пароксетин холат или соли производных холевой кислоты и композиция, содержащая пароксетин и холевую кислоту или производные холевой кислоты

Формула изобретения

1. Пароксетин холат или соль производного холевой кислоты, в которой холевая кислота и ее производное отвечают формуле 1

где R₁, R₂ и R₃ независимо являются атомами водорода или гидроксильными группами, а Х обозначает -ОН, -ONa, -NH-(СН ₂)_n-SO₃Н, -NH-(CH ₂)_n-SO₃Na. -NH-(CH₂)_n-SO ₃К, -NH-(CH₂)_n -CO₂H, -NH-(CH₂) _n-CO₂Na или -NH-(CH ₂)_n-CO₂K (где n целое число от 1 до 3), или формуле 2

где Х имеет значения, приведенные в формуле 1.

2. Соль по п.1, в которой соль является солью пароксетин холата.

3. Соль по п.1 или 2, в которой соль пароксетина находится в кристаллической форме.

4. Соль по п.1 или 2, в которой соль пароксетина находится в некристаллической форме.

5. Фармацевтическая композиция для лечения обширного депрессивного расстройства, обессивно-компульсивного расстройства, панического и общего тревожного расстройств или посттравматического стрессового расстройства, содержащая соль пароксетина по п.1 или 2 и фармацевтически приемлемый наполнитель.

6. Композиция по п.5, которая входит в состав перорального препарата, проглатываемого без воды.

7. Фармацевтическая композиция для лечения обширного депрессивного расстройства, обессивно-компульсивного расстройства, панического и общего тревожного расстройств или посттравматического стрессового расстройства, содержащая пароксетин и холевую кислоту или ее производное, в которой холевая кислота и ее производное отвечают формуле 1

где R₁, R ₂ и R₃ независимо являются атомами водорода или гидроксильными группами, и Х обозначает -ОН, -ONa, -NH-(СН₂)_n-SO ₃Н, -NH-(CH₂)_n -SO₃Na, -NH-(CH₂) _n-SO₃K, -NH-(CH₂ )_n-CO₂H, -NH-(CH ₂)_n-CO₂Na или -NH-(CH₂)_n-CO ₂K (где n целое число от 1 до 3), или формуле 2

где X обозначает -ОН.

8. Композиция по п.7, в которой мольное отношение холевой кислоты или ее производного к пароксетину составляет от 0,5:1 до 2:1.

9. Композиция по п.7 или 8, полученная путем равномерного перемешивая пароксетина и холевой кислоты или ее производного в воде или органическом растворителе с последующим высушиванием.

10. Фармацевтическая композиция, содержащая композицию по п.7 или 8 и фармацевтически приемлемый наполнитель.

11. Фармацевтическая композиция по п.9, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый наполнитель.

12. Фармацевтическая композиция по п.10, входящая в состав перорального препарата, проглатываемого без воды.

13. Фармацевтическая композиция по п.11, входящая в состав перорального препарата, проглатываемого без воды.

14. Способ лечения депрессивного состояния, включающий введение терапевтически эффективного количества пароксетин холата или соли производного холевой кислоты по п.1 человеку, который нуждается в таком лечении.

15. Способ лечения депрессивного состояния, включающий введение терапевтически эффективного количества композиции по п.7 человеку, который нуждается в таком лечении.

16. Применение пароксетин холата или соли производного холевой кислоты по п.1 для лечения депрессивного состояния.

17. Применение композиции по п.7 для лечения депрессивного состояния.

18. Применение пароксетин холата или соли производного холевой кислоты по п.1 в производстве медикамента для лечения депрессивного состояния.

19. Применение композиции по п.7 в производстве медикамента для лечения депрессивного состояния.

Описание изобретения к патенту

Область изобретения

Данное изобретение относится к пароксетин холату или солям производных холевой кислоты и к композиции, содержащей пароксетин и холевую кислоту или ее производное.

Предпосылки изобретения

Пароксетин имеет химическую формулу (-)-(3S,4R)-4-(п-фторфенил)-3-[(3,4-метилендиокси)фенокси]-метил]пиперидин и его применяют в качестве терапевтического средства для лечения депрессии, панического расстройства, предменструального дисфорического расстройства и социальной фобии, используя типичный механизм избирательно действующего ингибитора абсорбции серотонина (5-НТ) (selective serotonin (5-HT) reuptake inhibitor, SSRI).

Сообщалось, что поскольку обычные антидепрессанты, включая пароксетин, вызывают у больных неприязненность к приему лекарственного средства, разработка пероральных составов, проглатываемых без воды, улучшит прием лекарственного средства больными путем уменьшения ощущений при введении данного препарата. Согласно клиническим результатам Remeron SolTab (производимого фирмой Janssen под фирменным названием Миртазапин (Mirtazapine)), который представляет собой впервые разработанный в мире пероральный антидепрессант, проглатываемый без воды, длительное лечение депрессии без прекращения в начальной стадии упоминается в качестве критического фактора в улучшении симптомов у депрессивного больного. Исследование на больных, которым вводили Remeron SolTab, показало, что больные предпочитали препараты SolTab другим обычным таблеткам. Данное исследование также показало, что количество больных, выбирающих SolTab, в 6 раз выше количества больных, выбирающих другие таблетки. Данные результаты свидетельствуют, что применение антидепрессантов, проглатываемых без воды, улучшает соблюдение больными режима и схемы лечения и, таким образом, можно ожидать лучшие результаты при лечении депрессии и предотвращении рецидива депрессии.

Однако, пароксетин имеет очень горький вкус даже при низких концентрациях его, в то время как при высоких концентрациях пароксетина, вследствие присущих ему свойств, он вызывает раздражающее болезненное ощущение вместе с очень горьким вкусом. Таким образом, пароксетин ограничен в его способности применяться в твердых пероральных составах, проглатываемых без воды. Хотя пароксетин можно покрыть оболочкой или включить в вещества, например, полимеры и циклодекстрины, используя известные общие способы, горький вкус пароксетина маскируется не полностью. В частности, если пароксетин входит в состав таблетки, форма покрытой или включенной гранулы может частично разрушаться с выделением содержимого гранулы наружу, которое оказывает неприятное ощущение во рту. Чтобы полностью или частично блокировать горький и раздражающий вкус пароксетина, необходимо применять в больших количествах наполнители. Таким образом, по существу невозможно разработать перорально распадающуюся таблетку.

РСТ Pubtication WO 95/020964 описывает процесс создания жидкого препарата (жидкость для медикаментозного лечения) диспергированием в воде нерастворимой в ней ионообменной смолы и получения дисперсной системы с лекарственным препаратом, тем самым, маскируя горький вкус медикамента. Однако, поскольку ионообменная смола нерастворима в воде, ее нельзя равномерно распределить в водной фазе и, следовательно, горький вкус лекарственного препарата нельзя полностью маскировать.

Попытки маскировать присущий пароксетину вкус другим вкусом - глицирризиновой кислоты или солей глицирризиновой кислоты - имеются в заявках РСТ WO 03/013470 и WO 03/013529. В данных публикациях ссылаются на то, что поскольку глицирризинат, как основной ингредиент солодкового корня, сам имеет сильный вкус сладкого солодкового корня, он может содействовать маскировке горького вкуса пароксетина. В действительности, рефераты публикаций описывают, что из-за интенсивности вкуса солодкового корня даже в случае, когда в состав вводится глицирризинат, другие вкусовые добавки могут быть желательны для видоизменения солодкового вкуса композиции.

Был активно предпринят ряд исследований для солей пароксетина. Например, патент США № 4721723 и заявка РСТ WO 99/32484 описывают пароксетин гидрохлорид; заявка РСТ WO 99/52901 описывает пароксетин малеат; заявка РСТ WO 99/55699 описывает пароксетин камфорсульфонаты; РСТ WO 99/55698 описывает пароксетин аскорбат; заявки РСТ WO 00/01694 описывает пароксетин метансульфонат; заявки PC Т WO 03/013470 и WO 03/013529 описывают глицирризинат или соли глицирризиновой кислоты; заявка РСТ WO 99/40084 описывает соли пароксетина с кислотами, включая серную, винную, щавелевую, фумаровую, пропионовую, муравьиную, глутаминовую, янтарную, бензойную, лимонную, азотную, фосфорную, 4-метилбензолсульфоновую, фосфорноватистую, молочную и миндальную кислоты без подробных объяснений в отношении солей; и заявка РСТ WO 00/01692 описывает соли пароксетина с кислотной группой. Однако, ни в одной из вышеприведенных патентных публикаций не упоминалось об улучшении вкусового ощущения, связанного с применением солей пароксетина.

Кроме этих солей пароксетина, в заявке РСТ WO 95/20964 заявляется жидкий пероральный препарат, использующий пароксетин-амберлитовый комплекс. Однако, амберлитовая смола не является мономолекулярным веществом, а является полимерным веществом, несущим много зарядов в одной молекуле, и, в особенности, она нерастворима в воде или растворителях. Молекулярный вес полимеров можно выразить только средним молекулярным весом, обусловленным свойствами полимеров. Таким образом, связывающее молярное отношение амберлитовой смолы к лекарственному препарату нельзя точно достигнуть, в отличие от мономолекулярных солей, и, таким образом, трудно утверждать, что пароксетин-амберлитовый комплекс является солью. Кроме того, вкус - маскирующие действия полимерной смолы вызваны диспергированием в воде водонерастворимого комплекса смола - лекарственный препарат. Таким образом, действия комплекса отличаются от действий солей пароксетина.

До сих пор мало сообщалось, предлагалось или экспериментально подтверждалось бы отсутствие вкусовых и болезненных ощущений пароксетина и значительное улучшение стабильности пароксетина посредством образования солей пароксетина. В частности, отсутствуют сообщения по пароксетин холату и солям производных холевой кислоты.

Таким образом, цель данного изобретения предложить соль пароксетина или композицию пароксетина, способную вызвать изменения характерных свойств молекулярных единиц пароксетина с изменением его вкусовых свойств, с тем, чтобы в соли или композиции исчез горький вкус пароксетина, даже после его полного растворения в воде.

Другая цель данного изобретения - предложить препарат пароксетина для перорального применения, проглатываемый без воды, а именно, распадающуюся во рту таблетку, содержащую соль пароксетина или композицию пароксетина.

Описание изобретения

В соответствии с одним аспектом данного изобретения предлагается пароксетин холат или соль производного холевой кислоты. Особенно предпочтительна соль пароксетин холата.

В соответствии с другим аспектом данного изобретения предлагается композиция, содержащая пароксетин и холевую кислоту или ее производное.

Холевая кислота и ее производные отвечают формуле 1:

Формула 1

где R₁, R₂ и R₃ независимо представляют атом водорода или гидроксильную группу;

и X имеет следующие значения -ОН, -ONa, -NH-(CH₂)_n -SO₃H, -NH-(CH₂) _n-SO₃Na, -NH-(CH₂ )_n-SO₃K, -NH-(CH ₂)_n-CO₂H, -NH-(CH ₂)_n-CO₂Na или -NH-(CH₂)_n-CO ₂K (где n - целое число от 1 до 3),

или формуле 2:

Формула 2

где Х имеет значения, приведенные в формуле 1.

Холевая кислота, описанная в данном изобретении, имеет химическую формулу 3 ,7 ,12 -тригидроксихолан-24-овая кислота и также обозначает экстракт медицинской желчи (бычьей), холаловую кислоту, холалин или холановую кислоту.

Примеры соответствующих производных холевой кислоты, описанных в данном изобретении, включают 3 ,12 -дигидроксихолан-24-овую кислоту (деоксихолевая кислота), 3,7,12-триоксохолан-24-овую кислоту (дегидрохолевая кислота), 3 ,7 -дигидроксихолан-24-овую кислоту (хенодеоксихолевая кислота), 3 ,7 -дигидроксихолан-24-овую кислоту (урсодезоксихолевая кислота), 3 -гидроксихолан-24-овую кислоту (литохолевая кислота), 2-[(3 ,7 ,12 -тригидрокси-24-оксохолан-24-ил)амино]этансульфоновую кислоту (таурохолевая кислота), 2-(3 ,7 ,12 -тригидрокси-24-оксохолан-24-ил)глицин (гликохолевая кислота) и т.д. Соли щелочных металлов и другие производные, которые можно получить из этих производных холевой кислоты, также находятся в пределах объема данного изобретения. Данные производные холевой кислоты имеют стероидную структуру в виде общего исходного цикла и относятся к стероидным кислотам, содержащим карбоксильную группу. Кислые вещества со стероидным исходным циклом, которые могут экстрагироваться из желчи людей и животных, и их соли с ионами щелочных металлов также находятся в пределах объема данного изобретения.

Холевая кислота и ее производные, продуцируемые живым организмом, общеизвестны в качестве основных ингредиентов желчи, выделяемой в желудочно-кишечный тракт и повторно абсорбируемой в объеме 500 мл ежедневно. Приблизительно от 20 г до 30 г холевой кислоты и ее производных, в расчете на сухую массу, содержатся в ежедневном объеме (500 мл) желчи, выделяемой в верхнюю часть тонкого кишечника, среди которых около 0,5 г отделяется в форме экскремента в ходе кишечной ре-абсорбции. Для компенсации потери организмом продуцируется около 400 мг ежедневно. Соответственно, если пароксетин холат или соль производного холевой кислоты, описанную в данном изобретении, вводят перорально для лечения депрессии у людей, количество холевой кислоты или ее производных ограничивается максимум 40 мг в день при установившемся режиме. Так как диапазон дозы холевой кислоты или ее производного в виде указанной выше соли пароксетина соответствует 0,13%-0,2% от общего количества обращаемой желчи в кишечнике человека, токсичность и побочные эффекты нельзя не принимать во внимание. Поэтому холевая кислота и ее производные чрезвычайно пригодны в виде солей лекарственных препаратов. В частности, холевая кислота или экстракт медицинской желчи (бычьей) в настоящее время применяется в качестве эмульгатора для пищевых продуктов в Японии и классифицируется в перечне FDA в Соединенных Штатах как безвредный (generally recognized as safe, GRAS).

Пароксетин холат или соль производного холевой кислоты, согласно данному изобретению, находится в кристаллической, некристаллической или поликристаллической форме. Предпочтительна кристаллическая или некристаллическая форма. В препарате пароксетин холата или соли производного холевой кислоты молярное соотношение холевой кислоты или ее производного к пароксетину в форме свободного основания составляет от 0,25:1 до 5:1 и предпочтительно от 0,5:1 до 2:1.

Пароксетин холат или соль производного холевой кислоты, согласно данному изобретению, можно получить в соответствии со следующей процедурой.

Пароксетин холат или соль производного холевой кислоты можно получить простым взаимодействием свободного основания пароксетина с холевой кислотой или ее производным при данном молярном соотношении. В этом случае предпочтительно, чтобы свободное основание находилось бы в растворе. Более предпочтительно, когда и свободное основание и холевая кислота или ее производное находятся в растворе. В частности, пароксетин холат или соль производного холевой кислоты можно приготовить растворением свободного основания пароксетина в соответствующем растворителе и затем растворением холевой кислоты или ее производного в растворе; или растворением холевой кислоты или ее производного в соответствующем растворителе раздельно и затем смешиванием полученного раствора с раствором ранее растворенного свободного основания пароксетина.

Пароксетин, применяемый для получения соли, может быть в маслянистой форме свободного основания, в котором солевая составляющая удаляется из соли пароксетина, или в форме самой соли пароксетина. В случае, когда применяют непосредственно соль пароксетина, это выгодно в плане эффективного разделения и очистки, когда солевая составляющая летуча или имеет высокую растворимость в растворителях.

Пригодные растворители, применяемые для получения соли, специально не ограничиваются, пока они могут легко растворить свободное основание. Также растворители могут применяться для растворения холевой кислоты или ее производного. Примеры соответствующих растворителей включают воду и органические растворители, например, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диметил-ацетамид, метилацетат, этилацетат, изопропилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, толуол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диметоксиэтан, дихлорметан, дихлорэтан и диэтиловый эфир. Данные растворители можно применять как таковые или в комбинации с двумя или несколькими растворителями. Удаление применяемого растворителя можно выполнить обычными способами, например, высушиванием при пониженном давлении или в вакууме, испарением, распылительной сушкой, лиофилизацией (сушка вымораживанием), холодной фильтрацией и комбинированием данных методов для получения твердого кристаллического, некристаллического или поликристаллического пароксетин холата или соли производного холевой кислоты. Сушку при пониженном давлении или в вакууме, испарение и холодную фильтрацию предпочтительно применяют для получения кристаллической соли пароксетина. Тем временем, распылительную сушку и лиофилизацию предпочтительно применяют для получения некристаллической соли пароксетина.

Для получения соли в твердом виде в присутствии растворителя вначале пароксетин и холевую кислоту или ее производное растворяют в простом или смешанном растворителе. Затем полученный раствор оставляют при температуре 0°С или другой растворитель смешивают с раствором для высаживания соли пароксетина. Осадок фильтруют, промывают холодным растворителем и сушат с получением готового пароксетин холата или соли производного холевой кислоты. Применяемый в данном изобретении холодный растворитель выбирают из растворителей, которые могут смешиваться с простым или смешанным растворителем, но не могут легко растворять готовый пароксетин холат или соль производного холевой кислоты.

Таким образом, приготовленный пароксетин холат можно получить в безводной форме или в форме гидрата. Если соль пароксетина получают в форме сольвата, испарение межмолекулярного растворителя проводят в сушильном шкафу или, чтобы удалить сольват, проводят вытеснение растворителем.

С целью повышения выхода пароксетин холата или соли производного холевой кислоты можно провести нагревание для увеличения концентраций свободного основания и холевой кислоты или ее производного в растворе. Или же, свободное основание и холевую кислоту или ее производное растворяют в соответствующем растворителе и затем часть растворителя можно удалить высушиванием в вакууме или испарением. Также можно ввести затравки для стимулирования осаждения соли пароксетина.

Данное изобретение также относится к композиции, содержащей пароксетин и холевую кислоту или ее производное.

Несмотря на то, что пароксетин в форме свободного основания или в форме соли приводят в контакт с холевой кислотой или ее производным при конкретном молярном соотношении с водой или без воды или органического растворителя и, если имеют место полные или частичные изменения физических свойств полученной соли, которые уменьшат вкусовое или болезненное ощущение, обусловленное пароксетином, они также будут в пределах объема данного изобретения.

В составе композиции согласно данному изобретению молярное соотношение холевой кислоты или ее производного к свободному основанию пароксетина составляет от 0,25:1 до 5:1 и, предпочтительно, от 0,5:1 до 2:1. Композицию, описанную в данном изобретении, можно приготовить, однородно перемешивая пароксетин и холевую кислоту или ее производное в воде или органическом растворителе, с последующей сушкой. Растворитель, применяемый для приготовления композиции, описанной в данном изобретении, идентичен растворителю, применяемому для приготовления соли пароксетина.

Данное изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую пароксетин холат или соль производного холевой кислоты и фармацевтически приемлемый наполнитель. Данное изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, содержащую пароксетин, холевую кислоту или ее производное и фармацевтически приемлемый наполнитель. Фармацевтические композиции, описанные в данном изобретении, могут входить в состав пероральных препаратов, проглатываемых без воды. Фармацевтическая композиция, содержащая соль пароксетина, и композиция пароксетина (включая пароксетин, холевую кислоту или ее производное) также находится в пределах объема данного изобретения.

Фармацевтически приемлемым наполнителем может быть, по меньшей мере, наполнитель, выбираемый из разбавителей, связующих веществ, дезинтеграторов, красителей, подслащивающих веществ, душистых веществ, консервантов, смазывающих веществ и т.д. Также могут применяться наполнители с функциями композиционного материала. В частности, фармацевтически приемлемым наполнителем может быть, по крайней мере, агент, выбираемый из наполнителей, обладающих характером разбавителей и дезинтеграторов и демонстрирующих свойства быстрого распада, например, продукты, продаваемые под торговыми названиями Pharmaburst и Pharmagum. Разбавителем может быть, по крайней мере, разбавитель, выбираемый из лактозы, декстрозы, микрокристаллической целлюлозы, крахмала, и т.д.; связующим веществом может быть, по крайней мере, связующее вещество, выбираемое из поливинилпирролидона, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропил-метилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, двухкальциевого фосфата, альгината натрия и т.д.; дезинтегратором может быть, по крайней мере, дезинтегратор, выбираемый из натрий кроскармелозы, натрий крахмал гликолата, поперечно-сшитого поливинилпирролидона, желатинированного крахмала, малозамещенной гидрокси-пропилцеллюлозы и т.д.; красителем может быть, по крайней мере, краситель, выбираемый из водорастворимых красителей, смолистых красителей и т.д.; подслащивающим веществом может быть, по крайней мере, подслащивающее вещество, выбираемое из декстрозы, сорбита, маннита, аспартама, ацесульфама, лимонной кислоты и т.д.; корригентом может быть, по крайней мере, корригент, выбираемый из апельсиновых, виноградных, клубничных, черничных корригентных порошков и т.д.; консервантом может быть, по крайней мере, консервант, выбираемый из бензойной кислоты, метилпарабена, этилпарабена, пропилпарабена и т.д.; смазывающим веществом может быть, по крайней мере, смазывающее вещество, выбираемое из стеарата магния, талька, грубой безводной двуокиси кремния, эфиров жирных кислот, сахарозы и т.д..

Фармацевтическую композицию, описанную в данном изобретении, можно приготовить с помощью стандартных фармацевтически пригодных процедур, например, смешивания различных компонентов, перемешивания, просеивания, наполнения и прессования.

Фармацевтическую композицию, описанную в данном изобретении, можно приготовить в виде обычных лекарственных форм, например: твердых пероральных препаратов, таких как таблетки, капсулы, гранулы и порошки; жидких пероральных препаратов, таких как сиропы; суппозиториев и флаконов для инъекций. Для перорального введения предпочтительны таблетки, капсулы и сиропы.

Фармацевтическую композицию, описанную в данном изобретении, можно вводить любым удобным способом, например, перорально, сублингвально, буккально, ректально, трансдермально, парентерально, внутривенно, внутримышечно и т.д. Пероральные, сублингвальные и буккальные введения пригодны для целей данного изобретения, поскольку при этом композиция растворяется во рту или проглатывается без воды.

Фармацевтическая композиция, описанная в данном изобретении, может назначаться для лечения депрессивного нарушения в таком количестве, чтобы содержание пароксетина составляло бы 20˜50 мг/день; в таком количестве, чтобы содержание пароксетина составляло бы 40 мг/день вплоть до максимального количества 60 мг/день, начиная с 20 мг/день для лечения обсессивно-компульсивного нарушения; в таком количестве, чтобы содержание пароксетина составляло бы 40 мг/день вплоть до максимального количества 50 мг/день, начиная с 10 мг/день для лечения панического нарушения; в таком количестве, чтобы содержание пароксетина составляло бы вплоть до максимального количества 50 мг/день, начиная с 20 мг/день, если необходимо, увеличивая дозу на 10 мг/день для лечения нарушения социальной фобии и посттравматического стрессового расстройства; и в таком количестве, чтобы содержание пароксетина составляло бы 20 мг/день для лечения расстройства генерализованной тревоги.

Лучший способ осуществления изобретения

Составы и процессы, описанные в данном изобретении, будут объяснены более подробно со ссылками на следующие примеры. Однако, данные примеры не следует рассматривать в качестве ограничивающих объем изобретения.

Пример 1

1, 0 г маслянистого свободного основания пароксетина и 1,24 г холевой кислоты полностью растворяли в 20 мл метанола при нагревании до 40°С и встряхивании в течение 2 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток затем сушили в вакууме, получая 2,2 г твердого пароксетин холата в виде белого порошка.

Пример 2

1,0 г маслянистого свободного основания пароксетина и 1,24 г холевой кислоты полностью растворяли в смешанном растворителе из метанола (10 мл) и ацетона (40 мл) при нагревании до 40°С и встряхивании в течение 30 минут. Раствор оставляли стоять при комнатной температуре в течение 24 часов с получением соли. Соль фильтровали и сушили в вакууме с получением 2,0 г твердого пароксетин холата в виде белых кристаллов.

Пример 3

1,0 г маслянистого свободного основания пароксетина и 1,24 г холевой кислоты полностью растворяли в 10 мл метанола при нагревании до 40°С и встряхивании в течение одного часа. Раствор медленно по каплям прибавляли к 100 мл диэтилового эфира с высаживанием твердого вещества, перемешивали при 0°С в течение 3 часов и фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали 30 мл диэтилового эфира и сушили в вакууме с получением 1,89 г твердого пароксетин холата в виде светло-серого порошка.

Пример 4

1,0 г маслянистого свободного основания пароксетина и 1,24 г холевой кислоты полностью растворяли в смешанном растворителе из этанола (20 мл) и изопропилацетата (30 мл) при нагревании до 50°С и встряхивании в течение 2 часов. Раствор оставляли стоять при -20°С в течение 48 часов, фильтровали и сушили в вакууме с получением 1,9 г твердого пароксетин холата в виде светло-серого порошка.

Пример 5

1,0 г маслянистого свободного основания пароксетина и 1,24 г холевой кислоты суспендировали в 50 мл изопропанола. После кипячения суспензии при перемешивании в течение 3 часов, ее медленно перемешивали при 25°С в течение 2 часов, фильтровали, после чего сушили в вакууме, получая 2,15 г твердого пароксетин холата в виде белых кристаллов.

Пример 6

1,0 г маслянистого свободного основания пароксетина и 1,24 г холевой кислоты полностью растворяли в смешанном растворителе из очищенной воды (5 мл) и метанола (30 мл) с перемешиванием в течение 2 часов. Раствор оставляли стоять при 0°С в течение 48 часов, фильтровали и сушили в вакууме с получением 1,8 г твердого пароксетин холата в виде белого порошка.

Пример 7

1,0 г маслянистого свободного основания пароксетина и 1,24 г холевой кислоты полностью растворяли в смешанном растворителе из этанола (30 мл) и дихлорметана (50 мл) при нагревании до 50°С и встряхивании в течение 3 часов. После дистилляции раствора под пониженным давлением с удалением дихлорметана, его оставляли стоять при 25°С в течение 8 часов, фильтровали и сушили в вакууме с получением 1,94 г твердого пароксетин холата в виде белых кристаллов.

Пример 8

1,0 г маслянистого свободного основания пароксетина и 1,24 г холевой кислоты полностью растворяли в 10 мл N,N-диметилформамида при перемешивании в течение 10 минут. Раствор медленно по каплям прибавляли к 100 мл изопропилацетата с высаживанием твердого вещества, перемешивали при 0°С в течение 3 часов и фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали 30 мл диэтилового эфира и сушили в вакууме с получением 1,84 г твердого пароксетин холата в виде светло-серого порошка.

Пример 9

1,0 г маслянистого свободного основания пароксетина и 1,24 г холевой кислоты полностью растворяли в 10 мл N,N-диметилацетамида при нагревании до 40°С и встряхивании в течение 20 минут. Раствор медленно по каплям прибавляли к 100 мл диэтилового эфира с высаживанием твердого вещества, перемешивали при 0°С в течение 3 часов и фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали 30 мл диэтилового эфира, сушили в вакууме с получением 1,75 г твердого пароксетин холата в виде светло-серого порошка.

Пример 10

1,0 г маслянистого свободного основания пароксетина и 1,24 г холевой кислоты полностью растворяли в 10 мл диметилсульфоксида при перемешивании в течение 5 минут. Раствор медленно по каплям прибавляли к 100 мл очищенной воды с высаживанием твердого вещества, перемешивали при 0°С в течение 3 часов и фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали 30 мл диэтилового эфира и сушили в вакууме с получением 1,7 г твердого пароксетин холата в виде белого порошка.

Пример 11

1,0 г маслянистого свободного основания пароксетина и 1,19 г деоксихолевой кислоты полностью растворяли в 10 мл метилэтилкетона при нагревании до 40°С и встряхивании в течение одного часа. Раствор оставляли стоять при -20°С ˜ 0°С в течение 24 часов для высаживания кристаллов и фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали охлажденным метанолом до 0°С или ниже и сушили в вакууме с получением 2,1 г твердого пароксетин деоксихолата в виде белого порошка.

Пример 12

0,8 г маслянистого свободного основания пароксетина и 1,13 г гликохолевой кислоты полностью растворяли в 20 мл этанола при нагревании до 40°С и встряхивании в течение 3 часов. После концентрирования раствора при пониженном давлении, пока не отгонялось 5 мл растворителя, раствор далее оставляли стоять при -20°С ˜ 0°С в течение 24 часов для высаживания кристаллов, после чего фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали охлажденным метанолом при 0°С или ниже и сушили в вакууме с получением 1,6 г твердого пароксетин гликохолата в виде светло-серого порошка.

Пример 13

0,8 г маслянистого свободного основания пароксетина и 1,31 г таурохолевой кислоты полностью растворяли в смешанном растворителе из очищенной воды (5 мл) и этанола (20 мл) при нагревании до 40°С и встряхивании в течение одного часа. После концентрирования раствора при пониженном давлении, пока не отгонялось 5 мл растворителя, его оставляли стоять при -20°С ˜ 0°С в течение 24 часов для высаживания кристаллов, после чего фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали охлажденным метанолом до 0°С или ниже и сушили в вакууме с получением 1,8 г твердого пароксетин таурохолата в виде светло-серого порошка.

Примеры 14-17

После того как пароксетин холат, двухкальциевый фосфат, микрокристаллическую целлюлозу и натрий кроскармелозу смешали вместе с соответствующими композициями примеров 14 и 15, указанных ниже в таблице 1, каждую смесь пропускали через стандартное сито 30 меш. Затем к соответствующим образом просеянным смесям прибавляли стеарат магния в количествах, приведенных в таблице 1, и дополнительно перемешивали и готовую смесь прессовали в таблетки с помощью обычной техники.

Тем временем, после того как пароксетин холат, двухкальциевый фосфат, аспартам и порошок апельсинового вкуса смешали вместе с соответствующими композициями примеров 16 и 17, указанных ниже в таблице 1, каждую смесь пропускали через стандартное сито 30 меш. Затем к соответствующим образом просеянным смесям прибавляли Pharmagum S и стеарат магния в количествах, приведенных в таблице 1, и дополнительно перемешивали и готовую смесь прессовали в таблетки с помощью обычной техники. Таблетки для перорального введения можно принимать или глотать без воды, избегая горького вкуса, несмотря на быстрый распад во рту.

Таблица 1
Фармацевтические композиции примеров 14-17
	Пример 14	Пример 15	Пример 16	Пример 17
Пароксетин холат	20,0 мг (в виде свободного основания)	30,0 мг (в виде свободного основания)	20,0 мг (в виде свободного основания)	30,0 мг (в виде свободного основания)
Двухкальциевый фосфат (ДКФ)	80,0 мг	120,0 мг	40,0 мг	60,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	50,0 мг	75,0 мг	-	-
Натрий кроскармелоза	10,0 мг	15,0 мг	-	-
Pharmagum SH	-	-	240,0 мг	360,0 мг
Аспартам	-	-	0,2 мг	0,3 мг
Порошок апельсинового вкуса	-	-	0,5 мг	0,75 мг
Стеарат магния	1,5 мг	2,25 мг	1,5 мг	2,25 мг
H Pharmagum S: Торговая марка быстро распадающегося наполнителя доступного коммерчески от фирмы SPI Pharma

Примеры 18-21

После того как пароксетин гликохолат, микрокристаллическую целлюлозу, натрий кроскармелозу и L-гидроксипропилцеллюлозу смешали вместе с соответствующими композициями примеров 18 и 19, указанных ниже в таблице 2, каждую смесь пропускали через стандартное сито 30 меш и перетирали со связывающим раствором, приготовленным растворением в воде Повидона К-30 (Povidone K-30) в количестве, указанном в таблице 2. Каждую из перетертых смесей сушили в сушильном шкафу при 40°С до потери массы при высушивании (loss of drying, LOD) 2% или менее и пропускали через стандартное сито 18 меш для получения гранулированных частиц с размером 18 меш или менее. К соответствующим гранулированным частицам прибавляли стеарат магния в количествах, приведенных в таблице 2, и дополнительно перемешивали и конечную смесь прессовали в таблетки с помощью обычной техники.

Тем временем, после того как пароксетин гликохолат и микрокристаллическую целлюлозу перемешали с соответствующими композициями примеров 20 и 21, указанных ниже в таблице 2, каждую смесь пропускали через стандартное сито 30 меш и перетирали со связывающим раствором, приготовленным растворением в воде Повидона K-30 (Povidone К-30) в количестве, указанном в таблице 2.

Каждую из перетертых смесей сушили в сушильном шкафу при 40°С до потери массы при высушивании (loss of drying, LOD) 2% или менее и пропускали через стандартное сито 24 меш с получением гранулированных частиц с размером 24 меш или менее. К соответствующим гранулированным частицам прибавляли Pharmaburst X, порошок с вкусом винограда, порошок лимонной кислоты с размером частиц 30 меш или менее и стеарат магния в количествах, приведенных в таблице 2, и дополнительно перемешивали и готовую смесь прессовали в таблетки с помощью обычной техники. Таблетки для перорального введения можно принимать или глотать без воды, избегая горького вкуса, несмотря на быстрый распад во рту.

Таблица 2
Фармацевтические композиции примеров 18-21
	Пример 18	Пример 19	Пример 20	Пример 21
Пароксетин гликохолат	20,0 мг (в виде свободного основания)	30,0 мг (в виде свободного основания)	20,0 мг (в виде свободного основания)	30,0 мг (в виде свободного основания)
Повидон К-30	10,0 мг	15,0 мг	15,0 мг	22,5 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	100,0 мг	150,0 мг	100,0 мг	150,0 мг
Натрий кроскармелоза	10,0 мг	15,0 мг	-	-
L-Гидроксипропил-целлюлоза	30,0 мг	40,0 мг	-	-
Pharmaburst X*	-	-	240,0 мг	320,0 мг
Порошок с вкусом винограда	-	-	1,0 мг	1,5 мг
Лимонная кислота	-	-	1,0 мг	1,5 мг
Стеарат магния	1,5 мг	2,25 мг	1,5 мг	2,25 мг
*Pharmaburst X: Торговая марка быстро распадающегося наполнителя коммерчески доступного от фирмы SPI Pharma

Примеры 22-25

После того как пароксетин таурохолат, микрокристаллическую целлюлозу, натрий кроскармелозу и L-гидроксипропилцеллюлозу смешали вместе с соответствующими композициями примеров 22 и 23, указанных ниже в таблице 3, каждую смесь пропускали через стандартное сито 30 меш и перетирали со связывающим раствором, приготовленным растворением в воде Повидона К-30 (Povidone К-30) в количестве, указанном в таблице 3. Каждую из перетертых смесей сушили в сушильном шкафу при 40°С до потери массы при высушивании (loss of drying, LOD) 2% или менее и пропускали через стандартное сито 18 меш с получением гранулированных частиц с размером 18 меш или менее. К соответствующим гранулированным частицам прибавляли стеарат магния в количествах, приведенных в таблице 3, и дополнительно перемешивали и готовую смесь прессовали в таблетки с помощью обычной техники.

Тем временем, после того как пароксетин таурохолат и микрокристаллическую целлюлозу перемешали и затем перемешали с соответствующими композициями примеров 24 и 25, указанных ниже в таблице 3, каждую смесь пропускали через стандартное сито 30 меш и перетирали со связывающим раствором, приготовленным растворением в воде Повидона К-30 (Povidone К-30) в количестве, указанном в таблице 3.

Каждую из перетертых смесей сушили в сушильном шкафу при 40°С до потери массы при высушивании (loss of drying, LOD) 2% или менее и пропускали через стандартное сито 24 меш с получением гранулированных частиц с размером 24 меш или менее. К соответствующим гранулированным частицам прибавляли Pharmaburst X, порошок с вкусом винограда, порошок лимонной кислоты с размером частиц 30 меш или менее и стеарат магния в количествах, приведенных в таблице 2, и дополнительно перемешивали и готовую смесь прессовали в таблетки с помощью обычной техники. Таблетки для перорального введения можно принимать или глотать без воды, избегая горького вкуса, несмотря на быстрый распад во рту.

Таблица 3
Фармацевтические композиции примеров 22-25
	Пример 22	Пример 23	Пример 24	Пример 25
Пароксетин таурохолат	20,0 мг (в виде свободного основания)	30,0 мг (в виде свободного основания)	20,0 мг (в виде свободного основания)	30,0 мг (в виде свободного основания)
Повидон К-30	10,0 мг	15,0 мг	16,0 мг	23,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	90,0 мг	130,0 мг	110,0 мг	150,0 мг
Натрий кроскармелоза	15,0 мг	20,0 мг	-	-
L-Гидроксипропил-целлюлоза	30,0 мг	40,0 мг	-	-
Pharmaburst X*	-	-	260,0 мг	340,0 мг
Порошок с вкусом винограда	-	-	2,0 мг	2,5 мг
Лимонная кислота	-	-	1,0 мг	1,5 мг
Стеарат магния	1,5 мг	2,25 мг	1,5 мг	2,25 мг
*Pharmaburst X: Торговая марка быстро распадающегося наполнителя коммерчески доступного от фирмы SPI Pharma

Примеры 26 и 27

После того как пароксетин холат, двухкальциевый фосфат, микрокристаллическую целлюлозу и натрий кроскармелозу смешали вместе с соответствующими композициями примеров 14 и 15, указанных выше в таблице 1, каждую смесь, соответственно, для примеров 26 и 27 пропускали через стандартное сито 30 меш. Затем к соответствующим образом просеянной смеси прибавляли стеарат магния в количествах, приведенных в таблице 1, и дополнительно перемешивали, и готовой смесью заполняли капсулы №2 с помощью обычной техники.

Примеры 28 и 29

После того как пароксетин гликохолат, микрокристаллическую целлюлозу, натрий кроскармелозу и L-гидроксипропилцеллюлозу смешали вместе с соответствующими композициями примеров 18 и 19, указанных выше в таблице 2, каждую смесь пропускали через стандартное сито в 30 меш и перетирали со связывающим раствором, приготовленным растворением в воде Повидона К-30 (Povidone K-30) в количествах, приведенных выше в таблице 2, соответственно, для примеров 28 и 29. Каждую из перетертых смесей сушили в сушильном шкафу при 40°С до потери массы при высушивании (loss of drying, LOD) 2% или менее и пропускали через стандартное сито 18 меш с получением гранулированных частиц с размером 18 меш или менее. К соответствующим образом гранулированным частицам прибавляли стеарат магния в количествах, приведенных в таблице 2, и дополнительно перемешивали и готовой смесью заполняли капсулы №2 с помощью обычной техники.

Примеры 30 и 31

Каждые 1,51 г и 3,02 г соли пароксетин гидрохлорида перемешивали до получения однородной массы с 1,65 г холевой кислоты и затем перетирали с 0,7 г и 1 г связывающего раствора, приготовленного растворением в этиловом спирте Повидона К-30 (Povidone К-30) в количестве 30 вес./об.%, соответственно, для примеров 30 и 31. Перетертую смесь сушили в сушильном шкафу при 40°С до потери массы при высушивании (loss of drying, LOD) 2% или менее и пропускали через стандартное сито 30 меш с получением гранулированных частиц с размером 30 меш или менее. Готовую гранулированную частицу применяли в качестве композиций пароксетина, содержащих холевую кислоту.

Примеры 32 и 33

После того как отобрали образец, соответствующий 20 мг свободного основания пароксетина, из соответствующих композиций пароксетина, приготовленных в примерах 30 и 31, каждый из образцов перемешивали с двухкальциевым фосфатом, микрокристаллической целлюлозой и натрий кроскармелозой вместе с составом примера 14, указанного выше в таблице 1, и просеивали через стандартное сито в 30 меш, соответственно, для примеров 32 и 33. К соответствующим образом просеянным смесям прибавляли стеарат магния в количествах, приведенных в примере 14, и дополнительно перемешивали и готовую смесь прессовали в таблетки с помощью обычной техники.

Пример 34

К 1,33 г свободного основания пароксетина прибавляли 0,5 г этанола с получением суспензии и затем к ней прибавляли 3,3 г холевой кислоты. Полученную смесь перетирали, сушили в сушильном шкафу при 40°С до потери массы при высушивании (loss of drying, LOD) 2% или менее и пропускали через стандартное сито 30 меш с получением гранулированных частиц с размером 30 меш или менее, которые применяли в качестве композиции пароксетина, содержащей холевую кислоту.

Пример 35

После того как отобрали образец, соответствующий 20 мг свободного основания пароксетина, из композиции пароксетина, приготовленной в примере 34, образец перемешивали с двухкальциевым фосфатом, аспартамом и порошком апельсинового вкуса вместе с композицией примера 16, указанного выше в таблице 1, и просеивали через стандартное сито в 30 меш. К просеянной смеси прибавляли Pharmagum S и стеарат магния в количествах, приведенных в примере 16, и дополнительно перемешивали; и готовую смесь прессовали в таблетки с помощью обычной техники. Таблетки, предназначенные для перорального введения, можно жевать или глотать без воды, избегая горького вкуса, несмотря на быстрый распад во рту.

Сравнительный пример 1: Сравнение вкуса

После того как отобрали 5 мг препарата в твердом состоянии из каждого лекарственного состава, приведенного в таблице 4, без никакого наполнителя, воды или других растворителей, органолептически оценивали вкус лекарственного средства с помощью трех членов специально подобранной группы в течение 10 минут. Первоначально пароксетин сохраняет характерный горький вкус даже при малых количествах и затем вызывает раздражающую боль наряду с невыносимым горьким вкусом в течение определенного промежутка времени.

Согласно экспериментальным результатам (таблица 4) остальные соли пароксетина, за исключением пароксетин холата и пароксетин гликохолата, изначально сохраняли горький вкус и вызывали раздражающее болезненное ощущение наряду с горьким вкусом в течение определенного промежутка времени. В частности, в настоящее время продаваемый или одобренный пароксетин гидрохлорид и пароксетин метансульфонат сохраняли горький вкус, присущий пароксетину, и подвергались сильному отторжению членами специально подобранной группы. Наоборот, пароксетин холат и пароксетин гликохолат, описанные в данном изобретении, устраняли горькое вкусовое и болезненное ощущение, присущие пароксетину, и не подвергались сильному отторжению членами специально подобранной группы. Кроме того, подтвердилось, что уменьшение характерного вкусового и болевого ощущения пароксетина также можно достигнуть только смешиванием пароксетина с холевой кислотой. Таким образом, пароксетин холат или соль производного холевой кислоты и композиция, содержащая пароксетин и холевую кислоту или ее производное, описанное в данном изобретении, пригодны в качестве распадающихся во рту таблеток антидепрессантов.

Таблица 4
	Первоначальный вкус (в течение одной минуты)	Более поздний вкус (после одной минуты)
Пароксетин холат	Без вкуса	Без болезненного ощущения
Смесь пароксетина и холевой кислоты (1:1, мольное отношение)	Слегка горький вкус	Без болезненного ощущения
Пароксетин гликохолат	Без вкуса	Без болезненного ощущения
Пароксетин глюкуронат	Горький вкус	Вызванное раздражающее болезненное ощущение
Пароксетин HCl	Очень горький вкус	Вызванное раздражающее болезненное ощущение
Пароксетин метансульфонат	Очень горький вкус	Вызванное раздражающее болезненное ощущение
Пароксетин тартрат	Очень горький вкус	Вызванное раздражающее болезненное ощущение
Пароксетин напсилат	Очень горький вкус	Вызванное раздражающее болезненное ощущение

Сравнительный пример 2: Сравнение стабильности

Каждый из лекарственных препаратов, приведенных в таблице 5, полностью растворяли в 0,3%-ном растворе перекиси водорода при концентрации 1 мг/мл. При хранении в стрессовых условиях при 80°С контролировали изменения содержания лекарственных препаратов. 0,3%-ный раствор перекиси водорода является раствором, обычно применяемым для быстрого определения стабильности лекарственных препаратов, и обеспечивает стрессовые условия для искусственного ускорения окисления лекарственных препаратов. Количественный анализ проводили с помощью ВЭЖХ согласно количественному анализу пароксетина, приведенному в американской фармакопее (USP).

ВЭЖХ анализ показал, что пароксетин холат и пароксетин гликохолат имеют высокую стабильность по сравнению с другими солями пароксетина. В частности, содержание в настоящее время продаваемого или одобренного пароксетин гидрохлорида и пароксетин метансульфоната быстро уменьшается до 54% или ниже в течение 48 часов и до около 15% или ниже в течение 120 часов хранения. Результаты показывают, что такие лекарственные препараты вызывают почти полную потерю его в течение 120 часов. Наоборот, соли, описанные в данном изобретении, сохраняли уровень содержания в 89% или более в течение 48 часов и 54% или более в течение 120 часов хранения. Таким образом, соли, описанные в данном изобретении, оказались удивительно стабильными. Кроме того, подтвердилось, что улучшение стабильности можно также достичь лишь смешиванием пароксетина с холевой кислотой.

Таблица 5
Сравнение стабильности солей пароксетина при жестких условиях (камера при 80°С, 0,3%-ная перекись водорода)
	Первоначально	24 часа	48 часов	72 часа	120 часов	144 часа
Пароксетин холат	100,0%	98,2%	92,4%	-	66,3%	-
Смесь	100,0%	97,4%	90,3%	-	63,9%	-
пароксетина и холевой кислоты (1:1,мольное отношение)
Пароксетин гликохолат	100,0%	96,8%	89,6%	-	54,3%	-
Пароксетин глюкуронат	100,0%	92,8%	59,0%	-	12,3%	-
Пароксетин HCl	100,0%	84,5%	53,8%	-	13,4%	-
Пароксетин метансульфонат	100,0%	74,4%	31,8%	16,6%	-	-
Пароксетин тартрат	100,0%	81,3%	-	28,3%	-	4,8%
Пароксетин напсилат	100,0%	60,4%	-	16,1%	-	3,5%

Промышленное применение

Как очевидно из вышеприведенного описания, у новых солей пароксетина и композиции пароксетина, описанных в данном изобретении, горький вкус, присущий пароксетину, полностью исчезает, причем не путем маскировки горького вкуса с помощью комплексов, применяя ионообменные смолы; клатратов, используя циклодекстрины; покрытий, применяя полимеры; других веществ с интенсивными душистыми и вкусовыми свойствами и т.д. других подобных обычных методов, а с помощью образования соли пароксетина с холевой кислотой или ее производными со слегка горьким вкусом. Т.е. этот путь, описанный в данном изобретении, заключается в полном удалении вкуса самого пароксетина без модификации этого вкуса. Таким образом, это неожиданно устраняет характерное вкусовое и болезненное ощущение, обусловленное пароксетином.

Кроме того, в отличие от глицирризиновой кислоты или солей глицирризиновой кислоты, описанных в заявках РСТ WO 03/013470 и WO 03/013529, в которых интенсивный запах и вкус солодкового корня вызывает изменения вкуса пароксетина, соли, описанные в данном изобретении, применяют холевую кислоту или ее производные со слегка горьким вкусом для полного удаления присущего пароксетину горького вкуса без каких-либо вкусовых изменений.

Кроме того, пароксетин холат и соли пароксетина с производными холевой кислоты, описанные в данном изобретении, имеют превосходную стабильность к окислению, которую рассматривают в качестве основного фактора, понижающего содержание лекарственного препарата при оценке его стабильности по сравнению с другими солями пароксетина.

Поэтому, пароксетин холат и соли пароксетина с производными холевой кислоты, описанные в данном изобретении, пригодны в качестве средств для перорального введения, проглатываемые без воды, особенно твердые антидепрессанты, и могут применяться для жидких препаратов вследствие их превосходной стабильности.

Кроме того, вкус и превосходную стабильность пароксетина можно достичь не только при помощи образования соли пароксетина, но и при помощи смешивания пароксетина с холевой кислотой или ее производным.

Хотя предпочтительные варианты данного изобретения описаны с целью иллюстрации, специалисту в данной области понятно, что возможны различные видоизменения, дополнения и замены без отклонения от объема и характера изобретения, как описано в приложенной формуле изобретения.

Примеры синтеза

(101) 0,8 г Маслянистого свободного основания пароксетина и 1,18 г гликохолата натрия полностью растворяли в 20 мл этанола при нагревании до 40°С и встряхивании в течение 3 часов. Раствор концентрировали при пониженном давлении, пока не отгонялось 5 мл растворителя, раствор далее оставляли стоять при -20°С ˜ 0°С в течение 24 часов для высаживания кристаллов, после чего фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали охлажденным метанолом при 0°С или ниже и сушили в вакууме с получением 1,5 г твердого пароксетин гликохолата в виде светло-серого порошка.

(102) 1,0 г маслянистого свободного основания пароксетина и 1,19 г литохолевой кислоты полностью растворяли в 10 мл метил этил кетона при нагревании до 40°С и встряхивании в течение 1 часа. Раствор оставляли стоять при -20°С ˜ 0°С в течение 24 часов для высаживания кристаллов, после чего фильтровали. Отфильтрованный остаток промывали холодным метанолом при 0°С или ниже и сушили в вакууме с получением 1,9 г твердого пароксетин литохолата в виде белого порошка.

(103) 1,0 г маслянистого свободного основания пароксетина и 1,14 г хенодеоксихолевой кислоты полностью растворяли в 10 мл метил этил кетона при нагревании до 40°С и встряхивании в течение 1 часа. Раствор оставляли стоять при -20°С ˜ 0°С в течение 24 часов для высаживания кристаллов, после чего фильтровали. Отфильтрованный остаток промывали холодным метанолом при 0°С или ниже и сушили в вакууме с получением 2,0 г твердого пароксетин хенодеоксихолата в виде белого порошка.

(104) 1,0 г маслянистого свободного основания пароксетина и 1,14 г урсодезоксихолевой кислоты полностью растворяли в 20 мл этанола при нагревании до 40°С и встряхивании в течение 3 часов. Раствор концентрировали при пониженном давлении, пока не отгонялось 5 мл растворителя, раствор далее оставляли стоять при -20°С ˜ 0°С в течение 24 часов для высаживания кристаллов, после чего фильтровали. Отфильтрованный остаток промывали холодным метанолом при 0°С или ниже и сушили в вакууме с получением 1,5 г твердого пароксетин урсодезоксихолата в виде светло-серого порошка.

(105) 0,8 г маслянистого свободного основания пароксетина и 1,31 г таурохолевой кислоты полностью растворяли в смеси очищенной воды (5 мл) и этанола (20 мл) при нагревании до 40°С и встряхивании в течение 1 часа. Раствор концентрировали при пониженном давлении, пока не отгонялось 5 мл растворителя, раствор далее оставляли стоять при -20°С ˜ 0°С в течение 24 часов для высаживания кристаллов, после чего фильтровали. Отфильтрованный остаток промывали холодным метанолом при 0°С или ниже и сушили в вакууме с получением 1,8 г твердого пароксетин таурохолата в виде светло-серого порошка.

(106) 0,8 г маслянистого свободного основания пароксетина и 1,36 г таурохолата натрия полностью растворяли в смеси очищенной воды (5 мл) и этанола (20 мл) при нагревании до 40°С и встряхивании в течение 1 часа. Раствор концентрировали при пониженном давлении, пока не отгонялось 5 мл растворителя, раствор далее оставляли стоять при -20°С ˜ 0°С в течение 24 часов для высаживания кристаллов, после чего фильтровали. Отфильтрованный остаток промывали холодным метанолом при 0°С или ниже и сушили в вакууме с получением 1,8 г твердого пароксетин таурохолата в виде светло-серого порошка.

(107) 1,0 г маслянистого свободного основания пароксетина и 1,14 г дегидрохолевой кислоты полностью растворяли в 10 мл метил этил кетона при нагревании до 40°С и встряхивании в течение 1 часа. Раствор оставляли стоять при -20°С ˜ 0°С в течение 24 часов для высаживания кристаллов, после чего фильтровали. Отфильтрованный остаток промывали холодным метанолом при 0°С или ниже и сушили в вакууме с получением 2,0 г твердого пароксетин дегидрохолата в виде белого порошка.

(108) 1,0 г маслянистого свободного основания пароксетина и 1,26 г деоксихолата натрия полностью растворяли в 10 мл метил этил кетона при нагревании до 40°С и встряхивании в течение 1 часа. Раствор оставляли стоять при -20°С ˜ 0°С в течение 24 часов для высаживания кристаллов, после чего фильтровали. Отфильтрованный остаток промывали холодным метанолом при 0°С или ниже и сушили в вакууме с получением 2,0 г твердого пароксетин деоксихолата в виде белого порошка.

(109) 1,0 г маслянистого свободного основания пароксетина и 1,22 г дегидрохолевой кислоты полностью растворяли в смеси очищенной воды (5 мл) и этанола (30 мл) и встряхивали в течение 2 часов. Раствор оставляли стоять при 0°С на 48 часов, отфильтровывали и высушивали в вакууме с получением 2,0 г твердого пароксетин дегидрохолата в виде белого порошка.

(110) 1,0 г маслянистого свободного основания пароксетина и 1,30 г холата натрия полностью растворяли в смеси очищенной воды (5 мл) и этанола (30 мл) и встряхивали в течение 2 часов. Раствор оставляли стоять при 0°С на 48 часов, отфильтровывали и высушивали в вакууме с получением 2,1 г твердого пароксетин холата в виде белого порошка.

Примеры фармацевтических приготовлений

(201) За исключением того, что пароксетин холат заменен на пароксетин литохолат, таблетки приготовлены такими же способами, как в примерах 14-17 в формулах Таблицы 6.

Таблица 6
	Формула 1	Формула 2	Формула 3	Формула 4
Пароксетин литохолат	20,0 мг (в виде свободного основания)	30,0 мг (в виде свободного основания)	20,0 мг (в виде свободного основания)	30,0 мг (в виде свободного основания)
Двухкальциевый фосфат (ДКФ)	80,0 мг	120,0 мг	40,0 мг	60,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	50,0 мг	75,0 мг	-	-
Натрий кроскармелоза	10,0 мг	15,0 мг	-	-
Pharmagum S	-	-	240,0 мг	360,0 мг
Аспартам	-	-	0,2 мг	0,3 мг
Порошок апельсинового вкуса	-	-	0.5 мг	0.75 мг
Стеарат магния	1,5 мг	2,25 мг	1,5 мг	2,25 мг

(202) За исключением того, что пароксетин холат заменен на пароксетин дегидрохолат, таблетки приготовлены такими же способами, как в примерах 14-17 в формулах Таблицы 7.

Таблица 7
	Формула 1	Формула 2	Формула 3	Формула 4
Пароксетин дегидрохолат	20,0 мг (в виде свободного основания)	30,0 мг (в виде свободного основания)	20,0 мг (в виде свободного основания)	30,0 мг (в виде свободного основания)
Двухкальциевый фосфат (ДКФ)	80,0 мг	120,0 мг	40,0 мг	60,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	50,0 мг	75,0 мг	-	-
Натрий кроскармелоза	10,0 мг	15,0 мг	-	-
Pharmagum S	-	-	240,0 мг	360,0 мг
Аспартам	-	-	0,2 мг	0,3 мг
Порошок апельсинового вкуса	-	-	0,5 мг	0,75 мг
Стеарат магния	1,5 мг	2,25 мг	1,5 мг	2,25 мг

(203) За исключением того, что пароксетин холат заменен на пароксетин хенодеоксихолат, таблетки приготовлены такими же способами, как в примерах 18-21 в формулах Таблицы 8.

Таблица 8
	Формула 1	Формула 2	Формула 3	Формула 4
Пароксетин хенодеоксихолат	20,0 мг (в виде свободного основания)	30,0 мг (в виде свободного основания)	20,0 мг (в виде свободного основания)	30,0 мг (в виде свободного основания)
Повидон К-30	10,0 мг	15,0 мг	15,0 мг	22,5 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	100,0 мг	150,0 мг	100,0 мг	150,0 мг
Натрий кроскармелоза	10,0 мг	15,0 мг	-	-
L-Гидроксипропил-целлюлоза	30,0 мг	40,0 мг	-	-
Pharmaburst X	-	-	240,0 мг	320,0 мг
Порошок с вкусом винограда	-	-	1,0 мг	1,5 мг
Лимонная кислота	-	-	1,0 мг	1,5 мг
Стеарат магния	1,5 мг	2,25 мг	1,5 мг	2,25 мг

(204) За исключением того, что пароксетин холат заменен на пароксетин урсодезоксихолат, таблетки приготовлены такими же способами, как в примерах 18-21 в формулах Таблицы 9.

Таблица 9
	Формула 1	Формула 2	Формула 3	Формула 4
Пароксетин урсодезоксихолат	20,0 мг (в виде свободного основания)	30,0 мг (в виде свободного основания)	20,0 мг (в виде свободного основания)	30,0 мг (в виде свободного основания)
Повидон К-30	10,0 мг	15,0 мг	15,0 мг	22,5 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	100,0 мг	150,0 мг	100,0 мг	150,0 мг
Натрий кроскармелоза	10,0 мг	15,0 мг	-	-
L-Гидроксипропил-целлюлоза	30,0 мг	40,0 мг	-	-
Pharmaburst X	-	-	240,0 мг	320,0 мг
Порошок с вкусом винограда	-	-	1,0 мг	1,5 мг
Лимонная кислота	-	-	1,0 мг	1,5 мг
Стеарат магния	1,5 мг	2,25 мг	1,5 мг	2,25 мг

(205) За исключением того, что пароксетин холат заменен на пароксетин деоксихолат, таблетки приготовлены такими же способами, как в примерах 18-21 в формулах Таблицы 10.

Таблица 10
	Формула 1	Формула 2	Формула 3	Формула 4
Пароксетин деоксихолат	20,0 мг (в виде свободного основания)	30,0 мг (в виде свободного основания)	20,0 мг (в виде свободного основания)	30,0 мг (в виде свободного основания)
Повидон К-30	10,0 мг	15,0 мг	15,0 мг	22,5 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	100,0 мг	150,0 мг	100,0 мг	150,0 мг
Натрий кроскармелоза	10,0 мг	15,0 мг	-	-
L-Гидроксипропил-целлюлоза	30,0 мг	40,0 мг	-	-
Pharmaburst X	-	-	240,0 мг	320,0 мг
Порошок с вкусом винограда	-	-	1,0 мг	1,5 мг
Лимонная кислота	-	-	1,0 мг	1,5 мг
Стеарат магния	1,5 мг	2,25 мг	1,5 мг	2,25 мг

Дополнительные экспериментальные примеры

Экспериментальный пример 1. Сравнение вкуса

После того как отобрали 5 мг препарата в твердом состоянии из каждого лекарственного состава, приведенного в таблице 11, без никакого наполнителя, воды или других растворителей, вкус лекарственного средства оценивали органолептически с помощью трех членов специально подобранной группы в течение 10 минут. Первоначально пароксетин сохраняет характерный горький вкус даже при малых количествах и затем вызывает раздражающую боль наряду с невыносимым горьким вкусом в течение определенного промежутка времени.

Согласно экспериментальным результатам (Таблица 11), остальные соли пароксетина, за исключением пароксетин холата, пароксетин литохолата, пароксетин дегидрохолата, пароксетин хенодеоксихолата, пароксетин урсодезоксихолата, пароксетин деоксихолата, пароксетин таурохолата и пароксетин гликохолата изначально сохраняли горький вкус и вызывали раздражающее болезненное ощущение наряду с горьким вкусом в течение определенного промежутка времени. В частности, в настоящее время продаваемый или одобренный пароксетин гидрохлорид и пароксетин метансульфонат сохраняли горький вкус, присущий пароксетину, и подвергались сильному отторжению членами специально подобранной группы.

Наоборот, пароксетин холат, пароксетин литохолат, пароксетин дегидрохолат, пароксетин хенодеоксихолат, пароксетин урсодезоксихолат, пароксетин деоксихолат, пароксетин таурохолат и пароксетин гликохолат, описанные в данном изобретении, устраняли горькое вкусовое и болезненное ощущение, присущие пароксетину, и не подвергались сильному отторжению членами специально подобранной группы.

Таблица 11
Вкусы солей пароксетина
	Первоначальный вкус (в течение одной минуты)	Более поздний вкус (после одной минуты)
Пароксетин холат	Без вкуса	Без болезненного ощущения
Пароксетин литохолат	Без вкуса	Без болезненного ощущения
Пароксетин дегидрохолат	Без вкуса	Без болезненного ощущения
Пароксетин хенодеоксихолат	Без вкуса	Без болезненного ощущения
Пароксетин урсодезоксихолат	Без вкуса	Без болезненного ощущения
Пароксетин деоксихолат	Без вкуса	Без болезненного ощущения
Пароксетин таурохолат	Без вкуса	Без болезненного ощущения
Пароксетин гликохолат	Без вкуса	Без болезненного ощущения
Пароксетин гидрохлорид	Очень горький вкус	Вызванное раздражающее болезненное ощущение
Пароксетин метансульфонат	Очень горький вкус	Вызванное раздражающее болезненное ощущение
Пароксетин тартрат	Очень горький вкус	Вызванное раздражающее болезненное ощущение
Пароксетин напсилат	Очень горький вкус	Вызванное раздражающее болезненное ощущение

Экспериментальный пример 2. Сравнение стабильности

Каждый из лекарственных препаратов, приведенных в таблице 12, полностью растворяли в 0,3%-ном растворе перекиси водорода при концентрации 1 мг/мл. При хранении в стрессовых условиях при 80°С контролировали изменения содержания лекарственных препаратов. 0,3%-ный раствор перекиси водорода является раствором, обычно применяемым для быстрого определения стабильности лекарственных препаратов, и обеспечивает стрессовые условия для искусственного ускорения окисления лекарственных препаратов. Количественный анализ проводили с помощью ВЭЖХ согласно количественному анализу пароксетина, приведенному в американской фармакопее (USP).

ВЭЖХ анализ показал, что пароксетин холат, пароксетин литохолат, пароксетин дегидрохолат, пароксетин хенодеоксихолат, пароксетин урсодезоксихолат, пароксетин деоксихолат, пароксетин таурохолат и пароксетин гликохолат имеют высокую стабильность по сравнению с другими солями пароксетина.

В частности, содержание в настоящее время продаваемого или одобренного пароксетин гидрохлорида и пароксетин метансульфоната быстро уменьшается до 54% или ниже в течение 48 часов и до около 15% или ниже в течение 120 часов хранения. Результаты показывают, что такие лекарственные препараты вызывают почти полную потерю его в течение 120 часов. В противоположность этому, соли. описанные в данном изобретении, сохраняли уровень содержания в 89% или более в течение 48 часов и 54% или более в течение 120 часов хранения. Таким образом, соли, описанные в данном изобретении, оказались удивительно стабильными.

Таблица 12
	Первоначально	24 часа		48 часа	72 часа	120 часов	144 часов
Пароксетин холат	100.0%	98.2%		92.4%	-	66.3%	-
Пароксетин литохолат		97.6%		91.5%	-	65.6%	-
Пароксетин дегидрохолат		98.3%		92.1%	-	65.9%	-
Пароксетин хенодеоксихолат		96.8%		90.8%	-	64.1%	-
Пароксетин урсодезоксихолат		97.1%		91.4%	-	65.5%	-
Пароксетин деоксихолат		98.0%		91.9%	-	63.2%	-
Пароксетин таурохолат		97.5%		91.6%	-	55.3%	-
Пароксетин гликохолат		96.8%	89.6%		-	54.3%	-
Пароксетин гидрохлорид		84.5%	53.8%		-	13.4%	-
Пароксетин метансульфонат		74.4%	31.8%		16.6%	-	-
Пароксетин тартрат		81.3%	-		28.3%	-	4.8%
Пароксетин напсилат		60.4%	-		16.1%	-	3.5%