способ получения (1r,2r)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола

Формула изобретения

1. Способ получения (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола или его соли присоединения кислоты, который включает стадию (а') взаимодействия соединения общей формулы (V),



где R представляет собой -C_1-6-алкил, -С_3-8-циклоалкил, -C_1-3-алкилен-фенил, -C_1-3-алкилен-нафтил, тетрагидропиранил или -С(=O)-С _1-6-алкил, с гидрохлоридом диметиламина и параформальдегидом в инертной реакционной среде в условиях Манниха и

(а") последующего разделения таким образом полученного соединения общей формулы (VI),



где R имеет значение, указанное выше, и где разделение осуществляют путем взаимодействия соединения общей формулы (VI) с хиральной кислотой, выбранной из группы, включающей L-(-)-дибензоилвинную кислоту и L-(-)-дибензоилвинную кислоту·Н₂О, последующего разделения таким образом полученной соли и высвобождения соответствующего соединения общей формулы (I) в форме свободного основания,

(а) взаимодействие таким образом полученного соединения общей формулы (I),

,

где R имеет значение, указанное выше, с этилмагний галогенидом в инертной реакционной среде в условиях Гриньяра,

(б) превращение таким образом полученного соединения общей формулы (II),

,

где R имеет значение, указанное выше, в соединение общей формулы (III),

,

где R имеет значение, указанное выше, необязательно в форме соли присоединения кислоты, где превращение осуществляют путем (б') подвергания соединения общей формулы (II) дегидратации и (б") гидрирования таким образом полученного соединения общей формулы (VII),

,

где R имеет значение, указанное выше, используя подходящий катализатор в инертной реакционной среде в присутствии водорода,

(в) снятие защиты с полученного таким образом соединения общей формулы (III) с образованием (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола формулы (IV),

,

(г) необязательно превращение таким образом полученного (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола в соль присоединения кислоты.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что R представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бензил, фенетил, тетрагидропиранил, -С(=O)-СН₃, -С(=O)-С₂Н₅, -С(=O)-СН(СН ₃)₂ или -С(=O)-С(СН₃)₃ .

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что этилмагний галогенид, используемый на стадии (а), представляет собой хлорид или бромид.

4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что инертную реакционную среду на стадии (а) выбирают из группы, включающей простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, трет-бутил-метиловый эфир, диизопропиловый эфир или любую их смесь.

5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что после стадии дегидратации (б') гидрирование на стадии (б") осуществляют путем гомогенного катализа.

6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что стадию дегидратации (б') катализируют кислотой.

7. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что стадию гидрирования (б") осуществляют с помощью гетерогенного катализа.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что катализатор, используемый для гидрирования, выбирают из группы, включающей никель Ренея, палладий, палладий на угле, платину, платину на угле, рутений на угле или родий на угле.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение обеспечивает способ получения (1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола.

Класс активных компонентов, обладающих очень хорошей обезболивающий эффективностью и очень хорошей переносимостью, представляет собой замещенные диметил-(3-арил-бутил)-аминовые соединения, которые известны, в частности, из EP 0693475. В частности, показано, что (1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол является очень перспективным кандидатом для развития аналгезии в клинических испытаниях.

Следовательно, задачей настоящего изобретения является обеспечение способа, который позволяет получить (1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол при помощи короткого пути с хорошим общим выходом с условиях, приемлемых с экологической точки зрения.

В частности, в способе согласно настоящему изобретению все стереоцентры могут быть установлены с помощью контроля субстрата с практически исключительным образованием только единственного диастереомера, таким образом удается избежать стадий очистки для разделения стереоизомеров и дорогостоящих хиральных реагентов, катализаторов или лигандов. Поскольку в процессе согласно настоящему изобретению не образуется никаких нежелательных продуктов, то каждая партия может обрабатываться с оптимальной эффективностью.

Задача настоящего изобретения решается с помощью способа получения (1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола или его соли присоединения кислоты, который включает стадию (а) взаимодействие соединения общей формулы (I)

где R представляет собой -C_1-6 -алкил, -C_3-8-циклоалкил, -C_1-3-алкилен-фенил, -C_1-3-алкилен-нафтил, тетрагидропиранил или -C(=O)-C _1-6-алкил, с этилмагний галогенидом в инертной реакционной среде в условиях Гриньяра.

Предпочтительно R представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бензил, фенетил, тетрагидропиранил, -C(=O)-CH ₃, -C(=O)-C₂H₅,

-C(=O)-CH(CH ₃)₂ или -C(=O)-C(CH₃)₃ в соединениях общей формулы (I). Особенно предпочтительно R представляет собой метил, этил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бензил, фенетил, тетрагидропиранил или -С(=О)-СН ₃ в соединениях общей формулы (I). Наиболее предпочтительно R представляет собой метил, бензил или тетрагидропиранил в соединениях общей формулы (I).

Еще более предпочтительно R в общей формуле (I) представляет собой метил. Таким образом, очень предпочтительно (S)-3-(диметиламино)-1-(3-метоксифенил)-2-метилпропан-1-он подвергают взаимодействию с этилмагний галогенидом в инертной реакционной среде в условиях Гриньяра.

Предпочтительно этилмагний бромид или этилмагний хлорид используют в качестве этилмагний галогенида на стадии а).

Взаимодействие согласно стадии (а) предпочтительно осуществляют в инертной реакционной среде, предпочтительно в простом органическом эфире, например, выбранном из группы, включающей простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, трет-бутилметиловый эфир или любую их смесь. Взаимодействие особенно предпочтительно осуществляют в тетрагидрофуране с этилмагний хлоридом при концентрации от 0,5 М до 2 М этилмагний хлорида. Особенно предпочтительно взаимодействие осуществляли при концентрации 1 М или 2 М этилмагний хлорида.

Другим объектом настоящего изобретения является способ получения (1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола, или его соли присоединения кислоты, который включает стадию (а) взаимодействие соединения общей формулы (I)

где R представляет собой -C_1-6 -алкил, -C_3-8-циклоалкил, -C_1-3-алкилен-фенил, -C_1-3-алкилен-нафтил, тетрагидропиранил или -C(=O)-C _1-6-алкил, с этилмагний галогенидом в инертной реакционной среде в условиях Гриньяра,

(б) перенос таким образом полученного соединения общей формулы (II)

где R имеет значение, указанное выше, на соединение общей формулы (III)

где R имеет значение, указанное выше, необязательно в форме соли присоединения кислоты,

(в) снятие защиты с полученного таким образом соединения общей формулы (III) с образованием (1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола формулы (IV)

(г) необязательно превращение таким образом полученного (1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола в соль присоединения кислоты.

Предпочтительно R представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бензил, фенетил, тетрагидропиранил, C(=O)-CH₃, -C(=O)-C₂H₅,

-C(=O)-CH(CH₃)₂ или -C(=O)-C(CH ₃)₃ в соединениях общих формул (I), (II) и (III). Особенно предпочтительно R представляет собой метил, этил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бензил, фенетил, тетрагидропиранил или -C(=O)-CH₃ в соединениях общих формул (I), (II) и (III). Наиболее предпочтительно R представляет собой метил, бензил или тетрагидропиранил в соединениях общих формул (I), (II) и (III).

Еще более предпочтительно R представляет собой метил в общих формулах (I), (II) и (III). Таким образом, (S)-3-(диметиламино)-1-(3-метоксифенил)-2-метилпропан-1-он (Ia) переносят на (1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол согласно следующей последовательности стадий (схема 1).

В случае если R представляет собой метил в общей формуле (III), то соединение (IIIа) предпочтительно подвергают реакции с бромисто-водородной кислотой или метансульфоновой кислотой и метионином или гидридом диизобутилалюминия в реакционной среде, предпочтительно в реакционной среде, выбранной из группы, включающей простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, толуол, 2-метилтетрагидрофуран, диоксан, трет-бутил-метиловый эфир и их смеси, с получением (1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола формулы (IV).

В случае если R представляет собой C_1-6-алкил, за исключением метила, в общей формуле (III), то соответствующее соединение общей формулы (III) предпочтительно подвергают реакции с бромисто-водородной кислотой или гидридом диизобутилалюминия в реакционной среде, предпочтительно в реакционной среде, выбранной из группы, включающей простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, толуол, 2-метилтетрагидрофуран, диоксан, трет-бутил-метиловый эфир и их смеси, с получением (1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола формулы (IV).

В случае если R представляет собой тетрагидропиранил в общей формуле (III), то соответствующее соединение общей формулы (III) предпочтительно подвергают реакции по меньшей мере с одной неорганической кислотой, предпочтительно по меньшей мере с одной неорганической кислотой, выбранной из группы, включающей соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту и фосфорную кислоту, необязательно в присутствии по меньшей мере одной соли, предпочтительно по меньшей мере одной соли, выбранной из группы, включающей хлорид аммония и гидросульфат калия, в реакционной среде, предпочтительно в реакционной среде, выбранной из группы, включающей простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, толуол, 2-метилтетрагидрофуран, диоксан, трет-бутил-метиловый эфир, воду и их смеси, с получением (1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола формулы (IV).

В случае если R представляет собой -C-_3-8-циклоалкил в общей формуле (III), то соответствующее соединение общей формулы (III) предпочтительно подвергают реакции с бромисто-водородной кислотой или гидридом диизобутилалюминия в реакционной среде, предпочтительно в реакционной среде, выбранной из группы, включающей простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, толуол, 2-метилтетрагидрофуран, диоксан, трет-бутил-метиловый эфир и их смеси, с получением (1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола формулы (IV).

В случае если R представляет собой -C_1-3-алкилен-фенил или -C_1-3-алкилен-нафтил, то соединение общей формулы (III) подвергают реакции с бромисто-водородной кислотой или гидридом диизобутилалюминия в реакционной среде, предпочтительно в реакционной среде, выбранной из группы, включающей простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, толуол, 2-метилтетрагидрофуран, диоксан, трет-бутил-метиловый эфир и их смеси или в присутствии водорода и по меньшей мере одного катализатора, предпочтительно в присутствии по меньшей мере одного катализатора на основе палладия или платины, более предпочтительно в присутствии палладия на активированном угле, в реакционной среде, предпочтительно в реакционной среде, выбранной из группы, включающей простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, толуол, 2-метилтетрагидрофуран, диоксан, трет-бутил-метиловый эфир и их смеси, с получением (1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола формулы (IV).

В случае если R представляет собой -C(=O)-C_1-6-алкил в общей формуле (III), то соответствующее соединение общей формулы (III) предпочтительно подвергают реакции по меньшей мере с одной неорганической кислотой, предпочтительно по меньшей мере с одной неорганической кислотой, выбранной из группы, включающей соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту и фосфорную кислоту, или по меньшей мере с одним неорганическим основанием, предпочтительно по меньшей мере с одним неорганическим основанием, выбранным из группы, включающей гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия и карбонат калия, в реакционной среде, предпочтительно в реакционной среде, выбранной из группы, включающей простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, толуол, 2-метилтетрагидрофуран, диоксан, трет-бутил-метиловый эфир, воду и их смеси, с получением (1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола формулы (IV).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения средство для снятия защиты с соответствии со стадией в) способа согласно изобретению выбирают из группы, включающей йодтриметилсилан, этилсульфид натрия, йодид лития и бромисто-водородную кислоту, предпочтительно бромисто-водородную кислоту.

Соединение (1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол может находиться в форме соли присоединения кислоты, при этом можно использовать любую подходящую кислоту, способную образовывать такую соль присоединения.

Превращение соединения (1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола в соответствующую соль присоединения путем взаимодействия с подходящей кислотой можно осуществлять согласно методу, который хорошо известен специалисту в данной области техники. Подходящими кислотами являются, но не ограничиваясь только ими, соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, винная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, лимонная кислота, глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота. В предпочтительном варианте осуществления соль присоединения кислоты представляет собой гидрохлоридную соль.

Образование соли предпочтительно можно осуществить в подходящем растворителе, включая простой диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, алкилацетаты, ацетон, 2-бутанон или любую их смесь. Также предпочтительно, реакцию с триметилхлорсиланом в подходящем растворителе можно использовать для приготовления гидрохлоридной соли присоединения.

Предпочтительно соединение общей формулы (I) может быть получено путем (а') взаимодействия соединения общей формулы (V)

где R представляет собой -C_1-6 -алкил, -C_3-8-циклоалкил, -C_1-3-алкилен-фенил, -С_1-3-алкилен-нафтил, тетрагидропиранил или -C(=O)-C _1-6-алкил, с гидрохлоридом диметиламина и параформальдегидом в инертной реакционной среде в условиях Манниха и

(а'') последующего разделения таким образом полученного соединения общей формулы (VI)

где R имеет значение, указанное выше.

Предпочтительно R представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бензил, фенетил, тетрагидропиранил, -C(=O)-CH₃, -C(=O)-C ₂H₅,

-C(=O)-CH(CH₃ )₂ или -C(=O)-C(CH₃)₃ в соединениях общих формул (V) или (VI). Особенно предпочтительно R представляет собой метил, этил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бензил, фенетил, тетрагидропиранил или -C(=O)-CH₃ в соединениях общих формул (V) или (VI). Наиболее предпочтительно R представляет собой метил, бензил или тетрагидропиранил в соединениях общих формул (V) или (VI).

Еще более предпочтительно R представляет собой метил в общих формулах (V) и (VI). Таким образом, 1-(3-метоксифенил)пропан-1-он превращают в 3-(диметиламино)-1-(3-метоксифенил)-2-метилпропан-1-он (VIa) с гидрохлоридом диметиламина и параформальдегидом в инертной реакционной среде в условиях Манниха.

Предпочтительно разделение на стадии (а'') осуществляют путем взаимодействия соединения общей формулы (VI) с хиральной кислотой, выбранной из группы, включающей L-(-)-дибензоилвинную кислоту, L-(-)-дибензоилвинную кислоту·H₂O и D-(-)-винную кислоту, последующего разделения таким образом полученной соли и высвобождения соответствующего соединения общей формулы (I) в форме свободного основания.

Предпочтительно разделение осуществляют в спиртовой реакционной среде, выбранной из группы, включающей метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол и любую их смесь или в смеси спиртовой реакционной среды, выбранной из группы, включающей метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол и ацетон.

Предпочтительно перенос согласно стадии (б) осуществляют путем (б') подвергания соединения общей формулы (II) дегидратации и (б'') гидрирования таким образом полученного соединения общей формулы (VII)

где R представляет собой -C_1-6 -алкил, -C_3-8-циклоалкил, -C_1-3-алкилен-фенил, -C_1-3-алкилен-нафтил, тетрагидропиранил или -C(=O)-C _1-6-алкил, используя подходящий катализатор в инертной реакционной среде в присутствии водорода.

Предпочтительно R представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бензил, фенетил, тетрагидропиранил, -C(=O)-CH₃, -C(=O)-C₂H₅, -C(=O)-CH(CH ₃)₂ или -C(=O)-C(CH₃)₃ в соединении общей формулы (II). Особенно предпочтительно R представляет собой метил, этил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бензил, фенетил, тетрагидропиранил или -C(=O)-CH ₃ в соединении общей формулы (II).

Наиболее предпочтительно R представляет собой метил, бензил или тетрагидропиранил в соединении общей формулы (II).

Еще более предпочтительно R представляет собой метил в соединении общей формулы (II). Таким образом, (2S, 3R)-1-(диметиламино)-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол переносят на (2R, 3R)-3-(3-метоксифенил)-N,N,2-триметилпентан-1-амин путем дегидратации (стадия (б')) и последующего гидрирования (стадия (б'')).

Предпочтительно гидрирование на стадии (б'') осуществляют с помощью гомогенного катализа в присутствии водорода после стадии дегидратации (б'). Водород предпочтительно находится в газообразной форме, хотя также возможно по меньшей мере частично, чтобы он был растворен в жидкой фазе.

Предпочтительно гомогенный катализатор, который используют для гидрирования на стадии (б") согласно настоящему изобретению, представляет собой комплекс, содержащий металл переменной валентности, такой как родий, иридий или рутений, особенно предпочтительно комплекс, содержащий металл переменной валентности, такой как родий или иридий, более предпочтительно комплекс, содержащий металл переменной валентности, такой как родий с дифосфиновыми лигандами.

Дифосфиновые лиганды, которые предпочтительно можно использовать, например, известны из следующих литературных источников: а) H.Brunner, W.Zettlmeier, Handbook of Enantioselective Catalysis. VCH Weinheim, 1993, том 2; b) R.Noyori и др. в Catalytic Asymmetric Synthesis Second Edition (I.Ojima, Ed.), Wiley-VCH, Weinheim, 2000; с) E.N.Jacobsen, A.Pfaltz, H.Yamamoto (Eds.), Comprehensive Asymmetric Catalysis Vol I-III, Springer Berlin, 1999, и ссылках, процитированных в этих источниках.

Особенно предпочтительно катализатор выбирают из группы, включающей родий (-)-DIPAMP [(R, R)-(-)-1,2-Бис[(2-метоксифенил)(фенил)фосфино]этан], родий (+)-DIPAMP [(S, S)-(+)-1,2-Бис[(2-метоксифенил)(фенил)фосфино]этан], родий R-Solphos [R-(+)-N,N'-Диметил-7,7'-бис(дифенилфосфино)-3,3',4,4,-тетрагидро-8,8'-би-2H-1,4-бензоксазин] и родий S-Solphos [S-(-)-N,N'-Диметил-7,7'-бис(дифенилфосфино)-3,3',4,4'-тетрагидро-8,8'-би-2H-1,4-бензоксазин].

Параметры реакции для гомогенного гидрирования на стадии (б''), такие как, например, давление, температура или время реакции, могут изменяться в очень широком диапазоне.

Предпочтительно, температура при осуществлении гомогенного гидрирования на стадии (б'') может быть в каждом случае от 0 до 250°C, особенно предпочтительно от 10 до 40°C и наиболее предпочтительно от 15 до 25°C.

Гомогенное гидрирование на стадии (б'') предпочтительно можно осуществлять при пониженном давлении, при нормальном давлении или при повышенном давлении, предпочтительно в интервале от 0,01 до 300 бар. Чрезвычайно предпочтительно осуществлять реакции под давлением в интервале от 3 до 20 бар, в частности от 8 до 12 бар.

Время реакции может изменяться в зависимости от различных параметров, таких как, например, температура, давление, природа соединения, подвергаемого реакции, или свойства катализатора, и может быть определено для данного способа специалистом в данной области техники с помощью предварительных проб.

Стадию дегидратации (б') предпочтительно катализируют кислотой. Предпочтительно кислоту выбирают из группы, включающей муравьиную кислоту, соляную кислоту, уксусную кислоту, серную кислоту, бромисто-водородную кислоту, метансульфоновую кислоту или любую их смесь. Является предпочтительным, если кислоту использовать в высокой концентрации. Особенно предпочтительно концентрация соляной кислоты составляет >20%, предпочтительно >30%, особенно предпочтительно >35% по весу. Альтернативно, кислота также может использоваться в газообразной форме.

Соединения общей формулы II и VII, которые используют на стадии (б') согласно настоящему изобретению, предпочтительно находятся в жидкой фазе и для этого они предпочтительно смешаны с или растворены в реакционной среде, которая является жидкостью, в предпочтительных реакционных условиях.

Примерами предпочтительных реакционных сред являются вода, уксусная кислота, муравьиная кислота, толуол, соляная кислота, серная кислота, бромисто-водородная кислота, метансульфоновая кислота или их любая смесь. Очевидно, что также представляется возможным использовать смеси или многофазные системы, содержащие две или больше из вышеупомянутых жидкостей в процессах в соответствии с настоящим изобретением. Также возможна реакция в сверхкритическом CO₂ в качестве растворителя.

Параметры реакции для стадии дегидратации (б'), такие как, например, давление, температура или время реакции, могут изменяться в очень широком диапазоне.

Является предпочтительным, если температура реакции на стадии (б') находится в интервале от 35 до 100°C, особенно предпочтительно от 45 до 80°C, наиболее предпочтительно от 50 до 60°C.

Стадию дегидратации (б') предпочтительно можно осуществлять при пониженном давлении, при нормальном давлении или при повышенном давлении, предпочтительно в интервале от 0,01 до 300 бар. Особенно предпочтительным является осуществление реакции под давлением в интервале от 0,5 до 5 бар, в частности от 0,5 до 1,5 бар.

Время реакции может изменяться в зависимости от различных параметров, таких как, например, температура, давление, природа соединения, подвергаемого реакции, или свойства катализатора, и может быть определено для данного способа специалистом в данной области техники с помощью предварительных проб. Является предпочтительным, если время реакции на стадии (б') составляет от 2 до 10 часов, особенно предпочтительно от 3 до 8 часов, наиболее предпочтительно от 4 до 6 часов.

Также возможно осуществлять непрерывное удаление проб для наблюдения за осуществлением реакции, например, с помощью методов газовой хроматографии, необязательно в комбинации с регуляцией соответствующих параметров процесса.

Концентрация кислоты в реакционной среде предпочтительно составляет от 20 до 26 М в случае муравьиной кислоты, от 5 до 18 М в случае уксусной кислоты, от 8 до 14 М в случае соляной кислоты и от 4 до 36 М, более предпочтительно от 4 до 18 М, в случае серной кислоты.

Полученное предпочтительное соединение общей формулы (VII) может быть выделено и/или очищено с помощью общепринятых методов, известных специалисту в данной области техники.

Альтернативно, стадию дегидратации (б') также можно осуществлять в присутствии по меньшей мере одного кислотного катализатора, который предпочтительно можно выбрать из группы, включающей ионообменные смолы, цеолиты, гетерополикислоты, фосфаты, сульфаты и необязательно смешанные оксиды металлов.

Термин катализатор в контексте настоящего изобретения охватывает как сами каталитически активные вещества, так и инертные вещества, которые имеют каталитически активное вещество. Следовательно, каталитически активное вещество может наноситься, например, на инертный носитель или может присутствовать в смеси с инертным веществом. В качестве инертного носителя или инертного вещества можно рассматривать, например, уголь и другие вещества, которые известны специалисту в данной области техники.

Подходящие катализаторы и их препараты известны per se специалисту в данной области техники, например, из Venuto, P.B., Microporous Mater., 1994, 2, 297; Holderich, W.F., van Bekkum, H., Stud. Surf. Sci. Catal., 1991, 58, 631, H lderich, W.F., Proceedings of the 10th International Congress on Catalysis, 1992, Budapest, Guczi, L и др. (редакторы), "New Frontiers in Catalysis", 1993, Elsevier Science Publishers, Kozhenikov, I.V., Catal. Rev. Sci. Eng., 1995, 37, 311, Song, X., Sayari, A., Catal. Rev. Sci. Eng., 1996, 38, 329. Соответствующие литературные описания включены в настоящую заявку в качестве ссылки и составляют часть раскрытия.

Они являются подходящими для дегидратации, в особенности используются те ионообменные смолы, которые несут группы сульфоновой кислоты.

Предпочтительными являются ионообменные смолы на основе сополимеров тетрафторэтилена/ перфторвинилового эфира, необязательно в форме их нанокомпозитов кремнезема, как описано, например, в опубликованной литературе Olah и др. Synthesis, 1996, 513-531 и Harmer и др. Green Chemistry, 2000, 7-14, соответствующие описания которых включены в настоящую заявку в качестве ссылки и составляют часть раскрытия. Соответствующие продукты являются коммерчески доступными, например, под торговым названием Nafion^®, и также могут использоваться в такой форме в способах в соответствии с настоящим изобретением.

Кроме того, предпочтительными являются ионообменные смолы на основе сополимеров стирола/дивинилбензола, которые могут быть получены на основе общепринятых процессов, известных специалисту в данной области техники.

Следует принять во внимания, что для дегидратации особенно предпочтительными являются ионообменные смолы, несущие группу сульфоновой кислоты на основе сополимера стирола/дивинилбензола, которые присутствуют на рынке, например, под торговым названием Amberlyst^® от Rohm & Haas и которые также можно использовать в процессах согласно настоящему изобретению. Эти ионообменные смолы отличаются в особенности их стабильностью к воде и спиртам, даже при повышенных температурах, например, от 130 до 160°C.

Степень перекрестного сшивания и структура этих ионообменных смол могут различаться. Например, можно отметить макропоровые ионообменные смолы, имеющие гетерогенное распределение диаметра пор, изопоровые ионообменные смолы, имеющие практически одинаковое распределение диаметра пор, или гелеподобные ионообменные смолы, не имеющие или практически не имеющие пор. В частности, могут использоваться макропоровые смолы с чрезвычайным преимуществом для гетерогенного катализа в жидкой фазе.

Особенно предпочтительны макропоровые смолы, имеющие среднее значение диаметра пор от 20 до 30 нм и минимальную концентрацию активных групп от 4,70 до 5,45 эквивалентов на кг смолы, коммерчески доступны под названиями Amberlyst^® 15, Amberlyst^® 35 и Amberlyst^® 36 и, следовательно, также могут применяться в способах в соответствии с настоящим изобретением.

Также является предпочтительным осуществлять дегидратацию в присутствии кислотного катализатора на основе оксидов металлов, таких как, например, SiO₂, Al₂O₃ , TiO₂, Nb₂O₅, B₂ O₃ или на основе смешанных оксидов металлов, таких как, например, Al₂O₃/SiO₂ или Al₂O₃/B₂O₃.

Предпочтительно, температура для дегидратации (б'), если используют кислотный катализатор, как описано выше, в каждом случае составляет от 20 до 250°C, особенно предпочтительно от 50 до 180°C и наиболее предпочтительно от 100 до 160°C.

Соотношение кислотного катализатора и соединения общей формулы (II) предпочтительно находится в интервале от 1:200 до 1:1, в особенности от 1:4 до 1:2.

После дегидратации, катализатор можно отделять из реакционной смеси простым способом, предпочтительно путем фильтрации. Полученное предпочтительное соединение общей формулы (VII) может быть выделено и/или очищено с помощью общепринятых методов, известных специалисту в данной области техники.

Альтернативно, стадию дегидратации (б') также можно осуществлять, подвергая соединение общей формулы (II) избытку тионилхлорида, необязательно в реакционной среде, предпочтительно в реакционной среде, выбранной из группы, включающей простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, толуол, 2-метилтетрагидрофуран, диоксан, трет-бутил-метиловый эфир и их смеси, и последующего нагревания таким образом полученной реакционной смеси до температуры от 40°C до 120°C, предпочтительно от 80°C до 120°C.

Стадию гидрирования (б'') также можно осуществлять с помощью гетерогенного катализа с водородом. Водород предпочтительно находится в газообразной форме, хотя также представляется возможным по меньшей мере часть водорода растворять в жидкой фазе.

Гетерогенный катализ в контексте настоящего изобретения обозначает, что катализаторы, используемые на стадии (б''), в каждом случае находятся в твердом состоянии агрегации.

Предпочтительно гетерогенный катализатор, используемый для гидрирования на стадии (б") в соответствии с настоящим изобретением, содержит один или несколько переходных металлов, такие металлы предпочтительно могут быть выбраны из группы, включающей Cu, Ag, Au, Zn, Cd, Hg, V, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Fe, Ru, Os, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, особенно предпочтительно из группы, включающей Ru, Rh, Pd, Pt и Ni.

Соответствующие катализаторы предпочтительно могут содержать один или несколько вышеописанных переходных металлов в одинаковых или различных окисленных состояниях. Также соответствующие катализаторы предпочтительно могут содержать один или несколько вышеописанных переходных металлов в двух или более различных окисленных состояниях.

Приготовление катализаторов, допированных переходными металлами, можно осуществлять с помощью общепринятых способов, известных специалисту в данной области техники.

Предпочтительно катализатор, используемый для гидрирования на стадии (б''), выбирают из группы, включающий никель Ренея, палладий, палладий на угле (1-10 мас.%, предпочтительно 5 мас.%), платину, платину на угле (1-10 мас.%, предпочтительно 5 мас.%), рутений на угле (1-10 мас.%, предпочтительно 5 мас.%) и родий на угле (1-10 мас.%, предпочтительно 5 мас.%), более предпочтительно палладий на угле (1-10 мас.%, предпочтительно 5 мас.%) используют в качестве катализатора для гидрирования на стадии (б'').

Соединения общей формулы VII или III, которые используют на стадии (б") согласно настоящему изобретению, предпочтительно находятся в жидкой фазе и для этого их предпочтительно смешивают или растворяют в реакционной среде, которая является жидкой в предпочтительных реакционных условиях.

Примерами подходящей реакционной среды являются метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол, н-пропанол, толуол, гептан, гексан, пентан, уксусная кислота, этилацетат, муравьиная кислота, соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота и их смеси. Более предпочтительно этанол используют в качестве реакционной среды на стадии (б''). Очевидно, что также представляется возможным использовать смеси или многофазные системы, содержащие две или больше из вышеупомянутых жидкостей в процессах в соответствии с настоящим изобретением. Также возможна реакция в сверхкритическом СО₂ в качестве растворителя.

Параметры реакции для гетерогенного гидрирования на стадии (б"), такие как, например, давление, температура или время реакции, могут изменяться в очень широком диапазоне.

Предпочтительно, температура при осуществлении гетерогенного гидрирования на стадии (б'') в каждом случае составляет от 0 до 250°C, особенно предпочтительно от 15 до 180°C и наиболее предпочтительно от 15 до 30°C.

Гетерогенное гидрирование на стадии (б'') предпочтительно можно осуществлять при пониженном давлении, при нормальном давлении или при повышенном давлении, предпочтительно в интервале от 1 до 300 бар. Особенно предпочтительно осуществлять реакции под давлением в интервале от 2 до 10 бар, в особенности от 4 до 10 бар.

Время реакции может изменяться в зависимости от различных параметров, таких как, например, температура, давление, природа соединения, подвергаемого реакции, или свойства катализатора, и может быть определено для данного способа специалистом в данной области техники с помощью предварительных проб.

Также возможно осуществлять непрерывное удаление проб для наблюдения за осуществлением реакции, например, с помощью методов газовой хроматографии, необязательно в комбинации с регуляцией соответствующих параметров процесса.

Общее количество используемого(ых) катализатора(ов) зависит от различных факторов, таких как, например, соотношение каталитически активного компонента к любому присутствующему инертному веществу, или природы поверхности катализатора(ов). Оптимальное количество катализатора(ов) для предпочтительной реакции может быть определено специалистом в данной области техники с помощью предварительных проб.

Полученное предпочтительное соединение общей формулы (III) может быть выделено и/или очищено с помощью общепринятых методов, известных специалисту в данной области техники.

В другом варианте осуществления изобретения стадия б) (схема 1) представляет собой прямую реакцию вытеснения OH группы на H, предпочтительно ее осуществляют в одном сосуде. Более предпочтительно OH^- заменяется на H^-.

Стадии в соответствии с настоящим изобретением каждую можно осуществлять прерывисто (порционно) или непрерывно, предпочтительной в данном случае является прерывистая методика.

Следует принять во внимание, что в качестве реактора для прерывистой методики можно использовать, например, суспензионный реактор, и для непрерывной методики - реактор с неподвижным слоем катализатора или петлевой реактор.

Далее описан способ получения гидрохлорида (1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола.

Пример

Получение гидрохлорида (1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола

Стадия (а'): Получение 3-(диметиламино)-1-(3-метоксифенил)-2-метилпропан-1-она (VIa)

1-(3-Метоксифенил)пропан-1-он (16,42 кг, 100 моль), гидрохлорид диметиламина (8,97 кг, 110 моль), параформальдегид (3,30 кг, 110 моль) и водную соляную кислоту (32% по весу, 1,14 кг) растворяли в этаноле в атмосфере азота в сосуде с двумя оболочками объемом 100 л (л=литр), оборудованном электрической лопастной мешалкой, линией передачи газа, Pt100 устройством для измерения температуры и масляной системой охлаждения/нагревания. Реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 16 часов, охлаждали до 25°C в течение 3,5 часов и перемешивали в течение 1 часа при этой температуре. Суспензию отделяли с помощью центрифуги и три раза промывали каждый раз 7 л ацетона. 3-(Диметиламино)-1-(3-метоксифенил)-2-метилпропан-1-он гидрохлорид растворяли в воде (12,5 л) и трет-бутил-метиловом эфире (8,5 л) и перемешивали при комнатной температуре.

Добавляли водный раствор гидроксида натрия (32% по весу) до получения значения pH в интервале от 10,0 до 10,5 и фазам позволяли разделиться. Органическую фазу отгоняли при пониженном давлении до тех пор, пока при температуре 40°C не достигали давления 5 мбар. Получали 3-(диметиламино)-1-(3-метоксифенил)-2-метилпропан-1-он в виде светло-желтого масла (20,75 кг, 94%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия (а''): Получение (S)-3-(диметиламино)-1-(3-метоксифенил)-2-метилпропан-1-она (1a)

1.а. Получение (S)-3-(диметиламино)-1-(3-метоксифенил)-2-метилпропан-1-он (2R, 3R)-O,O'-дибензоилтартрата в ацетоне

Моногидрат (2R, 3R)-O,O'-дибензоилвиной кислоты (189,1 г, 0,5 моль) растворяли в ацетоне (550 мл) в реакционной установке объемом 2 л, оборудованной механической мешалкой, устройством для измерения температуры и масляной баней и добавляли 3-(диметиламино)-1-(3-метоксифенил)-2-метилпропан-1-он (110,6 г, 0,5 моль). Реакционную смесь нагревали до температуры от 35°C до 40°C в течение 27 часов и позволяли охладиться до 25°C. Суспензию откачивали и получали (S)-3-(диметиламино)-1-(3-метоксифенил)-2-метилпропан-1-он (2R, 3R)-О,О'-дибензоилтартрат в виде бесцветного твердого вещества (233,2 г, 80,5%, эи 96,9%, эи=энантиомерный избыток).

1.б. Получение (S)-3-(диметиламино)-1-(3-метоксифенил)-2-метилпропан-1-он (2R, 3R)-O,O'-дибензоилтартрата в ацетоне/метаноле

Моногидрат (2R, 3R)-O,O'-дибензоилвинной кислоты (2,1 кг, 5,5 моль) растворяли в смеси метанола (555 мл) и ацетона (3340 мл) в сосуде объемом 10 л с двумя оболочками, оборудованном электрической лопастной мешалкой, линией передачи газа, Pt100 устройством для измерения температуры и масляной системой охлаждения/нагревания и добавляли 3-(диметиламино)-1-(3-метоксифенил)-2-метилпропан-1-он (1,23 кг, 5,56 моль). Реакционную смесь нагревали до температуры от 35°C до 40°C в течение 24 часов и позволяли охладиться до 25°C. Суспензию откачивали и получали (S)-3-(диметиламино)-1-(3-метоксифенил)-2-метилпропан-1-он (2R, 3R)-O,O'-дибензоилтартрат в виде бесцветного твердого вещества (2,38 кг, 74%, эи 98,4%).

2. Получение (S)-3-(диметиламино)-1-(3-метоксифенил)-2-метилпропан-1-она (Ia)

(S)-3-(Диметиламино)-1-(3-метоксифенил)-2-метилпропан-1-он (2R, 3R)-O,O'-дибензоилтартрат (968 г, 1,67 ммоль, эи 98%) суспендировали в трет-бутилметиловом эфире (6 л) в сосуде объемом 10 л с двумя оболочками, оборудованном электрической лопастной мешалкой, линией передачи газа, Pt100 устройством для измерения температуры и масляной системой охлаждения/нагревания, и добавляли диэтиламин (384 г, 5,25 моль). Реакционную смесь перемешивали при температуре от 20°C до 25°C в течение 90 минут и твердое вещество откачивали. Фильтрат концентрировали при температуре 40°C в вакууме до достижения давления 4 мбар. Получали (S)-3-(диметиламино)-1-(3-метоксифенил)-2-метилпропан-1-он в виде бесцветного масла (356,7 г, 96,5%, эи 98%).

Стадия (а): Получение (2S, 3R)-1-(диметиламино)-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола (IIа)

1. Магниевую стружку (93,57 г, 3,85 моль) суспендировали в безводном простом этиловом эфире (2 л) в сосуде объемом 10 л с двумя оболочками, оборудованном электрической лопастной мешалкой, линией передачи газа, Pt100 устройством для измерения температуры и масляной системой охлаждения/нагревания, и добавляли этилбромид (25 г, 0,23 моль). После начала реакции добавляли дополнительное количество этилбромида (438,6 г, 4,02 моль) в течение 90 минут при температуре ниже 35°C и реакционную смесь перемешивали дополнительно в течение часа. Реакционную смесь охлаждали до температуры от 10°C до 15°C, добавляли (S)-3-(диметиламино)-1-(3-метоксифенил)-2-метилпропан-1-он (774,6 г, 3,5 моль, эи 98%), растворенный в простом диэтиловом эфире (0,8 л), и реакционную смесь перемешивали дополнительно в течение двух часов. Реакционную смесь охлаждали до 5°C и добавляли водный раствор гидросульфата аммония (10% по весу, 2 л). Фазы разделяли и органическую фазу концентрировали в вакууме до 40°C до достижения давления 5 мбар. Получали (2S, 3R)-1-(диметиламино)-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол (862,3 г, 98%) в виде бесцветного масла (эи 98%).

2. (S)-3-(Диметиламино)-1-(3-метоксифенил)-2-метилпропан-1-он (774,6 г, 3,5 моль, эи 95%) растворяли в безводном тетрагидрофуране (800 мл) в сосуде объемом 10 л с двумя оболочками, оборудованном электрической лопастной мешалкой, линией передачи газа, Pt100 устройством для измерения температуры и масляной системой охлаждения/нагревания, и добавляли этилмагний бромид (2 л, 2 М в ТГФ) при температуре 15°C в течение 2 часов. Реакционную смесь перемешивали в течение двух часов при этой температуре, охлаждали до 5°C и добавляли водный раствор гидросульфата аммония (10% по весу, 2 л). Фазы разделяли и органическую фазу концентрировали в вакууме до 40°C до достижения давления 5 мбар. Получали (2S, 3R)-1-(диметиламино)-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол (871,1 г, 99%) в виде бесцветного масла (эи 95%).

Стадия (б'): Получение (R)-3-(3-метоксифенил)-N,N,2-триметилпент-3-ен-1-амина (VIIa)

1. (2S, 3R)-1-(Диметиламино)-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол (754,1 г, 3 моль, эи 95%) растворяли в ацетоне (5 л) в сосуде объемом 10 л с двумя оболочками, оборудованном электрической лопастной мешалкой, линией передачи газа, Pt100 устройством для измерения температуры и масляной системой охлаждения/нагревания. Хлористый водород (110 г, 3,0 моль) пропускали в течение 15 минут при температуре 15°C через реакционную смесь. Реакционную смесь охлаждали до температуры от 0°C до 5°C и через 24 часа при этой температуре откачивали. Продукт хранили при 40°C и 10 мбар в течение 14 часов в сушильной печи. Получали гидрохлорид (2S, 3R)-1-(диметиламино)-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола в виде бесцветного твердого вещества (722,3 г, 83,7%, эи 100%).

2. Гидрохлорид (2S, 3R)-1-(диметиламино)-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола, полученный, как описано выше, помещали в трехгорлую колбу объемом 250 мл, оборудованную термометром, механической мешалкой сжатого воздуха, обратным холодильником и масляной баней, и добавляли водный раствор хлористого водорода (150 мл, 36% по весу). Реакционную смесь нагревали до 55°C в течение 5 часов и позволяли охладиться до 20°C. Добавляли водный раствор гидроксида натрия (33% по весу) при охлаждении до достижения значения pH 11. Добавляли этилацетат (150 мл), реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут, фазы разделяли и этилацетат удаляли в вакууме при 60°C до достижения давления 10 мбар. Получали (R)-3-(3-метоксифенил)-N,N,2-триметилпент-3-ен-1-амин (21 г, 90%) в виде маслянистого остатка (Z/E соотношение 4,5:1).

Стадия (б''): Получение гидрохлорида (2R, 3R)-3-(3-метоксифенил)-N,N,2-триметилпентан-1-амина (IIIa)

1. (R)-3-(3-Метоксифенил)-N,N,2-триметилпент-3-ен-1-амин (5 кг, 21,43 ммоль) растворяли в безводном этаноле (13 л) при температуре 25°C и частоте вращательного перемешивания 850±150 в минуту в аппарате для гидрирования с двойной оболочкой, оборудованном неподвижно установленной крышкой, с возможностью подачи водорода и азота, электрической газированной мешалкой, Pt100 устройством для измерения температуры, контролем стекла и газовым контроллером "Büchi bpc". Аппарат для гидрирования заполняли азотом. Палладий на активированном угле (375 г, 5% по весу) суспендировали в водном хлористом водороде (675 г, 32% по весу) и добавляли к реакционной смеси. Аппарат для гидрирования снова заполняли азотом и реакцию осуществляли при первичном давлении водорода 5 бар и внутреннем давлении водорода 1 бар до завершения реакции. Аппарат для гидрирования заполняли азотом и катализатор отфильтровывали на однослойном фильтре с фильтрующей почвой. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток ресуспендировали в этилацетате и добавляли водный гидроксид натрия (10% по весу, 3,7 л) при 20°C до достижения значения pH 10-12. Органическую фазу концентрировали в вакууме при температуре от 45°C до 50°C до достижения давления 5 мбар. Маслянистый остаток представлял собой смесь (2R, 3R)-3-(3-метоксифенил)-N,N,2-триметилпентан-1-амина и (2R, 3S)-3-(3-метоксифенил)-N,N,2-триметилпентан-1-амина (4,5 кг, 95%, соотношение 5.5 (R, R):1 (R, S)).

2. Смесь (2R, 3R)-3-(3-метоксифенил)-N,N,2-триметилпентан-1-амина и (2R, 3S)-3-(3-метоксифенил)-N,N,2-триметилпентан-1-амина (10 кг, 42,56 моль, соотношение 5,5:1) растворяли в ацетоне (50 л) в сосуде объемом 100 л с двумя оболочками, оборудованном электрической лопастной мешалкой, линией передачи газа, Pt100 устройством для измерения температуры и масляной системой охлаждения/нагревания. Хлористый водород (1,55 кг, 42,51 моль) пропускали в течение 15 минут при температуре от 5°C до 25°C через реакционную смесь. Реакционную смесь охлаждали до температуры от 0°C до 5°C и центрифугировали после перемешивания в течение 2 часов. Влажное твердое вещество помещали в сосуд для перемешивания, добавляли ацетон (30 л) и реакционную смесь нагревали до температуры флегмы в течение 15 минут. После охлаждения до температуры от 15°C до 20°C продукт центрифугировали и хранили при температуре от 40°C до 50°C и 150 мбар в течение 14 часов в сушильной печи. Получали гидрохлорид (2R, 3R)-3-(3-метоксифенил)-N,N,2-триметилпентан-1-амина (7,17 кг, 63%) в виде бесцветного твердого вещества с диастереомерным избытком 100%.

Стадия (в): Получение гидрохлорида (1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола (IV)

1. Гидрохлорид (2R, 3R)-3-(3-метоксифенил)-N,N,2-триметилпентан-1-амина (5 кг, 18,4 моль) растворяли в метансульфоновой кислоте (19,5 л) в сосуде объемом 100 л с двумя оболочками, оборудованном электрической лопастной мешалкой, линией передачи газа, Pt100 устройством для измерения температуры и масляной системой охлаждения/нагревания, и добавляли метионин (3,35 кг, 22,5 моль). Реакционную смесь перемешивали при температуре от 75°C до 80°C в течение 16 часов, охлаждали до температуры от 15°C до 25°C и при этой температуре медленно добавляли воду (12,5 л). Добавляли водный раствор гидроксида натрия (прибл. 28 л, 32% по весу) до достижения значения pH 10-12, при этом температуру поддерживали ниже 50°С. Добавляли этилацетат (15 л) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут при частоте вращательного перемешивания 150 в минуту. Фазы разделяли и органическую фазу промывали водой (15 л). К органической фазе добавляли активированный уголь (0,05 кг) и отфильтровывали после перемешивания в течение 30 минут. Растворитель удаляли в вакууме при температуре от 40°C до 50°C до достижения давления 50 мбар. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

2. Остаток, полученный, как описано выше, растворяли в ацетоне (25 л) при перемешивании и через реакционную смесь пропускали хлористый водород (0,78 кг, 21,4 моль) при температуре от 20°C до 25°C. Суспензию перемешивали в течение 3 часов при температуре от 0°C до 5°C и центрифугировали. К влажному твердому веществу добавляли изопропанол (35 л) в реакционном сосуде и реакционную смесь нагревали до температуры флегмы в течение 15 минут. Реакционную смесь охлаждали до температуры от 0°C до 5°C и перемешивали в течение 3 часов при этой температуре. После центрифугирования продукт хранили при температуре от 30°C до 40°C и давлении 150 мбар в течение 16 часов в сушильной печи. Получали гидрохлорид (1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола (4,18 кг, 88%) в виде бесцветного твердого вещества с чистотой 100%.