способы получения зилпатерола и его солей

Формула изобретения

1. Способ получения зилпатерола или его соли, включающий:

получение хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-бутаноата (или его соли) способом, включающим взаимодействие 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляной кислоты (или ее соли), по меньшей мере, с одним хлорирующим агентом, выбранным из группы, состоящей из оксалилхлорида, фосгена и трифосгена, и

получение 8,9-дигидро-2Н,7Н-2,9а-диазабензо[cd]азулен-1,6-диона или его соли, способом, включающим взаимодействие хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-бутаноата (или его соли) с кислотой Льюиса,

получение 4,5-дигидро-имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1Н]-трион-6-оксима (или его соли) способом, включающим взаимодействие 8,9-дигидро-2Н,7Н-2,9а-диазабензо[cd]азулен-1,6-диона (или его соли) с неорганическим нитритом,

получение соли аминоспирта способом, включающим взаимодействие 4,5-дигидро-имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1Н]-трион-6-оксима (или его соли) с основанием и последующим взаимодействием с Н ₂ в присутствии катализатора гидрирования, причем соль аминоспирта соответствует структурной формуле (WO-2):

и

Z означает катион,

получение изопропилиденамино соединения способом, включающим объединение соли аминоспирта с ацетоном и уксусной кислотой, причем изопропилиденамино соединение соответствует по структуре формуле (WO-1):



и получение зилпатерола взаимодействием изопропилиденамино соединения (или его соли) с Н₂ в присутствии катализатора гидрирования, с последующим объединением с основанием и спиртом.

2. Способ получения хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-бутаноата или его соли, включающий взаимодействие 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляной кислоты (или ее соли), по меньшей мере, с одним хлорирующим агентом, выбранным из группы, состоящей из оксалилхлорида, фосгена и трифосгена.

3. Способ получения 8,9-дигидро-2Н,7Н-2,9а-диазабензо[cd]азулен-1,6-диона или его соли, включающий:

получение хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-бутаноата (или его соли) способом, включающим взаимодействие 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляной кислоты (или ее соли), по меньшей мере, с одним хлорирующим агентом, выбранным из группы, состоящей из оксалилхлорида, фосгена и трифосгена; и

взаимодействие хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-бутаноата (или его соли) с кислотой Льюиса.

4. Способ по п.3, где кислота Льюиса содержит AlCl₃.

5. Способ по п.3, включающий:

получение хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-бутаноата (или его соли) способом, включающим взаимодействие 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляной кислоты (или ее соли) с оксалилхлоридом;

получение смеси продукта, содержащего 8,9-дигидро-2Н,7Н-2,9а-диазабензо[cd]азулен-1,6-дион (или его соль) способом, включающим: объединение хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-бутаноата (или его соли) с AlCl₃ и

объединение полученной смеси с кислотой;

отделение 8,9-дигидро-2Н,7Н-2,9а-диазабензо[cd]азулен-1,6-диона от смеси продукта; и

отделение Аl(ОН)₃, по меньшей мере, от части остальной смеси продукта способом, включающим объединение, по меньшей мере, части остальной смеси продукта с основанием.

6. Способ по любому из пп.1-5, где 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляную кислоту (или ее соль) подвергают взаимодействию с хлорирующим агентом в присутствии дихлорметана, в присутствии каталитического количества диметилформамида, или в присутствии обоих дихлорметана и каталитического количества диметилформамида.

7. Способ по любому из пп.1-5, где хлорирующий агент содержит оксалилхлорид.

8. Способ по п.1, где 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляную кислоту (или ее соль) подвергают взаимодействию с хлорирующим агентом в присутствии дихлорметана, в присутствии каталитического количества диметилформамида или в присутствии обоих дихлорметана и каталитического количества диметилформамида.

9. Способ по п.1, где хлорирующий агент содержит оксалилхлорид.

10. Способ по п.1, где неорганический нитрит содержит соль нитрита.

11. Способ по п.10, где соль нитрита содержит NaNO₂ .

12. Применение хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-бутаноата или его соли, полученной по п.2, в качестве промежуточного соединения в синтезе зилпатерола или его соли.

Описание изобретения к патенту

Перекрестная ссылка на родственные патентные заявки

Приоритет формулы изобретения данной заявки по патентной заявке США № 60/920885 (поданной 31 марта 2007), патентной заявке США № 60/909611 (поданной 2 апреля 2007) и европейской патентной заявке № ЕР07105551.1 (поданной 3 апреля 2007). Полный текст каждой из указанных заявок приобщен ссылкой к данной патентной заявке.

Область изобретения

Данное изобретение в целом относится к способам получения зилпатерола и его солей, а также к способам получения промежуточных соединений, которые, inter alia, могут быть использованы для получения зилпатерола и его солей. Данное изобретение также относится к способам лечения с применением зилпатерола и солей, полученных в соответствии с данным изобретением, для увеличения скорости прироста массы, улучшения эффективности корма и/или увеличения постности туши у крупного рогатого скота, домашней птицы и рыбы.

Уровень техники

Зилпатерол является известным адренергическим -2 агонистом, имеющим следующую структуру:

IUPAC наименование зилпатерола - 4,5,6,7-тетрагидро-7-гидрокси-6-(изопропиламино)имидазо[4,5,1-jk]-[1]бензазепин-2(1H)-он. Наименование зилпатерола по The Chemical Abstracts - 4,5,6,7-тетрагидро-7-гидрокси-6-[(1-метилэтил)амино]имидазо- [4,5,1-jk][1]бензазепин-2(1H)-он.

Хорошо известно, что зилпатерол, различные производные зилпатерола и различные фармацевтически приемлемые аддитивные соли зилпатерола с кислотами и их производные могут быть, например, использованы для увеличения скорости прироста массы, улучшения эффективности корма (т.е. снижения количества корма на количество прироста массы) и/или увеличения постности туши (т.е. увеличения содержания белка в мягких тканях туши) у крупного рогатого скота, домашней птицы и рыбы. В патенте США 4900735, например, Grandadam описывает зоотехнические композиции рацемического транс-зилпатерола и его солей, которые могут быть использованы для увеличения массы и качества мяса теплокровных животных, включая крупный рогатый скот, свиней и домашнюю птицу. И опубликованная патентная заявка США US2005/0284380 описывает применение режима дозирования ионофора/макролида/зилпатерола для увеличения производства говядины, снижения потребления корма при сохранении производства говядины и снижения случаев абсцессов печени у крупного рогатого скота.

Способы получения зилпатерола известны в технике. Например, в патенте США 4585770 Frechet и др. описывают соединения, входящие в группу, характеризуемую как производные 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-имидазо[4,5,1-jk][1]-бензазепин-2[1H]-она и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли с кислотами. Производные соответствуют по структуре следующей формуле:

R могут быть различными заместителями, и волнистые линии указывают, что связи с группами 6-амино и 7-OH имеют транс-конфигурацию. Эта группа соединений охватывает рацемический транс-зилпатерол, когда R означает изопропил.

В способах, о которых сообщается в патенте США 4585770, используют 4,5-дигидро-имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин~2,6,7[1H]-трион-6-оксим в качестве промежуточного соединения. Это соединение соответствует по структуре следующей формуле:

Как указано в патенте США 4585770, 4,5-дигидро-имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксим может быть получен из исходных материалов, которые давно известны в уровне техники. Патент США 4585770 иллюстрирует применение двух таких исходных материалов. В обоих примерах исходные материалы используют для получения 5,6-дигидро-имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,7-[1H,4H]-диона, который, в свою очередь, может быть использован для получения 4,5-дигидро-имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксима.

В одном из примеров в патенте США 4585770 исходным материалом является 1,3-дигидро-1-(1-метилэтенил)-2H-бензимидазол-2-он, который описан в J. Chem. Soc. Perkins, p. 261 (1982):

1,3-дигидро-1-(1-метилэтенил)-2H-бензимдазол-2-он

Патент США 4585770 указывает, что 1,3-дигидро-1-(1-метилэтенил)-2H-бензимидазол-2-он может взаимодействовать с алкил 4-галогенбутиратом (т.е., R ^A-(CH₂)₃-COOR^B (где R ^A означает Cl, Br или I; и R^B означает С ₁-С₄ алкил), такой как метил или этил 4-бромбутират) и основанием (например, щелочным металлом) с образованием бутаноата, который, в свою очередь, может быть гидролизован кислотой (например, H₂SO₄) в спирте (например, метаноле или этаноле), чтобы удалить заместитель метилэтенил. Продукт гидролиза затем может быть подвергнут омылению при взаимодействии его с основанием (например, NaOH или KOH) в спирте до образования карбоновой кислоты. Впоследствии оканчивающаяся карбоновой кислотой боковая цепь может быть циклизована с образованием 5,6-дигидро-имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,7-[1H,4H]-диона путем взаимодействия карбоновой кислоты с тионилхлоридом, чтобы получить хлорид, и последующей обработки хлорида кислотой Льюиса (например, хлоридом алюминия) в органическом растворителе (например, метиленхлориде или дихлорэтане):

См. патент США 4585770, ст. 4, строка 3 до ст. 5, строка 14; и пример 14, ст. 12, строки 1-68.

В другом примере в патенте США 4585770 исходным материалом является 1,3-дигидро-1-бензил-2H-бензимидазол-2-он, который описан в Helv., Vol 44, p. 1278 (1961):

1,3-дигидро-1-бензил-2H-бензимидазол-2-он

Патент США 4585770 указывает, что 1,3-дигидро-1-бензил-2H-бензимидазол-2-он может быть подвергнут реакции с этил 4-бромбутиратом и гидридом натрия до образования 1,3-дигидро-2-оксо-3-бензил-1H-бензимидазол-1-бутаноата, который, в свою очередь, может быть подвергнут омылению путем взаимодействия его с NaOH в метаноле с образованием 1,3-дигидро-2-оксо-3-бензил-1H-бензимидазол-1-бутановой кислоты. Боковая цепь бутановой кислоты может быть затем циклизована путем взаимодействия 1,3-дигидро-2-оксо-3-бензил-1H-бензимидазол-1-бутановой кислоты с тионилхлоридом до получения хлорида и последующей обработки хлорида хлоридом алюминия в дихлорэтане. Циклизованный продукт, в свою очередь, может быть гидролизован с использованием o-фосфорной кислоты в феноле до образования 5,6-дигидро-имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,7-[1H,4H]-диона. См. патент США 4585770, пример 1, стадии A-D, ст. 6, строка 10 до ст. 7, строка 35.

С использованием способов, о которых сообщается в патенте США 4585770, 5,6-дигидро-имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,7-[1H,4H]-дион может быть подвергнут реакции с алкилнитритом (например, трет-бутил нитритом или изоамилнитритом), в присутствии основания или кислоты (например, HCl) до образования 4,5-дигидро-имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксима. 4,5-дигидро-имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксим, в свою очередь, восстанавливают каталитическим гидрированием (например, водородом в присутствии палладия на углероде) или боргидридом натрия до образования рацемического транс 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-имидазо[4,5,1-jk][1]-бензазепин-2[1H]-она:

В пояснительном примере в патенте США 4585770 4,5-дигидро-имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксим превращают в рацемический транс 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-имидазо[4,5,1-jk][1]-бензазепин-2[1H]-он в две стадии: 4,5-дигидро-имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксим вначале подвергают реакции с H₂ в присутствии Pd-на углероде и затем, после фильтрования, продукт гидрирования подвергают реакции с боргидридом натрия. См. патент США 4585770, ст. 2, строка 15 до ст. 4, строка 2; и пример 1, стадии E и F, ст. 7, строка 38 до ст. 8, строка 3.

В патенте США 4585770 сообщается, что транс стереоизомеры 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-имидазо[4,5,1-jk][1]-бензазепин-2[1H]-она могут быть алкилированы ацетоном в присутствии восстановителя (например, боргидрида щелочного металла или цианоборгидрида, такого как цианоборгидрид натрия) до образования рацемического транс зилпатерола:

См. патент США 4585770, ст. 2, строка 46 до ст. 4, строка 2; и пример 13, ст. 11, строки 41-68.

Ввиду важности зилпатерола и его солей в животноводстве, сохраняется потребность в рентабельных высокопродуктивных способах получения зилпатерола и его солей. Следующее раскрытие направлено на решение этой проблемы.

Сущность изобретения

Данное изобретение относится к способам получения зилпатерола и его солей. Такие способы включают способы получения зилпатерола и его солей как таковых, а также способы получения соединений которые, inter alia, могут быть использованы в качестве промежуточных соединений для получения зилпатерола и его солей.

Короче говоря, данное изобретение относится частично к способу получения зилпатерола или его соли (например, фармацевтически приемлемой соли). Способ включает получение хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноата (или его соли) способом, включающим взаимодействие 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляной кислоты (или ее соли) по меньшей мере с одним хлорирующим агентом, таким как оксалилхлорид, фосген и/или трифосген. В качестве варианта (или дополнительно), способ включает получение 4,5-дигидро-имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксима (или его соли) способом, включающим взаимодействие 8,9-дигидро-2H,7H-2,9a-диазабензо[cd]азулен-1,6-диона (или его соли) с неорганическим нитритом (например, нитритной солью, такой как NaNO₂).

Данное изобретение также относится частично к способу получения хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноата или его соли. Этот способ включает взаимодействие 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляной кислоты (или ее соли) по меньшей мере с одним хлорирующим агентом, таким как оксалилхлорид, фосген и/или трифосген.

Данное изобретение также относится частично к способу получения 8,9-дигидро-2H,7H-2,9a-диазабензо[cd]азулен-1,6-диона или его соли. Этот способ включает получение хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноата (или его соли) способом, включающим взаимодействие 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляной кислоты (или ее соли) по меньшей мере с одним хлорирующим агентом, таким как оксалилхлорид, фосген или трифосген. В дополнение, способ включает взаимодействие хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноата (или его соли) с кислотой Льюиса (например, AlCl₃).

Данное изобретение также относится частично к способу получения 4,5-дигидро-имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксима или его соли. Этот способ включает взаимодействие 8,9-дигидро-2H,7H-2,9a-диазабензо[cd]азулен-1,6-диона (или его соли) с неорганическим нитритом.

Данное изобретение также относится частично к способу кормления животного. Этот способ включает подкормку животного (например, коровы, свиньи или птицы) зилпатеролом или его солью, полученными способом по данному изобретению. Такие способы вскармливания могут быть использованы, например, для увеличения скорости прироста массы животного, усовершенствования эффективности животных кормов и/или увеличения постности туши животного.

Данное изобретение также относится частично к применению зилпатерола или его соли, полученных способом по данному изобретению, для приготовления лекарственного средства. Применения такого лекарственного средства включают увеличение скорости прироста массы животного, усовершенствование эффективности животных кормов и/или увеличение постности туши животного.

Дополнительные полезные эффекты заявленного изобретения должны быть очевидны для специалиста в этой области после прочтения данного описания.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления

Данное подробное описание предпочтительных вариантов осуществления предназначается только для ознакомления других специалистов в этой области с заявленным изобретением, его принципами и его практическим применением с тем, чтобы другие специалисты в этой области могли модифицировать и применять данное изобретение в его различных формах так, чтобы они могли наилучшим образом отвечать требованиям конкретного применения. Это подробное описание и его конкретные примеры, показывающие предпочтительные варианты осуществления, предназначены только для целей пояснения. Данное изобретение, следовательно, не ограничивается предпочтительными вариантами осуществления, описанными в данной заявке, и может быть разнообразно модифицировано.

A. Синтез зилпатерола и его солей

А-1. Получение хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноата

В некоторых вариантах осуществления синтез зилпатерола или соли начинается с получения или включает получение хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноата:

В некоторых таких вариантах осуществления, например, хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноат получают из 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляной кислоты и по меньшей мере одного хлорирующего агента. В некоторых таких вариантах осуществления хлорирующий агент содержит оксалилхлорид:

В других вариантах осуществления хлорирующий агент в качестве варианта или дополнительно содержит, например, фосген или трифосген:

Реагент 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляная кислота (известный так же как "2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутановая кислота") может быть получен от коммерческого продавца (в имеющихся объемах) или приготовлен из коммерчески доступных ингредиентов с применением, например, способов, известных в технике. Как показано выше в разделе "Уровень техники", такие способы включают способы, описанные в патенте США 4585770 (полный текст патента США 4585770 включен в данное описание ссылкой).

Количество хлорирующего агента может изменяться. Как правило, предпочтительно использовать избыток хлорирующего агента. В некоторых вариантах осуществления, например, количество хлорирующего агента (например, оксалилхлорида), загружаемого в реактор, составляет от около 1,05 до около 1,15 эквивалента (или от около 1,05 до около 1,11 эквивалента или от около 1,08 до около 1,10 эквивалента) на основе молей 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляной кислоты. Хотя предполагается, что могут быть использованы количества меньше, чем указанные пределы, такие количества могут совпадать с пониженной степенью превращения. И, хотя считается, что могут быть использованы более высокие количества, чем указанные пределы, такие количества могут совпадать с образованием нежелательных побочных продуктов.

Эта реакция обычно происходит в присутствии катализатора. Один такой подходящий катализатор содержит N,N-диметилформамид ("DMF"). Как правило, по меньшей мере каталитическое количество DMF загружают в реактор. В некоторых вариантах осуществления количество DMF, загружаемого в реактор, составляет от около 0,08 до около 0,22 (или от около 0,10 до около 0,14) эквивалента на основе молей 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляной кислоты. Для пояснения, в некоторых вариантах осуществления количество DMF составляет около 0,11 эквивалента. Хотя предполагается, что могут быть использованы количества меньше, чем указанные пределы, такие количества могут совпадать с пониженной степенью превращения. И, хотя предполагается, что могут быть использованы более высокие количества, чем указанные пределы, такие количества могут совпадать с образованием нежелательных побочных продуктов.

Эту реакцию обычно проводят в присутствии одного или нескольких растворителей. В некоторых вариантах осуществления растворитель содержит один или несколько неполярных растворителей. Один такой подходящий растворитель содержит дихлорметан. В некоторых вариантах осуществления количество растворителя (например, дихлорметана) составляет от около 6,0 до около 9 л (или от около 6,8 до около 7,6 л) на килограмм 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляной кислоты). Для пояснения, в некоторых вариантах осуществления количество растворителя около 7,2 л на килограмм 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляной кислоты.

Эта реакция может быть проведена в широком диапазоне температур. В некоторых вариантах осуществления, например, реакцию проводят при температуре от около 5 до около 25°C, от около 10 до около 25°C, от около 10 до около 20°C или от около 15 до около 20°C. Хотя предполагается, что могут быть использованы температуры меньше, чем указанные пределы, такие температуры могут совпадать с более медленными скоростями реакции. И, хотя предполагается, что могут быть использованы более высокие температуры, чем указанные пределы, такие температуры могут совпадать с нежелательными потерями растворителя, особенно, когда растворителем является дихлорметан.

Эта реакция может быть проведена в различных атмосферах. В некоторых вариантах осуществления, например, реакцию проводят в инертной атмосфере. Как правило, "инертная атмосфера" является атмосферой, которая не способна взаимодействовать с реагентами, продуктами, какими-либо другими ингредиентами в реакционной смеси, или в реакторе в течение периода проведения реакции. Одна такая атмосфера, например, содержит N₂. В некоторых таких вариантах осуществления атмосфера состоит из (или состоит по существу из) N₂.

Эта реакция может быть проведена в широком диапазоне давлений, включая атмосферное давление, при давлении менее атмосферного и давлении более атмосферного. Обычно предпочтительно, однако, проводить реакцию приблизительно при атмосферном давлении.

Эта реакция может быть проведена в различных типах реактора. В некоторых вариантах осуществления, например, реактор является реакционным аппаратом с мешалкой. Стеклянные реакторы или реакторы со стеклянной футеровкой часто предпочтительны, хотя может быть использована какая-либо композиция, устойчивая при доступе к ней реакционной смеси. Взбалтывание (например, перемешивание) реакционной смеси предпочтительно поддерживают при скорости, которая сводит к минимуму (или, более предпочтительно, по существу или полностью исключает) какое-либо отложение реагента 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляной кислоты на стенках реактора. В некоторых вариантах осуществления с использованием реакционного аппарата с мешалкой скорость перемешивания до и во время загрузки хлорирующего агента медленнее по сравнению со скоростью перемешивания после того, как хлорирующий агент загружен. Скорость перемешивания во время загрузки хлорирующего агента, однако, предпочтительно не настолько мала, чтобы наносить ущерб превращению или неблагоприятно задерживать выделение газа.

Время реакции для данной реакции может зависеть от различных факторов, включая, например, температуру реакции, характеристики растворителя, относительные количества ингредиентов и желательное превращение. В реакторе периодического действия время реакции, как правило, составляет по меньшей мере около 1 минуты, обычно по меньшей мере около 5 минут и чаще по меньшей мере около 1 часа. В некоторых вариантах осуществления, например, время реакции составляет от около 1 часа до около 32 дней или от около 2 до около 7 часов. Для пояснения, в некоторых вариантах осуществления общее время реакции около 4 часов.

В некоторых вариантах осуществления время реакции включает продолжительный период, в течение которого хлорирующий агент загружают в реактор. В некоторых таких вариантах осуществления, например, хлорирующий агент загружают в реактор в течение периода времени от около 15 минут до около 10 часов, от около 1 до около 3 часов или от около 1 до около 2 часов. Хотя предполагается, что могут быть использованы более короткие периоды времени, чем указанные пределы, такие периоды времени могут совпадать с быстрым газовыделением, которое, в свою очередь, может вызывать нежелательную потерю растворителя (особенно, когда растворитель содержит дихлорметан). И, хотя предполагается, что могут быть использованы более продолжительные периоды времени, чем указанные пределы, такие периоды могут совпадать с нежелательным разложением продукта хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноата, а также неэффективным использованием оборудования и рабочей силы.

В некоторых вариантах осуществления, когда хлорирующий агент загружают в течение продолжительного периода времени, реакционную смесь затем поддерживают (или "выдерживают"), обычно при взбалтывании (например, перемешивании) в течение дополнительного периода. В некоторых вариантах осуществления дополнительный период составляет от около 45 минут до около 31 дня, от около 1 до около 4 часов или от около 1 до около 2 часов. Часто в течение этого дополнительного периода поддерживают те же условия реакции (например, температуру, давление и/или скорость перемешивания), как во время загрузки хлорирующего агента. Условия, однако, также могут быть различными. Для пояснения, в некоторых вариантах осуществления хлорирующий агент загружают при температуре около 15°C и затем смесь выдерживают при около 20°C. Хотя предполагается, что могут быть использованы более короткие периоды времени, чем указанные пределы, такие периоды времени могут совпадать с пониженной степенью превращения. И, хотя предполагается, что могут быть использованы более продолжительные периоды времени, чем указанные пределы, такие периоды могут совпадать с образованием нежелательных примесей (таких как от разложения продукта хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноата), а также с неэффективным использованием оборудования и рабочей силы.

При указанных условиях продукт хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноат обычно находится в растворе. Предполагается, что этот продукт может быть осажден и очищен или изолирован с использованием, например, различных способов, известных в технике. Как правило, однако, продукт используют на следующей стадии без осаждения, очистки или выделения его. В некоторых таких вариантах осуществления смесь продукта используют не позднее чем в течение 31 дня, в течение 24 дней или в течение 9 дней. Применение более старых смесей продукта может совпадать с нежелательным разложением хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноата. В дополнение, указанные ограничения по времени предполагают, что смесь продуктов не подвергается воздействию температур, превышающих приблизительно 6°C. В пределах, когда смесь продуктов подвергается воздействию температур выше чем около 6°C (и особенно температур выше чем около 25°C), скорее может происходить нежелательное разложение продукта.

A-2. Получение 8,9-дигидро-2H,7H-2,9a-диазабензо[cd]азулен-1,6-диона

В некоторых вариантах осуществления синтез зилпатерола или его соли начинается с или включает получение 8,9-дигидро-2H,7H-2,9a-диазабензо[cd]азулен-1,6-диона:

В некоторых вариантах осуществления 8,9-дигидро-2H,7H-2,9a-диазабензо[cd]азулен-1,6-дион (известный так же как "5,6-дигидро-имидазо[4,5,1-jk][1]-бензазепин-2,7-(1H,4H)дион") получают, например, при взаимодействии хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноата с кислотой Льюиса путем двух реакций (т.е. реакции Фриделя-Крафтса и затем гидролиза):

Хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноат, используемый в указанной реакции, может быть получен от коммерческого продавца (в имеющихся объемах) или приготовлен с использованием способа, обсуждавшегося выше в разделе A-1, или приготовлен по другому способу. В некоторых вариантах осуществления, например, хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноат получают по способу, описанному в патенте США 4585770, с использованием тионилхлорида в качестве хлорирующего агента для превращения 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляной кислоты в хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноат. В других вариантах осуществления хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноат получают, используя в качестве хлорирующего агента PCl₅ для првращения 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляной кислоты в хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноат. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноат получают, используя способ и хлорирующие агенты, упомянутые выше в разделе A-1. Применение хлорирующих агентов, указанных в разделе A-1 (особенно оксалилхлорида), вместо, например, тионилхлорида или PCl₅, имеет тенденцию совпадать с менее трудными для удаления примесями. Применение тионилхлорида, например, имеет тенденцию к образованию серных примесей. И PCl₅ имеет тенденцию к образованию фосфорных примесей. Удаление таких примесей, в свою очередь, имеет тенденцию снижать выход желательного продукта.

Хотя предполагается, что различные кислоты Льюиса (или их сочетания) являются подходящими для этой реакции, предпочтительной кислотой Льюиса является хлорид алюминия (AlCl₃). Количество кислоты Льюиса, загружаемой в реактор, может изменятся. Как правило, предпочтительно использовать избыток кислоты Льюиса. В некоторых вариантах осуществления, например, количество кислоты Льюиса (например, AlCl₃), загружаемой в реактор, составляет от около 2,8 до около 4,0 эквивалентов (или от около 3,0 до около 3,6 эквивалента) на основе молей хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноата. Для пояснения, в некоторых вариантах осуществления количество кислоты Льюиса, загружаемой в реактор, составляет около 3,3 эквивалента на основе молей хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноата. В некоторых вариантах осуществления, где хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноат получают в соответствии с разделом A-1, количество кислоты Льюиса, используемой в реакции Фриделя-Крафтса, составляет от около 2,8 до около 4,0 эквивалентов (или от около 3,0 до около 3,6 эквивалента) на основе молей 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляной кислоты, используемой в реакции раздела A-1. Для пояснения, в некоторых вариантах осуществления количество кислоты Льюиса, загружаемой в реактор, составляет около 3,3 эквивалента на основе молей 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляной кислоты, используемой в реакции раздела A-1. Хотя предполагается, что могут быть использованы количества хлорида алюминия меньше, чем указанные пределы, такие количества могут совпадать с пониженной степенью превращения и/или образованием нежелательных побочных продуктов. И, хотя предполагается, что могут быть использованы более высокие количества хлорида алюминия, такие количества могут совпадать с потерями производительности во время последующего гидролиза.

Реакцию Фриделя-Крафтса обычно проводят в присутствии одного или нескольких растворителей. В некоторых вариантах осуществления, например, растворитель содержит один или несколько неполярных растворителей. В некоторых вариантах осуществления, где реагент хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноат получают в соответствии с разделом A-1, растворитель является тем же самым растворителем, что и используемый в разделе A-1. Один такой подходящий растворитель содержит дихлорметан. Как будет пояснено ниже, растворитель (например, дихлорметан), используемый в реакции Фриделя-Крафтса, может быть удален до, во время и/или после гидролиза путем, например, дистилляции. Так, в некоторых вариантах осуществления растворитель имеет температуру кипения, которая является подходящей для такого удаления.

Общее количество такого растворителя, используемого для этой реакции, может изменяться. В некоторых вариантах осуществления количество растворителя (например, дихлорметана) составляет около 11,1 на килограмм хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноата. В некоторых вариантах осуществления, когда реагент хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноат получают в соответствии с разделом A-1, конечную смесь продукта из раздела А-1 (включая какой-либо растворитель, (например, дихлорметан) используют в реакции Фриделя-Крафтса. В некоторых таких вариантах осуществления общее количество растворителя, используемого в реакции Фриделя-Крафтса (включая растворитель из реакции раздела А-1 плюс какой-либо растворитель, добавленный для реакции Фриделя-Крафтса), равно около 12,1 л на килограмм 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляной кислоты, используемой в реакции раздела А-1. В других таких вариантах осуществления дополнительное количество растворителя, загружаемого в реактор для реакции Фриделя-Крафтса (в дополнение к растворителю, который загружают как часть смеси продукта раздела А-1), составляет от около 0,53 до около 0,91 (или от около 0,60 до около 0,71) от количества растворителя, используемого в реакции раздела А-1. В некоторых таких вариантах осуществления, например, дополнительное количество составляет около 0,67 от количества, используемого в реакции раздела А-1. В некоторых вариантах осуществления, когда реагент хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноат получают в соответствии с разделом A-1, кислотой Льюиса в реакции Фриделя-Крафтса является AlCl₃ и общее количество растворителя, содержащегося в суспензии AlCl₃, загружаемой в реактор, составляет от около 3,7 до около 5,3 л (или от около 4,5 до около 5,1 л) на килограмм 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляной кислоты, используемой в реакции раздела А-1. Для пояснения, в некоторых таких вариантах осуществления количество растворителя составляет около 4,8 л на килограмм 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляной кислоты, используемой в реакции раздела А-1. Хотя предполагается, что могут быть использованы количества растворителя, выходящие за указанные пределы, такие количества могут совпадать с образованием нежелательных побочных продуктов.

Реакция Фриделя-Крафтса может быть проведена в широком диапазоне температур. В некоторых вариантах осуществления реакцию Фриделя-Крафтса проводят при температуре более высокой, чем около 40°C. В некоторых вариантах осуществления температура равна от около 45 до около 65°C. В некоторых таких вариантах осуществления температура равна от около 55 до около 62°C. В других таких вариантах осуществления температура равна от около 50 до около 60°C. Для пояснения, в некоторых вариантах осуществления температура около 60°C. Хотя предполагается, что могут быть использованы более низкие температуры, чем указанные пределы, такие температуры могут совпадать с более медленными скоростями реакции и/или образованием нежелательных побочных продуктов из-за межмолекулярных побочных реакций. И, хотя предполагается, что могут быть использованы более высокие температуры, чем указанные пределы, такие температуры могут совпадать с нежелательной потерей растворителя, особенно, когда растворителем является дихлорметан.

В некоторых вариантах осуществления температуру реакционной смеси понижают после того, как произойдет желательное превращение. Например, в некоторых таких вариантах осуществления температуру понижают до около 12°C.

Реакция Фриделя-Крафтса может быть проведена при широком диапазоне давлений. В некоторых вариантах осуществления давление (абсолютное) составляет выше, чем атмосферное давление. В некоторых таких вариантах осуществления давление (абсолютное) составляет от около 2,0 до около 3,0 бар, или от около 2,6 до около 2,8 бар. Для пояснения, в некоторых вариантах осуществления давление (абсолютное) составляет около 2,7 бар. Хотя предполагается, что могут быть использованы более высокие давления, чем указанные пределы, такие давления могут требовать более дорогого оборудования, созданного для эффективного манипулирования такими давлениями. И, хотя предполагается, что могут быть использованы более низкие давления, чем указанные пределы, такие давления могут совпадать с нежелательной потерей растворителя, особенно когда растворителем является дихлорметан. Такие давления также могут совпадать с образованием нежелательных побочных продуктов.

Время реакции для реакции Фриделя-Крафтса может зависеть от различных факторов, включая, например, температуру реакции, характеристики растворителя, относительные количества ингредиентов и желательное превращение. В реакторе периодического действия время реакции для реакции Фриделя-Крафтса, как правило, составляет по меньшей мере около 1 минуты, обычно по меньшей мере около 5 минут и чаще более чем около 1 часа. В некоторых вариантах осуществления, например, время реакции для реакции Фриделя-Крафтса составляет от около 2,5 до около 12 часов или от около 2 до около 6 часов. Для пояснения, в некоторых вариантах осуществления время реакции составляет около 4 часов.

В некоторых вариантах осуществления время реакции включает период, в течение которого объединяют хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноат и кислоту Льюиса. В некоторых вариантах осуществления, например, хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноат загружают в реактор, содержащий кислоту Льюиса (например, AlCl₃ ), или наоборот, в течение периода от около 2 до около 10 часов. В некоторых вариантах осуществления эта загрузка происходит в течение периода от около 3 до около 6 часов. В других вариантах осуществления загрузка происходит в течение периода от около 2 до около 5 часов. Для пояснения, в некоторых вариантах осуществления хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноат загружают в реактор, содержащий кислоту Льюиса (например, AlCl₃ ), или наоборот, в течение периода около 4 часов. Хотя предполагается, что могут быть использованы периоды времени загрузки менее чем указанные пределы, такие периоды времени загрузки могут совпадать с образованием нежелательных побочных продуктов из-за межмолекулярных побочных реакций. И, хотя предполагается, что могут быть использованы периоды времени загрузки более продолжительные, чем указанные пределы, такие периоды времени загрузки могут совпадать с потерей производительности. Когда есть период загрузки, реакционную смесь обычно впоследствии поддерживают (или "выдерживают") в течение дополнительного времени при, например, тех же условиях (например, температуре и/или давлении) при взбалтывании (например, перемешивании). В некоторых вариантах осуществления, например, это дополнительное время составляет от около 30 минут до около 2 часов, или от около 45 до около 75 минут. Для пояснения, в некоторых вариантах осуществления реакционную смесь выдерживают в течение дополнительного часа после загрузки. Хотя предполагается, что могут быть использованы периоды выдерживания меньше, чем указанные пределы, они могут совпадать с пониженными степенью превращения и выходом. И, хотя предполагается, что могут быть использованы более продолжительные периоды выдерживания, они могут совпадать с более значительным разложением продукта и неэффективным применением оборудования и рабочей силы.

Для инициирования реакции гидролиза суспензию из реакции Фриделя-Крафтса добавляют к кислоте, или наоборот.

Хотя предполагается, что могут быть использованы различные кислоты (или их сочетания) в гидролизе, предпочтительна сильная кислота. В некоторых вариантах осуществления, например, кислотой является HCl.

Количество кислоты, загружаемой в реактор, может изменяться. Как правило, предпочтительно использовать избыток кислоты. В некоторых вариантах осуществления, например, количество кислоты (например, HCl), загружаемой в реактор, составляет около 1,05 эквивалента на основе молей хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноата. В некоторых вариантах осуществления, где хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноат получают в соответствии с разделом A-1, количество кислоты, используемой в гидролизе, составляет около 1,05 эквивалента на основе молей 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляной кислоты, используемой в реакции раздела А-1.

Как правило, кислоту предпочтительно получают в виде водного раствора перед объединением с другими ингредиентами реакции. В некоторых таких вариантах осуществления массовое отношение HCl к воде в кислотном растворе составляет от около 0,034 до около 0,142, или от около 0,038 до около 0,061. Для пояснения, в некоторых вариантах осуществления массовое отношение составляет около 0,044 или около 0,045. Хотя предполагается, что могут быть использованы массовые отношения, которые меньше, чем указанные отношения, такие отношения могут совпадать с более высокой концентрацией солевой примеси в продукте. И, хотя предполагается, что могут быть использованы массовые отношения, которые больше, чем указанные отношения, такие отношения могут совпадать с потерей выхода.

Количество воды, используемой в реакции гидролиза, может изменяться. В некоторых вариантах осуществления, например, общее количество воды составляет от около 73 до около 245 эквивалентов (или от около 147 до около 196 эквивалентов) на основе количества используемого хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноата. В некоторых вариантах осуществления, где хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноат получают в соответствии с разделом A-1, количество воды, используемой в гидролизе, составляет от около 73 до около 245 эквивалентов (или от около 147 до около 196 эквивалентов) на основе молей 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляной кислоты, используемой в реакции раздела А-1. Для пояснения, в некоторых вариантах осуществления общее количество воды, используемой в гидролизе, составляет около 171 эквивалента на основе молей 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляной кислоты, используемой в реакции раздела А-1. Хотя предполагается, что могут быть использованы меньшие количества воды, чем указанные пределы, такие количества могут совпадать с более высокой концентрацией нежелательной солевой примеси в конечном продукте.

Гидролиз может быть проведен в широком диапазоне температур. Эта реакция экзотермическая и, следовательно, по мере протекания реакции температура реакционной смеси, как правило, будет повышаться. В некоторых вариантах осуществления суспензию из реакции Фриделя-Крафтса добавляют (предпочтительно в течение времени, например, порциями) к водной кислотной смеси (например, 33% HCl), которая находится при температуре около 0°C, со скоростью, которая позволяет поддерживать температуру от около 0 до около 38°C, от около 0 до около 20°C, от около 10 до около 40°C или от около 10 до около 15°C. Для пояснения, в некоторых вариантах осуществления водную кислотную смесь загружают при скорости, которая позволяет поддерживать температуру около 12°C. Как только загрузку завершают, реакционную смесь предпочтительно поддерживают при температуре от около 0 до около 65°C до тех пор, пока весь (или по существу весь) растворитель не будет отогнан. В некоторых вариантах осуществления температура составляет от около 10 до около 40°C. В других вариантах осуществления температура составляет от около 35 до около 50°C. Для пояснения, в некоторых вариантах осуществления температура составляет около 38°C. Хотя предполагается, что могут быть использованы температуры ниже, чем указанные пределы, обычно, такие температуры могут совпадать с образованием льда и уменьшенным или замедленным гидролизом. И, хотя предполагается, что могут быть использованы более высокие температуры, чем указанные пределы, обычно, такие температуры могут совпадать с пенообразованием, потерей растворителя (особенно когда растворителем является дихлорметан) и/или разложением продукта.

Гидролиз может быть проведен в широком диапазоне давлений. В некоторых вариантах осуществления гидролиз проводят при давлении ниже атмосферного. Такие величины давления ниже атмосферного могут быть выгодны как для отгонки растворителя (например, дихлорметана), используемого в реакции Фриделя-Крафтса, так и для охлаждения сильно экзотермического гидролиза. Это может увеличить производительность и снизить потребление энергии. В некоторых вариантах осуществления давление (абсолютное) составляет от около 100 до около 1000 миллибар, от около 200 до около 900 миллибар или от около 270 до около 470 миллибар. В других вариантах осуществления давление (абсолютное) составляет от около 300 миллибар до около атмосферного давления. Для пояснения, в некоторых вариантах осуществления давление (абсолютное) составляет около 300 миллибар. Такие пределы давления являются особенно подходящими для отгонки дихлорметана при температуре от около 10 до около 40°C. Как правило, такие пределы давления могут быть использованы в то время как суспензию из реакции Фриделя-Крафтса переносят в кислотную смесь (или наоборот), а также во время остальной части реакции. Это позволяет отгонке растворителя происходить параллельно с переносом и реакцией. В некоторых вариантах осуществления давление повышают во время гидролиза. В некоторых таких вариантах осуществления, например, гидролиз инициируют при давлении (абсолютное) около 300 миллибар и затем позволяют расти до около атмосферного давления. Хотя предполагается, что могут быть использованы давления меньше, чем указанные пределы, такие давления могут совпадать с нежелательной скоростью потери растворителя, особенно, когда растворителем является дихлорметан.

Время реакции гидролиза может зависеть от различных факторов, включая, например, температуру реакции, характеристики растворителя, относительные количества ингредиентов, давление и растворение гидроксида алюминия, образующегося во время гидролиза. В некоторых вариантах осуществления условия реакции поддерживают, пока отгонка растворителя из реакции Фриделя-Крафтса по существу (или полностью) не завершится.

В некоторых вариантах осуществления дистиллят используют повторно. При указанных условиях реакции дистиллят имеет склонность содержать растворитель, а также воду (например, около 3% (об./об.)). Когда растворитель неполярный (например, дихлорметан), неполярный растворитель и вода в дистилляте могут быть разделены, например, прокачиванием дистиллята через коагулятор. Такой коагулятор может быть использован для получения неполярного растворителя, имеющего содержание воды не более чем, например, около 0,2% (об./об.). В некоторых вариантах осуществления дополнительную воду удаляют, используя, например, молекулярные сита (например, молекулярные сита 4Å). Высушенный неполярный растворитель может быть повторно использован в способе.

И реакция Фриделя-Крафтса, и гидролиз могут быть проведены в различных атмосферах. В некоторых вариантах осуществления, например, обе проводят в инертных атмосферах, которые могут быть различными, но, предпочтительно являются одинаковыми. Одна такая атмосфера, например, содержит N₂. В некоторых таких вариантах осуществления атмосфера состоит из (или состоит по существу из) N₂.

И реакция Фриделя-Крафтса, и гидролиз могут быть проведены в различных типах реакторов. В некоторых вариантах осуществления, например, реактор является реакционным аппаратом с мешалкой. Стеклянные реакторы или реакторы со стеклянной футеровкой часто предпочтительны, хотя может быть использована какая-либо композиция, устойчивая при доступе к ней реакционной смеси. Например, во время гидролиза, компоненты реактора в контакте с реакционной смесью могут содержать, например, сплав нержавеющей стали (HASTELLOY®), который устойчив против деградации в кислотных условиях. Так как во время реакции Фриделя-Крафтса образуется газ HCl, реактор, используемый во время реакции Фриделя-Крафтса, предпочтительно содержит механизм для безопасного удаления газа HCl, такой как, например, механизм, содержащий выход для сброса избыточного давления. Также, во время загрузки кислоты Льюиса (например, AlCl₃) и остальных более поздних стадий реакции Фриделя-Крафтса реакционную смесь предпочтительно взбалтывают (например, перемешивают) при скорости, которая является достаточно быстрой, чтобы свести к минимуму межмолекулярные побочные реакции и образование нежелательных побочных продуктов, в то же время также достаточно медленная, чтобы свести к минимуму отложение корки кислоты Льюиса на стенке реактора.

Предполагается, что продукт такого гидролиза может быть использован на следующей стадии без дополнительной очистки или изоляции. Как правило, однако, продукт предпочтительно изолируют и очищают. Это может быть достигнуто различными методами разделения и промывания. Для пояснения, температура смеси продуктов может быть понижена до температуры, при которой происходит осаждение желательного количества продукта 8,9-дигидро-2H,7H-2,9a-диазабензо[cd]азулен-1,6-диона. В некоторых вариантах осуществления температуру смеси продуктов доводят до температуры от около -5 до около 20°C, от около -5 до около 5°C или от около 0 до около 5°C. Хотя предполагается, что могут быть использованы температуры ниже, чем указанные пределы, такие температуры могут совпадать с более высокой концентрацией нежелательных примесей в продукте. И, хотя предполагается, что могут быть использованы температуры выше, чем указанные пределы, такие температуры могут совпадать с потерей выхода.

После корректирования температуры твердый 8,9-дигидро-2H,7H-2,9a-диазабензо[cd]азулен-1,6-дион может быть отделен от водной смеси с использованием различных приемов разделения, таких как, например, центрифугирование. Потом продукт предпочтительно промывают водой один или несколько раз. В некоторых вариантах осуществления, например, продукт промывают водой 4 раза. Количество воды, используемой во время промывания, может изменяться. В некоторых вариантах осуществления, например, количество воды, используемой для промывания, составляет от около 0,9 до около 1,8 кг (или от около 1,3 до около 1,7 кг) на килограмм используемого реагента хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноата. В некоторых вариантах осуществления, где хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноат получают в соответствии с разделом A-1, количество воды, используемой для промывания, составляет от около 1 до около 2 кг (или от около 1,3 до около 1,8 кг) на килограмм 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляной кислоты, используемой в реакции раздела А-1. Для пояснения, в некоторых вариантах осуществления количество воды, используемой для промывания, составляет около 1,5 кг на килограмм 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляной кислоты, используемой в реакции раздела А-1. Хотя предполагается, что могут быть использованы меньшие количества воды, чем указанные пределы, такие количества могут совпадать с более высокой концентрацией солевых примесей, остающихся в продукте. И, хотя предполагается, что могут быть использованы количества воды больше, чем указанные пределы, такие количества могут совпадать с потерей выхода.

В некоторых вариантах осуществления продукт также промывают одним или несколькими органическими растворителями. В некоторых таких вариантах осуществления продукт промывают ацетоном один или несколько раз. В других вариантах осуществления продукт промывают изопропанолом один или несколько раз. В некоторых таких вариантах осуществления, например, продукт промывают изопропанолом один раз. Количество изопропанола, используемого во время промывки, может изменяться. В некоторых вариантах осуществления, например, количество изопропанола, используемого для промывки, составляет от около 0,9 до около 4,2 кг (или от около 1,4 до около 1,7 кг) на килограмм используемого реагента хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноата. В некоторых вариантах осуществления, где хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноат получают в соответствии с разделом A-1, количество изопропанола, используемого для промывки, составляет от около 1,0 до около 4,5 кг (или от около 1,5 до около 1,8 кг) на килограмм 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляной кислоты, используемой в реакции раздела А-1. Для пояснения, в некоторых вариантах осуществления количество изопропанола, используемого для промывки, около 1,6 кг на килограмм 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляной кислоты, используемой в реакции раздела А-1. Хотя предполагается, что могут быть использованы меньшие количества изопропанола, чем указанные пределы, такие количества могут совпадать с более высокими концентрациями органических примесей, остающихся в продукте. И, хотя предполагается, что могут быть использованы количества изопропанола больше, чем указанные пределы, такие количества могут совпадать с потерей выхода.

Каждое промывание продукта органическим растворителем (например, изопропанолом) предпочтительно проводят при температуре от около -5 до около 20°C, от около 0 до около 10°C или от около 0 до около 5°C. Хотя предполагается, что могут быть использованы температуры менее чем указанные пределы, такие температуры могут совпадать с более высокой концентрацией примесей, остающихся в продукте. И, хотя предполагается, что могут быть использованы температуры выше, чем указанные пределы, такие температуры могут совпадать с потерей выхода.

Сушка промытого продукта (особенно полная сушка) вообще не нужна перед применением продукта на следующей стадии. Так, по меньшей мере в некоторых вариантах осуществления промытый продукт не сушат перед его применением на следующей стадии. Это обеспечивает, например, сбережения энергии и времени.

В некоторых вариантах осуществления, где хлорид алюминия используют в качестве кислоты Льюиса в реакции Фриделя-Крафтса, гидроксид алюминия извлекают из водного супернатанта, который образуется, когда твердый продукт 8,9-дигидро-2H,7H-2,9a-диазабензо[cd]азулен-1,6-дион отделяют от реакционной смеси продуктов. В таких вариантах осуществления водный супернатант может быть, например, обработан основанием (обычно сильным основанием, таким как гидроксид натрия) и диоксидом углерода. Это побуждает гидроксид алюминия осаждаться, который, в свою очередь, может быть извлечен с использованием различных приемов разделения, таких как, например, центрифугирование. Применение хлорирующих агентов, указанных в разделе А-1 (особенно оксалилхлорида), а не, например, PCl₅, в реакции Фриделя-Крафтса имеет тенденцию быть особенно выгодным в вариантах осуществления, где гидроксид алюминия извлекают. PCl₅, напротив, имеет склонность к образованию фосфорных примесей, которые могут делать гидроксид алюминия менее пригодным для других применений.

A-3. Получение 4,5-дигидро-имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксима

В некоторых вариантах осуществления синтез зилпатерола или его соли начинается с или включает получение 4,5-дигидро-имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксима:

В некоторых вариантах осуществления 4,5-дигидро-имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксим получают, например, при взаимодействии 8,9-дигидро-2H,7H-2,9a-диазабензо[cd]азулен-1,6-диона с неорганическим нитритом путем следующей реакции оксимирования:

8,9-дигидро-2H,7H-2,9a-диазабензо[cd]азулен-1,6-дион, используемый в указанной реакции, может быть получен от коммерческого продавца (в существующих объемах), приготовлен в способе, указанном в разделе A-2, или получен с использованием другого способа. В некоторых вариантах осуществления 8,9-дигидро-2H,7H-2,9a-диазабензо[cd]азулен-1,6-дион получают по способу, описанному в патенте США 4585770. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления 8,9-дигидро-2H,7H-2,9a-диазабензо[cd]азулен-1,6-дион получают, используя способ, указанный в разделе A-2.

Неорганический нитрит может меняться. В некоторых вариантах осуществления неорганический нитрит содержит нитрозил сульфат:

нитрозил сульфат

В других вариантах осуществления неорганический нитрит содержит по меньшей мере одну нитритную соль. Такая нитритная соль может быть выбрана из различных солей. В некоторых вариантах осуществления нитритная соль содержит нитрит натрия (NaNO₂).

Количество неорганического нитрита может изменяться. В некоторых вариантах осуществления, например, количество составляет от около 1,10 до около 1,26 эквивалента, В некоторых таких вариантах осуществления количество составляет от около 1,16 до около 1,26 эквивалента (или от около 1,20 до около 1,22 эквивалента), на основе молей реагента 8,9-дигидро-2H,7H-2,9a-диазабензо[cd]азулен-1,6-диона. В других вариантах осуществления количество составляет от около 1,10 до около 1,20 эквивалента на основе молей реагента 8,9-дигидро-2H,7H-2,9a-диазабензо[cd]азулен-1,6-диона. Хотя предполагается, что могут быть использованы меньшие количества, чем указанные пределы, такие количества могут совпадать с пониженной степенью превращения. И, хотя предполагается, что могут быть использованы количества больше, чем указанные пределы, такие количества могут совпадать с образованием нежелательных побочных продуктов.

Кислота может быть выбрана из различных кислот. В некоторых вариантах осуществления кислота содержит сильную кислоту. Предпочтительные кислоты включают HCl. Количество кислоты может изменяться. Как правило, используют избыток кислоты по отношению к количеству реагента 8,9-дигидро-2H,7H-2,9a-диазабензо[cd]азулен-1,6-диона. В некоторых вариантах осуществления, например, количество составляет от около 1,24 до около 1,75 эквивалента (или от около 1,52 до около 1,68 эквивалента) на основе молей реагента 8,9-дигидро-2H,7H-2,9a-диазабензо[cd]азулен-1,6-диона. Для пояснения, в некоторых вариантах осуществления количество равно около 1,60 эквивалента. Хотя предполагается, что могут быть использованы меньшие количества кислоты, чем указанные пределы, такие количества могут совпадать с пониженной степенью превращения. И, хотя предполагается, что могут быть использованы количества больше, чем указанные пределы, такие количества могут совпадать с более высокой концентрацией примесей в продукте. Более высокие концентрации кислоты также могут совпадать с коррозией реактора в зависимости от композиции реактора.

Эту реакцию обычно проводят в присутствии одного или нескольких растворителей. В некоторых вариантах осуществления растворитель содержит диметилформамид. В некоторых вариантах осуществления количество растворителя составляет от около 15,5 до около 25,6 л (или от около 17,4 до около 21,0 л или от около 18,2 до около 18,3 л) на килограмм реагента 8,9-дигидро-2H,7H-2,9a-диазабензо[cd]азулен-1,6-диона. Хотя предполагается, что могут быть использованы количества меньше, чем указанные пределы, такие количества могут совпадать с пониженным растворением и/или образованием нежелательных побочных продуктов. И, хотя предполагается, что могут быть использованы количества больше, чем указанные пределы, такие количества могут совпадать с потерей выхода.

В некоторых вариантах осуществления эту реакцию инициируют вначале объединением растворителя (например, диметилформамида), неорганического нитрита (например, NaNO ₂) и 8,9-дигидро-2H,7H-2,9a-диазабензо[cd]азулен-1,6-диона. В некоторых вариантах осуществления это проводят при температуре от около 40 до около 65°C или от около 40 до около 50°C. Для пояснения, в некоторых вариантах осуществления это проводят при температуре около 45°C. Хотя предполагается, что могут быть использованы температуры меньше, чем указанные пределы, такие температуры могут совпадать с пониженным растворением и/или образованием нежелательных побочных продуктов. И, хотя предполагается, что могут быть использованы температуры больше, чем указанные пределы, такие температуры могут совпадать с разложением реагента 8,9-дигидро-2H,7H-2,9a-диазабензо[cd]азулен-1,6-диона.

В некоторых вариантах осуществления полученную смесь предварительно нагревают перед добавлением кислоты. В некоторых таких вариантах осуществления, например, смесь предварительно нагревают до от около 47 до около 63°C или от около 48 до около 55°C. Для пояснения, в некоторых вариантах осуществления смесь предварительно нагревают до около 50°C. Хотя предполагается, что могут быть использованы более низкие температуры, чем указанные пределы, такие температуры могут совпадать с пониженной степенью превращения. И, хотя предполагается, что могут быть использованы температуры выше, чем указанные пределы, такие температуры могут совпадать с образованием нежелательных побочных продуктов.

После предварительного нагревания кислоту (например, HCl) загружают в реактор. В некоторых вариантах осуществления загружаемая кислота находится в форме водного раствора. Когда, например, кислота является HCl, концентрация HCl в растворе обычно не выше чем около 50%, не выше чем около 48%, от около 1 до около 40% или от около 32 до около 33% (мас./об.). Также может быть использован, например, газообразный HCl (100%).

Общее время реакции для этой реакции может зависеть от различных факторов, включая, например, температуру реакции, характеристики растворителя, относительные количества ингредиентов и желательное превращение.

Время реакции обычно включает продолжительный период, в течение которого кислотный раствор объединяют с остальными компонентами реакции. В некоторых таких вариантах осуществления, например, кислоту загружают в течение периода времени от около 10 минут до около 2 часов, от около 30 минут до около 1 часа или от около 30 до около 45 минут. Хотя предполагается, что могут быть использованы более короткие периоды времени, чем указанные пределы, такие периоды времени могут совпадать со слишком большим повышением температуры (реакция является экзотермической) и образованием нежелательных побочных продуктов. Хотя предполагается, что могут быть использованы более продолжительные периоды времени, чем указанные пределы, такие периоды могут совпадать с пониженной степенью превращения, а также неэффективным использованием оборудования и рабочей силы.

Как обсуждалось выше, температура обычно повышается во время загрузки кислоты по причине экзотермического характера реакции. В некоторых вариантах осуществления температура повышается до температуры от около 54 до около 73°C, от около 55 до около 70°C, от около 60 до около 70°C или от около 60 до около 66°C. Для пояснения, в некоторых вариантах осуществления температура повышается до около 63°C. Хотя предполагается, что повышения температуры меньше, чем указанные пределы, могут быть подходящими, такие температуры могут совпадать с пониженной степенью превращения. И, хотя предполагается, что повышения температуры больше, чем указанные пределы, могут быть подходящими, такие температуры могут совпадать с образованием нежелательных побочных продуктов.

После того, как кислота загружена, реакционную смесь дополнительно поддерживают (или "выдерживают"), обычно при взбалтывании (например, перемешивании), в течение дополнительного периода. В некоторых вариантах осуществления дополнительный период продолжается от около 15 минут до около 21 часа, от около 15 минут до около 10 часов, от около 15 минут до около 2 часов или от около 25 до около 40 минут. Для пояснения, в некоторых вариантах осуществления дополнительный период составляет около 30 минут. Хотя предполагается, что могут быть использованы более короткие периоды времени, чем указанные пределы, такие периоды времени могут совпадать с пониженной степенью превращения. И, хотя предполагается, что могут быть использованы более продолжительные периоды времени, чем указанные пределы, такие периоды могут совпадать с образованием нежелательных побочных продуктов, а также с неэффективным использованием оборудования и рабочей силы.

Условия реакции (например, температура, давление и/или скорость перемешивания) во время периода выдерживания могут быть сохранены такими же, как во время добавления кислоты. Условия, однако, также могут быть различными. В некоторых вариантах осуществления температура во время указанного дополнительного периода составляет от около 55 до около 70°C, от около 55 до около 65°C или от около 58 до около 62°C. Для пояснения, в некоторых вариантах осуществления температура составляет около 60°C. Хотя предполагается, что могут быть использованы более низкие температуры, чем указанные пределы, такие температуры могут совпадать с пониженной степенью превращения. И, хотя предполагается, что могут быть использованы более высокие температуры, чем указанные пределы, такие температуры могут совпадать с образованием нежелательных побочных продуктов.

В некоторых вариантах осуществления воду загружают в реактор после периода выдерживания. В некоторых вариантах осуществления температуру реакционной смеси доводят перед добавлением воды до температуры от около 0 до около 48°C, от около 35 до около 40°C или от около 35 до около 38°C. Хотя предполагается, что могут быть использованы более низкие температуры, чем указанные пределы, такие температуры могут совпадать с трудностями при фильтровании продукта и потерей выхода. И, хотя предполагается, что могут быть использованы более высокие температуры, чем указанные пределы, такие температуры могут совпадать с образованием нежелательных побочных продуктов. В некоторых вариантах осуществления корректировку температуры перед добавлением воды проводят в течение продолжительного периода времени. В некоторых таких вариантах осуществления, например, температуру корректируют в течение периода от около 30 минут до около 5 дней, от около 1 до около 10 часов, от около 3 до около 5 часов или от около 2 до около 4 часов. Хотя предполагается, что могут быть использованы более короткие периоды времени, чем указанные пределы, такие периоды времени могут совпадать с трудностями при фильтровании продукта. И, хотя предполагается, что могут быть использованы более продолжительные периоды времени, чем указанные пределы, такие температуры могут совпадать с образованием нежелательных побочных продуктов. Как правило, откорректированную температуру поддерживают во время по меньшей мере части (или по существу всего) добавления воды.

В некоторых вариантах осуществления добавление воды происходит в течение продолжительного периода времени. Например, в некоторых вариантах осуществления воду добавляют в течение периода от около 30 минут до около 5 часов, от около 1 до около 4 часов или от около 2 до около 3 часов. Хотя предполагается, что могут быть использованы более короткие периоды времени, чем указанные пределы, такие периоды времени могут совпадать с трудностями при фильтровании продукта и потерей выхода. И, хотя предполагается, что могут быть использованы более продолжительные периоды времени, чем указанные пределы, такие температуры могут совпадать с более высокой концентрацией примесей в продукте.

Количество воды может изменяться. В некоторых вариантах осуществления, например, количество равно от около 33 до около 88 эквивалентов (или от около 45 до около 67 эквивалентов или от около 54 до около 55 эквивалентов) на основе молей реагента 8,9-дигидро-2H,7H-2,9a-диазабензо[cd]азулен-1,6-диона. Хотя предполагается, что могут быть использованы количества, выходящие за указанные пределы, такие количества могут совпадать с более высокой концентрацией примесей в продукте и потерей выхода.

В некоторых вариантах осуществления температуру реакционной смеси регулируют, чтобы промотировать осаждение продукта. В вариантах осуществления, где добавляют воду, эту корректировку температуры обычно проводят после добавления воды. В некоторых таких вариантах осуществления, например, температуру понижают до температуры от около -10 до около 10°C, от около -5 до около 2°C или от около -2 до около 0°C. Хотя предполагается, что могут быть использованы более низкие температуры, чем указанные пределы, такие температуры могут совпадать с образованием льда и/или более высокой концентрацией примесей в продукте. И, хотя предполагается, что могут быть использованы более высокие температуры, чем указанные пределы, такие температуры могут совпадать с меньшей кристаллизацией и потерей выхода. В некоторых вариантах осуществления корректировку температуры проводят в течение продолжительного периода времени. В некоторых таких вариантах осуществления, например, температуру регулируют в течение периода от около 1 до около 10 часов, от около 2 до около 6 часов, от около 2 до около 5 часов или от около 2 до около 4 часов. Хотя предполагается, что могут быть использованы более короткие периоды времени, чем указанные пределы, такие периоды времени могут совпадать с меньшей кристаллизацией и потерей выхода.

В некоторых вариантах осуществления, когда температуру регулируют для промотирования осаждения продукта, температуру поддерживают в указанных пределах в течение периода времени. В некоторых таких вариантах осуществления температуру поддерживают в таких пределах в течение периода не более чем около 14 дней, от около 1 до около 40 часов, от около 30 минут до около 2 часов или от около 45 минут до около 2 часов. Хотя предполагается, что могут быть использованы более короткие периоды времени, чем указанные пределы, такие периоды времени могут совпадать с меньшей кристаллизацией и потерей выхода.

Эта реакция может быть проведена в различных атмосферах, но предпочтительно ее проводят в инертной атмосфере. Одна такая атмосфера, например, содержит N₂.

Эта реакция может быть проведена в широком диапазоне давлений, включая атмосферное давление (абсолютное), давление ниже атмосферного (абсолютное) и выше атмосферного давления (абсолютное). Обычно предпочтительно, однако, проводить реакцию при давлении, близком к атмосферному (абсолютное).

Эта реакция может быть проведена в различных типах реакторов. В некоторых вариантах осуществления, например, реактором является реакционный аппарат с мешалкой. Стеклянные реакторы или реакторы со стеклянной футеровкой часто предпочтительны, хотя может быть использована какая-либо композиция, устойчивая при доступе к ней реакционной смеси.

Предполагается, что смесь продуктов впоследствии может быть использована в качестве реагента без дополнительной изоляции или очистки. Обычно, однако, продукт 4,5-дигидро-имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксим вначале отделяют от смеси продукта и затем очищают. В некоторых вариантах осуществления этого достигают, например, различными способами, известными в данной области.

В некоторых вариантах осуществления твердый 4,5-дигидро-имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксим в смеси продукта отделяют от смеси, применяя, например, фильтрование.

В некоторых вариантах осуществления растворитель (например, диметилформамид) возвращают для повторного использования из маточной жидкости ректификацией. В вариантах осуществления, где маточная жидкость содержит и воду, и диметилформамид, например, вода может быть удалена последующей дистилляцией диметилформамида.

После отделения продукт предпочтительно промывают, используя воду один или несколько раз. В некоторых вариантах осуществления, например, продукт промывают водой 2, 3 или 4 раза. Количество воды, используемой во время промывания, может изменяться. В некоторых вариантах осуществления, например, общее количество воды, используемой во время промывок, составляет от около 4,4 до около 9,0 л (или от около 5,4 до около 7,5 л) на килограмм реагента 8,9-дигидро-2H,7H-2,9a-диазабензо[cd]азулен-1,6-диона, используемого в синтезе. В некоторых вариантах осуществления, например, общее количество составляет воды около 6,0 л на килограмм реагента 8,9-дигидро-2H,7H-2,9a-диазабензо[cd]азулен-1,6-диона, используемого в синтезе. Хотя предполагается, что могут быть использованы меньшие количества воды, чем указанные пределы, такие количества могут совпадать с более высокой концентрацией примесей, остающихся в продукте. И, хотя предполагается, что могут быть использованы количества воды больше, чем указанные пределы, такие количества могут совпадать с потерей выхода. Для отделения воды от продукта может быть применено, например, центрифугирование.

В некоторых вариантах осуществления продукт также промывают одним или несколькими органическими растворителями. В некоторых таких вариантах осуществления продукт промывают ацетоном один или несколько раз. В некоторых таких вариантах осуществления, например, продукт промывают ацетоном один раз. Количество ацетона, используемого во время промывки, может изменяться. В некоторых вариантах осуществления, например, общее количество ацетона составляет от около 2,2 до около 8,6 л (или от около 2,8 до около 4,4 л) на килограмм реагента 8,9-дигидро-2H,7H-2,9a-диазабензо[cd]азулен-1,6-диона, используемого в синтезе. В некоторых вариантах осуществления, например, общее количество ацетона составляет около 3,2 л на килограмм реагента 8,9-дигидро-2H,7H-2,9a-диазабензо[cd]азулен-1,6-диона, используемого в синтезе. Хотя предполагается, что могут быть использованы меньшие количества ацетона, чем указанные пределы, такие количества могут совпадать с более высокими концентрациями примесей и воды, остающихся в продукте. И, хотя предполагается, что могут быть использованы количества ацетона больше, чем указанные пределы, такие количества могут совпадать с потерей выхода. Отделение ацетона от продукта может быть достигнуто с применением, например, центрифугирования.

В некоторых вариантах осуществления промытый продукт 4,5-дигидро-имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксим сушат. В некоторых вариантах осуществления этого достигают нагреванием твердого вещества при температуре от около 20 до около 80°C или от около 20 до около 75°C. Для пояснения, в некоторых таких вариантах осуществления продукт нагревают до температуры 65°C. Хотя предполагается, что могут быть использованы более низкие температуры, чем указанные пределы, такие температуры могут совпадать с потерей производительности. И, хотя предполагается, что могут быть использованы более высокие температуры, чем указанные пределы, такие величины могут совпадать с разложением продукта. В некоторых вариантах осуществления нагревание поддерживают менее чем около 3 дней или от около 5 до около 10 часов. Хотя предполагается, что могут быть использованы периоды сушки более продолжительные, чем указанные выше пределы, такие более продолжительные периоды могут совпадать с потерей производительности, а также неэффективным использованием оборудования и рабочей силы. В некоторых вариантах осуществления эту сушку проводят в вакууме.

A-4. Получение зилпатерола

Зилпатерол может быть получен из какого-либо из продуктов из разделов A-1, A-2 или A-3 с использованием различных способов.

Например, продукт раздела A-3 может быть использован для получения зилпатерола непосредственным применением его в качестве реагента в способе, поясняемом примером 5 ниже. Продукт раздела A-2 может быть использован для получения зилпатерола, например, применением его в качестве реагента для получения продукта раздела A-3 согласно разделу A-3, с последующим применением продукта раздела A-3 в качестве реагента в способе, поясняемом примером 5. И продукт раздела А-1 может быть использован для получения зилпатерола, например, путем применения его в качестве реагента для получения продукта раздела A-2 согласно разделу A-2 с последующим применением продукта раздела A-2 для получения продукта раздела A-3 согласно разделу A-3 с последующим применением продукта раздела A-3 в качестве реагента в способе, поясняемом примером 5. Такие способы дополнительно пояснены ниже на иллюстративных общих схемах в разделе A-5.

Зилпатерол также может быть получен из продуктов разделов A-1, A-2 и A-3 путем, например, объединения указаний данного патента с другими способами, известными в технике. Для пояснения, продукт раздела A-3 может быть использован в качестве реагента для получения зилпатерола по технологиям синтеза, обсуждаемым, например, в патенте США 4585770. Продукт раздела A-2 может быть использован для получения зилпатерола, например, путем применения его в качестве реагента для получения продукта раздела A-3 согласно разделу A-3 с последующим применением продукта раздела A-3 в качестве реагента по технологиям синтеза, обсуждаемым, например, в патенте США 4585770. И продукт раздела А-1 может быть использован для получения зилпатерола, например, путем применения его в качестве реагента для получения продукта раздела A-2 согласно разделу A-2, с последующим применением продукта раздела A-2 в качестве реагента для получения продукта раздела A-3 согласно разделу A-3, с последующим применением продукта раздела A-3 в качестве реагента по технологиям синтеза, обсуждаемым, например, в патенте США 4585770. См., например, патент США 4585770 ст. 2, строка 33 до ст. 4, строка 2; ст. 7, строки 51-68 и ст. 11, строки 41-48 (где обсуждается и поясняется получение гидроксиаминного соединения из 4,5-дигидро-имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксима и затем получение зилпатерол-HCl из гидроксиаминного соединения).

A-5. Примеры схем предполагаемых реакций

Данное изобретение относится к способам, в которых использованы какие-либо из указанных реакций. В некоторых вариантах осуществления способ будет включать только одну из указанных реакций. В других вариантах осуществления способ будет содержать более чем одну из указанных реакций. Следующая схема I иллюстрирует в общих чертах план действий, где все указанные реакции использованы:

Следующая схема II иллюстрирует в общих чертах указанный план действий, где хлорирующий агент содержит оксалилхлорид, кислота Льюиса содержит AlCl₃, гидролизная кислота после реакции Фриделя-Крафтса содержит HCl, неорганический нитрит содержит NaNO₂, кислота, используемая в оксимировании, содержит HCl, воду добавляют к смеси продуктов оксимирования, чтобы ускорить изоляцию продукта оксима, основание, используемое для получения соли оксима, содержит KOH, катализатор для первоначального гидрирования содержит палладий на углероде, кислота, используемая для формирования изопропилиденаминосоединения, содержит уксусную кислоту, катализатор второго гидрирования содержит платину на углероде, и основание и спирт, используемые для образования свободного основания зилпатерола, содержат NaOH и этанол соответственно:

B. Соли

Следует осознавать, что данное изобретение дополнительно охватывает варианты осуществления, где один или несколько реагентов и/или продуктов в указанных реакциях синтеза могут быть в форме соли. Это особенно достоверно для продукта зилпатерола, который может быть, например, в форме одной или нескольких аддитивных солей с кислотами, таких как соль с HCl. Соли могут быть, например, аддитивными солями с основаниями или с кислотами. Как правило, аддитивная соль с кислотой может быть получена с использованием различных неорганических или органических кислот, и аддитивная соль с основанием может быть получена с использованием различных неорганических или органических оснований. Такие соли обычно могут быть образованы, например, смешиванием соединения в форме свободного основания с кислотой или смешиванием соединения в форме свободной кислоты с основанием, например, различными способами, известными в технике. Соль может быть предпочтительна благодаря одному или нескольким из ее химических или физических свойств, таких как стабильность при различных температурах и влажностях или желательная растворимость в воде, масле или других растворителях. В некоторых обстоятельствах соль соединения также может быть использована в качестве вспомогательного агента при изоляции или очистке соединения. В некоторых вариантах осуществления (особенно, где соль предназначается для введения животному или является реагентом для применения при получении соединения или соли, предназначаемых для введения животному) соль является фармацевтически приемлемой. Термин "фармацевтически приемлемый" используют, чтобы охарактеризовать соль, как подходящую для применения в фармацевтическом продукте. Как правило, фармацевтически приемлемая соль имеет одно или несколько преимуществ, которые перевешивают какой-либо вредный эффект, который соль может иметь.

Примеры неорганических кислот, которые обычно могут быть использованы для образования аддитивных солей с кислотами, включают хлорводородную, бромводородную, иодводородную, азотную, угольную, серную и фосфорную кислоту. Примеры органических кислот включают, например, алифатические, циклоалифатические, ароматические, аралифатические, гетероциклические, карбоциклические и сульфоновые классы органических кислот. Конкретные примеры органических солей включают холат, сорбат, лаурат, ацетат, трифторацетат, формиат, пропионат, сукцинат, гликолят, глюконат, диглюконат, лактат, малат, виннокаменную кислоту и ее производные (например, дибензоилтартрат), цитрат, аскорбат, глюкуронат, малеат, фумарат, пируват, аспартат, глютамат, бензоат, антраниловую кислоту, мезилат, стеарат, салицилат, п-гидроксибензоат, фенилацетат, манделат (и его производные), эмбонат (памоат), этансульфонат, бензолсульфонат, пантотенат, 2-гидроксиэтансульфонат, сульфанилат, циклогексиламиносульфонат, альгиновую кислоту, -гидроксимасляную кислоту, галактарат, галактуронат, адипинат, альгинат, бутират, камфорат, камфосульфонат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гептаноат, гексаноат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат.

Примеры аддитивных солей с основаниями могут включать, например, соли металлов и органические соли. Соли металлов, например, включают соли щелочных металлов (группы Ia), соли щелочноземельных металлов (группы IIa) и другие физиологически приемлемые соли металлов. Такие соли могут быть получены из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка. Например, соединение в форме свободной кислоты может быть смешано с NaOH до образования такой аддитивной соли с основанием. Органические соли могут быть получены из аминов, таких как триметиламин, диэтиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, этаноламин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин (N-метилглюкамин) и прокаин. Азотсодержащие группы основного характера могут быть кватернизованы агентами, такими как С ₁-С₆-алкилгалогениды (например, метил, этил, пропил и бутил хлориды, бромиды и иодиды), диалкил сульфаты (например, диметил, диэтил, дибутил и диамил сульфаты), длинноцепочечные галогениды (например, децил, лаурил, миристил и стеарил хлориды, бромиды и иодиды), арилалкил галогениды (например, бензил и фенетил бромиды) и другие.

C. Применения зилпатерола и его солей, полученных

в соответствии с данным изобретением

Композиции, содержащие зилпатерол или соль, полученные в соответствии с данным изобретением, обычно могут быть использованы, например, для увеличения скорости прироста массы, улучшения эффективности корма и/или увеличения постности туши у крупного рогатого скота, домашней птицы и рыбы.

Обычно, композицию зилпатерола или соли вводят перорально. В некоторых вариантах осуществления композицию добавляют к предназначающейся для животного реципиента питьевой воде. В других вариантах осуществления зилпатерол или соль добавляют к предназначающемуся для реципиента корму или непосредственно, или как часть премикса. Подходящие дозированные формы для перорального введения включают, например, твердые дозированные формы (например, таблетки, твердые или мягкие капсулы, гранулы, порошки и т.д.), пасты и жидкие дозированные формы (например, растворы, суспензии, эмульсии, сиропы и т.д.). Такие дозированные формы необязательно содержат один или несколько подходящих наполнителей. Такие наполнители обычно включают, например, подслащивающие агенты, ароматизирующие агенты, окрашивающие агенты, предохраняющие от порчи агенты, инертные разбавители (например, карбонат кальция, карбонат натрия, лактозу, фосфат кальция, фосфат натрия или каолин), гранулирующие и дезинтегрирующие агенты (например, кукурузный крахмал или альгиновую кислоту), связующие агенты (например, желатин, камедь акации или карбоксиметилцеллюлозу) и смазывающие агенты (например, стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк). Жидкие композиции обычно будут содержать растворитель. Растворитель предпочтительно имеет достаточные химические свойства и количество, чтобы удерживать зилпатерол или соль, солюбилизированными при температурах обычного хранения композиции. В некоторых обстоятельствах может быть желательно, чтобы композиция содержала один или несколько консервантов. Присутствие консерванта может, например, позволять хранить композицию в течение более продолжительного времени.

В некоторых вариантах осуществления зилпатерол или соль находится в форме частиц, прилипших к носителю, который, в свою очередь, скармливают соответствующему животному реципиенту. Зилпатерол или соль на носителе может быть введен в состав предназначенного для реципиента корма, или непосредственно, или как часть премикса. Предполагаемые носители включают, например, добавляемые носители, такие как карбонат кальция, известняк, мука из раковин устриц, тальк, шелуха соевых бобов, соевая мука, соевый корм, соевые высевки, пшеничные отруби, рисовая мякина, кукурузная мука, мука из жмыха кукурузных зародышей, зерновая клейковина, крахмал, сахароза и лактоза. В частности, предполагаемые носители включают носители из стержней кукурузных початков, такие как носитель, упомянутый в патенте США 5731028. В некоторых вариантах осуществления с использованием носителя из стержней кукурузных початков размер носителя от около 300 до около 800 мкм. Предпочтительно, частицы зилпатерола или соли, которые приклеивают к носителю, имеют размер частиц, который менее чем размер носителя. Так, например, в некоторых вариантах осуществления, где носитель имеет размер от около 300 до около 800 мкм, частицы (или по меньшей мере около 95% частиц) менее чем около 250 мкм. В некоторых вариантах осуществления размер большинства частиц составляет от около 50 до около 200 мкм. Чтобы избежать образования пыли при приготовлении зилпатерола или соли на носителе, предпочтительно избегать использования слишком маленьких частиц зилпатерола или соли. В некоторых вариантах осуществления, например, распределение размеров частиц зилпатерола или соли таково, что менее чем около 5% частиц зилпатерола или соли имеет размер частиц менее чем около 15 мкм. Рассматриваемые, например, в патенте США 5731028 (приобщенном к сему ссылкой) способы получения конкретного распределения размеров кристаллического зилпатерола в основном могут быть применимы, когда получают кристаллы, имеющие указанные выше распределения размеров.

В пределах, в которых композицию вводят в состав корма, кормовая смесь будет изменяться в зависимости, например, от типа (например, вида и породы), возраста, массы, активности и состояния соответствующего реципиента. Для коров и свиней различные корма хорошо известны в технике и часто содержат зерновые культуры, сахара, зерно, арахисовый, подсолнечниковый и соевый жмых, муку животного происхождения, такую как рыбная мука, аминокислоты, минеральные соли, витамины, антиоксиданты и т.д. Как правило, композиция зилпатерола или соли может быть введена в состав любого корма, который доступен и используется для соответствующего животного реципиента.

Предполагается, что композиция зилпатерола или соли может быть введена не только перорально, но и, например, ректально, путем ингаляции (например, посредством дымки или аэрозоля), трансдермально (например, с помощью трансдермального пластыря) или парентерально (например, подкожной инъекцией, внутривенной инъекцией, внутримышечной инъекцией, имплантируемым устройством, частично имплантируемым устройством и т.д.). В некоторых конкретных вариантах осуществления композицию вводят посредством имплантата, такого как подкожный имплантат. Для введения коровам или свиньям, например, композиция может быть в форме имплантата, располагаемого за ухом.

Как правило, композицию зилпатерола или соли вводят в дозированной форме, которая обеспечивает эффективное количество зилпатерола или соли. Это особенно правильно, когда зилпатерол или соль является единственным активным ингредиентом в композиции. В пределах, когда зилпатерол или соль вводят с другим активным ингредиентом (ингредиентами), дозировка предпочтительно содержит такое количество зилпатерола или соли, что вместе с количеством другого активного ингредиента (ингредиентов) оно составляет эффективное количество. В контексте зилпатерола или соли "эффективное количество" означает количество, достаточное для увеличения скорости прироста массы, улучшения эффективности корма и/или увеличения постности туши соответствующего реципиента (обычно крупного рогатого скота, домашней птицы и/или рыбы).

Когда композицию вводят перорально, обычно предпочтительно использовать суточную дозированную форму. Предпочтительная суммарная суточная доза зилпатерола или соли составляет обычно более чем около 0,01 мг/кг (т.е. миллиграмм зилпатерола или соли на килограмм массы тела), особенно для коров и свиней. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет от около 0,01 до около 50 мг/кг, от около 0,01 до около 10 мг/кг, от около 0,05 до около 2 мг/кг, от около 0,1 до около 1 или от около 0,1 до около 0,2 мг/кг. Для пояснения, в некоторых вариантах осуществления доза составляет около 0,15 мг/кг.

В некоторых вариантах осуществления, где зилпатерол или соль вводят в предназначаемый животному реципиенту корм, концентрация зилпатерола или соли в корме (на основе сухого на 90% материала) составляет по меньшей мере около 0,01 м.д. (по массе). Для коров концентрация зилпатерола или соли предпочтительно составляет не более чем около 75 м.д. (по массе). В некоторых вариантах осуществления, например, концентрация зилпатерола или соли составляет не более чем около 38 м.д., от около 0,5 до около 20 м.д., от около 3 до около 8 м.д., или от около 3,7 до около 7,5 м.д. (по массе). Для свиней концентрация зилпатерола или соли предпочтительно не более чем около 45 м.д. (по массе). В некоторых таких вариантах осуществления, например, концентрация не более чем около 23 м.д., от около 0,5 до около 20 м.д., от около 2 до около 5 м.д. или от около 2,2 до около 4,5 м.д. (по массе).

Хотя одноразовые суточные дозы обычно предпочтительны, предполагается, что могут быть использованы более короткие или более длинные периоды между дозами в зависимости от, например, метаболизма зилпатерола или соли в организме реципиента. Предполагается, что более мелкие дозы могут быть введены два или более раз в сутки, чтобы достичь желательной суммарной суточной дозы. Такие многократные дозы на сутки в некоторых обстоятельствах могут быть использованы для увеличения суммарной суточной дозы для перорального введения, если желательно.

При введении посредством подкожного имплантата предпочтительная суммарная суточная доза зилпатерола или соли обычно более чем около 0,05 мг/кг (т.е. миллиграмм зилпатерола или соли на килограмм массы тела), особенно для коров и свиней. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет от около 0,1 до около 0,25 мг/кг.

Если композицию зилпатерола или соли вводят парентерально путем инъекции, концентрация зилпатерола или соли в дозированной форме предпочтительно достаточна, чтобы обеспечить желательное терапевтически эффективное количество зилпатерола или соли в объеме, который приемлем для парентерального введения. Как при скармливании через рот, дозированная форма для инъекции может быть введена раз в сутки, хотя предполагается, что также могут быть использованы более короткие или более длинные периоды между дозами.

Факторы, влияющие на предпочтительный режим дозирования, могут включать, например, тип (например, вид и породу), возраст, размер, пол, диету, активность и состояние соответствующего реципиента; используемый тип введения (например, перорально с кормом, перорально с питьевой водой, подкожным имплантатом, другим парентеральным путем и т.д.); фармакологические суждения, такие как активность, эффективность, фармакокинетические и токсикологические профили конкретной вводимой композиции и то, что вводят ли зилпатерол или соль как часть комбинации активных ингредиентов. Таким образом, предпочтительное количество зилпатерола или соли может изменяться и, следовательно, может отклоняться от типичных дозировок, установленных выше. Определение таких корректировок дозирования обычно осуществляется специалистами в этой области с применением традиционных способов.

Предполагается, что композиция зилпатерола или соли может быть введена соответствующему реципиенту один раз. Как правило, однако, композицию вводят в течение некоторого времени. В некоторых вариантах осуществления, где животное реципиент относится к крупному рогатому скоту, например, зилпатерол или соль вводят ежедневно по меньшей мере около 2 дней, более обычно ежедневно в течение от около 10 до около 60 дней и еще более обычно ежедневно в течение от около 20 до около 40 дней. В некоторых конкретных вариантах осуществления композицию вводят ежедневно в течение от около последних 10 до около последних 60 дней завершающего периода, или от около последних 20 до около последних 40 дней завершающего периода. Термин "завершающий период" относится к более поздней стадии периода выращивания животного. Во время этого периода крупный рогатый скот обычно содержат в загонах для откорма. В некоторых вариантах осуществления, где животным, относящимся к крупному рогатому скоту, является корова, этот период длится от около 90 до около 225 дней и зависит, например, от исходной массы тела животного. Обычно после завершающего периода бывает период прекращения приема средства, в течение которого зилпатерол или его соль не вводят. Продолжительность этого периода прекращения приема может зависеть, например, от типа (например, вида и породы), возраста, массы, активности и состояния животного реципиента, а также максимальной приемлемой остаточной концентрации в мясе животного.

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры являются просто поясняющими варианты осуществления изобретения и никак не ограничивающими остальное из данного раскрытия.

Пример 1. Получение 8,9-дигидро-2H,7H-2,9a-диазабензо[cd]азулен-1,6-диона

Часть A. Получение хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноата.

4-(2-Оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляную кислоту (50 г, 0,227 моль), N,N-диметилформамид (1,84 г, 0,025 моль, 0,11 экв.) и дихлорметан (480 г, 5,652 моль, 24,89 экв.) загружают в реакционный аппарат с мешалкой. Оксалилхлорид (31,12 г, 0,245 моль, 1,08 экв.) затем дозируют при 10-20°C в течение более 1-часового периода при перемешивании. Полученную смесь затем перемешивают при 10-20°C в течение дополнительного часа. Все указанные стадии проводят в атмосфере N₂ .

Часть B. Получение 8,9-дигидро-2H,7H-2,9a-диазабензо[cd]-азулен-1,6-диона.

Реакционную смесь продукта из части A добавляют к суспензии хлорида алюминия (100 г, 0,75 моль, 3,3 экв.) в дихлорметане (320 г, 3,768 моль, 16,59 экв.) в течение 2-5 часов при 60°C и давлении 2,7 бар (абсолютное) в реакционном аппарате с мешалкой, который дает возможность истечения газообразного HCl через выход для сброса избыточного давления. Полученную суспензию перемешивают в течение дополнительного часа при той же температуре и затем охлаждают до 12°C. В отдельном реакционном аппарате с мешалкой смешивают воду (800 г, 44,407 моль, 195,59 экв.) и водный 32,5% HCl (118 г, 1,052 моль HCl, 4,63 экв. HCl). Эту смесь охлаждают до 0°C и газ в свободном пространстве над продуктом откачивают до 300 миллибар (абсолютное). Суспензию из первого реактора затем добавляют порциями во второй реактор, тем самым повышая температуру до 10-15°C при отгонке дихлорметана. Первый реактор промывают дополнительным дихлорметаном (25 г, 0,294 моль, 1,3 экв.), который затем добавляют во второй реактор. Отгонку дихлорметана затем завершают при давлении от 300 миллибар до атмосферного давления (абсолютное) и 12-40°C. Полученную суспензию охлаждают до 0°C. Твердое вещество отфильтровывают и промывают 4 раза водой (291,25 г каждый раз, 64,668 моль в целом, 284,83 экв. в целом) и один раз изопропанолом (80 г, 1,331 моль, 1,331 экв.) при 0°C. Все указанные стадии проводят в атмосфере N₂.

Пример 2. Получение 4,5-дигидро-имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксима.

8,9-Дигидро-2H,7H-2,9a-диазабензо[cd]азулен-1,6-дион (50 г, 92,4% чистота, 0,228 моль), полученный в соответствии с процедурой в примере 1 сушат и смешивают с изопропанолом (7,23 г, 0,12 моль, 0,53 экв.) и водой (3,01 г, 0,167 моль, 0,73 экв.) (вместо этого в альтернативных экспериментах и при получении используют 8,9-дигидро-2H,7H-2,9a-диазабензо[cd]азулен-1,6-дион, полученный в соответствии с процедурой в примере 1, как влажный материал из центрифуги без добавления воды и изопропанола). Полученный влажный 8,9-дигидро-2H,7H-2,9a-диазабензо[cd]азулен-1,6-дион объединяют с нитритом натрия (19,05 г при 99,3% чистоте, 0,274 моль, 1,2 экв.) и N,N-диметилформамидом (800 г, 10,945 моль, 47,9 экв.) в реакционном аппарате с мешалкой. Смесь нагревают до 50°C и затем 32% HCl (41,65 г, 0,366 моль HCl, 1,6 экв. HCl) добавляют в течение 30-минутного периода. К концу добавления HCl (т.е. после добавления более чем 1 экв. HCl) температура быстро повышается до 60-70°C. После добавления всего HCl смесь перемешивают при 60°C в течение дополнительных 30 минут. Смесь затем охлаждают до 35°C в течение 2-часового периода. Затем воду (224,71 г, 12,473 моль, 54,6 экв.) добавляют в течение 2-часового периода. Полученную смесь затем охлаждают до 0°C в течение 2-часового периода и поддерживают при этой температуре в течение 2 часов. После этого твердый продукт 4,5-дигидро-имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксим удаляют фильтрованием и промывают 4 раза водой (70,1 мл каждый раз, в целом 15,566 моль, 68,13 экв. в целом) и один раз ацетоном (115,9 г, 99,9% чистота, 1,994 моль, 8,73 экв.). Все указанные стадии проводят в атмосфере N₂.

Пример 3. Получение в увеличенных масштабах 8,9-дигидро-2H,7H-2,9a-диазабензо[cd]азулен-1,6-диона

Часть A. Получение хлор 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-бутаноата.

Дихлорметан (3772 л) и затем 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)масляную кислоту (525 кг, 2,4 кмоль) загружают в реакционный аппарат с мешалкой, сопровождая добавлением N,N-диметилформамида (21 л). Полученную смесь охлаждают до 10°C. После этого оксалилхлорид (326,8 кг) добавляют порциями при 10-15°C в течение 2-3 часов при перемешивании. Полученную смесь затем перемешивают при 15-20°C в течение еще 1-3 часов. Все указанные стадии проводят в атмосфере N₂. Превращение проверяют активным контролем ("IPC").

Часть B. Получение 8,9-дигидро-2H,7H-2,9a-диазабензо[cd]азулен-1,6-диона.

Хлорид алюминия (1050 кг) и дихлорметан (2403 л) при 10-20°C загружают в реакционный аппарат с мешалкой с последующим добавлением дополнительного дихлорметана (112 л) при 10-20°C, чтобы промыть реактор. Затем в реакторе создают давление подачей N₂ до 2,7 бар (абсолютное) и нагревают до 58-60°C. Затем смесь продукта из части A добавляют в течение 2-5 часов. Полученную суспензию перемешивают в течение дополнительных 1-2 часов и затем охлаждают до 10-20°C. После этого давление сбрасывают. Во второй реакционный аппарат с мешалкой при 5°C загружают воду (3675 л), затем водный 33% HCl (452 л). Эту смесь охлаждают до 0°C и газ из свободного пространства откачивают до 270-470 миллибар (абсолютное). Около половины содержимого из первого реактора добавляют во второй реактор при 5-20°C. Смесь поддерживают при 10-30°C в течение дополнительных 30-90 минут. Параллельно с перемещением и после него происходит отгонка дихлорметана. Линию между двумя реакторами промывают дихлорметаном (150 мл). Полученный смыв и содержимое второго реактора перемещают в третий реакционный аппарат с мешалкой. Линию, по которой происходит перемещение между вторым и третьим реакторами, промывают водой (200 л). Этот смыв также загружают в третий реактор. Воду (3675 л) при 5°C и 33% HCl (452 л) затем добавляют во второй реактор. Полученную смесь охлаждают до 0°C и давление в свободном пространстве устанавливают между 270-470 миллибар (абсолютное). Вторую половину содержимого из первого реактора затем добавляют во второй реактор при 5-20°C. Эту смесь поддерживают при 10-30°C в течение дополнительных 30-90 минут. Параллельно с перемещением и после него происходит отгонка дихлорметана. Линию между первым и вторым реакторами промывают дихлорметаном (150 мл). Полученный смыв и содержимое второго реактора перемещают в третий реактор. Линию переноса между вторым и третьим реакторами затем промывают водой (200 л). Этот смыв загружают в третий реактор. В третьем реакторе дихлорметан дополнительно отгоняют при 30-40°C при атмосферном давлении. Когда отгонку завершают, суспензию охлаждают до 0-5°C и затем центрифугируют в два приема. Каждый из полученных осадков промывают четыре раза водой (390 л на каждое промывание) и один раз изопропанолом (508 л) при 0-5°C. Все указанные стадии проводят в атмосфере N₂.

Пример 4. Получение в увеличенных масштабах 4,5-дигидро-имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксима.

При 20°C N,N-диметилформамид (7068 л) загружают в реакционный аппарат с мешалкой с последующим добавлением 8,9-дигидро-2H,7H-2,9a-диазабензо[cd]азулен-1,6-диона (450 кг суммарного влажного материала, приблизительно 405 кг чистого), полученного в соответствии с процедурой в примере 3. Капельную воронку промывают N,N-диметилформамидом (105 л) и смыв загружают в реактор. Полученную смесь нагревают при 45°C, пока весь 8,9-дигидро-2H,7H-2,9a-диазабензо[cd]азулен-1,6-дион не растворится. IPC используют для проверки количества чистого 8,9-дигидро-2H,7H-2,9a-диазабензо[cd]азулен-1,6-диона в смеси и, исходя из этого измерения (вместе с массой влажного 8,9-дигидро-2H,7H-2,9a-диазабензо[cd]азулен-1,6-диона и N,N-диметилформамида), рассчитывают действительное количество 8,9-дигидро-2H,7H-2,9a-диазабензо[cd]азулен-1,6-диона, которое, в свою очередь, используют для расчета количеств N,N-диметилформамида (17,3 кг/кг), нитрита натрия (0,412 кг/кг) и HCl 33% (0,873 кг/кг). На время проведения IPC смесь охлаждают до 20°C. Затем добавляют нитрит натрия (167 кг, на основе 405 кг 8,9-дигидро-2H,7H-2,9a-диазабензо[cd]азулен-1,6-диона). Капельную воронку промывают N,N-диметилформамидом (105 л) и смыв загружают в реактор. Температуру затем повышают до 45°C. Впоследствии дополнительный N,N-диметилформамид загружают в количестве, рассчитанном ранее (97 л, чтобы иметь в целом 7375 л DMF на 405 кг 8,9-дигидро-2H,7H-2,9a-диазабензо[cd]азулен-1,6-диона). Затем полученную смесь нагревают до 48°C и затем добавляют 33% HCl (353 кг на основе объема партии) в течение 1 часа, что служит причиной повышения температуры до 60-65°C к концу добавления. Смесь затем перемешивают при 60°C еще 30 минут. Потом смесь охлаждают до 45°C в течение 1-2 часов. Полученную смесь перемещают во второй реактор. Первый реактор впоследствии промывают N,N-диметилформамидом (105 л) и смыв загружают во второй реактор. Воду (2000 л) затем добавляют в течение 2-часового периода при 38°C. Полученную смесь охлаждают до 0°C в течение 2-3 часов и затем перемешивают при этой температуре еще 2-8 часов. После этого смесь центрифугируют при 0°C и полученный осадок промывают три раза водой (810 л каждый раз), промывают ацетоном (1010 л) и сушат при 65°C в вакууме. Все указанные стадии, кроме IPC, проводят в атмосфере N₂.

Пример 5. Получение зилпатерола.

Часть A. Образование аминоспиртовой соли калия из кетооксима.

Реакционный аппарат с мешалкой продувают 3 раза N₂ между высоким давлением (3 бар, абсолютное) и низким давлением (1 бар, абсолютное) в течение 10 минут каждый раз. Затем устанавливают давление 0,9 бар (абсолютное). Затем в реактор загружают воду (790 кг), потом 4,5-дигидро-имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксим (255 кг), полученный в соответствии с примером 4. Содержимое реактора затем нагревают до 40°C. Потом непрерывно загружают в реактор 45% KOH (214 кг), в результате чего 4,5-дигидро-имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксим образует соответствующую соль калия, которая, в свою очередь, растворяется (это может быть проконтролировано визуально). В реактор затем загружают активированный уголь (13 кг). Полученную смесь затем перемешивают в течение 30 минут при 40°C. Полученную смесь фильтруют через фильтрующий контур в течение одного часа, чтобы удалить активированный уголь. Смесь затем охлаждают до 15°C. Затем в реактор загружают катализатор 5% палладий на углероде (25,5 кг, Джонсон-Меттей). Реактор затем промывают водой (50 кг). Полученную смесь в реакторе перемешивают в течение 2-6 часов при 40°C и давлении H₂ 5-10 бар (абсолютное). После этого реактор вентилируют в течение 30 минут и реакционную смесь анализируют путем ЖХВР. Содержимое затем фильтруют через фильтрующий контур в течение 90 минут. Осадок на фильтре промывают водой (50 л) и удаляют, чтобы извлечь палладий. Отфильтрованный раствор анализируют путем ЖХВР, чтобы подтвердить завершение превращения, и затем используют на следующей стадии.

Часть B. Образование зилпатерол-HOAc.

Раствор из части A охлаждают до 30°C. Затем в реактор загружают ацетон (625 л). Уксусную кислоту добавляют, чтобы довести pH до 7,5 (pH от около 7 до около 8 является предпочтительным). Полученную смесь затем охлаждают до 15°C. Потом в реактор загружают катализатор 5% платину на углероде (21,3 кг, Degussa) с последующим добавлением воды (50 кг) для промывания реактора. Свободное пространство над продуктом продувают 3 раза H₂ между высоким давлением 5 бар (абсолютное) и низким давлением 1 бар (абсолютное) в течение 15 минут каждый раз. Затем устанавливают давление водорода 9,0 бар (абсолютное, для гидрирования). Смесь нагревают до 70°C в течение 1 часа при перемешивании и затем поддерживают при этой температуре в течение дополнительного часа при перемешивании. Реактор затем вентилируют и свободное пространство над продуктом продувают N₂. Реакционную смесь анализируют путем ЖХВР. Уксусную кислоту (8 кг) затем загружают в реактор и полученную смесь охлаждают до 30°C. Еще добавляют уксусную кислоту, чтобы довести pH до 6,8. Смесь затем перемещают через фильтровальный контур в течение 1 часа, поддерживая при 30°C. Полученный осадок промывают 7% водной уксусной кислотой (75 л). Отфильтрованный раствор перемещают в другой реакционный аппарат с мешалкой для использования на следующей стадии.

Часть C. Образование свободного основания зилпатерола.

Реакционный аппарат с мешалкой, содержащий продукт из части B, продувают 3 раза N₂ между высоким давлением (2 бар, абсолютное) и низким давлением (1 бар, абсолютное) в течение 10 минут каждый раз. Затем устанавливают давление 0,9 бар (абсолютное). Потом смесь концентрируют перегонкой до 30-70%. Концентрированную смесь охлаждают до 65°C. В реактор загружают этанол (331 л) и полученную смесь охлаждают до 50°C. Доводят pH до 10 с помощью 25% NaOH. Это вызывает осаждение свободного основания зилпатерола. Температуру снижают до 0°C, чтобы облегчить осаждение, и поддерживают эту температуру в течение дополнительного часа. Твердые вещества отфильтровывают и промывают водой (700 л).

Пример 6. Синтез соли зилпатерола с HCl.

Свободное основание зилпатерола растворяют в этаноле. Потом добавляют этилацетат, насыщенный HCl. Полученную смесь подвергают вакуумному фильтрованию, чтобы получить сырой продукт, содержащий соль зилпатерола с HCl. Сырой продукт растворяют в горячем метаноле. Затем добавляют этилацетат и смесь фильтруют, чтобы получить конечный продукт соль HCl.

Пример 7. Первый поясняющий пример предполагаемой подходящей дозированной формы.

Таблетку получают с содержанием 2,5 или 5 мг соли HCl из примера 6 и достаточного количества наполнителя лактозы, пшеничного крахмала, обработанного крахмала, рисового крахмала, талька и стеарата магния до конечной массы 100 мг.

Пример 8. Второй поясняющий пример предполагаемой подходящей дозированной формы.

Гранулы получают с содержанием 12,5 или 25 соли HCl из примера 6 в каждой суточной дозе гранул.

Пример 9. Третий поясняющий пример предполагаемой подходящей дозированной формы.

Соль HCl из примера 6 подвергают кристаллизации с использованием методологии, раскрытой в патенте США 5731028, для получения кристаллического рацемического транс-зилпатерола. Менее чем 5% кристаллов имеют размер менее чем 15 мкм, и по меньшей мере 95% кристаллов имеют размер менее чем 250 мкм. Затем готовят премикс из кристаллической соли HCl, прикрепленной к носителю из стрежней кукурузных початков с размером частиц 300-800 мкм, с применением методологии, обсуждаемой в Европейском патенте 0197188 (включен в данное описание ссылкой). Концентрация соли HCl в премиксе 3% (по массе).

Слова "содержат," "содержит" и "содержащий" в данном описании (включая формулу изобретения) являются интерпретируемыми скорее включительно, чем исключительно. Подразумевается, что эта интерпретация должна быть такой же как интерпретация этих слов по патентному закону Соединенных Штатов.

Все ссылки, цитируемые в данном патенте, приобщены ссылкой.

Приведенное выше подробное описание предпочтительных вариантов осуществления предназначается только для ознакомления специалистов в этой области с изобретением, его принципами и его практическим применением с тем, чтобы специалисты в этой области могли приспособить и применять изобретение в его многочисленных формах, которые они могут наилучшим образом приспособить к требованиям конкретного применения. Данное изобретение, следовательно, не ограничивается указанными выше вариантами осуществления и может быть разнообразно модифицировано.