способ сравнительной оценки физиологической активности фармацевтических субстанций и препаратов на их основе

Формула изобретения

Способ сравнительной оценки физиологической активности оригинальных лекарственных средств и воспроизведенных лекарственных средств или препаратов на их основе, отличающийся тем, что с помощью ЭПР-спектроскопии и спиновых зондов изучают влияние этих средств или препаратов на структуру мембран эритроцитов, лимфоцитов и тромбоцитов, выделенных из одной и той же пробы крови человека, в зависимости от концентрации активного компонента в растворе и времени контакта с последующим сопоставлением соответствующих данных, таких как величина изменения жесткости мембраны, продолжительность этого изменения во времени для мембран, полученных при концентрации, соответствующей максимальной терапевтической дозе.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины и касается области фармации, а именно идентификации, оценки качества и безопасности лекарственных средств.

В настоящее время актуальной проблемой является надежное сопоставление свойств оригинальных фармацевтических субстанций, а также препаратов на их основе и их воспроизведенных копий - дженериков (generic), которые получают все большее распространение как более дешевые лекарственные средства. Выпуск их является очень привлекательным для фирм, так как обеспечивает возможность быстрого получения высоких прибылей.

Проблема generic-препаратов (дженериков или генериков) сложна и противоречива. Она является актуальной для всех стран, в том числе и для российского лекарственного рынка. До недавнего времени большинство специалистов отрасли не представляли себе различий между оригинальными (инновационными препаратами) и воспроизведенными препаратами. Федеральный закон РФ "О лекарственных средствах" (1998 г.) ввел определение понятия "воспроизведенные лекарственные средства".

Оригинальные препараты, выпускаемые известными фармацевтическими компаниями, производятся в соответствии с требованиями GMP; они прошли широкие клинические испытания. Для дженериков клинические испытания этих препаратов проводятся очень редко и в ограниченном объеме.

Важную роль в безопасности применения лекарственных средств играют вспомогательные вещества. При создании препаратов-дженериков целесообразным представляется требовать сохранения оригинального состава вспомогательных веществ. Однако он не всегда известен. Использование вспомогательных средств в препаратах-дженериках регламентируется на основе рекомендаций ВОЗ [WHO. Drug information, 1998. V.12].

К формам воспроизведенных лекарств, точно так же как к оригинальным продуктам, должны быть применимы одни и те же требования:

Качество

Эффективность

Безопасность

В то же время в мировой практике воспроизведенные лекарственные средства (дженерики) в подавляющем большинстве случаев не испытываются в клинике. При регистрации воспроизведенных лекарственных средств сегодня требуется только установление биоэквивалентности по сравнению с оригиналом, которая не отражает лечебный эффект (РОССИЙСКИЙ БИОМЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ, т.2, ст.43 (сс.215-216) // Октябрь, 2001 г., ОПРЕДЕЛЕНИЕ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ: СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПОДХОД, К.Г.Гуревич, А.П.Мешковский).

Дженерик содержит то же самое активное вещество, что и оригинал, поэтому считается, что нет необходимости в дорогостоящих испытаниях на терапевтическую эффективность, наличие побочных эффектов и возможных последствий его применения.

Однако сопоставление терапевтической эффективности оригинальных препаратов и соответствующих воспроизведенных средств, которое проводится иногда на небольших выборках здоровых добровольцев, показали, что в ряде случаев они могут уступать оригиналу в терапевтической эффективности в 3-4 раза, а иногда и более раз. Даже при примерно одинаковой терапевтической эффективности оригинала и дженерика в случае последнего нередко наблюдаются множественные побочные эффекты, отсутствующие в случае оригинала. Наблюдаемое различие может быть объяснено вероятно различным составом примесей, присутствующих в оригинальном лекарственном средстве и воспроизведенном лекарственном средстве, куда входит и различие в составе примесей, входящих в состав фармацевтических субстанций.

Хотя, согласно общепринятому мнению, оригинал и дженерик считают идентичными, если содержание активного компонента в них примерно одно и то же, в принципе это неверно, т.к. даже фармацевтические субстанции, полученные по разным технологиям, в которых содержание активного вещества примерно одно и то же, представляют собой различные вещества в связи с тем, что они содержат различное число примесей, отличающихся по качественному и количественному составу.

В настоящее время нет четкой системы, которая бы защищала рынок и потребителей от некачественных копий оригинальных фармацевтических препаратов.

Согласно существующей практике идентификация и анализ физиологически активных веществ осуществляется путем сравнения физико-химических характеристик и активности исследуемого образца и образца- стандарта. Для этих целей используют самые различные методы анализа: спектроскопию, спектрометрию, хроматографию, электрохимию, ЯМР, поляриметрию и др.

Известен способ идентификации большого количества основных лекарств и наполнителей с помощью капиллярного электрофореза (Capillary electrophoresis without method development - the use of generic operating methods, Kevin Altria. 2000).

Так, например, известен способ идентификации восков путем сопоставления их молекулярной структуры по спектрам электронного пара-магнитного резонанса поглощения (SU 920484, опубл. 1982.04.15).

Известен способ установления тождественности продуктов фармацевтических, косметических, парфюмерных и т.п., а также выявления примесей в них, в том числе в следовых количествах (патент РФ 2249811, опубл. 2005.04.10). Способ заключается в сопоставлении набора абсорбционных и спектрально-люминесцентных свойств анализируемого образца жидкости с этим же набором свойств, полученным для контрольного образца известной жидкости.

Известен способ исследования фармакологической активности препаратов путем определения времени сорбции красителя органами животных, получавших фармпрепарат и не получавших его (SU 1221599, опубл. 1986.03.30).

Известен также способ идентификации как соединений, так и их свойств путем геномного скрининга (патент РФ 2244751, опубл. 2005.01.20). Способ идентификации фармакологического агента в растительном экстракте осуществляют путем обработки клеток (соответствующей биологической мишени - раковая клетка, клетка сосуда и т.д) растительным экстрактом, выделения белка или РНК из этих клеток; идентификации тех выделенных белка или РНК, концентрация которых отличается от таковой в необработанных клетках, обнаружения соединения (соединений) в указанном растительном экстракте. Далее обрабатывают обнаруженным соединением (соединениями) клетки, выделяют белок или РНК из клеток, обработанных данным соединением (соединениями) и идентифицируют то (те) соединение (соединения), которое (которые) также вызывает стимуляцию или подавление экспрессии белка или РНК, концентрация которых отличается от таковой в необработанных клетках.

Приведенные в качестве примеров известные способы, так же как и большинство других, позволяют сравнивать либо структуру и физико-химические свойства веществ, либо физиологическую активность и в большинстве своем не решают задачи безопасности лекарств.

В отношении определения физиологической активности и сравнительной оценки качества воспроизведенных и оригинальных лекарственных средств в настоящее время практически отсутствуют какие-либо разработки.

В качестве ближайшего аналога могут быть указаны утвержденные 10 августа 2004 года МИНИСТЕРСТВОМ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РФ методические указания «ПРОВЕДЕНИЕ КАЧЕСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ». Согласно данным рекомендациям два лекарственных препарата являются биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность лекарственного средства. Исследования биоэквивалентности предполагают, что фармакокинетически эквивалентные (биоэквивалентные) оригиналу воспроизведенные лекарственные средства обеспечивают одинаковую эффективность и безопасность фармакотерапии, т.е. что они являются терапевтическими эквивалентами. В качестве препарата сравнения рекомендуется использовать соответствующее оригинальное лекарственное средство, зарегистрированное в Российской Федерации. Содержание действующего вещества в исследуемом лекарственном средстве и препарате сравнения не должно отличаться более чем на 5%. Исследования лекарственных препаратов осуществляются по открытой, рандомизированной и перекрестной сбалансированной схеме на добровольцах: каждый испытуемый последовательно получает исследуемый препарат (Т) и препарат сравнения (R), или наоборот (схема "RT/TR"). Оценка биодоступности лекарственного средства или его основного биологически активного метаболита (если изучаемые препараты представляют собой пролекарства) основывается на сравнении значений фармакокинетических параметров, оцененных непосредственно по данным "концентрация (С) - время (t)" для исследуемого препарата и препарата сравнения. Для определения концентрации действующих веществ в плазме, сыворотке или цельной крови могут быть использованы различные методы (физико-химические, иммунологические, микробиологические и др.).

Однако существующий подход к испытаниям фармацевтических препаратов не позволяет учесть по внешним проявлениям ряд жизненно важных побочных эффектов, связанных с изменением структуры мембран клеток крови, что приводит в ряде случаев к тяжелым последствиям для пациентов.

Задачей настоящего изобретения является разработка достоверного способа анализа, позволяющего сопоставить фармацевтические препараты - оригиналы и дженерики, или фармацевтические субстанции, как в качественном соотношении, так и с позиции безопасности для пациентов.

Задача решается разработанным быстрым методом сопоставления физиологической активности оригинальных лекарственных средств и воспроизведенных лекарственных средств, а также фармацевтических субстанций с различным составом примесей.

Предложенный способ основан на изучении влияния этих средств и субстанций на структуру мембран клеток крови (эритроцитов, тромбоцитов и лимфоцитов) с использованием ЭПР-спектрометрии и спиновых зондов, а именно: с помощью ЭПР-спектроскопии и спиновых зондов изучают влияние этих средств на структуру мембран эритроцитов, лимфоцитов и тромбоцитов, выделенных из одной и той же пробы крови человека, в зависимости от концентрации активного компонента в растворе и времени контакта с последующим сопоставлением соответствующих данных, полученных при концентрации, соответствующей максимальной терапевтической дозе.

ЭПР-спектроскопия со спиновыми зондами находит применение при исследовании структурной перестройки мембран клеток под воздействием различных веществ, в том числе и фармацевтических веществ, с целью выяснения вероятного механизма действия на организм. В качестве тест-объектов использовали биологические мембраны клеток эритроцитов, клеток печени, бактерий. Лекарственные, как и другие вещества, обладают разными физико-химическими свойствами и по-разному изменяют структурные характеристики мембран клеток и, как следствие, активность биологических процессов в клетках, поскольку именно клеточная мембрана наиболее чувствительна к изменению внутренней и внешней среды.

Различные соединения, в том числе фармацевтически активные соединения, могут связываться с мембраной клеток крови, вызывая изменение структуры мембраны (увеличение либо уменьшение жесткости мембраны). Такие исследования проводились только с клетками эритроцитов для отдельных веществ в зависимости от концентрации вещества в водном растворе (Лунева и др., ИЗМЕНЕНИЯ СТРУКТУРЫ МЕМБРАНЫ И ФОРМЫ ЭРИТРОЦИТОВ, ИНДУЦИРУЕМЫЕ СИНТЕТИЧЕСКИМИ АНТИОКСИДАНТАМИ, II съезд биофизиков России. Тезисы. М., 1999).

Исследований по сопоставлению влияния на структуру мембраны фармацевтических препаратов (оригиналов и дженериков) не проводилось. Не проводилось исследований и по влиянию на структуру мембран клеток крови фармацевтических субстанций различной степени чистоты, полученных одним и тем же способом и разными способами.

Просмотр литературы показал отсутствие работ по сопоставлению качества выпускаемых фармпрепаратов, основанному на изучении влияния различных фармпрепаратов, содержащих одно и то же активное вещество, на структуру мембран клеток 3-х элементов крови - эритроцитов, тромбоцитов и лимфоцитов - с использованием ЭПР-спектроскопии со спиновыми зондами.

Целью наших исследований являлось изучение влияния на структуру мембран клеток крови человека - эритроцитов, тромбоцитов и лимфоцитов - оригинального лекарственного средства и соответствующих воспроизведенных лекарственных средств и препаратов и возможности их сопоставления на основании полученных с помощью ЭПР со спиновыми зондами данных по изменению структуры мембран соответствующих клеток. Сравнивается глубина проникновения спиновой метки в мембраны соответствующих элементов крови.

Выбор нами в качестве тест-объектов 3-х форменных элементов крови - эритроцитов, тромбоцитов и лимфоцитов - основывается на том, что эти три вида клеток контролируют важнейшие процессы в организме: дыхание, свертываемость крови и иммунитет.

Кроме того, мы проводим сопоставление соответствующих субстанций или фармпрепаратов по многомерному признаку (величина изменения жесткости мембраны, продолжительность этого изменения во времени для мембран изучаемых клеток). Отличия в фармпрепаратах, обусловленные наличием неизвестных примесей в фармацевтической субстанции и наполнителе, используемых для изготовления таблетированных форм сравниваемых фармпрепаратов, могут проявиться на разных клетках по-разному.

Процедура анализа и ее особенности

Получение фракций крови для изучения воздействия вещества на мембраны клеток форменных элементов крови

Получение плазмы, обогащенной тромбоцитами

Порция крови здорового донора с добавкой гепарина подвергается центрифугированию при 1800 об/мин в течение 12 мин. После осаждения отбирается слой плазмы (он составляет примерно половину объема пробы крови). Содержание тромбоцитов - не менее 5000 клеток/мкл. Над слоем эритроцитов оставляется слой плазмы высотой 3-4 мм.

Получение лимфоцитов

Отбирается оставшийся над слоем эритроцитов слой (3-4 мм) вместе с верхней частью слоя эритроцитов и разбавляется фосфатным буфером (рН=7.4) и тщательно перемешивается пипетированием.

В 4 пробирки на 10-12 мл вносится по 1 мл фиколла-урографина (плотность 1.024 г/мл при 30°С). В пробирки на слой фиколла-урографина аккуратно по стенке пробирки наслаивается порция разбавленной буфером соответствующей фракции крови.

Пробирки центрифугируются при 2000 об/мин в течение 10 мин. Лимфоциты оседают в виде тонкого белого слоя или кольца над слоем фиколла-урографина. Их аккуратно собирают пипеткой и отмывают с фосфатным буфером на центрифуге при 2000 об/мин в течение 10 мин. Затем жидкость над осадком лимфоцитов собирается пипеткой и отбрасывается. Осадок разбавляется буфером и тщательно перемешивается пипетированием. Содержание лимфоцитов - не менее 4×10⁴ клеток/мкл при отсутствии тромбоцитов.

Получение эритроцитов

Оставшийся после отбора плазмы, обогащенной тромбоцитами, и лимфоцитов осадок эритроцитов отмывается фосфатным буфером или физиологическим раствором на центрифуге при 1700 об/мин в течение 8 мин. Если при отборе надосадочной жидкости на слое эритроцитов виден осадок других клеток, то они отбираются вместе с небольшим слоем эритроцитов и отбрасываются. Содержание эритроцитов составляет не менее 5×10 ³ клеток/мкл.

Процедура ЭПР-анализа

Для ЭПР-анализа в аликвоты выделенных суспензий клеток добавляют растворы изучаемых лекарственных средств (или фармацевтических субстанций) или препаратов на их основе, затем пробы инкубируют в течение одного часа при 37°С и смешивают с раствором спинового зонда (16-доксилстеариновая кислота). После чего снова проводят инкубирование при 37°С в течение 10 мин. Приготовленные пробы набирают в стеклянные капилляры, которые помещают в ЭПР-спектрометр и регистрируют соответствующие спектры. Из спектров рассчитывают структурный параметр мембран «S» - показатель жесткости (степени упорядоченности) мембраны. Концентрацию средства или фармпрепарата в растворе выбирают в соответствии с рекомендуемой дозой или ниже ее, для чего изучают зависимость изменения структурных характеристик мембран изучаемых клеток крови в зависимости от концентрации препарата и времени воздействия. Изучение этой зависимости увеличивает достоверность сопоставления физиологических свойств оригинальных фармпрепаратов и дженериков и соответствующих субстанций.

Изобретение может быть проиллюстрировано следующими конкретными примерами осуществления.

Примеры, иллюстрирующие возможность предлагаемого способа

Пример 1

Были проведены эксперименты по выявлению различия в действии оригинального фармпрепарата и дженерика (воспроизведенного лекарственного средства, где активное вещество - индапамид) на структуру мембран клеток крови: эритроцитов, лимфоцитов и тромбоцитов. Изменение структуры мембран фиксировали с использованием метода ЭПР и 16-доксилстеариновой кислоты - ЭПР-зонда (нитроксильное производное стеариновой кислоты).

На основании полученных спектров рассчитывали основной параметр мембраны S по формуле:

,

где S - показатель упорядоченности мембраны (жесткости), характеризующий подвижность жирнокислотной цепи молекулы зонда;

А_zz, A_xx, A _yy - константы, вводимые в расчетные формулы спектральных характеристик нитроксильных ЭПР-зондов. Они учитывают сверхтонкое взаимодействие неспаренного спина с ядром атома азота в самой молекуле зонда, химическое строение зонда, его ориентацию в наложенном магнитном поле. Получают значения констант из ЭПР-спектров монокристаллов самих зондов, предварительно определив направление главных осей в монокристалле рентгено-структурным методом анализа, и составляют таблицы таких констант. При расчете S используют табличные значения констант А_zz, А_xx и A_yy.

- для зонда 16ДСК это значение равно 27.55;

2A _max - расстояние между первым максимумом и последним минимумом в спектре первой производной сигнала поглощения спинового зонда;

2A_min - расстояние от первого минимума до последнего максимума в спектре первой производной сигнала поглощения спинового зонда.

Показатель жесткости мембран рассчитывают для контрольного образца соответствующих клеток крови, к которому не были добавлены исследуемые фармпрепараты, для образца, к которому эти препараты были добавлены, и изменение жесткости клеточных мембран ( S), связанное с добавкой фармпрепарата, рассчитывают по отношению к контрольному образцу.

В Таблице 1 приведены данные изменения показателя жесткости клеточных мембран в зависимости от концентрации вещества и времени воздействия.

Таблица 1
Изменение показателя жесткости ( S, %) клеточных мембран относительно контроля в зависимости от концентрации активного вещества (индапамида) в растворе и времени воздействия для оригинального препарата и дженерика
Препарат	Концентрация активного вещества в растворе	Эритроциты, S%		Лимфоциты, S% (1 час)	Тромбоциты, S% (1 час)
		Инкубация 1 час	Инкубация 24 часа
Оригинальный препарат	5×10 -6 М	-6.0±0.6	0	+6.9±0.7	+17.1±1.8
	7.5×10-6 М	-8.4±0.8	-	-	-
Дженерик	5×10-6 М	-8.0±0.8	-6,8±0.6	+16.9±0.7	+17.8±1.8
	7.5×10-6 М	+16.8±1.5	+16.7±1.5
* в таблице приведены средние данные из 5-ти экспериментов; прочерк означает отсутствие экспериментальных данных

Как видно из Таблицы 1, при воздействии оригинального фармпрепарата и дженерика в одинаковых концентрациях (5×10^-6 М) в течение 1-го часа изменение жесткости мембран лимфоцитов и тромбоцитов практически одинаково, однако в случае эритроцитов оно различается примерно в 1.5 раза. При увеличении времени инкубации до 24-х часов мембраны эритроцитов, обработанные оригинальным фармпрепаратом, полностью восстанавливаются, а в случае дженерика изменение необратимо.

Вероятно, эти данные связаны с влиянием примесей, состав и содержание которых в обоих препаратах различен. При увеличении концентрации активного вещества в 1.5 раза в случае оригинального препарата изменение жесткости мембраны произошло в 1.5 раза, а в случае дженерика - в 2 раза. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что оригинальный фармпрепарат оказывает существенно меньшее воздействие на клеточную мембрану эритроцитов по сравнению с дженериком.

Пример 2

Изучено влияние оригинального препарата (активное вещество - симвастатин) и двух его дженериков на структурное состояние мембран клеток крови при использовании метода ЭПР и того же ЭПР-зонда, что и в примере 1.

Концентрация активного вещества, при которой проводилось сопоставление воздействия препаратов на мембраны клеток, соответствовала максимальной рекомендуемой суточной дозе препарата.

Таблица 2
Изменение показателя жесткости ( S, %) клеточных мембран относительно контроля в зависимости от времени воздействия при одной и той же концентрации активного вещества (симвастатина) оригинального препарата и двух дженериков
Препарат	Концентрация активного вещества в растворе	Эритроциты, S%		Лимфоциты, S% (1 час)	Тромбоциты, S% (1 час)
		Инкубация 1 час	Инкубация 24 часа
Оригинальный препарат 2-0	1×10 -5 М	+4.8±0.5	0	-10.3±1.0	+8.4±0.9
Дженерик2-1	1×10 -5 М	+11.3±1.2	-6.5±0.7	+6.0±0.6	+12.2±1.3
Дженерик 2-2	1×10-5 М	+1.2±0.1	0	-12.2±1.2	0

Из приведенных данных видно, что воздействие дженерика 2-1 увеличивает жесткость мембран всех изучаемых клеток. Оригинальный препарат действует на мембраны лимфоцитов противоположным образом, разжижая их ( S отрицательное) и заметно слабее действует на мембраны эритроцитов и тромбоцитов по сравнению с препаратом 2-1, причем воздействие на мембраны эритроцитов, в отличие от препарата 2-1, обратимо в течение 24 часов. Близким к оригинальному препарату и в какой-то мере превосходящим его по воздействию на структуру мембран изученных клеток является дженерик 2-2. При его воздействии на мембрану эритроцита структура мембраны изменяется меньше, чем при воздействии оригинального препарата, и в то же время после 24 часов инкубации возвращается, как и в случае оригинального препарата, в исходное состояние. Жесткость мембраны лимфоцитов, так же как и при воздействии оригинального препарата, уменьшается ( S отрицательное), а структура мембраны тромбоцитов остается неизменной.

Пример 3

Изучено влияние оригинального препарата (активное вещество - эналаприл) и двух его дженериков на структурное состояние мембран клеток крови при использовании метода ЭПР и того же ЭПР-зонда, что и в примерах 1 и 2.

Концентрация активного вещества, при которой проводилось сопоставление воздействия препаратов на мембраны клеток, соответствовала максимальной рекомендуемой суточной дозе препарата.

Полученные данные приведены в Таблице 3.

Таблица 3
Изменение показателя жесткости ( S, %) клеточных мембран относительно контроля в зависимости от времени воздействия при одной и той же концентрации активного вещества (эналаприла) оригинального препарата и двух дженериков
Препарат	Концентрация активного вещества в растворе	Эритроциты, S%		Лимфоциты, S% (1 час)	Тромбоциты, S% (1 час)
		Инкубация 1 час	Инкубация 24 часа
Оригинальный препарат 3-0	1×10 -5 М	+7.0±0.7	0	0	0
Дженерик 3-1	1×10 -5 М	+11.7±1.5	+7.0±0.7	+8.6±0.9	+8.4±0.9
Дженерик 3-2	1×10-5 М	+11.3±1.5	+6.0±0.6	+15.0±1.5	4.7±0.5

Из приведенных в Таблице 3 данных видно, что оригинальный препарат оказывает меньшее, чем дженерики, воздействие на структурные состояния мембран эритроцитов, и оно обратимо в течение 24 часов и не оказывает никакого воздействия на структурное состояние мембран тромбоцитов и лимфоцитов.

В то же время жесткость мембран всех изучаемых клеток из-за воздействия дженериков существенно возрастает по сравнению с воздействием оригинала, и воздействие на мембраны эритроцитов необратимо после 24 часов инкубации. Дженерики 3-1 и 3-2 отличаются по силе воздействия на мембраны тромбоцитов и лимфоцитов.

Таким образом, приведенные примеры свидетельствуют о том, что предлагаемый способ позволяет осуществлять надежное сопоставление оригинальных фармпрепаратов и дженериков по их воздействию на структурное состояние мембран эритроцитов, тромбоцитов и лимфоцитов.

Специальные исследования, проведенные нами с индукторами тромбообразования (аденозинтрифосфат (АДФ), фактор активации тромбоцитов (ФАГ), адреналин, тромбин и др.) при изучении их воздействия на структурное состояние мембран тромбоцитов, показали, что воздействие всех индукторов вызывает уменьшение жесткости мембран ( S отрицательное) тромбоцитов, в связи с чем создаются условия, повышающие чувствительность тромбоцитов к спонтанной агрегации и тромбообразованию.

Увеличение жесткости мембран тромбоцитов приводит к уменьшению свертываемости крови и увеличивает вероятность кровотечений.

В случае лимфоцитов увеличение жесткости мембраны приводит к снижению защитных функций организма, его иммунитета.

Полученные нами данные не только подтверждают возможность достоверного сопоставления оригинальных препаратов и воспроизведенных лекарственных средств (дженериков), но и выявляют нежелательные побочные эффекты, опасные для пациентов и которые не могут быть выявлены при обычных узконаправленных клинических испытаниях.