адсорбенты и их применение

Формула изобретения

1. Фармацевтическое изделие, включающее

а) медицинское устройство, включающее компонент, нежелательным образом постепенно высвобождающий формальдегид в виде газообразного вещества, и содержащее триамцинолона ацетонид в качестве медикамента, который способен взаимодействовать с этим газообразным веществом с формированием аддукта,

б) адсорбирующий или абсорбирующий материал, способный к адсорбции или абсорбции вышеупомянутого газообразного вещества в количестве, достаточном для сокращения или предотвращения образования вышеуказанного аддукта, и

в) герметичную упаковку, имеющую рабочий объем, в пределах которого располагаются устройство и адсорбирующий или абсорбирующий материал.

2. Фармацевтическое изделие по п.1, в котором адсорбирующий или абсорбирующий материал размещен в устройстве.

3. Фармацевтическое изделие по п.1, в котором герметичная упаковка в значительной степени непроницаема для влаги.

4. Фармацевтическое изделие по любому из пп.1-3, в котором устройство выбрано из группы, состоящей из шприца и порошкового ингалятора.

5. Фармацевтическое изделие по любому из пп.1-3, в котором устройство является порошковым ингалятором.

6. Фармацевтическое изделие по любому из пп.1-3, в котором компонент является пластмассовой деталью устройства порошкового ингалятора.

7. Фармацевтическое изделие по п.6, в котором пластмассовая деталь содержит вещество полиацеталь.

8. Фармацевтическое изделие по любому из пп.1-3, в котором адсорбирующий или абсорбирующий материал входит в полимерную смесь и вмонтирован в пластмассовый компонент медицинского устройства.

9. Фармацевтическое изделие по любому из пп.1-3, в котором адсорбирующий или абсорбирующий материал заключен в пластиковую обшивку, используемую для упаковки устройства.

10. Фармацевтическое изделие по любому из пп.1-3, в котором адсорбирующий или абсорбирующий материал включен в клеевой слой.

11. Фармацевтическое изделие по любому из пп.1-3, в котором адсорбирующий или абсорбирующий материал заключен в пористый пакет.

12. Фармацевтическое изделие по любому из пп.1-3, в котором адсорбирующий или абсорбирующий материал выбран из группы, состоящей из молекулярных сит, активированных глин, древесного угля, активированного оксида алюминия, диоксида кремния, цеолитов, бокситов или их смесей.

13. Фармацевтическое изделие по любому из пп.1-3, в котором адсорбирующий или абсорбирующий материал является молекулярным ситом с диаметром пор 10 Å (ангстрем).

14. Фармацевтическое изделие по любому из пп.1-3, упаковка которого изготовлена из металла, стекла или пластмассы и выбрана из группы, включающей флакон, пакет, цилиндрическую коробку и контейнер нестандартной формы.

15. Фармацевтическое изделие по любому из пп.1-3, упаковка которого изготовлена из пластмассы.

16. Фармацевтическое изделие по любому из пп.1-3, упаковка которого изготовлена из эластичного ламината (слоистого пластика), включающего полиэфирный, алюминиевый и полиэтиленовый слои, при этом алюминиевый слой расположен между полиэфирным и полиэтиленовым слоями.

17. Фармацевтическое изделие по любому из пп.1-3, упаковка которого герметически запечатана с помощью термосварки, склеивания, сварки, пайки (с твердым припоем), запирающего механизма или зажима, или компрессии.

18. Фармацевтическое изделие по любому из пп.1-3, в котором адсорбирующий или абсорбирующий материал имеется в достаточном для предотвращения формирования аддукта количестве.

19. Фармацевтическое изделие по любому из пп.1-3, в котором аддукт представлен формулой

20. Способ предотвращения формирования аддукта в фармацевтическом изделии вследствие химической реакции между медикаментом и газообразным веществом, при этом фармацевтическое изделие включает

а) медицинское устройство, включающее компонент, нежелательным образом постепенно высвобождающий формальдегид в виде газообразного вещества, и содержащее триамцинолона ацетонид в качестве медикамента, способного к образованию аддукта, и

б) адсорбирующий или абсорбирующий материал, способный адсорбировать или абсорбировать указанное выше газообразное вещество, в количестве, достаточном для сокращения или предотвращения формирования упомянутого выше аддукта, и

в) герметичную упаковку,

при этом способ включает следующие стадии:

(i) размещение достаточного количества адсорбирующего или абсорбирующего материала и медицинского устройства в герметичной упаковке;

(ii) герметизацию упаковки таким образом, чтобы медицинское устройство и адсорбирующий или абсорбирующий материал находились в рабочем объеме внутри упаковки, и

(iii) адсорбцию или абсорбцию любой утечки газообразного вещества из компонента с тем, чтобы сократить или предотвратить формирование аддукта.

21. Способ по п.20, при котором адсорбирующий или абсорбирующий материал расположен в устройстве.

22. Способ по любому из пп.20 и 21, при котором адсорбирующий или абсорбирующий материал входит в полимерную смесь и вмонтирован в пластмассовый компонент медицинского устройства.

23. Способ по любому из пп.20 и 21, при котором адсорбирующий или абсорбирующий материал заключен в пластиковую обшивку, используемую для упаковки устройства.

24. Способ по любому из пп.20 и 21, при котором адсорбирующий или абсорбирующий материал включен в клеевой слой.

25. Способ по любому из пп.20 и 21, при котором адсорбирующий или абсорбирующий материал заключен в пористый пакет.

26. Способ по любому из пп.20 и 21, при котором адсорбирующий или абсорбирующий материал выбран из группы, состоящей из молекулярных сит, активированных глин, древесного угля, активированного оксида алюминия, диоксида кремния, цеолитов, бокситов или их смесей.

27. Способ по любому из пп.20 и 21, при котором адсорбирующий или абсорбирующий материал является молекулярным ситом с диаметром пор 10 Å (ангстрем).

28. Способ по любому из пп.20 и 21, при котором адсорбирующий или абсорбирующий материал имеется в количестве, достаточном для предотвращения формирования аддукта.

29. Способ по любому из пп.20 и 21, при котором аддукт представлен формулой

Приоритет по пп.1, 3-7, 11-20, 25-29 от 17.11.2001.

Приоритет по пп.2, 8-10, 21-24 от 15.11.2002.

Описание изобретения к патенту

Область изобретения

Данное изобретение относится к упаковке и методу упаковки медицинских устройств, включающих медикамент. В частности, оно относится к упаковке и методу упаковки, при котором используется адсорбирующий материал, такой как молекулярное сито, который адсорбирует или абсорбирует газообразное вещество, постепенно накапливающееся во внутренней среде непроницаемой упаковки, таким образом предотвращая формирование аддуктов, происходящее вследствие химических реакций между медикаментом в медицинском устройстве и незначительными примесями газообразных веществ.

Предпосылки к созданию изобретения

Как правило, медицинские приборы необходимо упаковывать в по существу непроницаемую упаковку для предотвращения поступления влаги из атмосферы. Использование таких непроницаемых упаковок может вызывать накопление некоторых веществ в следовых количествах внутри запечатанной упаковки до уровня, достаточного для их взаимодействия с медикаментом, содержащимся в медицинском устройстве. Такое взаимодействие, например, может приводить к образованию аддукта между медикаметным и следовым веществом. Например, порошковый ингалятор обычно включает ряд отлитых из полиацеталя пластмассовых деталей, и эти пластмассовые детали могут содержать следовые количества формальдегида, формирующегося в виде продукта распада в ходе отливки полиацеталя. Считается, что следовые количества формальдегида, высвобождающиеся из пластмассовых деталей, способны к формированию аддукта с различными медикаментами, находясь в по существу непроницаемом контейнере.

Поэтому в данной области существует необходимость усовершенствования в значительной степени непроницаемых упаковок медицинских устройств с целью предотвращения взаимодействия следовых веществ с медикаментами, присутствующими в устройствах.

Краткое изложение изобретения

Основная цель данного изобретения - обеспечение новой упаковки для медицинского устройства, включающего медикамент, в котором формирование аддуктов, таких как медикамент-полимерные аддукты, будет сокращено или полностью устранено.

Эта и другие цели данного изобретения достигаются путем создания упаковки включающей: (i) по существу непроницаемую наружную упаковку; (ii) медицинское устройство, включающее медикамент, который имеет тенденцию к формированию аддуктов в медикаменте, и (iii) адсорбирующий материал, предпочтительно молекулярное сито. При этом и медицинское устройство, включающее медикамент, и адсорбирующий материал изолированы внутри упаковки.

Считается, что механизм, с помощью которого адсорбирующий материал предотвращает формирование аддукта, заключается в захватывании остаточных газообразных веществ, высвобождаемых различными деталями медицинского устройства, включающего медикамент, таким образом, что эти вещества не могут накапливаться внутри упаковки до значительного уровня и взаимодействовать с медикаментом, содержащимся в медицинском устройстве, с формированием аддуктов. Однако данное объяснение механизма действия не является ограничительным для данного изобретения, и адсорбирующий материал может влиять на формирование аддукта посредством любых других известных и неизвестных механизмов.

Различные инновационные признаки, которые характеризуют данное изобретение, в деталях приведены в прилагаемых пунктах формулы изобретения и составляют часть данного описания. Для лучшего понимания изобретения, преимуществ его работы и определенных целей, достигаемых в ходе его использования, необходимо обращаться к рисункам и нижеследующему описанию, в которых проиллюстрированы и описаны предпочтительные варианты осуществления изобретения.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 является схемой, суммирующей результаты исследования, которое показывает, что молекулярное сито является эффективным адсорбентом против формирования медикамент-полимерного аддукта соединения А в триамцинолона ацетонид/лактозных смесях.

На фиг.2 показана упаковка типичного порошкового ингалятора в соответствии с данным изобретением, частично вид представлен в разрезе.

Фиг.3 иллюстрирует два из ряда возможных мест размещения адсорбента в порошковом ингаляторе. Например, они могут быть отлиты в качестве детали одного из пластиковых компонентов или могут находиться в контейнере, который прикреплен к ингалятору, например, механическим способом, либо путем сварки или с использованием клея.

Детальное описание и предпочтительные варианты осуществления изобретения

(1) В первом варианте осуществления данное изобретение представлено в виде фармацевтического изделия, включающего:

а) медицинский прибор, включающий медикамент и компонент, который постепенно высвобождает газообразное вещество, и

б) эффективное количество адсорбирующего материала, способного к адсорбции вышеупомянутого газообразного вещества.

(2) В другом варианте осуществления данное изобретение представлено в виде фармацевтического изделия, соответствующего варианту (1), в котором адсорбирующий материал размещен в приборе.

(3) В другом варианте осуществления данное изобретение представлено в виде фармацевтического изделия, соответствующего варианту (1) и дополнительно включающего герметичную упаковку, имеющую рабочий объем, внутри которого размещены прибор и адсорбирующий материал; при этом герметичная упаковка по существу непроницаема для газообразного вещества; газообразное вещество не является гидрофторалкановым пропеллентом.

(4) В другом варианте осуществления данное изобретение представлено в виде фармацевтического изделия, соответствующего варианту (1), в котором герметичная упаковка по существу непроницаема для влаги.

(5) В другом варианте осуществления данное изобретение представлено в виде фармацевтического изделия, соответствующего любому из вариантов (1)-{4), в котором прибор выбран из группы, состоящей из шприца и порошкового ингалятора.

(6) В другом варианте осуществления данное изобретение представлено в виде фармацевтического изделия, соответствующего любому из вариантов (1)-(5), в котором прибор является порошковым ингалятором.

(7) В другом варианте осуществления данное изобретение представлено в виде фармацевтического изделия, соответствующего любому из вариантов (1)-(6), в котором медикамент является противовоспалительным лекарственным средством, используемым при лечении респираторных заболеваний.

(8) В другом варианте осуществления данное изобретение представлено в виде фармацевтического изделия, соответствующего любому из вариантов (1)-(7), в котором компонент нежелательным образом высвобождает газообразное вещество.

(9) В другом варианте осуществления данное изобретение представлено в виде фармацевтического изделия, соответствующего любому из вариантов (1)-(8), в котором компонент является пластмассовой деталью устройства порошкового ингалятора.

(10) В другом варианте осуществления данное изобретение представлено в виде фармацевтического изделия, соответствующего варианту (9), в котором пластмассовая деталь содержит вещество полиацеталь.

(11) В другом варианте осуществления данное изобретение представлено в виде фармацевтического изделия, соответствующего любому из вариантов (1)-(10), в котором газообразное вещество способно взаимодействовать с медикаментом с формированием аддукта.

(12) В другом варианте осуществления данное изобретение представлено в виде фармацевтического изделия, соответствующего любому из вариантов (1)-(11), в котором газообразное вещество является формальдегидом.

(13) В другом варианте осуществления данное изобретение представлено в виде фармацевтического изделия, соответствующего любому из вариантов (1)-(12), в котором адсорбирующий материал входит в полимерную смесь и вмонтирован в пластмассовый компонент медицинского прибора.

(14) В другом варианте осуществления данное изобретение представлено в виде фармацевтического изделия, соответствующего любому из вариантов (1)-(12), в котором адсорбирующий материал заключен в пластиковую обшивку, используемую для упаковки прибора.

(15) В другом варианте осуществления данное изобретение представлено в виде фармацевтического изделия, соответствующего любому из вариантов (1)-(12), в котором адсорбирующий материал включен в клеевой слой (например, в самоклеящийся пластырь или ленту).

(16) В другом варианте осуществления данное изобретение представлено в виде фармацевтического изделия, соответствующего любому из вариантов (1)-(12), в котором адсорбирующий материал заключен в пористый пакет.

(17) В другом варианте осуществления данное изобретение представлено в виде фармацевтического изделия, соответствующего любому из вариантов (1)-(16), в котором адсорбирующий материал выбран из группы, состоящей из молекулярных сит, активированных глин, древесного угля, активированного оксида алюминия, диоксида кремния, цеолитов, бокситов и их смесей.

(18) В другом варианте осуществления данное изобретение представлено в виде фармацевтического изделия, соответствующего любому из вариантов (1)-(17), в котором адсорбирующий материал является молекулярным ситом с диаметром пор 10 Å.

(19) В другом варианте осуществления данное изобретение представлено в виде фармацевтического изделия, соответствующего любому из вариантов (3)-(18), упаковка которого изготовлена из металла, стекла или пластмассы и выбрана из группы, состоящей из флаконов, пакетов, цилиндрических коробок и контейнеров нестандартной формы.

(20) В другом варианте осуществления данное изобретение представлено в виде фармацевтического изделия, соответствующего любому из вариантов (3)-(19), упаковка которого изготовлена из пластмассы.

(21) В другом варианте осуществления данное изобретение представлено в виде фармацевтического изделия, соответствующего любому из вариантов (3)-(20), упаковка которого изготовлена из гибкого ламината, содержащего три слоя: полиэфир/алюминий/полиэтилен, при этом алюминиевый слой расположен между полиэфирным и полиэтиленовым слоями.

(22) В другом варианте осуществления данное изобретение представлено в виде фармацевтического изделия, соответствующего любому из вариантов (3)-(21), упаковка которого герметически запечатана с помощью термосварки, склеивания, сварки, пайки (с твердым припоем), запирающего механизма или зажима или компрессии.

(23) В другом варианте осуществления данное изобретение представлено в виде фармацевтического изделия, соответствующего любому из вариантов (1)-(22), в котором медикамент является триамцинолона ацетонидом.

(24) В другом варианте осуществления данное изобретение представлено в виде фармацевтического изделия, соответствующего любому из вариантов (1)-(23), в котором адсорбирующий материал присутствует в достаточном для предотвращения формирования аддукта количестве.

(25) В другом варианте осуществления данное изобретение представлено в виде фармацевтического изделия, соответствующего любому из вариантов (1)-(24), в котором аддукт представлен формулой:

(26) В другом варианте осуществления данного изобретения представлен способ предотвращения формирования аддукта в фармацевтическом изделии вследствие химической реакции между медикаментом и газообразными веществами, при этом способ включает следующие стадии:

(i) размещение достаточного количества адсорбирующего материала и медицинского устройства в запечатываемой упаковке;

(ii) запечатывание упаковки таким образом, чтобы медицинское устройство и адсорбент находились в рабочем объеме внутри упаковки, и при этом происходила адсорбция любой утечки газообразного вещества из компонента устройства с тем, чтобы предотвратить формирование аддукта.

(27) В другом варианте осуществления данного изобретения представлен способ, соответствующий варианту (26), при котором адсорбирующий материал расположен в устройстве.

(28) В другом варианте осуществления данного изобретения представлен способ, соответствующий любому из вариантов (26)-(27), при котором запечатанная упаковка в значительной степени непроницаема для газообразного вещества, и при котором газообразное вещество не является гидрофторалкановым пропеллентом.

(29) В другом варианте осуществления данного изобретения представлен способ, соответствующий любому из вариантов (26)-(28), при котором запечатанная упаковка в значительной степени непроницаема для влаги.

(30) В другом варианте осуществления данного изобретения представлен способ, соответствующий любому из вариантов (26)-(29), при котором устройство выбрано из группы, состоящей из шприца и порошкового ингалятора.

(31) В другом варианте осуществления данного изобретения представлен способ, соответствующий любому из вариантов (26)-(30), при котором устройство является порошковым ингалятором.

(32) В другом варианте осуществления данного изобретения представлен способ, соответствующий любому из вариантов (26)-(31), при котором медикамент является противовоспалительным лекарственным средством, используемым при лечении респираторных заболеваний.

(33) В другом варианте осуществления данного изобретения представлен способ, соответствующий любому из вариантов (26)-(32), при котором компонент нежелательным образом высвобождает газообразную субстанцию.

(34) В другом варианте осуществления данного изобретения представлен способ, соответствующий любому из вариантов (26)-(33), при котором компонент является пластмассовой деталью устройства порошкового ингалятора.

(35) В другом варианте осуществления данного изобретения представлен способ, соответствующий любому из вариантов (26)-(34), при котором пластмассовая деталь содержит вещество полиацеталь.

(36) В другом варианте осуществления данного изобретения представлен способ, соответствующий любому из вариантов (26)-(35), при котором газообразное вещество способно взаимодействовать с медикаментом с формированием аддукта.

(37) В другом варианте осуществления данного изобретения представлен способ, соответствующий любому из вариантов (26)-(36), при котором газообразное вещество является формальдегидом.

(38) В другом варианте осуществления данного изобретения представлен способ, соответствующий любому из вариантов (26)-(36), при котором адсорбирующий материал входит в состав полимерной смеси и вмонтирован в пластмассовый компонент медицинского устройства.

(39) В другом варианте осуществления данного изобретения представлен способ, соответствующий любому из вариантов (26)-(37), при котором адсорбирующий материал заключен в пластиковую обшивку, используемую для упаковки устройства.

(40) В другом варианте осуществления данного изобретения представлен способ, соответствующий любому из вариантов (26)-(37), при котором адсорбирующий материал включен в клеевой слой (например, в самоклеящийся пластырь или ленту).

(41) В другом варианте осуществления данного изобретения представлен способ, соответствующий любому из вариантов (26)-(37), при котором адсорбирующий материал заключен в пористый пакет.

(42) В другом варианте осуществления данного изобретения представлен способ, соответствующий любому из вариантов (26)-(41), при котором адсорбирующий материал выбран из группы, состоящей из молекулярных сит, активированных глин, древесного угля, активированного оксида алюминия, диоксида кремния, цеолитов, бокситов и их смесей.

(43) В другом варианте осуществления данного изобретения представлен способ, соответствующий любому из вариантов (26)-(42), при котором адсорбирующий материал является молекулярным ситом с диаметром пор 10 Å (ангстрем).

(44) В другом варианте осуществления данного изобретения представлен способ, соответствующий любому из вариантов (26)-(43), при котором упаковка изготовлена из металла, стекла или пластмассы и выбрана из группы, включающей флаконы, пакеты, цилиндрические коробки и контейнеры нестандартной формы.

(45) В другом варианте осуществления данного изобретения представлен способ, соответствующий любому из вариантов (26)-(44), при котором упаковка изготовлена из пластмассы.

(46) В другом варианте осуществления данного изобретения представлен способ, соответствующий любому из вариантов (26)-(45), при котором упаковка изготовлена из гибкого ламината, включающего три слоя: полиэфир/алюминий/полиэтилен, при этом алюминиевый слой расположен между полиэфирным и полиэтиленовым слоями.

(47) В другом варианте осуществления данного изобретения представлен способ, соответствующий любому из вариантов (26)-(46), при котором упаковка герметически запечатана с помощью термосварки, склеивания, сварки, пайки (с твердым припоем), запирающего механизма или зажима или компрессии.

(48) В другом варианте осуществления данного изобретения представлен способ, соответствующий любому из вариантов (2б)-(47), при котором медикамент является триамцинолона ацетонидом.

(49) В другом варианте осуществления данного изобретения представлен способ, соответствующий любому из вариантов (26)-(48), при котором адсорбирующий материал имеется в достаточном для предотвращения формирования аддукта количестве.

(50) В другом варианте осуществления данного изобретения представлен способ, соответствующий любому из вариантов (26)-(49), при котором аддукт представлен формулой:

(51) В другом варианте осуществления данное изобретение представляет собой соединение формулы:

(52) В другом варианте осуществления данное изобретение представляет собой фармацевтическую композицию, включающую соединение из варианта (51) и фармацевтически приемлемый носитель.

(53) В другом варианте осуществления данное изобретение представляет собой фармацевтическую композицию, соответствующую варианту (52) и дополнительно включающую триамцинолона ацетонид.

(54) В другом варианте осуществления данное изобретение представляет способ лечения астмы, включающий введение пациенту, в случае необходимости такого лечения, фармацевтически эффективного количества соединения, соответствующего варианту (51) осуществления изобретения.

(55) В другом варианте осуществления данного изобретения представлен способ предотвращения формирования аддукта, вызванного химической реакцией между медикаментом и газообразным веществом, высвобождаемым из медицинского устройства; вышеуказанный способ включает использование адсорбента.

(56) В другом варианте осуществления данного изобретения представлен способ, соответствующий варианту (55) осуществления изобретения, при котором адсорбент размещен в медицинском устройстве.

(57) В другом варианте осуществления данного изобретения представлен способ, соответствующий варианту (55) осуществления изобретения, при котором адсорбент и устройство расположены внутри рабочего объема упаковки.

Другим вариантом осуществления изобретения является упаковка порошкового ингалятора, включающая:

(а) порошковый ингалятор, содержащий медикамент и имеющий компонент, который постепенно высвобождает газообразное вещество;

(б) внешнюю обертку, в пределах которой помещен вышеуказанный порошковый ингалятор, при этом указанная внешняя обертка является в значительной степени непроницаемой для газообразного вещества, и

адсорбирующий материал, заключенный в пределах указанной внешний обертки и имеющий способность к адсорбции или абсорбции этого газообразного вещества.

Другим вариантом осуществления изобретения является способ предотвращения формирования аддукта в медикаменте в порошковом ингаляторе, содержащемся в непроницаемой упаковке, вследствие химической реакции между медикаментом и газообразными веществами, включающий следующие стадии:

(а) определение адсорбирующего материала, эффективно предотвращающего формирование аддукта, и

(б) упаковка порошкового ингалятора вместе с указанным выше адсорбирующим материалом в непроницаемую упаковку.

Другой вариант осуществления изобретения состоит в том, что стадия (а) достигается проведением эксперимента, в котором уровень формирования аддукта внутри двух непроницаемых замкнутых пространств отслеживается через один или несколько заранее установленных временных интервалов, при этом (1) в одном из замкнутых пространств заключены медикамент, один или несколько компонентов порошкового ингалятора и указанный адсорбент, а (2) в другом замкнутом пространстве находятся медикамент, один или несколько компонентов порошкового ингалятора, но нет адсорбента.

Другим вариантом осуществления изобретения является упаковка порошкового ингалятора, включающая:

(а) порошковый ингалятор, содержащий медикамент, который имеет тенденцию к формированию одного или нескольких аддуктов во время хранения внутри в значительной степени непроницаемой внешней обертки;

(б) в значительной степени непроницаемую внешнюю обертку, внутри которой заключен вышеупомянутый порошковый ингалятор, и

адсорбирующий материал, заключенный внутри вышеуказанной внешней обертки и имеющий способность к уменьшению или предотвращению формирования аддуктов.

Необходимо принять во внимание, что некоторые характеристики изобретения, которые для ясности описаны как отдельные варианты осуществления изобретения, также могут быть представлены в комбинации в одном варианте осуществления изобретения. Кроме того, различные отличительные признаки изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта осуществления изобретения, могут быть также представлены отдельно или в любой другой возможной комбинации.

Проблема формирования аддукта

В ходе анализа технической осуществимости порошкового ингалятора (ПИ), содержащего триамцинолона ацетонид (ТАА), наблюдался увеличенный уровень примесей синтеза дельта 14-ТАА. Увеличение уровня примесей было впервые отмечено на контрольной точке в 6 недель в образцах, хранившихся при 40°С/75% относительной влажности и наблюдалось в наибольшей степени при приведении в действие 100 мкг ПИ с уровнем дельта 14-ТАА (0,48 мас.%), превысившим допускаемый предел в 0,40 мас.%. После получения данных результатов, не удовлетворяющих техническим условиям, была проведена серия исследований. При использовании метода HPLC был обнаружен новый пик, элюировавшийся непосредственно перед дельта 14-ТАА. В дальнейшем было определено, что в ходе первоначальных исследований стабильности этот новый пик коэлюировался с дельта 14-ТАА и, таким образом, вызывал интерпретацию данных по уровню дельта 14-ТАА как не удовлетворяющих техническим условиям. При использовании метода HPLC уровень дельта 14-ТАА остался постоянным, как и ожидалось для примеси данного синтеза. Было обнаружено, что новый пик, определенный с помощью жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (ЖХ/МС), соответствует массе ТАА плюс 30 и имеет такое же время удержания, что и продукт реакции между ТАА и формальдегидом. Таким образом, предполагается, что новый пик представляет собой аддукт между ТАА и формальдегидом, который был идентифицирован как С11 гидроксиметил производная ТАА и был назван соединением А со следующей структурной формулой:

Соединение А принадлежит к классу глюкокортикоидов, про который известно, что молекулы этого класса обладают противовоспалительными свойствами и широко используются для лечения многочисленных воспалительных заболеваний, например астмы. Действие соединений при лечении астмы может быть исследовано с помощью любой из методик, известных в данной области, например, методик, описанных в I.L. Bernstein et al, Chest 81, 20 (1982); К. Florey, Anal. Profiles Drug Subs. 1, 397-421 (1972); и D.H. Seih, ibid. 11, 615-649 (1982), которые включены в описание в полном объеме в качестве ссылки. Термин «медицинское устройство», используемый в данном документе, подразумевает любое устройство, допускающее содержание медикамента, при этом устройство имеет компонент, постепенно высвобождающий газообразное вещество, которое может взаимодействовать с медикаментом с образованием аддукта. Устройство может находиться в по существу непроницаемой упаковке, таким образом, что любое газообразное вещество, высвобождаемое из компонента устройства, может накапливаться в упаковке и вступать в реакцию с медикаментом с формированием аддукта. Также устройство может быть соответствующим образом запечатано, чтобы газообразное вещество, высвобождаемое из компонента устройства, могло накапливаться в самом устройстве и могло вступать в реакцию с медикаментом с образованием аддукта. Следовательно, данное изобретение не ограничивается каким-либо особым типом медицинских устройств или содержащихся в них медикаментов до тех пор, пока существует возможность образования одного или более аддуктов вследствие накопления одного или нескольких остаточных газообразных веществ в ходе хранения в непроницаемой упаковке. Примеры таких устройств включают шприцы, заполненные медикаментом, ингаляционные устройства, содержащие медикаменты, например порошковые ингаляторы.

Термин «медикамент», используемый в данном документе, подразумевает любой медикамент, который может храниться в устройстве и имеет тенденцию к формированию одного или нескольких аддуктов в ходе хранения путем взаимодействия с газообразным веществом, которое постепенно высвобождается из компонента устройства. Фраза «медикамент имеет тенденцию к формированию одного или нескольких аддуктов» означает, что медикамент будет формировать один или несколько аддуктов, если для предотвращения формирования аддукта не будет принято соответствующих мер, таких как включение адсорбирующего материала внутрь упаковки.

Например, медикаментом может быть любой материал, который имеет применяемый фармацевтический эффект, включая, но не ограничиваясь ими, антибиотики, противомикробные препараты, антисептики, бактериоцины, бактериостатические препараты, дезинфицирующие средства, стероиды, анестетики, противогрибковые средства, противовоспалительные средства, антибактериальные средства, противовирусные средства, противоопухолевые средства и вещества, способствующие тканевому росту. В одном из вариантов осуществления изобретения медикаменты могут быть выбраны из, например, анальгетиков, таких как кодеин, дигидроморфин, эрготамин, фентанил или морфин; ангинозных препаратов, таких как, например, дильтиазем; противоаллергических препаратов, таких как, например, хромогликат, кетотифен или недокромил; антимикробных средств, таких как, например, цефалоспорины, пенициллины, стрептомицин, сульфонамиды, тетрациклины, пентамидин, ингибиторы нейроаминидазы, такие как занамивир (Relenza®), производимый компанией GlaxoSmithkleine, и рибавирин (Virazole®), производимый компанией ICN Pharmaceuticals, Inc.; антигистаминных препаратов, таких как, например, мнетапифилен; противокашлевых средств, таких как, например, носкапин; бета-адренергетиков, включающих бронхолитические средства, такие как сальбутамол, сальметерол, эфедрин, адреналин, фенотерол, форинотерол, изопреналин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, репротерол, римитерол, тербуталин, изоэтарин, тулобутерол, орципреналин или (-)4-амино-3,5-дихлоро-альфа-[[[6-[2-(2-пиридинил)этокси]гексил]-амино]метил]бензолметанол, эпинефрин (приматен), формотерол (форадил), изопротеренол (изупрел), изоэтарин (бронкосол), метапротеренол (алупент, метапрел), альбутерол (провентил, вентолин), тербуталин (бриканил, бретин), битолтерол (торналат), пирбутерол (максаир), сальметерол (серевент), комбинация сальметерол+флутиказон (Адваир Дискус) и комбинация альбутерол+атровент (комбивент); блокаторов натриевых каналов, таких как амилорид; антихолинэргетиков, таких как, например, ипратропиум, атропин или оксфтропиум; гормонов, таких как, например, кортизон, гидрокортизон или преднизолон; белков и пептидов, применяемых в лечебных целях, таких как, например, инсулин или глюкагон; противовоспалительных медикаментов, используемых при лечении респираторных заболеваний, включающих стероиды, такие как Назакорт AQ® (триамцинолона ацетонид), Азмакорт AQ® (триамцинолона ацетонид), флунизолид, флутиказон, будезонид, триамцинолона ацетонид, беклометазон (ванцерил, бекловент), будезонид (пульмикорт), дексаметазон, флунизолид (аэробид), флутиказон (фловент), комбинация сальметерол+флутиказон (Адваир Дискус) и триамцинолон (азмакорт), и ингибиторы высвобождения медиаторов, такие как интал® (кромолин-натрий), недокромил-натрий (тилад); ингибиторы лейкотринов (LT), вазоактивный пептид кишечника (ВИП), антагонисты тахикинина, антагонисты брадикинина, антагонисты эндотелина, гепарин, фуросемид, молекулы, препятствующие адгезии, модуляторы цитокинов, биологически активные эндонуклеазы, соединения рекомбинантных ДНКаз человека, альфа-антитрипсин и динатрийхромогликат (ДНХГ); поверхностно-активные вещества легких, такие как липид-содержащие соединения, описанные в TONGE et al., WO 99/09955; легочные сурфактанты, такие как описанные в Devendra et al., Respir Res 2002, 3:19; инфасурф®, производимый компанией ONY; куросурф®, производимый компанией Dey Laboratories; экзосурф®, производимый компанией Glaxo Wellcome; сурванта, производимый компанией Abbot; сурфаксин® легочный сурфактант, производимый компанией Discovery Laboratories.

Термин «компонент» подразумевает компонент медицинского устройства, который нежелательным образом высвобождает газообразное вещество, в частности компонент, включающий вещество полиацеталь (полиоксиметилен). Полиоксиметилены (полиацеталевые пластмассы - торговые марки Делрин (компания DuPont), Ультраформ (компания Ultraform Co.) и Хостаформ (компания Ticona)) представляют группу пластмасс, производимых путем полимеризации формальдегида. Полиоксиметилен используется в туалетных принадлежностях и косметических товарах, а также в медицинских устройствах, таких как ингаляторы и шприцы. Ряд компонентов устройств ПИ производится из полиацеталевой пластмассы, о которой известно, что она содержит остаточный формальдегид, формирующийся во время процесса литья. Полиацеталь можно приобрести у ряда компаний, таких как, например, Sigma-Aldrich, Milwaukee, WI 53201.

Термин «упаковка», используемый в данном документе, подразумевает контейнер, который является в значительной степени непроницаемым для влаги и для газообразного вещества, высвобождаемого из компонента устройства. Например, упаковка может быть изготовлена из металла, стекла или пластмассы и выбрана из группы, состоящей из флаконов, пакетов, цилиндрических коробок и контейнеров нестандартной формы.

В одном из вариантов осуществления изобретения упаковка представляет собой обычную гибкую упаковку, производство которой находится в пределах компетентности специалистов в этой области. В целом, гибкая упаковка изготовлена из плоских рулонов ламината, сложенных или каким-либо другим образом сформированных в соответствии с технологией упаковочного оборудования в упаковку посредством запечатывания и обрезания. Например, как показано на фиг.2, упаковка имеет в значительной степени непроницаемую гибкую обертку 10, в которую запечатаны порошковый ингалятор 20 и молекулярное сито 30, заключенное в пористый пакет 40. В этом варианте осуществления изобретения упаковка изготовлена из плоского рулона гибкого материала, который согнут в длинную трубу, а запечатанный участок 14 сформирован путем нагрева (сварки) краев трубы вместе. Поперечные запечатанные участки 12 сформированы с помощью прямой нагревательной планки, которая зажимает трубу ламината до и после упаковки содержимого (т.е. ингалятора и пакета с адсорбентом). Она также разрезает протяженную трубу на отдельные упаковки. В результате образуются протяженный запечатанный участок 14 посередине упаковки и поперечные запечатанные участки 12 с обоих концов. Также на фиг.3 упаковка является в значительной степени непроницаемой гибкой упаковкой 10, в которой размещены порошковый ингалятор 20 и адсорбент 30. Адсорбент 30 может быть запрессован как часть одной из пластмассовых деталей или может находиться в контейнере, который зафиксирован на ингаляторе. В данном варианте осуществления изобретения упаковка изготовлена из плоского рулона гибкого материала, который свернут в длинную трубу, и в котором запечатанный участок 14 сформирован путем нагревания (сварки) краев трубы вместе. Поперечные запечатанные участки 12 сформированы с помощью прямой нагревательной планки, которая зажимает трубу ламината до и после упаковки содержимого. Она также разрезает протяженную трубу на отдельные упаковки. В результате образуются протяженный запечатанный участок 14 посередине упаковки и поперечные запечатанные участки 12 с обоих концов.

Другие типы упаковок могут включать больше или меньше запечатанных участков в соответствии с необходимой формой контейнера, которые могут быть плоскими запечатанными участками или гофрированными и могут включать угловые соединения. Запечатанные участки могут быть сформированы путем нагревания (сварки) или с использованием материалов, чувствительных к давлению. В следующем варианте осуществления изобретения гибкий ламинат может быть сформирован с использованием нагрева, давления и/или вакуума в блистерную упаковку или пакет, в которые может быть размещена продукция, и которые затем запечатываются с помощью нагрева.

Несмотря на то, что предпочтительнее использовать гибкую упаковку, пригодными могут быть и другие типы упаковок или контейнеров, независимо от того, являются они гибкими или нет, при условии, что выбранная упаковка является в значительной степени влагонепроницаемой. В целом, если упаковка или чехол полностью или в значительной степени влагонепроницаемы, они также полностью или в значительной степени непроницаемы для газообразного вещества, которое способно взаимодействовать с медикаментом в медицинском устройстве.

Для изготовления упаковки предпочтительно использовать ламинат, хотя другие материалы также могут удовлетворять необходимым требованиям. Основным ограничением является то, что упаковочный материал должен быть в значительной степени непроницаем для атмосферной влаги.

Ламинат, используемый при изготовлении упаковок, обычно состоит из нескольких слоев материала, либо спрессованных, либо связанных вместе с образованием видимой единой пленки «ламината». Например, соответствующий ламинат может иметь три слоя, прочно сцепленных друг с другом: внутренний слой, барьерный слой и внешний слой. Например, компания Pharmaflex Ltd., являющаяся частью корпорации Alcan (Cramlington, Northumberland, England), поставляет ламинатную пленку, имеющую три слоя: полиэфир 12 микрон/алюминиевую фольгу 9 микрон/полиэтилен 50 микрон (номер продукта в каталоге - LMP-F BRI/72/H1).

Внутренний слой формирует изнанку упаковки (находится в контакте с медицинским устройством) и обычно является термопластичным слоем, запечатываемым с помощью нагрева. Обычно для внутреннего слоя применяется полиэтилен, но могут быть использованы и другие полиолефиновые или циклоолеофиновые материалы. Кроме того, для изготовления внутреннего слоя также часто используются специальные материалы, такие как ионсодержащие полимеры, например иономер, имеющий торговое название сурлин (Surlyn).

Барьерный слой расположен между внутренним и наружным слоями и обеспечивает непроницаемость упаковки. Для изготовления барьерного слоя обычно используется алюминиевая фольга, хотя допускается использование любого другого металла, допускающего свертывание в тонкие листы. Типичная толщина слоя алюминиевой фольги составляет примерно 8 или 9 микрон. Кроме того, барьерный слой может быть представлен металлизированными пленками, изготовленными из жести, железа, цинка, магния или других металлов, покрытых с помощью вакуумной металлизации или напыленных на полимерные листы.

Наружный слой обеспечивает форму, ударопрочность, защиту барьерного слоя и общую прочность упаковки. Обычно для наружного слоя используется полиэфир, хотя допустимо использование и других материалов, например бумаги. Большинство гибких ламинатных материалов для упаковки имеется в свободной продаже. Например, компания Pharmaflex Ltd., являющаяся частью корпорации Alcan (Cramlington, Northumberland, England), поставляет ламинатную пленку, имеющую три слоя: полиэфир 12 микрон/алюминиевую фольгу 9 микрон/полиэтилен 50 микрон (номер продукта в каталоге - LMP-F BRI/72/H1).

Термин «в значительной степени или по существу непроницаемая для газообразного вещества», используемый в данном документе, означает, что уровень газообразного вещества в рабочем объеме упаковки или чехла будет подниматься, если не будут приняты меры для его сокращения, например включение адсорбирующего материала внутрь упаковки или чехла. Или другими словами, скорость выхода газообразного вещества, допускаемая упаковкой или чехлом, ниже, чем скорость, с которой оно высвобождается в рабочий объем упаковки или чехла компонентами медицинского устройства.

Использование данного изобретения подразумевает наличие свободных кислот, свободных оснований, солей, аминов и различных форм гидратов, включая полугидратные формы этих медикаментов, и, в частности, направлено на допускаемые фармацевтикой лекарственные формы таких медикаментов, которые изготавливаются по лекарственной формуле в комбинации с допустимыми фармацевтикой наполнителями, известными специалистам данной области, и предпочтительно не содержащими таких добавок, как, например, консерванты.

Медикамент может быть представлен твердой формой, такой как порошок или твердая пленка, или быть в жидкой форме, такой как водное, вязкое или пастообразное вещество. В состав медикамента также может входить множество добавок, таких как поверхностно-активные вещества или эмульгаторы, и растворители.

Предпочтительные лекарственные формы медикаментов не включают таких дополнительных компонентов как консерванты, которые оказывают значительное влияние на лекарственную форму в целом. Так, предпочтительные лекарственные формы состоят в основном из фармацевтически активного медикамента и фармацевтически приемлемого носителя (например, воды и/или этанола). Однако если медикамент является жидким без наполнителя, то лекарственная форма может в основном состоять из медикамента, который имеет достаточно низкую вязкость и который может быть распылен при использовании диспенсера данного изобретения.

Предпочтительная лекарственная форма медикамента состоит в основном из медикамента или физиологически приемлемой соли или его сольвата, возможна комбинация с одним или несколькими другими фармакологчески активными веществами. Необходимые лекарственные формы, соответствующие изобретению, могут дополнительно включать один или несколько растворителей. Полярные растворители, такие как С _2-6 алифатические спирты и высокомолекулярные спирты, например глицерин, этанол, изопропанол и пропиленгликоль, предпочтительно этанол, могут быть включены в лекарственную форму медикамента в необходимом количестве в качестве наполнителя или в дополнение к другим наполнителям, таким как поверхностно-активные вещества. Соответственно, лекарственная форма медикамента может содержать 0,01-5 мас.% основанного на пропелленте полярного растворителя, например этанола, предпочтительно 0,1-5 мас.%, например около 0,1-1 мас.%.

Необходимые лекарственные формы, соответствующие изобретению, могут дополнительно включать одно или несколько поверхностно-активных веществ. Поверхностно-активные вещества должны быть физиологически приемлемыми при введении путем ингаляции. В эту категорию входят поверхностно-активные вещества, такие как олеиновая кислота, сорбитантриолеат, сорбитанмоноолеат, сорбитанмонолаурат, полиоксиэтилен (20) сорбитанмонолаурат, полиоксиэтилен (20) сорбитанмоноолеат, природный лецитин, эфир олеилполиоксиэтилена (2), эфир стеарилполиоксиэтилена (2), эфир лаурилполиоксиэтилена (4), блоксополимеры оксиэтилена и оксипропилена, синтетический лецитин, диэтиленгликольдиолеат, тетрагидрофурфурилолеат, этилолеат, изопропилмиристат, глицерилмоноолеат, глицерилмоностеарат, глицерилмонорицинолеат, цетиловый спирт, стеариловый спирт, полиэтиленгликоль 400, цетилпиридинийхлорид, бензалконийхлорид, оливковое масло, глицерилмонолаурат, кукурузное масло, хлопковое масло и подсолнечное масло. Предпочтительными поверхностно-активными веществами являются лецитин, олеиновая кислота и сорбитантриолеат. Желательно, чтобы отношение поверхностно-активного вещества к медикаменту составляло от 0,0001 до 50 мас.% и даже от 0,05 до 5 мас.%.

Необязательно лекарственные формы, соответствующие изобретению, могут дополнительно включать один или несколько стабилизаторов. Стабилизатор выбирается из группы, включающей глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, метионин, треонин, изовалин, фенилаланин, тирозин, серии, гистидин, триптофан, пролин, гидроксипролин, аргинин, орнитин, аспарагин, цитруллин, аспарагиновую кислоту, цистеин, глутаминовую кислоту, глутамин, лизин, гидроксилизин, N-ацетил-L-цистеин, фенилаланин, транс-4-гидрокси-L-пролин, тирозин, L-аспартил-L-фенилаланинметиловый эфир и смесь любых из перечисленных веществ.

Необязательно лекарственные формы, соответствующие изобретению, могут дополнительно включать один или несколько антиоксидантов. Антиоксидант может быть выбран из группы, включающей токоферол, детероксиммезилат, метилпарабен, этилпарабен и аскорбиновую кислоту или смесь этих веществ. Предпочтительным антиоксидантом является токоферол.

Термин «аддукт», используемый в данном документе, подразумевает соединение, которое образуется в ходе реакции медикамента с газообразным веществом, нежелательным образом выделяющимся из деталей медицинского устройства. Примеры аддуктов включают медикамент-полимерный аддукт и соединение А. Существует, по крайней мере, два возможных механизма, путем которых формируется медикамент-формальдегидный аддукт соединения А. Первая возможность состоит в том, что реакция медикамент-формальдегид вызвана прямым контактом между медикаментом (ТАА) и пластмассовыми деталями устройства ПИ, которые содержат остаточный формальдегид. Вторая возможность состоит в том, что соединение А формируется в ходе реакции между медикаментом и газообразным формальдегидом во внутреннем пространстве упаковки, который высвобождается из полиацеталевых деталей и накапливается в локальном пространстве до значительного уровня из-за значительной непроницаемости упаковки.

Термин «газообразное вещество», используемый в данном документе, подразумевает любое газообразное вещество, постепенно испускаемое устройством и способное к реакции с медикаментом в устройстве с формированием продукта, например аддукта. Примером такого газообразного вещества являются пары формальдегида.

Термин «адсорбент», используемый в данном документе, подразумевает вещество, которое способно конденсировать или удерживать молекулы других веществ на своей поверхности или во внутренней структуре; для обозначения такого действия используется термин «адсорбция» или «абсорбция». Примером таких адсорбентов могут быть активированный уголь, оксид алюминия, боксит, древесный уголь, цеолиты, силикагель, молекулярные сита, активированные глины, боксит и их смеси.

Данное изобретение не ограничено какими-либо отдельными адсорбентами. И хотя существует много различных адсорбентов и различных следовых газообразных веществ, считается, что любое следовое газообразное вещество в принципе может быть поглощено правильно подобранным адсорбентом. Выбор подходящего адсорбента для данного газообразного вещества может быть сделан специалистами в этой области. Специалисты могут сделать первоначальный выбор, основываясь на знаниях и опыте (например, учитывая такие факторы как размер молекул газообразного вещества и размер пор адсорбента, а также их электронный заряд), и затем провести тесты для того, чтобы определить фактическую эффективность и эффективное количество выбранного адсорбента против данного газообразного вещества. Возможно, процесс потребуется повторять, пока не будет найден необходимый адсорбент. Один из тестов для обнаружения эффективного адсорбента, предупреждающего формирование аддукта, приведен в данном документе и может быть применен специалистами для определения фактической эффективности любых адсорбентов, как существующих, так и тех, которые появятся в будущем, и направленных против формирования медикамент-аддуктов, вызванных любым газообразным веществом.

Было обнаружено, что наиболее эффективным адсорбирующим материалом для предотвращения формирования аддукта, вызванного газообразным формальдегидом в медицинских устройствах, включающих медикамент, является молекулярное сито с размером пор около 10 Å. Было обнаружено, что включение 1-10 грамм молекулярного сита, например поставляемого компанией AtoFina (Солихалл, Англия) под торговой маркой силипорит (Siliporit), достаточно для предотвращения формирования медикамент-полимерных аддуктов в медицинских устройствах, содержащих 5,8 мг/г смеси ТАА/лактоза. Более детальную техническую информацию о молекулярных ситах и другом их промышленном применении можно найти в статье Хаджу «Молекулярные сита: уникальные материалы для контроля влажности, запаха и вкуса» (Molecular Sieves: Unique Moisture and Odor-Taste Control Material) D. Hadju, T.J. Dangieri and S.R. Dunne, TAPPI Polym., Laminations Coat. Conf. (1999), Vol. 2, p. 655-662.

Адсорбирующий материал может быть включен в фармацевтическое изделие различными способами. Например, адсорбент может быть включен в полимерную смесь и вмонтирован в пластмассовую деталь медицинского устройства. Также адсорбент может быть включен в полимерную смесь и вмонтирован в пластиковую обшивку, используемую при упаковке устройства. Адсорбент может быть включен в полимерную смесь таким же или подобным способом, как и влагопоглотительные полимерные смеси, описанные в патентах США № 5911937, 3245946, 4013566, 4407897, 4425410, 4464443, 5078909 и 4792484, ссылки на которые включены полностью в данный документ. Хотя эти патенты описывают десиканты, очевидно, что методы изготовления этих пластмасс могут быть применены для изготовления адсорбирующего материала, используемого в данном изобретении. Адсорбент может быть также представлен в виде адсорбента, вмонтированного в клеевой слой (например, самоклеящийся пластырь или ленту), таким же или подобным способом, как и адгезивные десиканты, описанные в патенте США № 6103141, ссылка на который включена полностью в данный документ.

Адсорбирующий материал в изобретении может быть также представлен в форме адсорбента в пористом пакете. Адсорбент, необязательно, должен быть размещен внутри упаковки в пакете, хотя обычно такой способ является предпочтительным. Адсорбентные пакеты поставляются многими компаниями, включая Sud-Chemie (Мидделвич, Англия). Пакет, по виду похожий на пакетики с чаем, обычно производится из синтетических волокон, таких как волокна полиамида или полиэстра, или их смеси. Имеющиеся в продаже материалы, подходящие для изготовления адсорбентных пакетов, включают, например, GTD-II, производимый компанией San-ei Corporation (Осака, Япония) и тайвек (Tyvek), производимый компанией Perfecseal (Лондондерри, Северная Ирландия, Великобритания). Подходящие пакеты могут выпускаться и в другом виде или форме и быть изготовлены из других проницаемых материалов. Примеры адсорбентов выбраны из группы, включающей молекулярные сита, активированные глины, активированный оксид алюминия, диоксид кремния, цеолиты, бокситы и их смеси. Предпочтительными являются молекулярные сита с размером пор 10 ангстрем. Материал молекулярных сит выпускается несколькими производителями. Например, компания AtoFina (Солихалл, Англия) поставляет молекулярное сито под торговым названием силипорит. Более детальную техническую информацию о молекулярных ситах и другом их промышленном применении можно найти в статье Хаджу «Молекулярные сита: уникальные материалы для контроля влажности, запаха и вкуса» (Molecular Sieves: Unique Moisture and Odor-Taste Control Material) D. Hadju, T.J. Dangieri and S.R. Dunne, TAPPI Polym., Laminations Coat. Conf. (1999), Vol. 2, p. 655-662, которая включена в описание в полном объеме в качестве ссылки.

Термин «достаточное количество адсорбента», используемый в данном документе, подразумевает количество адсорбирующего материала, которое необходимо для эффективного сокращения формирования аддуктов медикаментов. Достаточное количество адсорбента зависит от множества факторов, включая тип адсорбента и газа, содержание влаги в фармацевтическом изделии и количество высвобождаемого газообразного вещества. Специалисты в данной области смогут легко рассчитать достаточное количество адсорбента.

Благодаря разнообразию форм, в которых адсорбент может быть представлен в изобретении, он может быть размещен в фармацевтическом изделии в самых различных местах. Например, адсорбент может быть расположен в полости медицинского устройства (т.е. размещен в устройстве), в крышке или в корпусе порошкового ингалятора (см. фиг.3). Также адсорбент может являться компонентом прибора, например крышка порошкового ингалятора может включать полимерную смесь с адсорбентом (см. фиг.3). Также адсорбент может быть прикреплен к устройству в виде наклейки/клеящейся ленты, включающей адсорбент. Кроме того, адсорбент может быть отделен от устройства и находиться внутри рабочего объема, там же, где расположено устройство (см. фиг.2).

В настоящем документе описаны и выделены основные новые признаки изобретения и их применение в предпочтительных вариантах его осуществления, и подразумевается, что специалисты в данной области могут исключить или заменить некоторые элементы, а также использовать различные вариации формы и деталей упаковок, адсорбентов, фармацевтического изделия и изложенных способов, не отступая от сущности изобретения. Например, данным документом предусмотрено, что все комбинации этих элементов и/или стадий способа, которые в основном имеют ту же самую функцию в по существу том же самом способе достижения тех же результатов, находятся в объеме данного изобретения.

Процесс определения эффективного адсорбента против формирования аддукта

Для определения эффективного адсорбента против формирования аддукта было проведено исследование, результаты которого показаны на фиг.1. Исследование показало, что аддукт соединение А формируется не из-за прямого контакта между медикаментом и пластмассовыми деталями, а главным образом потому, что газообразный формальдегид высвобождается пластмассовыми деталями и накапливается внутри в значительной степени непроницаемой внутренней среды упаковки. В дальнейшем было выяснено, что молекулярное сито является эффективным адсорбентом для предотвращения формирования соединения А.

Исследование проводилось на двух группах: контактной и неконтактной.

В контактной группе было двадцать семь (27) образцов, каждый включал не полностью смонтированную основную часть устройства порошкового ингалятора (ПИ), состоящую только из наружной оправки и порошковой камеры. Порошковые камеры были заполнены 5,8 мг/г смеси ТАА/лактоза. Образцы находились в упаковке из ламинированной фольги, которая обеспечивает в значительной степени непроницаемое внутреннее пространство. Тринадцать (13) образцов были упакованы вместе с молекулярным ситом в качестве адсорбента, в остальные четырнадцать (14) образцов адсорбент не входил. Образцы хранились при 40°С/75% относительной влажности в течение 24 недель. Смесь из порошковой камеры тестировали на содержание соединения А. Профиль аддукта, полученный в начале исследования и после 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 24 недель, показан на фиг.1.

В неконтактной группе были использованы двадцать семь (27) образцов. В каждом образце находилась порошковая камера, заполненная 5,8 мг/г смеси ТАА/лактоза, содержащейся в воздухопроницаемом пакете из «Тайвека», которая затем размещалась в упаковку из ламинированной фольги. Также в запечатанной упаковке находился верхний полиацеталевый мандрен от основной части порошкового ингалятора (ПИ). Таким образом, мандрен находился в непосредственной близости, но не в прямом контакте с самой смесью. Из всех образцов тринадцать (13) содержали молекулярное сито внутри запечатанной упаковки, а остальные четырнадцать (14) не включали его. Образцы хранились при 40°С/75% относительной влажности в течение 24 недель. Смесь из порошковой камеры была протестирована на содержание соединения А. На фиг.1 приводится изменение концентрации аддукта в начале исследования и после 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 24 недель хранения.

Результаты приведенного выше исследования показали, что внесение адсорбента в непроницаемую упаковку является простым и эффективным решением проблемы образования аддукта медикамент-полимер, возникающей в случаях, когда медицинские устройства, содержащие медикамент, упакованы в непроницаемые упаковки. В частности, молекулярные сита являются эффективными адсорбирующими материалами, препятствующими образованию аддукта, инициированного газообразным формальдегидом.

Хотя существуют различные типы адсорбирующих материалов, и их эффективность против любого конкретного газообразного вещества может меняться в широких пределах, при этом подразумевается, что обычный специалист в данной области сможет без труда воспользоваться описанным выше исследованием для определения типа и количества адсорбирующего материала, который является эффективным для снижения образования аддуктов медикамента в любых типах медицинских устройств, содержащих любые другие медикаменты.

Данное изобретение не ограничивается описанными выше вариантами его применения, которые представлены здесь лишь в качестве примеров, и может быть модифицировано различными способами в объеме защиты, устанавливаемой в прилагаемых пунктах формулы изобретения.