соединения азетидина в качестве антагонистов рецептора орексина

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I)



в которой

X представляет собой С(O) или SO₂;

R¹ представляет собой арил, где арил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, заместители которого независимо выбраны из группы, состоящей из (С_1-4)алкокси, трифторметила, трифторметокси и незамещенного или моно-, ди- или тризамещенного фенила, заместители которого независимо выбраны из группы, состоящей из (С_1-4 )алкила, (С_1-4)алкокси, галогена, трифторметила;

или R¹ представляет собой 5-членный гетероарил, где 5-членный гетероарил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, заместители которого независимо выбраны из группы, состоящей из (C_1-4)алкила, NR³R ⁴ и незамещенного или моно-, ди- или тризамещенного фенила, заместители которого независимо выбраны из группы, состоящей из (С_1-4)алкила, (С_1-4)алкокси, галогена и трифторметила;

R² представляет собой арил, где арил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, заместители которого независимо выбраны из группы, состоящей из (С_1-4)алкила, (С_1-4)алкокси, галогена;

8-10-членный гетероарил, где 8-10-членный гетероарил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, заместители которого независимо выбраны из группы, состоящей из (С_1-4)алкила, галогена, трифторметила; или

R² представляет собой гетероциклил, где гетероциклил означает фенильное кольцо, конденсированное с 5- или 6-членным насыщенным или ненасыщенным неароматическим кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода или азота, где указанный гетероциклил незамещен или монозамещен (С_1-4)алкилом или оксогруппой;

R³ представляет собой водород; и

R ⁴ представляет собой водород;

или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

2. Соединение по п.1, в котором фрагмент азетидина имеет S-конфигурацию:



или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

3. Соединение по п.1 или 2, в котором Х представляет собой С(O);

или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

4. Соединение по п.1, в котором

R¹ представляет собой монозамещенный арил, заместитель которого выбран из группы, состоящей из (С_1-4)алкокси, трифторметила, трифторметокси и незамещеного или моно- или дизамещенного фенила, заместители которого независимо выбраны из группы, состоящей из (C_1-4 )алкила, галогена и трифторметила; или

R¹ представляет собой дизамещенный 5-членный гетероарил, заместители которого независимо выбраны из группы, состоящей из (C_1-4 )алкила, -NH₂ и незамещенного или моно-, ди- или тризамещенного фенила, заместители которого независимо выбраны из группы, состоящей из (С_1-4)алкила, (С_1-4)алкокси, галогена и трифторметила;

или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

5. Соединение по п.1, в котором

R² представляет собой 8-10-членный гетероарил, где 8-10-членный гетероарил представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из индолила, изоиндолила, бензофуранила, изобензофуранила, бензотиофенила, индазолила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензотриазолила, бензоксадиазолила, бензотиадиазолила, циннолинила и имидазо[2,1-b]тиазолила; где указанный 8-10-членный гетероарил является незамещенным или моно- или дизамещенным, заместители которого независимо выбраны из группы, состоящей из (С_1-4)алкила и галогена; или R² представляет собой гетероциклил, где гетероциклил представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из 3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазинила, 2,3-дигидробензофуранила, бензо[1,3]диоксолила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила, 4H-бензо[1,3]диоксинила, хроманила и хроменила, где указанный гетероциклил является незамещенным или монозамещенным (С_1-4)алкилом или оксогруппой; или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

6. Соединение по п.1 или 4, в котором в случае, если R¹ представляет собой 5-членный гетероарил, то указанный 5-членный гетероарил представляет собой тиазол-4-ил, который является дизамещенным в положениях 2 и 5, где заместитель в положении 2 выбран из (С _1-4)алкила и -NH₂, и заместитель в положении 5 является незамещенным или моно- или дизамещенным фенилом, заместители которого независимо выбраны из группы, состоящей из (С_1-4 )алкила, (C_1-4)алкокси, галогена и трифторметила;

или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

7. Соединение по п.1, в котором в случае, если R² представляет собой 8-10-членный гетероарил, то указанный 8-10-членный гетероарил является незамещенным или моно- или дизамещенным, заместители которого независимо выбраны из галогена и (С _1-4)алкила;

или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

8. Соединение по п.1 или 5, в котором в случае, если R² представляет собой 8-10-членный гетероарил, то указанный 8-10-членный гетероарил представляет собой группу, выбранную из бензофуран-4-ила, 2-метилбензофуран-4-ила, 2-метилбензофуран-3-ила, бензоксазол-4-ила, имидазо[2,1-b]тиазол-5-ила, 6-метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-ила, 6-хлоримидазо[2,1-b]тиазол-5-ила, 3-метилимидазо[2,1-b]тиазол-2-ила;

или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

9. Соединение по п.1 или 5, в котором в случае, если R² представляет собой гетероциклил, то указанный гетероциклил представляет собой группу, выбранную из 3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-5-ила, 3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-8-ила, 4-метил-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-5-ила, 4-метил-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-8-ила, 3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-5-ила, 4-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-5-ила, 4-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-8-ила, 2,3-дигидробензофуран-7-ила, хроман-8-ила, хроман-5-ила и 2H-хромен-5-ила;

или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

10. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:

[1-(бифенил-2-карбонил)азетидин-2-илметил]амида бензофуран-4-карбоновой кислоты;

[1-(бифенил-2-карбонил)азетидин-2-илметил]амида(2S)-бензофуран-4-карбоновой кислоты;

[1-(бифенил-2-сульфонил)азетидин-2-илметил]амида бензофуран-4-карбоновой кислоты;

[1-(бифенил-2-сульфонил)азетидин-2-илметил]амида(2S)-бензофуран-4-карбоновой кислоты;

[1-(2-трифторметоксибензолсульфонил)азетидин-2-илметил]амида(2S)-бензофуран-4-карбоновой кислоты;

[1-(2-метоксибензолсульфонил)азетидин-2-илметил]амида(2S)-бензофуран-4-карбоновой кислоты;

{1-[5-(4-фторфенил)-2-метилтиазол-4-карбонил]азетидин-2-илметил}амида бензофуран-4-карбоновой кислоты;

[1-(2-метил-5-n -толилтиазол-4-карбонил)азетидин-2-илметил]амида 6-метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоновой кислоты;

{1-[5-(4-фторфенил)-2-метилтиазол-4-карбонил]азетидин-2-илметил}амида 6-метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоновой кислоты;

[1-(2-метил-5- м-толилтиазол-4-карбонил)азетидин-2-илметил]амида 6-метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоновой кислоты;

{1-[5-(3-фторфенил)-2-метилтиазол-4-карбонил]азетидин-2-илметил}амида 6-метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоновой кислоты;

{1-[5-(4-трифторметилфенил)-2-метилтиазол-4-карбонил]азетидин-2-илметил}амида 6-метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоновой кислоты;

{1-[5-(4-этилфенил)-2-метилтиазол-4-карбонил]азетидин-2-илметил}амида 6-метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоновой кислоты;

[1-(3-трифторметилбензоил)азетидин-2-илметил]амида(2S)-бензофуран-4-карбоновой кислоты;

[1-(3',4'-диметилбифенил-2-карбонил)азетидин-2-илметил]амида(2S)-бензофуран-4-карбоновой кислоты;

{1-[5-(4-фторфенил)-2-метилтиазол-4-карбонил]азетидин-2-илметил}амида(2S)-бензофуран-4-карбоновой кислоты;

{1-[5-(3,4-диметилфенил)-2-метилтиазол-4-карбонил]азетидин-2-илметил}амида(2S)-6-метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоновой кислоты;

[1-(2-метил-5-м-толилтиазол-4-карбонил)азетидин-2-илметил]амида(2S)-6-метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоновой кислоты;

[1-(3',4'-диметилбифенил-2-карбонил)азетидин-2-илметил]амида(2S)-6-метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоновой кислоты;

[1-(2-амино-5-м-толилтиазол-4-карбонил)азетидин-2-илметил]амида(2S)-6-метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоновой кислоты;

[1-(2-метил-5-м-толилтиазол-4-карбонил)азетидин-2-илметил]амида(2S)-6-хлоримидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоновой кислоты;

[1-(2-амино-5-м-толилтиазол-4-карбонил)азетидин-2-илметил]амида(2S)-6-хлоримидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоновой кислоты;

[1-(3',4'-диметилбифенил-2-карбонил)азетидин-2-илметил]амида бензофуран-4-карбоновой кислоты;

{1-[5-(3,4-диметилфенил)-2-метилтиазол-4-карбонил]азетидин-2-илметил}амида 6-метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоновой кислоты;

{1-[5-(3-метоксифенил)-2-метилтиазол-4-карбонил]азетидин-2-илметил}амида 6-метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоновой кислоты;

{1-[5-(3-хлорфенил)-2-метилтиазол-4-карбонил]азетидин-2-илметил}амида 6-метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоновой кислоты;

{1-[2-метил-5-(3-трифторметилфенил)тиазол-4-карбонил]азетидин-2-илметил}амида 6-метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоновой кислоты;

{1-[5-(4-метоксифенил)-2-метилтиазол-4-карбонил]азетидин-2-илметил}амида 6-метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоновой кислоты;

{1-[5-(3,5-дифторфенил)-2-метилтиазол-4-карбонил]азетидин-2-илметил}амида 6-метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоновой кислоты;

{1-[5-(3-бром-4-фторфенил)-2-метилтиазол-4-карбонил]азетидин-2-илметил}амида 6-метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоновой кислоты;

{1-[5-(4-хлорфенил)-2-метилтиазол-4-карбонил]азетидин-2-илметил}амида 6-метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоновой кислоты;

{1-[5-(3,4-дихлорфенил)-2-метилтиазол-4-карбонил]азетидин-2-илметил}амида 6-метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоновой кислоты;

{1-[5-(3,4-диметилфенил)-2-метилтиазол-4-карбонил]азетидин-2-илметил}амида 6-хлоримидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоновой кислоты;

[1-(2-метил-5- м-толилтиазол-4-карбонил)азетидин-2-илметил]амида 6-хлоримидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоновой кислоты;

[1-(2-метил-5-м-толилтиазол-4-карбонил)азетидин-2-илметил]амида 2-метилбензофуран-4-карбоновой кислоты;

[1-(2-метил-5- м-толилтиазол-4-карбонил)азетидин-2-илметил]амида 2H-хромен-5-карбоновой кислоты;

[1-(2-метил-5-м-толилтиазол-4-карбонил)азетидин-2-илметил]амида бензооксазол-4-карбоновой кислоты;

[1-(2-метил-5-м -толилтиазол-4-карбонил)азетидин-2-илметил]амида бензофуран-3-карбоновой кислоты;

[1-(2-метил-5-м-толилтиазол-4-карбонил)азетидин-2-илметил]амида 2-метилбензофуран-3-карбоновой кислоты;

[1-(2-метил-5- м-толилтиазол-4-карбонил)азетидин-2-илметил]амида 3,5-диметилимидазо[2,1-b]тиазол-6-карбоновой кислоты;

[1-(2-метил-5-м-толилтиазол-4-карбонил)азетидин-2-илметил]амида 3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-5-карбоновой кислоты;

[1-(2-метил-5-м-толилтиазол-4-карбонил)азетидин-2-илметил]амида 5-метилимидазо[2,1-b]тиазол-6-карбоновой кислоты;

[1-(2-метил-5- м-толилтиазол-4-карбонил)азетидин-2-илметил]амида 4-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты;

[1-(2-метил-5-м-толилтиазол-4-карбонил)азетидин-2-илметил]амида имидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоновой кислоты;

[1-(3',4'-диметилбифенил-2-карбонил)азетидин-2-илметил]амида имидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоновой кислоты;

[1-(3',4'-диметилбифенил-2-карбонил)азетидин-2-илметил]амида 3-метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоновой кислоты;

[1-(3',4'-диметилбифенил-2-карбонил)азетидин-2-илметил]амида 3,5-диметилимидазо[2,1-b]тиазол-6-карбоновой кислоты;

[1-(3',4'-диметилбифенил-2-карбонил)азетидин-2-илметил]амида 6-хлоримидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоновой кислоты;

[1-(бифенил-2-сульфонил)азетидин-2-илметил]амида 6-метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоновой кислоты;

[1-(2-метил-5- м-толилтиазол-4-карбонил)азетидин-2-илметил]амида 6-трифторметилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоновой кислоты;

[1-(2-метил-5-фенилтиазол-4-карбонил)азетидин-2-илметил]амида 6-метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоновой кислоты;

[1-(2-амино-5- м-толилтиазол-4-карбонил)азетидин-2-илметил]амида 3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-5-карбоновой кислоты;

[1-(3',4'-диметилбифенил-2-карбонил)азетидин-2-илметил]амида 3-метилимидазо[2,1-b]тиазол-2-карбоновой кислоты;

[1-(2-метил-5- м-толилтиазол-4-карбонил)азетидин-2-илметил]амида 4-метил-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты;

[1-(2-метил-5-м-толилтиазол-4-карбонил)азетидин-2-илметил]амида 3-метилимидазо[2,1-b]тиазол-2-карбоновой кислоты;

[1-(2-метил-5- м-толилтиазол-4-карбонил)азетидин-2-илметил]амида хроман-5-карбоновой кислоты;

[1-(2-метил-5-м-толилтиазол-4-карбонил)азетидин-2-илметил]амида хроман-8-карбоновой кислоты;

[1-(2-метил-5-м-толилтиазол-4-карбонил)азетидин-2-илметил]амида 3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-5-карбоновой кислоты;

[1-(3',4'-диметилбифенил-2-карбонил)азетидин-2-илметил]амида 2-метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоновой кислоты;

{1-[5-(2,4-диметилфенил)-2-метилтиазол-4-карбонил]азетидин-2-илметил}амида 6-метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоновой кислоты;

[1-(2-метил-5- м-толилтиазол-4-карбонил)азетидин-2-илметил]амида 3-метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоновой кислоты;

[1-(2-метил-5-м-толилтиазол-4-карбонил)азетидин-2-илметил]амида 2-метилбензооксазол-4-карбоновой кислоты;

[1-(3',4'-диметилбифенил-2-карбонил)азетидин-2-илметил]амида 3,6-диметилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоновой кислоты;

{1-[5-(2-фторфенил)-2-метилтиазол-4-карбонил]азетидин-2-илметил}амида 6-метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоновой кислоты; и

[1-(нафталин-1-сульфонил)азетидин-2-илметил]амида(2S)-бензофуран-4-карбоновой кислоты;

или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

11. Соединение по п.1 или 10 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного средства, обладающего активностью антагонистов рецептора орексина.

12. Применение соединения по одному из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для профилактики или лечения всех типов нарушений сна, расстройств приема пищи или потребления жидкости.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.