₂₇Н₂₃NO. Вычислено, %: С 85.91; Н 6.14; N 3.71.

Как видно из приведенных примеров (см. табл.1-3), разработанный способ позволяет диастереонаправленно получать производные циклических -кетонов.

Полученные соединения могут быть использованы при синтезе "лекарственно подобных" производных индола по реакции Фишера.

Характерной особенностью данного класса соединений является способность регулировать "калиевые" потоки в сердечном цикле, переполяризации мембранного потенциала после каждого сокращения. Управляемое ингибирование фермента ацетилхолинестеразы, что важно для лечения болезней, связанных с ацетилхолинестерол истощением, в частности болезни Альцгеймера.

Таблица 1.
Хим. сдвиги 1H 13 C NMR для (2R*)-2-[(S*)-1H-индол-3-ил(фенил)метил]-2,3-дигидро-1H-инден-1-она и (2S*)-2-[(S*)-1H-индол-3-ил(фенил)метил]-2,3-дигидро-1H-инден-1-она
	13С		1Н		13С	1Н
Нумерация атомов	R*S*				S*S*
1	42.0		5.05		46.7	4.90
2	51.2		3.65		45.4	5.18
3	29.5		3.50 3.00		32.9	4.20 3.92
4	153.9		-		148.7	-
5	126.6		7.43		125.5	7.60
6	134.6		7.54		133.9	7.67
7	127.2		7.33		127.2	7.45
8	122.9		7.63		123.1	7.74
9	136.5		-		138.9	-
10	206.6		-		193.5	-
1	-		10.97		-	10.93
2'	122.9		7.48		122.9	7.54.
3'	116.2		-		116.8	-
3a'	126.6		-		127.0	-
4'	118.8		7.06		119.3	6.95
5'	118.2		6.83		117.9	6.77
6'	121.0		7.03		120.8	6.97
7'	111.3		7.37		111.2	7.30
7а'	136.5		-		136.5	-
1"	141.3		-		140.7	-
2"	128.8		7.13		128.9	6.95
3"	127.7		7.07		127.7	7.04
4"	126.1		7.03		126.8	6.85
Таблица 2 Хим. сдвиги ЯМР 1Н и 13С (2S*)-2-[(R*)-1H-индол-3-ил(фенил)метил]-3,4-дигидро-1(2H)-нафталенона
Нумерация Атомов		, м.д. 13С		, м.д. 1Н
1		40.9		5.22
2		52.4		3.45
3		26.5		2.30 1.85
4		28.3		3.10
5		126.8		-
6		128.7		7.22
7		126.7		7.25
8		133.2		7.45
9		127.9		7.96
10		143.1		-
11		197.3		-
1'		-		8.05
2'		121.6		7.26
3'		117.8		-
3а'		127.0		-
4'		119.7		7.28
5'		119.3		6.95
6'		122.1		7.13
7'		111.0		7.33
7а'		1358		-
1"		140.7		-
2"		129.2		7.36
3"		128.2		7.24
4"		126.3		7.16
Таблица 3. Хим. сдвиги 1H 13С NMR для (2R*)-2-[(S*)-1H-индол-3-ил(фенил)метил]-5-[(E)-2-метилпропилиден]циклопентанона.
Нумерация Атомов		13C		1Н
1		41.3		4.70
2		52.9		3.23
3		23.8		2.13 1.49
4		23.9		2.38
5		135.4		-
6		205.7		-
7		141.2		6.19
8		28.2		2.40
9		21.4 21.5		0.98 0.94
1'		-
2'		122.5		7.41
3'		116.7		-
3а'		126.7		-
4'		118.7		7.08
5'		118.0		6.81
6'		120.8		7.00
7'		111.2		7.32
7а'		136.3		-
1"		142.6		-
2"		128.8		7.22
3"		127.8		7.18
4"		125.9		7.11