энантиоселективный синтез 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2[1h]-она и зилпатерола

Формула изобретения

1. Способ селективного получения 6R,7R транс-стереоизомера 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2[1Н]-она или его соли, включающий

взаимодействие 4,5-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1Н]-трион-6-оксима или его соли с Н₂ в присутствии катализатора,

где катализатор содержит комплекс по меньшей мере одного лиганда фосфина с по меньшей мере одним металлом, выбранным из группы, включающей родий, рутений и иридий.

2. Способ по п.1, в котором катализатор содержит лиганд, выбранный из группы, включающей следующие лиганды и их энантиомеры:

3. Способ по п.1, в котором лиганд имеет структуру, соответствующую формуле (А) или формуле (В)



где каждый R¹, R², R ⁵ и R⁶ независимо выбирают из группы, включающей водород, C₁-С₆-алкил, гидрокси и С ₁-С₆-алкокси, где С₁-С₆ -алкил и C₁-С₆-алкокси необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена;

каждый R ³ независимо выбирают из группы, включающей водород и С ₁-С₆-алкил;

каждый R⁴ независимо выбирают из группы, включающей водород, С₁-С₆ -алкил или NR⁷R⁸;

каждый R ⁷ и R⁸ независимо выбирают из группы, включающей водород и С₁-С₆-алкил, либо R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они обычно присоединены, образуют насыщенный гетероцикл.

4. Способ по п.3, в котором лиганд имеет структуру, соответствующую формуле (А-1)



формуле (А-2)



или является его энантиомером, формуле (А-4)



или является его энантиомером,

формуле (В-1)



или является его энантиомером.

5. Способ по любому из пп.1-4, в котором металл переходной группы VIII содержит рутений или родий.

6. Способ по п.5, в котором комплекс металла включает Rh(1,5-циклооктадиен)лигандВF₄ .

7. Способ по любому из пп.1-4, в котором 4,5-дигидроимидазо-[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1Н]-трион-6-оксим или его соль взаимодействует с Н₂ в присутствии гомогенного катализатора в растворителе, содержащем один или несколько растворителей, выбранных из группы, состоящей из метанола, воды, тетрагидрофурана, изопропилового спирта, толуола, этилацетата и диметилформамида.

8. Способ по п.5, в котором 4,5-дигидроимидазо-[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1Н]-трион-6-оксим или его соль взаимодействует с Н₂ в присутствии гомогенного катализатора в растворителе, содержащем один или несколько растворителей, выбранных из группы, состоящей из метанола, воды, тетрагидрофурана, изопропилового спирта, толуола, этилацетата и диметилформамида.

9. Способ по п.7, в котором 4,5-дигидроимидазо-[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1Н]-трион-6-оксим или его соль взаимодействует с Н₂ в присутствии основания или кислоты.

10. Способ по п.8, в котором 4,5-дигидроимидазо-[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,1[1Н]-трион-6-оксим или его соль взаимодействует с Н₂ в присутствии основания или кислоты.

11. Способ по п.7, в котором 4,5-дигидроимидазо-[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1Н]-трион-6-оксим или его соль взаимодействует с Н₂ под давлением Н ₂, которое (а) выше атмосферного давления и (b) не выше приблизительно 70 бар.

12. Способ по п.8, в котором 4,5-дигидроимидазо-[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксим или его соль взаимодействует с Н₂ под давлением Н ₂, которое (а) выше атмосферного давления и (b) не выше приблизительно 70 бар.

13. Способ по п.7, в котором 4,5-дигидроимидазо-[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1Н]-трион-6-оксим или его соль взаимодействует с Н₂ в присутствии растворителя при температуре, которая (а) равна по меньшей мере приблизительно 20°С и (b) не превышает температуру кипения растворителя под давлением осуществления реакции.

14. Способ по п.8, в котором 4,5-дигидроимидазо-[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1Н]-трион-6-оксим или его соль взаимодействует с Н₂ в присутствии растворителя при температуре, которая (а) равна по меньшей мере приблизительно 20°С и (b) не превышает температуру кипения растворителя под давлением осуществления реакции.

15. Способ по любому из пп.1-3, в котором стереоизомер имеет структуру, соответствующую формуле (IIа)

16. Способ по п.5, в котором стереоизомер имеет структуру, соответствующую формуле (IIа)

17. Способ по п.7, в котором стереоизомер имеет структуру, соответствующую формуле (IIа)

18. Способ по п.10, в котором стереоизомер имеет структуру, соответствующую формуле (IIа)

19. Способ по п.11, в котором стереоизомер имеет структуру, соответствующую формуле (IIа)

20. Способ селективного получения 6R,7R транс-стереоизомера зилпатерола или его соли, включающий осуществление взаимодействия 4,5-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1Н]-трион-6-оксима с Н₂ в присутствии катализатора по любому из пп.1-4 с образованием 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2[1Н]-она или его соли, и превращение 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2[1Н]-она или его соли в зилпатерол.

21. Способ по п.20, в котором стереоизомер имеет структуру, соответствующую формуле (IIIа)

22. Способ по п.20, дополнительно включающий восстановительное алкилирование 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2[1H]-она или его соли, где восстановительное алкилирование включает взаимодействие 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2[1Н]-она с ацетоном в присутствии восстановителя.

23. Способ по п.22, в котором восстановитель является триацетоксиборогидридом натрия.

24. Способ по п.23, в котором

комплекс металла содержит Rh(1,5-циклооктадиен)лигандВF₄, лиганд имеет структуру, соответствующую формуле (А-1В)



4,5-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1Н]-трион-6-оксим подвергают взаимодействию с Н₂:

в присутствии растворителя, являющегося метанолом, при температуре от приблизительно 25°С до приблизительно 45°С, под давлением Н₂ от приблизительно 20 до приблизительно 60 бар, и 4,5-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1Н]-трион-6-оксим и гомогенный катализатор вводят в реактор в молярном отношении загруженного 4,5-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1Н]-трион-6-оксима к загруженному катализатору от приблизительно 50:1 до приблизительно 200:1.

Описание изобретения к патенту

Перекрестная ссылка на родственную заявку на патент

Данный патент заявляет приоритет предварительной заявки на патент США № 60/899336 (поданной 1 февраля 2007 г.). Полный текст указанной заявки на патент включен в настоящий патент в качестве ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к способу гидрогенизации кетооксима с целью селективного образования стереоизомера аминоспирта и, в частности, к способу гидрогенизации 4,5-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксима или его соли с целью селективного образования стереоизомера 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2[1H]-она или его соли. Настоящее изобретение относится также к применению продукта гидрогенизации 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-jk][1]бензазепин-2[1H]-она или его соли для селективного получения стереоизомера зилпатерола или его соли, а также к применению такого стереоизомера зилпатерола или его соли в способах лечения и приготовления лекарственных средств для животных.

Уровень техники

Зилпатерол является известным адренергическим агонистом -2 следующей структуры:

В соответствии с номенклатурой IUPAC зилпатерол имеет название 4,5,6,7-тетрагидро-7-гидрокси-6-(изопропиламино)имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2(1Н)-она. В публикации Chemical Abstracts зилпатерол определяется как 4,5,6,7-тетрагидро-7-гидрокси-6-[(1-метилэтил)амино]имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2(1Н)-он.

В общей структуре зилпатерола присутствуют два хиральных атома:

Поэтому зилпатерол имеет четыре стереоизомера. Указанные стереоизомеры могут быть идентифицированы как (6R,7R) , (6R,7S) , (6S,7R) и (6S,7S) . Рацемический транс-зилпатерол (то есть смесь (6R,7R) и (6S,7S) стереоизомеров) идентифицирован в научной литературе как RU42173 . Указанные транс-стереоизомеры имеют следующие структуры:

Хорошо известно, что зилпатерол, разные производные зилпатерола и разные фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли зилпатерола и его производных могут быть использованы, например, для увеличения скорости прироста массы, улучшения эффективности кормления (то есть уменьшения количества корма на величину прироста массы) и/или увеличения постности мяса (то есть увеличения содержания белков в мягких тканях) у скота, птицы и/или рыбы. В патенте США № 4900735 Грандадам (Grandadam) описывает зоотехнические композиции, содержащие рацемический транс-зилпатерол и его соли, которые могут быть использованы для увеличения массы и качества мяса теплокровных животных, включая крупный рогатый скот, свиней, овец и птицу. В патенте США № 7207289 описаны режимы введения ионофора/макролида/зилпатерола для увеличения производства мяса, уменьшения потребления корма при сохранении производства мяса на том же уровне и сокращения числа случаев абсцесса печени у скота.

В данной области известны способы получения зилпатерола. Например, в патенте США № 4585770 (Frechet et al.) рассмотрены соединения, относящиеся к классу, включающему производные 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2[1H]-она и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Структура указанных производных соответствует приведенной ниже формуле:

В указанной формуле R может означать разные заместители, и волнистые линии показывают, что связи с 6-амино и 7-ОН группами имеют транс-конфигурацию. Данный класс включает рацемический транс-зилпатерол, когда R означает изопропил.

В способах, описанных в патенте США № 4585770, 4,5-дигидро-имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксим использован в качестве промежуточного продукта. Указанное соединение имеет структуру, соответствующую формуле (I):

Как указано в патенте США № 4585770, 4,5-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксим может быть получен из исходных веществ, давно известных в данной области. В патенте США № 4585770 показано использование двух таких исходных веществ. В обоих примерах исходные вещества используют для получения 5,6-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,7-[1H,4H]-диона, который в свою очередь может быть использован для получения 4,5-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксима.

В одном из примеров, приведенных в патенте США № 4585770, исходным веществом является 1,3-дигидро-1-(1-метилэтенил)-2Н-бензимидазол-2-он, описанный в J. Chem. Soc. Perkins, p.261 (1982):

1,3-дигидро-1-(1-метилэтенил)-2Н-бензимидазол-2-он

В патенте США № 4585770 указано, что 1,3-дигидро-1-(1-метилэтенил)-2Н-бензимидазол-2-он может быть подвергнут взаимодействию с алкил-4-галогенбутиратом (то есть R^A-(CH₂)₃-COOR ^B (где R^A означает Cl, Br или I; и R^B означает С₁-С₄-алкил, такой как метил- или этил-4-бромбутират) и основанием (например, щелочным металлом) с образованием бутаноата, который в свою очередь может быть гидролизован при помощи кислоты (например, H₂SO₄) в алканоле (например, метаноле или этаноле) для удаления метилэтенильного заместителя. Продукт гидролиза затем может быть подвергнут омылению в результате осуществления взаимодействия с основанием (например, NaOH или КОН) в алканоле с образованием карбоновой кислоты. Затем боковая цепь, заканчивающаяся карбоновой кислотой, может быть подвергнута циклизации с образованием 5,6-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,7-[1H,4H)-диона в результате осуществления взаимодействия карбоновой кислоты с тионилхлоридом с образованием хлорида и последующей обработки хлорида кислотой Льюиса (например, хлорид алюминия) в органическом растворителе (например, метиленхлорид или дихлорэтан):

См. патент США № 4585770, колонка 4, строка 3 - колонка 5, строка 14; и пример 14, колонка 12, строки 1-68.

В другом примере, приведенном в патенте США № 4585770, исходным веществом является 1,3-дигидро-1-бензил-2Н-бензимидазол-2-он, описанный в публикации Helv. Vol. 44, p. 1278 (1961):

В патенте США № 4585770 указано, что 1,3-дигидро-1-бензил-2Н-бензимидазол-2-он может быть подвергнут взаимодействию с этил-4-бромбутиратом и гидридом натрия с образованием 1,3-дигидро-2-оксо-3-бензил-1Н-бензимидазол-1-бутаноата, который в свою очередь может быть подвергнут омылению в результате осуществления взаимодействия с NaOH в метаноле с образованием 1,3-дигидро-2-оксо-3-бензил-1Н-бензимидазол-1-бутановой кислоты. Боковая цепь бутановой кислоты может быть циклизована в результате осуществления взаимодействия 1,3-дигидро-2-оксо-3-бензил-1Н-бензимидазол-1-бутановой кислоты с тионилхлоридом с образованием хлорида и последующей обработки полученного хлорида хлоридом алюминия в дихлорэтане. Циклизованный продукт в свою очередь может быть гидролизован при помощи о-фосфорной кислоты в феноле с образованием 5,6-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,7-[1H,4H]-диона. См. патент США № 4585770, пример 1, стадии A-D, колонка 6, строка 10 - колонка 7, строка 35.

При помощи способов, описанных в патенте США № 4585770, 5,6-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,7-[1H,4H]-дион может быть подвергнут взаимодействию с алкилнитритом (например, трет-бутилнитритом или изоамилнитритом) в присутствии основания или кислоты (например, HCl) с образованием 4,5-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксима. 4,5-Дигидроимидазо-[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксим в свою очередь восстанавливают при помощи каталитической гидрогенизации (например, водородом в присутствии палладия на угле) и/или борогидрида натрия с образованием рацемического транс-6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2[1H]-она:

В иллюстративном примере, приведенном в патенте США № 4585770, 4,5-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксим превращают в транс-6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо-[4,5,1-jk][1]бензазепин-2(1H]-он в результате выполнения 2 стадий: 4,5-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7-трион-6-оксим сначала подвергают взаимодействию с Н₂ в присутствии Pd на угле и после фильтрации продукт гидрогенизации подвергают взаимодействию с борогидридом натрия. См. патент США № 4585770, колонка 2, строка 50 - колонка 4, строка 2; и пример 1, стадии Е и F, колонка 7, строка 38 - колонка 8, строка 3.

В патенте США № 4585770 указано, что транс-стереоизомеры 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5,1-jk][1] могут быть алкилированы ацетоном в присутствии восстановителя (то есть борогидрида щелочного металла или цианоборогидрида, такого как цианоборогидрид натрия) с образованием рацемического транс-зилпатерола:

В патентах США № № 5731028 и 5847124 (Chevremont et al.) описан кристаллизированный безводный гидрохлорид зилпатерола и, в частности, кристаллизованный безводный гидрохлорид зилпатерола, в котором менее 5% кристаллов имеют размер менее 15 мкм и по меньшей мере 95% кристаллов имеют размер менее 250 мкм. В соответствии с вышеуказанным патентом Chevremont et al. такие кристаллы могут быть введены в корм для животного с целью увеличения массы и улучшения качества мяса. В патенте Chevremont et al. описаны способы получения таких кристаллов и рассмотрено применение кристаллов для приготовления премиксов для животных, в которых кристаллы прикреплены к носителю на основе стержня кукурузного початка, имеющему больший размер частиц. В указанном патенте рассмотрены также промежуточные продукты, а именно моногидрат и тригидрат, которые могут быть использованы для получения кристаллов.

Вызывают интерес способы, которые могут быть использованы для селективного получения одного стереоизомера зилпатерола за счет трех других стереоизомеров. Особый интерес представляют способы, которые могут быть использованы для селективного получения одного транс-стереоизомера (то есть транс(-)-стереоизомера) за счет трех других стереоизомеров (то есть за счет другого транс-изомера и двух цис-изомеров). Считается, что композиции, содержащие в основном (или только) один стереоизомер зилпатерола, могут быть более полезны, чем рацемические композиции или другие композиции, содержащие более эквивалентные количества двух или более стереоизомеров. Предполагаемые выгоды могут включать, например, большую эффективность, более высокую целенаправленную селективность, лучшие характеристики обращения, меньше побочных эффектов, меньшие концентрации лекарственного средства в тканях и/или возможность удалять другой стереоизомер, вызывающий вредные побочные эффекты.

Заявителям не известны способы селективного синтеза одного стереоизомера 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2[1H]-она или зилпатерола за счет трех других соответствующих стереоизомеров.

В данной области предметом рассмотрения является применение композиций, содержащих один стереоизомер разных адренергических агонистов -2. Данный вопрос рассмотрен, например, в патенте США № 6110974; публикации заявки на патент США 2005/0113456; публикации заявки на патент США 2002/0132830 и международной заявке на патент РСТ/ЕР2007/057036 (поданной 10 июля 2007 г.). Однако рассмотрение данного вопроса не содержит описания селективного синтеза одного стереоизомера 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2[1H]-она или зилпатерола за счет трех других соответствующих стереоизомеров. В международной заявке на патент РСТ/EP2007/057036, например, рассмотрены методы разделения, направленные на выделение стереоизомера транс(-)-зилпатерола из рацемического транс-зилпатерола.

В патенте США № 6284925 описан класс комплексов лигандов энантиомерного бисфосфина, которые могут быть использованы при выполнении энантиоселективной гидрогенизации. Комплексы лигандов имеют структуру, соответствующую следующей формуле:

где R¹, R², R ³, R⁴ и R⁵ выбраны из целого ряда заместителей и М определяется как атом металла или ион металла подгруппы [группа В] 8, например, Ni, Co, Rh, Ru, Ir, Pd, Re или Pt . В патенте США № 6248925 рассмотрено использование таких комплексов лигандов для энантиоселективной гидрогенизации алкена в ацетамидоакрилатах:

В указанном контексте R означает водород, фенил или 2-нафтил; и R' означает водород или метил. Однако в патенте США № 6248925 не описана двойная гидрогенизация кетооксима с целью селективного получения стереоизомера аминоспирта.

В патенте США № 6348620 рассмотрена энантиоселективная гидрогенизация сложных кетоэфиров:

где Х означает О, CHR , NR , NNHR'; n означает нуль, 1, 2 или 3; R, R' и R выбраны из целого ряда заместителей. В патенте США № 6348620 отмечено, что указанная гидрогенизация может быть катализирована комплексами лигандов бисфосфина, структура которых соответствует следующей формуле:

где R¹, R², R ³, R⁴ и R⁵ выбраны из целого ряда заместителей и М определяется как атом металла или ион металла подгруппы 7 или 8, такой как, например, Co, Ni, Rh, Ru, Ir, Pd, Re или Rt . В патенте США № 6348620 не описана двойная гидрогенизация кетооксима с целью селективного получения стереоизомера аминоспирта.

В публикации заявки на патент США 2006/0241315 рассмотрен класс лигандов энантиомерного бисфосфина, которые могут быть использованы в комплексах с металлами переходной группы VIII для энантиоселективной гидрогенизации. Указанные лиганды имеют структуру, соответствующую следующей формуле:

где R¹, R², R ³ и R⁴ выбраны из целого ряда заместителей. В публикации заявки на патент США 2006/0241315 рассмотрено применение таких лигандов для энантиоселективной гидрогенизации алкенов. Однако в публикации заявки на патент США 2006/0241315 не описана двойная гидрогенизация кетооксима с целью селективного получения стереоизомера аминоспирта.

В патенте Японии № 2915161 рассмотрен способ получения оптически активных аминоспиртов из кетооксимов. Указанный способ является двухстадийным способом:

где R¹ и R² означают независимо выбираемый необязательно замещенный С₁-С ₁₀-алкил, циклоалкил или арил. В отличие от одностадийного способа, в котором использованы одинаковые условия для обеих реакций, в патенте Японии № 2915161 описано использование разных условиях для каждой реакции. В патенте Японии № 2915161 первая стадия описана как гидрогенизация, которая может быть выполнена с использованием Н₂ в присутствии комплекса одновалентного родия и лиганда. Структура лиганда соответствует следующей формуле:

где Fe означает ферроцен и R³ означает гидрокси или амин, замещенный алкилом или циклоалкилом. В патенте Японии № 2915161 вторая стадия описана как восстановление, которое может быть выполнено при использовании гидрида металла или путем гидрогенизации с Н₂ в присутствии никелевого или родиевого катализатора Ренея. В патенте Японии № 2915161 не описана двойная гидрогенизации любого кетооксима с целью селективного образования стереоизомера 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2[1H]-она или его соли.

В патенте Японии № 2001-106664 рассмотрена двухстадийная гидрогенизация кетооксимов. На первой стадии кетогруппу восстанавливают, используя водород с гомогенным катализатором, который включает комплекс лиганда с металлом переходной группы VIII. На второй стадии группу оксима восстанавливают бораном. В указанном патенте не описана двойная гидрогенизация любого кетооксима с целью селективного образования стереоизомера 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2[1H]-она или его соли.

Таким образом, по-прежнему существует потребность в способах (в частности, в промышленных способах), которые могут быть использованы для селективного получения стереоизомера 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2[1H]-она и стереоизомера зилпатерола, в частности, транс-стереоизомера. Настоящее изобретение относится к такому способу.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к способу селективного синтеза стереоизомера 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2[1H]-она или его соли (известного также как 7-амино-6-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-2Н-2,9а-диазабензо[cd]азулен-1-он ). Указанный способ включает взаимодействие 4,5-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]-бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксима (известного также как имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7(1Н)-трион-4,5-дигидро-6-оксим или 8,9-дигидро-2Н-2,9а-диазабензо[cd]азулен-1,6,7-трион-7-оксим ) или его соли с Н₂ в присутствии катализатора. Катализатор включает комплекс металла лиганда с металлом переходной группы VIII.

Настоящее изобретение также относится к способу селективного синтеза стереоизомера зилпатерола или его соли. Указанный способ включает взаимодействие 4,5-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]трион-6-оксима с Н₂ в присутствии катализатора с целью селективного образования стереоизомера 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2[1H]она или его соли, которые в свою очередь превращают в зилпатерол или его соль. Катализатор, используемый при получении 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2[1H]-она (или его соли), включает комплекс лиганда с металлом переходной группы VIII.

Настоящее изобретение также относится к способу кормления животному. Указанный способ включает скармливание животному (например, корове, свинье, овце или птице) стереоизомера зилпатерола, полученного способом по настоящему изобретению. Такие способы кормления могут быть использованы, например, для увеличения скорости прироста массы, улучшения эффективности кормления и/или увеличения постности мяса животного.

Настоящее изобретение также частично относится к использованию стереоизомеора зилпатерола, селективно полученного способом по настоящему изобретению, для приготовления лекарственного средства. Потенциальные области применения такого лекарственного средства включают увеличение скорости прироста массы, улучшение эффективности кормления и/или увеличение постности мяса животного.

Другие преимущества настоящего изобретения станут очевидны специалисту в данной области при ознакомлении с данным описанием изобретения.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения предназначено только для ознакомления специалистов в данной области с настоящим изобретением, его принципами и практическим применением с тем, чтобы специалисты в данной области могли адаптировать или применять данное изобретение в многочисленных формах, которые наилучшим образом соответствуют требованиям конкретного применения. Подробное описание изобретения и конкретные примеры, описывающие предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, предназначены только для иллюстрации изобретения. Поэтому настоящее изобретение не ограничивается предпочтительными вариантами осуществления, рассмотренными в описании изобретения, и может быть модифицировано различным образом.

Настоящее изобретение частично относится к способу селективного синтеза стереоизомера 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо-[4,5,1-jk][1]бензазепин-2[1H]-она из 4,5-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксима:

Указанная реакция представляет собой двойную гидрогенизацию. Каждая волнистая линия в структуре продукта означает, что соответствующий заместитель может иметь R или S конфигурацию. Другими словами, указанный способ может быть использован для селективного получения одного из четырех возможных стереоизомеров:

Термин селективный в значении, использованном в данном контексте, означает, что количество одного стереоизомера, полученного данным способом, составляет более 50% (и обычно более приблизительно 60%, более приблизительно 75% или более приблизительно 85%) от общего количества всех полученных стереоизомеров 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2[1H]-она. Установлено, что способ по настоящему изобретению особенно пригоден для селективного синтеза транс-изомера 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2[1H]-она. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный способ использован для селективного получения 6R,7R транс-изомера (формула (IIa)).

В соответствии с настоящим изобретением установлено, что указанная реакция двойной гидрогенизации может быть успешно выполнена в одном реакторе в виде одностадийного способа. В частности, когда 4,5-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксим подвергают взаимодействию с образованием 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2[1H]она, происходят две реакции гидрогенизации: гидрогенизация кетона с образованием гидроксила и гидрогенизация оксима с образованием амина. Обе указанные реакции происходят в условиях реакции по настоящему изобретению с использованием одного катализатора. Таким образом, необязательно выделять промежуточный продукт и/или подвергать реакционную смесь воздействию в разных условиях гидрогенизации, чтобы начать или закончить вторую из двух реакций гидрогенизации. Благодаря этому достигается экономия в отношении рабочей силы, затрат на оборудование, использования растворителя и потери любого реагента или продукта, которая может происходить на любой стадии выделения, или не происходит возможная эпимеризация первого образованного стереоцентра при создании второго.

4,5-Дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксим может быть получен из коммерчески доступных ингредиентов способами, известными в данной области. Как было указано выше в разделе Уровень техники , такие способы описаны в патенте США № 4585770 (полный текст патента США № 4585770 включен в настоящую заявку на патент в качестве ссылки).

Катализатор, используемый в способе по настоящему изобретению, включает комплекс хирального лиганда с металлом переходной группы VIII периодической таблицы элементов. Несмотря на то, что комплекс металла обычно получают из одного лиганда и одного металла переходной группы VIII, указанный комплекс металла может включать дополнительные лиганды и/или металлы.

Как правило, катализатор является гомогенным катализатором, то есть по существу весь (или весь) катализатор растворяется. В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере приблизительно 50 мас.% (и более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 98%, по меньшей мере приблизительно 99%, по меньшей мере приблизительно 99,9% или приблизительно 100%) катализатора растворяется в растворителе.

В некоторых вариантах осуществления изобретения лиганд включает один или несколько лигандов, структура которых соответствует формуле (А) или формуле (В):

где каждый R¹, R² , R⁵ и R⁶ независимо означает водород, С₁-С₆-алкил, гидрокси или С₁ -С₆-алкокси. Любой такой С₁-С₆ -алкил или С₁-С₆-алкокси в свою очередь необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена;

каждый R³ независимо означает водород или С₁-С₆-алкил;

каждый R⁴ независимо означает водород, С₁-С ₆-алкил или NR⁷R⁸;

каждый R⁷ и R⁸ независимо означает водород или С₁-С₆-алкил. Альтернативно R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они обычно присоединены, образуют насыщенный гетероцикл.

Термин независимо служит для обозначения каждого заместителя, выбираемого независимо от других заместителей. Так, например, каждый R ¹ выбирают независимо от других заместителей R¹ , R², R⁵ и R⁶, поэтому R ¹ может иметь одинаковые или разные значения по отношению к другим заместителям R¹, а также одинаковые или разные значения по отношению к заместителям R², R⁵ и R⁶.

В тех случаях, когда оба элемента R⁴ в формуле (А) означают NR⁷R⁸ , заместители NR⁷R⁸ выбирают независимо друг от друга. Так, например, возможно, что в одном заместителе R⁴ элементы R⁷ и R⁸ независимо означают водород или С₁-С₆-алкил, в то время как в другом заместителе R⁴ элементы R⁷ и R⁸ (вместе с атомом азота, к которому они обычно присоединены) образуют насыщенный гетероцикл.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R ³ идентичен другим заместителям R³. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения каждый R³ , например, означает водород. В данном случае лиганд имеет структуру, соответствующую формуле (АА) или формуле (ВВ):

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R¹ независимо означает водород или С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения каждый R¹, например, независимо означает водород или метил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения каждый R¹ независимо означает водород, СН₃ или CF₃. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R¹ идентичен другим заместителям R¹. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения каждый R¹, например, означает Н. В других вариантах осуществления изобретения каждый R¹ означает СН ₃. И в других вариантах осуществления изобретения каждый R¹ означает CF₃.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R² независимо означает водород или С₁-С₆-алкокси. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R² независимо означает водород или метокси. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R² идентичен другим заместителям R². В некоторых таких вариантах осуществления изобретения каждый R², например, означает водород. И в других вариантах осуществления изобретения каждый R², например, означает метокси.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R⁴ независимо означает С₁ -С₆-алкил или NR⁷R⁸. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения R⁴, например, означает метил. В других вариантах осуществления изобретения R⁴ независимо означает NR⁷R⁸ . В некоторых вариантах осуществления изобретения, в которых лиганд имеет структуру, соответствующую формуле (А), каждый R ⁴ идентичен другому заместителю R⁴. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения каждый R⁴ , например, означает NR⁷R⁸.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R ⁵ независимо означает С₁-С₆-алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R⁵ идентичен другим заместителям R⁵. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения каждый R⁵, например, независимо означает метил, замещенный одним или несколькими атомами галогена. В других вариантах осуществления изобретения каждый R⁵ означает CF₃.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R⁶ идентичен другому заместителю R⁶. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения каждый R⁶, например, означает водород.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый из элементов R⁷ и R⁸ независимо означает С₁-С₆-алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый из элементов R⁷ и R⁸ , например, означает метил. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения, в которых лиганд имеет структуру, соответствующую формуле (А), каждый R⁴ означает диметиламино (N(CH ₃)₂).

В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они обычно присоединены, образуют насыщенный гетероцикл. Насыщенный гетероцикл предпочтительно содержит в общей сложности 5-6 атомов в кольце. По меньшей мере одним атомом в кольце является атом азота (то есть атом азота, к которому обычно присоединены R⁷ и R⁸). Остальные атомы в кольце независимо выбирают из группы, включающей углерод, кислород, азот и серу. Примеры таких гетероциклов включают пирролидинил, пиперидинил и морфолинил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, в которых лиганд имеет структуру, соответствующую формуле (А), каждый R⁴ означает насыщенный гетероцикл.

В некоторых вариантах осуществления изобретения R ⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они обычно присоединены, образуют пирролидинил. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения, в которых лиганд имеет структуру, соответствующую формуле (А), каждый R⁴ означает пирролидинил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения лиганд имеет структуру, соответствующую формуле (А). В некоторых таких вариантах осуществления изобретения каждый R¹, например, означает Н. В других вариантах осуществления изобретения каждый R¹ означает СН₃. В других вариантах осуществления изобретения каждый R¹ означает CF₃. В других вариантах осуществления изобретения каждый R² означает Н. В других вариантах осуществления изобретения каждый R ² означает ОСН₃. В других вариантах осуществления изобретения каждый R³ означает Н. В других вариантах осуществления изобретения каждый R⁴ означает N(CH ₃)₂. И в других вариантах осуществления изобретения каждый R⁴ означает пирролидинил.

Примеры лигандов, структура которых соответствует формуле (А), включают, например, лиганд, у которого структура соответствует формуле (А-1) (то есть лиганд, в котором каждый R¹ означает СН₃, каждый R² означает ОСН₃ , каждый R³ означает Н и каждый R⁴ означает N(CH₃)₂):

Вышеуказанный и другие подобные лиганды описаны, например, в публикации заявки на патент США 2006/0241315 (включен в настоящую заявку на патент в качестве ссылки).

Примеры лигандов, определяемых формулой А, например, включают также энантиомер формулы (А-1). Указанный энантиомер имеет структуру, соответствующую формуле (А-1В):

Примеры лигандов, определяемых формулой (А), например, включают также лиганд, структура которого соответствует формуле (А-2) (то есть лиганд, в котором каждый R¹ означает Н, каждый R² означает Н, каждый R³ означает Н и каждый R⁴ означает N(CH₃) ₂), или его энантиомер:

Лиганд формулы (А-2) и другие подобные лиганды описаны, например, в патенте США № 6348620 (включен в настоящую заявку на патент в качестве ссылки).

Примеры лигандов, определяемых формулой А, например, включают также лиганд, структура которого соответствует формуле (А-3) (то есть лиганд, в котором каждый R¹ означает CF₃, каждый R² означает Н, каждый R³ означает Н и каждый R⁴ означает N(CH ₃)₂), или его энантиомер:

Примеры лигандов, определяемых формулой А, например, включают также лиганд, структура которого соответствует формуле (А-4) (то есть лиганд, в котороом каждый R¹ означает Н, каждый R² означает Н, каждый R³ означает Н и каждый R⁴ означает пирролидинил), или его энантиомер:

В некоторых вариантах осуществления изобретения лиганд соответствует формуле (В). В некоторых таких вариантах осуществления изобретения каждый R¹, например, означает СН₃. В других вариантах осуществления изобретения каждый R² означает ОСН₃. В других вариантах осуществления изобретения каждый R³ означает Н. В других вариантах осуществления изобретения каждый R⁴ означает СН₃. В других вариантах осуществления изобретения каждый R⁵ независимо означает метил, замещенный одним или несколькими атомами галогена. В других вариантах осуществления изобретения каждый R⁵ означает CF₃. И в других вариантах осуществления изобретения каждый R⁶ означает Н.

Примеры лигандов, определяемых формулой (В), например, включают лиганд, структура которого соответствует формуле (В-1) (то есть лиганд, в котором R¹ означает СН₃, каждый R² означает ОСН₃ , каждый R³ означает Н, R⁴ означает СН ₃, каждый R⁵ означает CF₃ и каждый R⁶ означает Н), или его энантиомер:

Для выполнения вышеуказанной реакции пригоден целый ряд других лигандов. Такие лиганды включают, например, лиганды (и их энантиомеры), имеющие нижеследующую структуру:

Селективность вышеуказанной реакции в отношении конкретного стереоизомерного продукта обычно может изменяться в направлении энантиомерного продукта при использовании другой энантиомерной формы лиганда катализатора.

Металлы переходной группы VIII включают железо ( Fe ), кобальт ( Co ), никель ( Ni ), родий ( Rh ), рутений ( Ru ), иридий ( Ir ), осмий ( Os ), платину ( Pt ) и палладий ( Pd ). В некоторых вариантах осуществления изобретения металл переходной группы VIII включает один или несколько металлов, таких как родий, рутений и иридий.

В некоторых вариантах осуществления изобретения комплекс металла включает рутений.

В некоторых вариантах осуществления изобретения комплекс металла, включающий рутений, представляет собой RuCl₂лиганд(ДМФА)_х, где х означает число больше нуля. Акроним ДМФА означает диметилформамид, который известен также как N,N-диметилформамид . Указанный комплекс можно получить, например, путем смешивания [Ru(C₆H₆)Cl₂]₂ с лигандом в ДМФА при 100°С в течение 10 минут.

В других вариантах осуществления изобретения комплекс металла, включающий рутений, представляет собой [Ru(лиганд)(парацимен)Cl]Cl. Указанный комплекс может быть получен, например, путем смешивания [Ru(парацимен)Cl₂]₂ с лигандом в этаноле или в смеси растворителей этанол/дихлорметан при 50°С в течение 2 часов.

В других вариантах осуществления изобретения, в которых комплекс металла включает рутений, такой комплекс металла представляет собой Ru(лиганд)Br₂. Указанный комплекс может быть получен, например, путем смешивания Rh(1,5-циклооктадиен)(2-метилаллил)₂, лиганда и HBr в ацетоне.

В других вариантах осуществления изобретения, в которых комплекс металла включает рутений, такой комплекс металла включает Ru(лиганд)(ацетилацетонат)₂ (или Ru(лиганд)(acac)₂ ). Указанный комплекс может быть получен, например, путем смешивания ([Ru( ⁴-2,4-С₆Н₁₀)(ацетилацетонат) ₂] и лиганда в тетрагидрофуране ( ТГФ ).

В некоторых вариантах осуществления изобретения, в которых комплекс металла содержит рутений, лиганд включает один или несколько лигандов, выбираемых из группы, включающей лиганды формулы (С-1), формулы (С-2), формулы (С-6), формулы (С-7), формулы (С-8), формулы (С-9), формулы (С-11), формулы (С-12), формулы (С-13), формулы (С-14), формулы (С-16), формулы (С-17), формулы (С-21), формулы (С-22), формулы (С-25), формулы (С-28), формулы (С-29), формулы (С-30), формулы (С-31), и их энантиомеры.

В некоторых вариантах осуществления изобретения комплекс металла включает родий.

В некоторых вариантах осуществления изобретения комплекс металла, включающий родий, может быть получен из [Rh-Z-диен]димера. В данном случае Z означает галоген. Примеры таких соединений родия включают, например, [RhCl(1,5-циклооктадиен)]₂, [RhCl(1,5-гексадиен)] ₂ и [RhCl(1,5-норборнадиен)]₂.

Альтернативно комплекс металла, включающий родий, может быть получен, например, из [Rh-(диен)₂]⁺Y. В данном случае Y означает [BF₄ ^-], [ClO₄ ^-], [PF₆ ^-] или другой анион, не обладающий способностью лиганда. Примеры таких соединений родия включают, например, [Rh(норборнадиен) ₂]⁺ClO₄ ^-, [Rh(1,5-циклооктадиен)₂]⁺ ClO₄ ^-, [Rh(1,5-циклооктадиен)₂]⁺ BF₄ ^- (известный также как Rh(COD)₂BF₄ ), [Rh(1,5-циклооктадиен)₂]⁺PF ₆ ^-, [Rh(1,5-гексадиен)₂]⁺ ClO₄ ^-, [Rh(1,5-гексадиен)₂]⁺ BF₄ ^-, [Rh(1,5-гексадиен)₂]⁺ PF₆ ^-, [Rh(норборнадиен)₂]⁺ BF₄ ^- и [Rh(норборнадиен)₂]⁺ PF₆ ^-.

Катализатор, являющийся комплексом металла, может быть получен из вышеуказанных соединений родия, например, путем смешивания лиганда с соединением родия в молярном отношении лиганда к родию, равном приблизительно 1:1. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения может быть использован небольшой избыток лиганда. В некоторых вариантах осуществления изобретения лиганд и соединение родия смешивают в присутствии растворителя (например, растворителя, используемого при выполнении реакции гидрогенизации, или дихлорметана) перед добавлением в реакционную смесь. В других вариантах осуществления изобретения лиганд и соединение родия смешивают при раздельном добавлении в реакционную смесь, подвергаемую гидрогенизации. В указанных вариантах осуществления изобретения смесь лиганд/родий предпочтительно используют в течение приблизительно 3 часов после ее получения.

В некоторых вариантах осуществления изобретения катализатор включает Rh(1,5-циклооктадиен)лигандBF₄ (или Rh(COD)лигандBF₄ ).

В некоторых вариантах осуществления изобретения, в которых комплекс металла включает родий, может быть использован один или несколько лигандов (или их стереоизомеров), выбираемых из группы, включающей лиганды, соответствующие формуле (А) и формуле (В). В некоторых таких вариантах осуществления изобретения, например, может быть использован один или несколько лигандов, выбираемых из группы, включающей лиганды, соответствующие формуле (АА) и формуле (ВВ). В других таких вариантах осуществления изобретения, например, может быть использован один или несколько лигандов, выбираемых из группы, включающей лиганды, соответствующие формуле (А-1), формуле (А-2), формуле (А-4), формуле (В-1), или их энантиомеры.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, в которых комплекс металла включает родий, может быть использован один или несколько лигандов, выбираемых из группы, включающей лиганды, соответствующие формуле (С-1), формуле (С-2), формуле (С-3), формуле (С-4), формуле (С-5), формуле (С-10), формуле (С-15), формуле (С-18), формуле (С-19), формуле (С-20), формуле (С-23), формуле (С-24), формуле (С-26), формуле (С-27), формуле (С-31), или их энантиомеры.

Молярное отношение 4,5-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксима к катализатору, загружаемому в реактор для гидрогенизации, может быть различным. Указанное отношение предпочтительно составляет не менее приблизительно 10:1. В некоторых вариантах осуществления изобретения, например, указанное отношение составляет по меньшей мере приблизительно 25:1, по меньшей мере приблизительно 50:1, по меньшей мере приблизительно 100:1 или по меньшей мере приблизительно 200:1. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное отношение составляет от приблизительно 50:1 до приблизительно 500:1, от приблизительно 50:1 до приблизительно 400:1 или от приблизительно 50:1 до приблизительно 200:1. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения указанное отношение, например, составляет от приблизительно 50:1 до приблизительно 150:1, от приблизительно 50:1 до приблизительно 100:1 или приблизительно 50:1. В других вариантах осуществления изобретения указанное отношение составляет от приблизительно 100:1 до приблизительно 200:1 или от приблизительно 100:1 до приблизительно 150:1.

Гидрогенизацию 4,4-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксима (или его соли) обычно выполняют в растворителе. Могут быть использованы разные растворители. Растворитель предпочтительно не взаимодействует с реагентами, продуктами или любыми другими ингредиентами в реакционной смеси. Примеры таких растворителей включают, например, метанол, воду, тетрагидрофуран, изопропиловый спирт, толуол, этилацетат и диметилформамид. В некоторых вариантах осуществления изобретения растворителем является метанол, вода, тетрагидрофуран или изопропиловый спирт. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения растворителем, например, является метанол. В других вариантах осуществления изобретения растворителем является изопропиловый спирт. В объем настоящего изобретения входят также другие растворители, такие как, например, формамиды (например, N-метилпирролидинон), алифатические спирты (например, этанол), хлорированные углеводороды (например, хлороформ), простые эфиры (например, диоксан), ароматические углеводороды (например, бензол) и сложные эфиры (например, метилацетат).

Могут быть также использованы смеси растворителей. Такие смеси, например, могут включать два или большее число таких растворителей, как метанол, вода, тетрагидрофуран, изопропиловый спирт, толуол, этилацетат, диметилформамид и дихлорметан ( DCM ). В некоторых вариантах осуществления изобретения растворитель включает два или большее число растворителей, выбираемых из метанола, воды, тетрагидрофурана или изопропилового спирта. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения растворитель, например, включает метанол и воду, метанол и тетрагидрофуран, изопропиловый спирт и тетрагидрофуран, толуол и тетрагидрофуран. В других вариантах осуществления изобретения растворитель, например, включает метанол и воду. Объемное отношение может изменяться в смесях растворителей. В некоторых вариантах осуществления изобретения, в которых растворитель включает метанол и тетрагидрофуран, объемное отношение метанола к тетрагидрофурану может составлять, например, приблизительно 1:1. В некоторых вариантах осуществления изобретения, в которых растворитель включает толуол и тетрагидрофуран, объемное отношение толуола к тетрагидрофурану может составлять, например, приблизительно 1:1. В некоторых вариантах осуществления изобретения, в которых растворитель включает маетанол и воду, объемное отношение метанола к воде может составлять, например, приблизительно 10:1. В некоторых вариантах осуществления изобретения, в которых растворитель включает метанол и DCM, объемное отношение метанола к DCM составляет приблизительно 24:1.

Количество растворителя обычно является достаточным, например, для предотвращения (или в основном для предотвращения) прилипания к реактору реагентов, продуктов и других ингредиентов реакционной смеси и обеспечения гомогенного распределения реагентов. В некоторых вариантах осуществления изобретения отношение растворителя к 4,5-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксиму может, например, составлять от приблизительно 34 до приблизительно 35 мл/г. В других вариантах осуществления изобретения (например, в лабораторных вариантах осуществления изобретения) отношение растворителя к 4,5-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксиму может составлять, например, от приблизительно 43 до приблизительно 44 мл/г. И в некоторых вариантах осуществления изобретения отношение растворителя (например, метанола/DCM в объемном отношении 24:1) к 4,5-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксиму может составлять, например, от приблизительно 22 до приблизительно 23 мл/г.

В некоторых вариантах осуществления изобретения гидрогенизация 4,5-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксима (или его соли) может быть выполнена в присутствии основания. В некоторых вариантах осуществления изобретения основание включает одно или несколько неорганических оснований, таких как, например, гидроксид калия ( КОН ). В других вариантах осуществления изобретения основание включает одно или несколько органических оснований, таких как, например, триэтиламин. В других вариантах осуществления изобретения основание включает как неорганические, так и органические основания. Количество основания может изменяться. В некоторых вариантах осуществления изобретения концентрация основания в реакционной смеси в начале гидрогенизации, например, не превышает приблизительно 3 экв. (или составляет от приблизительно 1 до приблизительно 2 экв.) по отношению к количеству 4,5-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]-бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксима (или его соли).

В некоторых вариантах осуществления изобретения, в которых гидрогенизацию выполняют в присутствии основания, катализатор включает рутений. В других вариантах осуществления изобретения, в которых гидрогенизацию выполняют в присутствии основания, катализатор включает родий.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, в которых гидрогенизацию выполняют в присутствии основания (например, КОН), лигандом катализатора является лиганд, выбираемый из группы, включающей лиганды формулы (С-1), формулы (С-2), формулы (С-3), формулы (С-6), формулы (С-7), формулы (С-8), формулы (С-9), формулы (С-11), формулы (С-12), формулы (С-13), формулы (С-14), формулы (С-16), формулы (С-17), формулы (С-21), формулы (С-25), формулы (С-28), формулы (С-30), или их энантиомеры.

В некоторых вариантах осуществления изобретения гидрогенизация 4,5-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксима (или его соли) может быть выполнена в присутствии кислоты. Присутствие кислоты, например, может стабилизировать реакционную смесь, ускорять реакцию и/или увеличивать степень конверсии. В некоторых вариантах осуществления изобретения кислота, например, включает одну или несколько сильных неорганических кислот, таких как, например, минеральная кислота, в частности, серная кислота ( H₂SO₄ ). В других вариантах осуществления изобретения кислота включает одну или несколько сильных органических кислот, таких как, например, трифторуксусная кислота ( CF₃CO₂H ). В других вариантах осуществления изобретения кислота включает как неорганические, так и органические кислоты. Количество кислоты может изменяться. В некоторых вариантах осуществления изобретения концентрация кислоты в реакционной смеси в начале гидрогенизации, например, превышает приблизительно 3 экв. (или составляет от приблизительно 1 до приблизительно 2 экв.) по отношению к количеству 4,5-дигидроимидазо-[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксима (или его соли).

В некоторых вариантах осуществления изобретения, в которых гидрогенизацию выполняют в присутствии кислоты, катализатор включает рутений. В других вариантах осуществления изобретения, в которых гидрогенизацию выполняют в присутствии кислоты, катализатор включает родий.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, в которых гидрогенизацию выполняют в присутствии кислоты (например, CF₃CO ₂H), лиганд катализатора имеет структуру, соответствующую формуле (А-2) или его энантиомеру. В других вариантах осуществления изобретения, в которых гидрогенизацию выполняют в присутствии кислоты, лиганд катализатора выбирают из группы, включающей лиганды формулы (А-1), формулы (А-4), формулы (В-1), формулы (С-3), формулы (С-5), формулы (С-19), формулы (С-24), формулы (С-26), и их энантиомеры.

Гидрогенизация 4,5-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксима (или его соли) может быть выполнена в широком интервале температур. Указанную реакцию обычно выполняют при температуре, которая не превышает температуру кинения растворителя и обычно является ниже температуры кипения. Как правило, температура предпочтительно не превышает приблизительно 90°С. Кроме того, температура предпочтительно равна по меньшей мере приблизительно 20°С в течение по крайней мере части (и более предпочтительно по существу всей или всей) реакции. В некоторых вариантах осуществления изобретения температура, например, находится в интервале от приблизительно 20°С до приблизительно 80°С или от приблизительно 25°С до приблизительно 80°С. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения температура не превышает приблизительно 45°С, находится в интервале от приблизительно 25°С до приблизительно 45°С или от приблизительно 35°С до приблизительно 45°С. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения температура находится в интервале от 35°С до приблизительно 40°С, при этом температура в других вариантах осуществления изобретения находится в интервале от приблизительно 40°С до приблизительно 45°С. В других вариантах осуществления изобретения температура находится в интервале от приблизительно 50°С до приблизительно 80°С, от приблизительно 50°С до приблизительно 75°С или от приблизительно 50°С до приблизительно 65°С. Хотя могут быть использованы температуры ниже вышеуказанных интервалов, такие температуры могут вызывать замедление скорости реакции. И хотя могут быть использованы более высокие температуры, такие температуры могут вызывать большее образование нежелательных побочных продуктов.

Гидрогенизацию 4,5-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксима (или его соли) обычно выполняют в присутствии Н₂ или источника Н₂. В некоторых вариантах осуществления изобретения гидрогенизацию, например, выполняют в присутствии Н₂ или смеси Н₂ и инертного газа. Гидрогенизация может быть выполнена в широком интервале давлений Н₂ . Как правило, давление Н₂ предпочтительно равно по меньшей мере приблизительно 1 бар и обычно является выше атмосферного давления. Кроме того, желательно, чтобы давление не превышало приблизительно 80 бар. В некоторых вариантах осуществления изобретения (например, в лабораторных вариантах осуществления изобретения) давление находится в интервале от приблизительно 10 до приблизительно 70 бар или от приблизительно 20 до приблизительно 70 бар. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения давление находится в интервале от приблизительно 20 до приблизительно 60 бар. В других вариантах осуществления изобретения давление находится в интервале от приблизительно 40 до приблизительно 65 бар. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения давление находится в интервале от приблизительно 40 до приблизительно 50 бар. В других вариантах осуществления изобретения давление находится в интервале от приблизительно 60 до приблизительно 65 бар. В некоторых вариантах осуществления изобретения давление Н ₂ ниже приблизительно 25 бар, ниже приблизительно 16 бар, находится в интервале от приблизительно 2 до приблизительно 12 бар, от приблизительно 2 до приблизительно 7 бар или от приблизительно 2 до приблизительно 5 бар.

Предпочтительное время реакции (или время пребывания в реакторе непрерывного действия) может изменяться и зависит от разных факторов, таких как, например, температура реакции, тип катализатора, концентрация катализатора, давление Н₂, концентрация 4,5-дигидро-имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксима, молярное отношение 4,5-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксима к катализатору, характеристики растворителя, присутствие основания или кислоты, конфигурация и размер реактора, скорость конверсии, приемлемая для пользователя, и т.д. В реакторе периодического действия время реакции обычно составляет более приблизительно 1 минуты, часто более приблизительно 30 минут, чаще более приблизительно 2 часов и еще чаще более приблизительно 5 часов. Время реакции обычно не превышает приблизительно 36 часов и чаще не превышает приблизительно 24 часа. В некоторых вариантах осуществления изобретения время реакции, например, составляет от приблизительно 18 до приблизительно 24 часов. Хотя время реакции может быть меньше вышеуказанных типичных интервалов, такое время реакции может соответствовать меньшей конверсии. И хотя время реакции может быть больше вышеуказанных типичных интервалов, такое время реакции может способствовать большему образованию загрязняющих примесей или неэффективному использованию оборудования или рабочей силы.

Реактор, применяемый для выполнения двойной гидрогенизации, может включать реакторы разных типов. В некоторых вариантах осуществления изобретения реактор является реактором смешения. Обычно используют стеклянные реакторы и реакторы со стеклянной футеровкой, хотя может быть использован любой реактор, устойчивый к воздействию реакционной смеси.

Очистку или выделение продукта двойной гидрогенизации можно выполнить, например, разными методами, известными в данной области. Очищенный продукт в свою очередь может быть использован для селективного получения стереоизомера зилпатерола или его соли. Альтернативно продукт двойной гидрогенизации может быть использован, например, для селективного получения стереоизомера зилпатерола (или его соли) без дальнейшей очистки или выделения.

Как правило, стереоизомер 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5,1,-jk][1]бензазепин-2[1H]-она, полученный в соответствии с настоящим изобретением, используют для селективного получения соответствующего стереоизомера зилпатерола. Термин селективный , используемый в контексте синтеза стереоизомера зилпатерола, означает, что количество одного стереоизомера зилпатерола составляет более 50% (и обычно более приблизительно 60%, более приблизительно 75% или более приблизительно 85%) от общего количества всех полученных стереоизомеров зилпатерола. Принимая во внимание, что способ по настоящему изобретению особенно пригоден для селективного синтеза транс-изомера 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2[1H]-она, можно предположить, что указанный способ должен быть также пригоден для селективного синтеза соответствующего транс-изомера зилпатерола. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ по настоящему изобретению используют для селективного получения 6R,7R транс-изомера зилпатерола. Было установлено, что 6R,7R стереоизомер зилпатерола характеризуется отрицательным оптическим вращением, измеренным при помощи поляриметра; таким образом, указанный стереоизомер можно определить как транс(-) стереоизомер.

Стереоизомер 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2[1H]-она может быть превращен в соответствующий стереоизомер зилпатерола разными методами. Как правило, подобное превращение может быть выполнено при помощи восстановительного алкилирования. Например, стереоизомер 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2[1H]-она может быть алкилирован ацетоном в присутствии восстановителя с образованием соответствующего стереоизомера зилпатерола, как показано на приведенной ниже схеме реакции:

где волнистыми линиями обозначена специфическая стереоконфигурация соответствующих заместителей. Восстановителем может быть, например, борогидрид щелочного металла (например, триацетоксиборогидрид натрия) или цианоборогидрид щелочного металла (например, цианоборогидрид натрия). В данном случае реакцию предпочтительно выполняют в растворителе. Могут быть использованы разные растворители (или комбинации растворителей), такие как, например, метанол. Температура реакции может изменяться в широких пределах. Как правило, температура реакции равна по меньшей мере приблизительно 0°С и не превышает температуру кипения растворителя. В некоторых вариантах осуществления изобретения температура реакции, например, находится в интервале от приблизительно нуля до приблизительно 25°С в течение по меньшей мере части (и более предпочтительно по существу всей или всей) реакции. Указанная реакция может быть выполнена при атмосферном давлении, при давлении ниже атмосферного давления или выше атмосферного давления. Однако обычно указанную реакцию выполняют приблизительно при атмосферном давлении.

Должно быть понятно, что в объем настоящего изобретения далее входят варианты осуществления изобретения, в которых реагент гидрогенизации включает соль 4,5-дигидроимидазол[4,5,1-jk][1]-бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксима, продукт гидрогенизации включает (или превращен в) соль стереоизомера 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2[1H]-она и/или продукт зилпатерола включает (или превращен в) соль зилпатерола.

Соли могут быть, например, основно- или кислотно-аддитивными солями. Как правило, кислотно-аддитивная соль может быть получена при использовании разных неорганических или органических кислот и основно-аддитивная может быть получена при использовании разных неорганических оснований. Такие соли могут быть получены, например, путем смешивания свободного основания с кислотой или смешивания свободной кислоты с основанием разными методами, известными в данной области. Соль может предпочтительно обладать одним или несколькими химическими или физическими свойствами, такими как устойчивость при разных температурах и влажности или требуемая растворимость в воде, масле или другом растворителе. В некоторых случаях соль соединения может быть также использована в качестве вспомогательного вещества при выделении или очистке требуемого стереоизомера. В некоторых вариантах осуществления изобретения (особенно в тех случаях, когда соль предназначена для введения животному или является реагентом, используемым для получения соединения или соли, предназначенных для введения животному) соль является фармацевтически приемлемой солью. Термин фармацевтически приемлемый использован для определения соли, пригодной для использования в фармацевтическом продукте. Как правило, фармацевтически приемлемая соль обладает одним или несколькими достоинствами, которые перевешивают вредное воздействие, которое может оказывать данная соль.

Примеры неорганических кислот, которые могут быть использованы для образования кислотно-аддитивных солей, включают хлористоводородную, бромистоводородную, иодистоводородную, азотную, угольную, серную и фосфорную кислоты. Примеры органических кислот включают, например, алифатические, циклоалифатические, ароматические, аралифатические, гетероциклические, карбоновые и сульфоновые органические кислоты. Конкретные примеры органических солей включают, холат, сорбат, лаурат, ацетат, трифторацетат, формиат, пропионат, сукцинат, гликолят, глюконат, диглюконат, лактат, малат, тартрат (и его производные, например, дибензоилтартрат), цитрат, аскорбат, глюкуронат, малеат, фумарат, пируват, аспартат, глутамат, бензоат, соль антраниловой кислоты, мезилат, стеарат, салицилат, парагидроксибензоат, фенилацетат, манделат (и его производные), эмбонат (памоат), этансульфонат, бензолсульфонат, пантотеат, 2-гидроксиэтансульфонат, сульфанилат, циклогексиламиносульфонат, соль альгеновой кислоты, соль -гидроксимасляной кислоты, галактарат, галактуронат, адипат, альгинат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гептаноат, гексаноат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат.

Примеры основно-аддитивных солей могут включать, например, соли металлов. Соли металлов включают, например, соли щелочных металлов (группа Ia), соли щелочноземельных металлов (группа IIa) и другие физиологически приемлемые соли металлов. Такие соли могут быть получены из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка. Например, свободная кислота может быть смешана в NaOH с образованием такой основно-аддитивной соли.

Композиции, содержащие стереоизомер зилпатерола, полученный в соответствии с настоящим изобретением (в частности, 6R,7R-стереоизомер), могут быть использованы, например, для увеличения скорости прироста массы, улучшения эффективности кормления и/или увеличения постности мяса скота, птицы и/или рыбы. Предполагаемые преимущества использования композиции, содержащей стереоизомер и полученной в соответствии с настоящим изобретением, по сравнению с рацемическим зилпатеролом включают, например, более высокую эффективность, более высокую селективность, улучшенные условия обращения, меньшие числа побочных эффектов, более низкие концентрации лекарственного средства в тканях и/или способность устранять любой стереоизомер, оказывающий вредные побочные воздействия.

Композицию, содержащую стереоизомер, обычно вводят перорально. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанную композицию добавляют в питьевую воду животного-реципиента. В других вариантах осуществления изобретения стереоизомер непосредственно добавляют в корм реципиента или используют в виде части премикса. Приемлемые лекарственные формы для перорального введения, используемые в таких вариантах осуществления изобретения, включают, например, твердые лекарственные формы (например, таблетки, жесткие или мягкие капсулы, гранулы, порошки и т.д.), пасты и жидкие лекарственные формы (например, растворы, суспензии, эмульсии, сиропы и т.д.). Указанные лекарственные формы необязательно включают один или несколько приемлемых наполнителей. Такими наполнителями обычно являются подсластители, ароматизаторы, красители, консерванты, инертные разбавители (например, карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция, фосфат натрия или каолин), гранулирующие вещества и дезинтеграторы (например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота), связывающие вещества (например, желатин, аравийскую камедь или карбоксиметилцеллюлоза) и смазывающие вещества (например, стеарат магния, стеариновая кислота и тальк). Жидкие композиции обычно включают растворитель. Растворитель предпочтительно обладает необходимыми химическими свойствами и используется в количестве, достаточном для растворения стереоизомера при температурах, соответствующих нормальной температуре хранения композиции. В некоторых случаях может быть желательно включить в композиции один или несколько консервантов. Присутствие консерванта, например, позволяет хранить композиции в течение более продолжительного периода времени.

В некоторых вариантах осуществления изобретения стереоизомер зилпатерола находится в форме частиц, прикрепленных к носителю, который в свою очередь скармливают животному-реципиенту. Стереоизомер на носителе может быть введен непосредственно в корм предполагаемого реципиента или использован в виде части премикса. Возможные носители включают, например, инертные носители, такие как карбонат кальция, известняк, мука из раковин устриц, тальк, соевые стручки, соя, соевая мука, соевый корм, пшеничные отруби, рисовая шелуха, кукурузная мука, мука из семен кукурузы, клейковина кукурузы, крахмал, сахароза и лактоза. Особенно предпочтительными носителями являются стержни кукурузных початков, описанные в патенте США № 5731028. В некоторых вариантах осуществления изобретения, в которых в качестве носителя использованы стержни кукурузных початков, размер носителя составляет от приблизительно 300 до приблизительно 800 мкм. Размер частиц стереоизомера зилпатерола, прикрепленных к носителю, предпочтительно меньше размера носителя. Так, например, в некоторых вариантах осуществления изобретения, в которых размер частиц носителя составляет от приблизительно 300 до приблизительно 800 мкм, частицы стереоизомера (или по меньшей мере приблизительно 95% частиц стереоизомера) имеют размер меньше приблизительно 250 мкм. В некоторых вариантах осуществления изобретения размер большинства частиц стереоизомера находится в пределах от приблизительно 50 до приблизительно 200 мкм. Во избежание образования пыли при получении стереоизомера на носителе желательно избегать использования чрезвычайно мелких частиц стереоизомера. В некоторых вариантах осуществления изобретения частицы стереоизомера распределены по размерам таким образом, что менее приблизительно 5% частиц стереоизомера имеют размер частиц менее приблизительно 15 мкм. Способы распределения по размерам кристаллического рацемического транс-зилпатерола, рассмотренные, например, в патенте США № 5731028 (включен в настоящую заявку на патент в качестве ссылки), могут быть использованы при получении кристаллов отрицательного транс-стереоизомера, характеризующегося вышеописанным распределением по размерам.

В случае введения указанной композиции в корм кормовая смесь может изменяться в зависимости от типа (например, вида и породы), возраста, массы, активности и состояния предполагаемого реципиента. Разные корма, предназначенные для крупного рогатого скота и свиней, хорошо известны в данной области и часто включают зерновые культуры, сахара, хлебные злаки, арахиновую кислоту, молочай и соевый жмых, муку животного происхождения, такую как рыбная мука, аминокислоты, минеральные соли, витамины, антиоксиданты и т.д. Как правило, композиция, содержащая стереоизомер, может быть введена в любой корм, имеющийся в наличии и предназначенный для предполагаемого животного-реципиента.

Предполагается, что композиция, содержащая стереоизомер, может быть введена непероральным способом введения, например, ректально, путем ингаляции (например, в виде аэрозоля), чрескожно (например, в виде чрескожного пластыря) или парентерально (например, в виде подкожной инъекции, внутривенной инъекции, внутримышечной инъекции, инплантируемого устройства, частично имплантируемого устройства и т.д.). В некоторых конкретных вариантах осуществления изобретения указанную композицию вводят в виде имплантата, такого как подкожный имплантат. Композицию, предназначенную для крупного рогатого скота или свиней, можно вводить, например, в виде имплантата, помещаемого позади уха.

Как правило, композицию, содержащую стереоизомер, вводят в виде лекарственной формы, обеспечивающей получение эффективного количества стереоизомера. Это особенно верно в том случае, когда стереоизомер является единственным активным ингредиентом в композиции. В том случае, когда данный стереоизомер вводят вместе с другим активным ингредиентом, лекарственная форма предпочтительно содержит такое количество стереоизомера, которое вместе с количеством другого активного ингредиента обеспечивает достижение эффективного количества. Применительно к стереоизомеру термин эффективное количество означает количество, достаточное для увеличения скорости прироста массы, улучшения эффективности кормления и/или увеличения постности мяса животного-реципиента (обычно скота, птицы и/или рыбы).

При пероральном введении композиции обычно желательно использовать суточную дозу лекарственной формы. Предпочтительная общая суточная доза стереоизомера обычно превышает приблизительно 0,01 мг/кг (то есть миллиграмм стереоизомера на килограмм массы тела), в частности, для крупного рогатого скота и свиней. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения суточная доза составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/кг, от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг, от приблизительно 0,05 до приблизительно 2 мг/кг, от приблизительно 0,05 до приблизительно 1 мг/кг или от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,2 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления изобретения, в которых стереоизомер вводят в корм животного-реципиента, концентрация стереоизомера в корме (в расчете на 90% сухого вещества) составляет по меньшей мере приблизительно 0,01 части на миллион (по массе). Для крупного рогатого скота концентрация стереоизомера предпочтительно не превышает приблизительно 75 частей на миллион (по массе). В некоторых вариантах осуществления изобретения концентрация стереоизомера, например, не превышает приблизительно 38 частей на миллион, от приблизительно 0,5 до приблизительно 20 частей на миллион, от приблизительно 3 до приблизительно 8 частей на миллион или от приблизительно 3,7 до приблизительно 7,5 части на миллион (по массе). Для свиней концентрация стереоизомера предпочтительно не превышает приблизительно 45 частей на миллион (по массе). В некоторых таких вариантах осуществления изобретения концентрация стереоизомера, например, не превышает приблизительно 23 части на миллион, от приблизительно 0,5 до приблизительно 20 частей на миллион, от приблизительно 2 до приблизительно 5 частей на миллион или от приблизительно 2,2 до приблизительно 4,5 части на миллион (по массе).

Несмотря на то что предпочтительны однократные суточные дозы для перорального введения, между введением доз могут быть более короткие или более длинные периоды, например, в зависимости от метаболизма стереоизомера в организме реципиента. Предположительно можно вводить меньшие дозы два или больше раз в сутки до достижения требуемой общей суточной дозы. Такие многократные суточные дозы в некоторых случаях могут быть использованы при желании для увеличения общей суточной дозы, вводимой перорально.

При введении в виде подкожного имплантата предпочтительная общая суточная доза стереоизомера обычно превышает приблизительно 0,05 мг/кг (то есть миллиграмм стереоизомера на килограмм массы тела), в частности, для крупного рогатого скота и свиней. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения суточная доза составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,25 мг/кг.

При парентеральном введении композиции, содержащей стереоизомер, в виде инъекции концентрация стереоизомера в лекарственной форме предпочтительно является достаточной для достижения требуемого терапевтически эффективного количества стереоизомера в объеме, приемлемом для парентерального введения. Так же, как при пероральном введении, инъекционную лекарственную форму можно вводить один раз в сутки, хотя предположительно между введением доз могут быть также более короткие или более длинные интервалы времени.

Факторы, влияющие на предпочтительную схему введения, могут включать, например, тип (в частности, вид и породу), возраст, размер, пол, рацион питания, активность и состояние предполагаемого реципиента, способ введения (например, пероральное введение с кормом, пероральное введение с питьевой водой, подкожный имплантат, парентеральное введение и т.д.), фармакологические показания, такие как активность, эффективность, фармакокинетика и токсикологические профили конкретной вводимой композиции, а также введение стереоизомера в виде составной части комбинации активных ингредиентов. Таким образом, предпочтительное количество стереоизомера может изменяться и поэтому может отклоняться от вышеуказанных типичных доз. Определение требуемой дозы обычно находится в компетенции специалистов в данной области.

Композицию, содержащую стереоизомер, можно вводить предполагаемому реципиенту один раз. Однако, как правило, композицию вводят в течение определенного периода времени. В некоторых вариантах осуществления изобретения, в которых животным-реципиентом является скот, стереоизомер вводят ежедневно в течение по меньшей мере 2 дней, обычно ежедневно в течение приблизительно 10-60 дней и более предпочтительно ежедневно в течение приблизительно 20-40 дней. В некоторых конкретных вариантах осуществления изобретения композицию вводят ежедневно в течение по меньшей мере приблизительно 2 последних дней окончательного откорма. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения композицию вводят ежедневно в течение приблизительно 10-60 последних дней окончательного откорма или в течение приблизительно 20-40 последних дней окончательного откорма. Термин окончательный откорм означает позднюю стадию периода роста животного. В течение указанного периода скот обычно находится в стойловом содержании. В некоторых вариантах осуществления изобретения, в которых скот является крупным рогатым скотом, указанный период длится от приблизительно 90 до приблизительно 225 дней и зависит от начальной массы тела животного. За окончательным откормом обычно следует период выведения, в течение которого стереоизомер зилпатерола не вводят. Продолжительность периода выведения, например, может зависеть от типа (например, вида и породы), возраста, массы тела, активности и состояния животного-реципиента, а также от максимально допустимой остаточной концентрации стереоизомера в мясе животного.

Примеры

Приведенные ниже примеры служат только для иллюстрации вариантов осуществления изобретения и не ограничивают остальную часть настоящего описания изобретения.

Пример 1. Гидрогенизация 4,5-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксима с целью селективного образования стереоизомера 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2[1H]-она при использовании катализатора Rh(COD)лигандBF₄

Заявители проанализировали несколько катализаторов, состоящих из Rh(COD)лигандBF₄, для этантиоселективной гидрогенизации 4,5-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксима.

Для получения каждого катализатора лиганд (0,002 ммоль) и Rh(COD)₂BF₄ (0,002 ммоль) растворяли в дихлорметане (0,1 мл) в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут.

Производя подготовку к гидрогенизации, получали суспензию субстрата, суспендируя 4,5-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксим (0,1 ммоль) в растворителе (0,5 мл) в атмосфере аргона. В случае использования добавки (то есть кислоты или основания) в данный момент времени к суспензии добавляли указанную добавку (0,1 ммоль).

Для выполнения гидрогенизации смесь катализатора объединяли с суспензией субстрата и полученную смесь вводили в автоклав. Автоклав продували Н₂. Давление доводили до 40-50 бар и температуру повышали до 35-40°С. Давление и температуру затем сохраняли на указанных уровнях в течение 20 часов. После охлаждения смеси и снятия давления отбирали образец смеси (0,1 мл) для анализа.

Для выполнения анализа к образцу добавляли приблизительно 25 мг делоксана® (акцептор металла) и полученную суспензию перемешивали при 50°С в течение 10 минут. Затем суспензию фильтровали через бумагу и разбавляли 2,5 М раствором NaOH (0,05 мл), ацетонитрилом (0,5 мл) и водой (0,5 мл; содержащей 0,1% муравьиной кислоты). Полученные смеси анализировали методом ВЭЖХ.

Заявители испытали большое число лигандов вышеуказанным способом. В таблице 1 приведены результаты, которые, по мнению заявителей, являются лучшими в условиях реакции.

Энантиоселективность ( ее ) равна разности концентраций двух стереоизомеров, деленной на общую концентрацию двух стереоизомеров (х 100%). Таким образом, энантиоселективность транс-изомера равна разности концентраций двух транс-стереоизомеров, деленной на общую концентрацию двух транс-стереоизомеров (×100%):

Следует отметить, что селективность реакции в отношении конкретного энантиомера может быть изменена в сторону другого энантиомера в результате использования противоположной оптической формы лиганда катализатора.

Пример 2. Гидрогенизация 4,5-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксима с целью селективного образования стереоизомера 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2[1H]-она при использовании катализатора RuCl₂лиганд(ДМФА) ₂

Заявители проанализировали несколько катализаторов, состоящих из RuCl₂лиганд(ДМФА) ₂, для энантиоселективной гидрогенизации 4,5-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксима.

Для получения каждого катализатора лиганд (0,002 ммоль) и [Ru(C₆H₆)Cl₂]₂ (0,001 ммоль) растворяли в диметилформамиде (0,05 мл) в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 10 минут.

Производя подготовку к гидрогенизации, получали суспензию субстрата, суспендируя 4,5-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксим (0,1 ммоль) в растворителе (0,5 мл) в атмосфере аргона. В случае использования добавки (то есть основания) в данный момент времени к суспензии добавляли указанную добавку (0,1 ммоль).

Для выполнения гидрогенизации смесь катализатора объединяли с суспензией субстрата и полученную смесь вводили в автоклав. Автоклав продували Н₂. Давление доводили до 20-60 бар и температуру повышали до 50-80°С. Давление и температуру затем сохраняли на указанных уровнях в течение 20 часов. После охлаждения смеси и снятия давления отбирали образец смеси (0,1 мл) для анализа.

Для выполнения анализа к образцу добавляли приблизительно 25 мг делоксана^® и полученную суспензию перемешивали при 50°С в течение 10 минут. Затем суспензию фильтровали через бумагу и разбавляли 2,5 М раствором NaOH (0,05 мл), ацетонитрилом (0,5 мл) и водой (0,5 мл; содержащей 0,1% муравьиной кислоты). Полученные смеси анализировали методом ВЭЖХ.

Заявители испытали большое число лигандов вышеуказанным способом. В таблице 2 приведены результаты, которые, по мнению заявителей, являются лучшими в условиях реакции.

Как было отмечено в примере 1, селективность реакции в отношении конкретного энантиомера может быть изменена в сторону другого энантиомера в результате использования противоположной оптической формы лиганда катализатора.

Пример 3. Синтез (6R,7R)-6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2[1H]-она

Получали раствор катализатора, растворяя (R,R)-(+)-2,2'-бис-[(S)-(N,N-диметиламино)(фенил)метил]-1,1'-бис[ди(3,5-диметил-4-метоксифенил)фосфино]ферроцен (52,6 мг, 0,05 ммоль; определяемый выше как лиганд формулы (А-1В)) и тетрафторборат бис(1,5-циклооктадиен)родия(I) (20,4 мг, 0,05 ммоль; известный также как Rh(COD)₂BF₄ ) в дихлорметане (1 мл) в атмосфере аргона с последующим перемешиванием полученной смеси при комнатной температуре в течение 10 минут. Одновременно с этим 4,5-дигидро-имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксим (1,15 г, 5,0 ммоль) вводили в 100 мл автоклав и суспендировали в 40 мл метанола. Автоклав 3 раза продували Н₂ под давлением 20 бар без перемешивания и 3 раза под давлением 20 бар при перемешивании. Затем в автоклав вводили раствор катализатора, разбавленный 4 мл метанола. Создавали повышенное давление, подавая водород, (60 бар) и смесь перемешивали при указанном давлении в течение 22 часов при 40°С. Смесь охлаждали до комнатной температуры и снимали давление, добавляли 2 г делоксана^® ТНР II, после чего полученную суспензию перемешивали при 55°С в течение 10 минут и фильтровали. Затем удаляли растворители, получая при этом требуемый продукт.

Пример 4. Синтез хлористоводородной соли (6R,7R)-4,5,6,7-тетрагидро-7-гидрокси-6-(изопропиламино)имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2(1Н)-она (то есть гидрохлорида транс(-)-зилпатерола).

Продукт, полученный в примере 3, растворяли в метаноле (6 мл) и ацетоне (3 мл). Полученную смесь перемешивали при охлаждении льдом. Через 10 минут добавляли триацетоксиборогидрид натрия (1,2 г, 5,66 ммоль) и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 5 ч, добавляли дополнительное количество триацетоксиборогидрида натрия (0,25 г, 1,2 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Летучие вещества удаляли в вакууме и к образовавшемуся остатку добавляли 1 н. раствор HCl (6 мл) и воду (2 мл). Смесь фильтровали и фильтрат сушили вымораживанием. Образовавшийся остаток перекристаллизовывали из этанола (10 мл). Твердое вещество выбрасывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Образовавшийся остаток растирали в горячем этаноле (14 мл), оставшееся твердое вещество собирали фильтрованием и сушили. Требуемый продукт был получен в виде твердого вещества (802 мг, 2,7 ммоль, 54%, энантиоселективность 81%). Температура плавления 173-174°С (разложение, из этанола); [a]_D =-26° (1,0, метанол, 20°С); v_max/см ^-1 (чистый) 3403, 2979, 2802, 2711, 1699, 1598, 1477, 1394, 1268, 1150, 1096, 1030, 782, 743, 683; _H (400 МГц, CD₃OD) 1,40 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,45 (д, J=6,3 Гц, 3H), 2,09-2,19 (м, 1H), 2,55-2,63 (м, 1H), 3,61-3,73 (м, 2H), 3,87-3,95 (м, 1H), 4,22-4,32 (м, 1H), 5,02 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,05 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=7,8 Гц, J=7,8 Гц, 1H), 7,33 (д, J=7,8 Гц, 1H); _C (100 МГц, CD₃OD) 18,8, 20,2, 28,2, 40,5, 50,4, 61,8, 71,9, 110,5, 122,1, 122,8, 122,9, 127,8, 129,9, 156,5; m/z (API-ES) 262,1 (M+H⁺).

Пример 5. Первая иллюстрация предполагаемой приемлемой лекарственной формы

Получают таблетку, содержащую 2,5 или 5 мг хлористоводородной соли соединения по примеру 4 и достаточное количество наполнителя, включающего лактозу, пшеничный крахмал, обработанный крахмал, рисовый крахмал, тальк и стеарат магния, до достижения конечной массы, равной 100 мг.

Пример 6. Вторая иллюстрация предполагаемой приемлемой лекарственной формы

Гранулы, содержащие 12,5 или 25 мг хлористоводородной соли соединения по примеру 4, получают в виде суточной дозы гранул.

Пример 7. Третья иллюстрация предполагаемой приемлемой лекарственной формы

Хлористоводородную соль соединения по примеру 4 кристаллизуют способом, описанным в патенте США № 5731028, получая при этом кристаллический рацемический транс-зилпатерол. Менее 5% кристаллов имеют размер менее 15 мкм, и по меньшей мере 95% кристаллов имеют размер менее 250 мкм. Премикс кристаллической хлористоводородной соли, прикрепленной к носителю в виде стержня кукурузного початка размером 300-800 мкм, получают способом, описанным в европейском патенте № 0197188 (включенном в настоящую заявку на патент в качестве ссылки). Концентрация хлористоводородной соли в премиксе равна 3% (мас.).

Термины включать , включает и включающий , используемые в настоящей заявке на патент (включая формулу изобретения), следует рассматривать как включающий в себя, а не как исключающий. Такая интерпретация соответствует интерпретации указанных терминов, приведенной в патентном законодательстве США.

Все ссылки, приведенные в настоящей заявке на патент, включены в описание изобретения в качестве ссылки.

Приведенное выше подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения предназначено только для ознакомления специалистов в данной области с настоящим изобретением, его принципами и практическим применением с тем, чтобы специалисты в данной области могли адаптировать и использовать настоящее изобретение в многочисленных формах, наилучшим образом соответствующих требованиям конкретного применения. Поэтому настоящее изобретение не ограничено вышеописанными вариантами осуществления и может быть модифицировано различным образом.