кристаллические модификации гидрохлорида (-)-(1r,2r)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола

Формула изобретения

1. Кристаллическая модификация А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, отличающаяся по меньшей мере следующими характеристическими линиями в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной с использованием Cu К -излучения, при значениях угла 2-тета, которые составляют 15,1±0,2, 16,0±0,2, 18,9±0,2, 20,4±0,2, 22,5±0,2, 27,3±0,2, 29,3±0,2 и 30,4±0,2.

2. Кристаллическая модификация А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола по п.1, в порошковой рентгеновской дифрактограмме которой, полученной с использованием Cu К -излучения, дополнительно имеются характеристические линии при значениях угла 2-тета, составляющих 14,5±0,2, 18,2±0,2, 20,4±0,2, 21,7±0,2 и 25,5±0,2.

3. Кристаллическая модификация А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола по п.1, отличающаяся тем, что элементарная ячейка имеет моноклинную структуру.

4. Способ получения гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации А посредством растворения гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации В в ацетоне, или ацетонитриле при температуре ниже +40°С, или в изопропаноле при температуре выше +65°С, но не превышая 80°С, выдерживания раствора для кристаллизации и выделения кристаллов гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации А.

5. Способ получения гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации А по п.4, отличающийся тем, что при осуществлении способа поддерживают температуру предпочтительно ниже +25°С.

6. Способ по п.4, отличающийся тем, что гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде модификации В растворяют в ацетонитриле, перемешивают раствор, удаляют нерастворимый остаток фильтрованием и упаривают растворитель, оставляя гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола модификации А для кристаллизации.

7. Способ по п.4, отличающийся тем, что гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации В растворяют в изопропаноле при температуре выше комнатной температуры, предпочтительно выше 65°С, но не превышая 80°С, после полного растворения нагревание прекращают и добавляют затравочные кристаллы гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации А, после чего полученную смесь охлаждают до температуры 15°С, предпочтительно 10°С и в особенности 5°С.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации А, полученный посредством повторного растворения в ацетоне, ацетонитриле или изопропаноле, предпочтительно в растворителе, уже использованном на первой стадии, необязательно с последующим фильтрованием для удаления нерастворимого остатка и необязательно после удаления растворителя посредством упаривания оставляют для кристаллизации.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что на последней стадии кристаллизации поддерживают температуру 15°С, более предпочтительно 10°С и в особенности 5°С.

10. Способ получения кристаллической модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, отличающийся тем, что проводят охлаждение гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде модификации В в течение от 24 до 168 ч до температуры от -4 до -80°С.

11. Способ по п.10, отличающийся тем, что температура охлаждения составляет от -10 до -60°С, предпочтительно от -15 до -50°С, в особенности от -25 до -40°С.

12. Способ по п.10, отличающийся тем, что охлаждение проводят в течение промежутка времени от 24 до 120 ч, предпочтительно от 24 до 72 ч, в особенности от 24 до 48 ч.

13. Способ получения кристаллической модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола растворением гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде модификации В в ацетонитриле вместе с активированным углем, нагреванием полученного раствора до температуры кипения, удалением активированного угля посредством фильтрования, перемешиванием раствора при температуре ниже 40°С, удалением нерастворимого остатка посредством фильтрования и удаления части растворителя, с оставлением гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола модификации А для кристаллизации, повторного растворения полученных таким образом кристаллов в ацетонитриле, удаления нерастворимого остатка посредством фильтрования и удаления части растворителя, с оставлением гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде модификации А для кристаллизации.

14. Фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью, содержащая в качестве активного ингредиента кристаллическую модификацию А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола по пп.1-3 в эффективном количестве и по меньшей мере одну подходящую добавку и/или вспомогательное вещество.

15. Применение кристаллической модификации А по пп.1-3 или 13 для получения лекарственного средства для лечения боли или недержания мочи.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к твердым кристаллическим модификациям гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, способам их получения, способам их применения, к применению в качестве анальгетиков, а также к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения.

Лечение состояний, связанных с болью, представляет важную медицинскую проблему. В настоящее время во всем мире существует необходимость создания дополнительных методов лечения боли. Настоятельная необходимость в разработке таких методов целенаправленного лечения боли с учетом органа мишени, которые подходят для пациента и являются успешным и достаточным лечением боли у пациента, подтверждается значительным количеством научных работ, появляющихся на протяжении ряда лет, а также и в последнее время в области исследования анальгетиков или как результат фундаментальных исследований, посвященных ноцицепции (восприятию и передаче боли).

Основная цель настоящего изобретения заключается в обнаружении новых твердых модификаций гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, которые можно использовать для лечения боли.

В патентах США 6248737 и 6344558, а также в европейском патенте ЕР 693475 В1 описано соединение - гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметил-амино-1-этил-2-метилпропил)фенола и его синтез (пример 25). Как подтверждается данными рентгеновской дифракции, 1R,2R-конфигурация, приведенная на схеме, иллюстрирующей структуру соединения, которое получено согласно примеру 25, является верной, хотя в патенте США 6248737 сообщается о конфигурации (-)-(1R,2S), а в патенте США 6344558 и в европейском патенте ЕР 693475 В1 - о конфигурации (-)-(1S,2S).

Неожиданно было обнаружено, что гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола может быть получен с хорошей воспроизводимостью в виде двух различных кристаллических модификаций. Настоящее изобретение позволяет получить новую модификацию (модификация А) гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, которая отличается от уже известной модификации (модификация В), получаемой в соответствии с методикой, описанной в примере 25 патента США 6248737 и в патенте США 6344558, а также в европейском патенте ЕР 693475 B1a. Эта новая модификация А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола очень стабильна при температуре окружающей среды и таким образом ее можно использовать для получения фармацевтических композиций.

Новая кристаллическая модификация А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола может быть идентифицирована по данным порошковой рентгеновской дифракции. Характеристики пиков согласно спектру порошковой рентгеновской дифракции приведены в таблице 1.

Наиболее важные линии спектра дифракции (значения угла 2-тета), выраженные в показателях интенсивности, которые характерны для модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, характеризуются одним значением или комбинацией значений, полученных порошковой рентгеновской дифракцией при измерении с использованием Cu K -излучения при температуре окружающей среды, и составляют 14,5±0,2, 18,2±0,2, 20,4±0,2, 21,7±0,2 и 25,5±0,2.

Для того чтобы отличить кристаллическую модификацию А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола от модификации В, наиболее эффективно использовать характеристические пики на порошковой рентгеновской дифрактограмме, т.е., например, линии с достаточной интенсивностью при значениях углов 2-тета, при этом в случае модификации В линии со значительной интенсивностью отсутствуют. Такие характеристические линии порошковой рентгеновской дифрактограммы (значения углов 2-тета) для модификации А в спектре порошковой рентгеновской дифракции при измерении с использованием Cu K -излучения при температуре окружающей среды представляют собой следующее: 15,1±0,2, 16,0±0,2, 18,9±0,2, 20,4±0,2, 22,5±0,2, 27,3±0,2, 29,3±0,2 и 30,4±0,2.

Другой метод, позволяющий идентифицировать кристаллическую модификацию А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, представляет собой ИК-спектроскопию. Характеристики полос для ИК-спектра модификации А по сравнению с модификацией В приведены в таблице 2.

Для кристаллической модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в ИК-спектре характеристической является комбинация следующих ИК-полос: 3180±4 см^-1, 2970±4 см^-1 , 2695±4 см^-1, 2115±4 см^-1, 1698±4 см^-1, 1462±4 см^-1, 1032±4 см ^-1 и/или 972±4 см^-1.

Для идентификации кристаллической модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола также могут быть использованы характеристики, полученные методом рамановской микроскопии, в особенности, в интервале от 800 см ^-1 до 200 см^-1.

Анализ кристаллической структуры модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола свидетельствует о наличии моноклинных кристаллов со следующими параметрами элементарной ячейки (длина стороны и угол):

а: 7,11 Å

b: 11,62 Å

с: 17,43 Å

: 95,0°.

Элементарная ячейка кристалла кристаллической модификации А имеет объем, составляющий 1434±5 ų и величину рассчитанной плотности, составляющую 1,20±0,01 г/см³.

Настоящее изобретение также относится к способам получения кристаллической модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола.

Для осуществления способа используют кристаллическую модификацию В гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, которую получают в соответствии с патентом США 6248737 или в соответствии с патентом США 6344558 или в соответствии с европейским патентом 693475 В1, включено в текст настоящей заявки в качестве ссылки.

В соответствии с одним из вариантов осуществления способа получение гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации А проводят посредством растворения гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола - кристаллической модификации В - в ацетоне, ацетонитриле или изопропаноле, необязательно с последующим фильтрованием, с выдержкой раствора для кристаллизации и выделением кристаллов гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации А, предпочтительно с повторным фильтрованием.

В том случае, когда используют ацетон или ацетонитрил, при осуществлении способа предпочтительно поддерживают температуру ниже +40°С, более предпочтительно ниже +25°С, в особенности после фильтрования. Кроме того, предпочтительно при осуществлении способа растворять гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в растворителе в количестве от 5 мг до 1 мг, более предпочтительно от 2,5 мг до 1,4 мг, в особенности от 2,0 мг до 1,4 мг на мл растворителя.

Использование изопропанола является предпочтительным в том случае, когда доступны затравочные кристаллы гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации А. Используемый изопропанол предпочтительно содержит воду, приблизительно 0,5% по объему. Растворение гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации В в изопропаноле осуществляют при температуре выше комнатной, предпочтительно выше 65°С, но не превышая 80°С. После полного растворения нагрев прекращают и добавляют затравочные кристаллы во время первой фазы охлаждения. После этого полученную смесь охлаждают до температуры 15°С, предпочтительно 10°С и в особенности до температуры 5°С.

Необязательно возможно удалять растворитель посредством упаривания, предпочтительно в испарителе при пониженном давлении. Предпочтительно объем раствора, оставшийся после упаривания, составляет не менее чем 20% объема, имевшегося в начале процесса. Также возможно необязательно добавлять активированный уголь к первоначально полученному раствору.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации А, полученный описанным выше способом, повторно растворяют в ацетоне, ацетонитриле или изопропаноле, предпочтительно в растворителе, который уже использовали на первой стадии, необязательно отфильтровывают для того, чтобы удалить нерастворимый остаток, и необязательно после уменьшения количества растворителя в результате упаривания оставляют для кристаллизации.

Предпочтительно на последней стадии кристаллизации температуру поддерживают в диапазоне 15°С, более предпочтительно 10°С и в особенности 5°С.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации А получают в твердом состоянии посредством охлаждения гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации В в течение от 24 часов до 168 часов до температуры от -4°С до -80°С. Предпочтительно, если при осуществлении способа температура охлаждения составляет от -10°С до -60°С, предпочтительно от -15°С до -50°С, в особенности, от -25°С до -40°С, и охлаждение проводят в течение времени от 24 часов до 120 часов, предпочтительно от 24 часов до 72 часов, в особенности от 24 часов до 48 часов.

Кроме того, настоящее изобретение относится к новой кристаллической модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, которую получают растворением гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде модификации В в ацетонитриле вместе с активированным углем, нагреванием полученного раствора до температуры кипения, удалением активированного угля посредством фильтрования, перемешиванием полученного раствора при температуре ниже 40°С, удалением нерастворимого остатка посредством фильтрования и удаления части растворителя, оставляя гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола для кристаллизации в виде модификации А, с повторным растворением полученных таким образом кристаллов в ацетонитриле, удалением нерастворимого остатка посредством фильтрования и удаления части растворителя, оставляя гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола для осуществления кристаллизации в виде модификации А.

Кристаллическая модификация А согласно настоящему изобретению обладает той же самой фармакологической активностью, как и модификация В, но является более стабильной при температуре окружающей среды. Кристаллическую модификацию А можно успешно использовать в качестве активного ингредиента в фармацевтических композициях.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации А согласно настоящему изобретению и по меньшей мере одну подходящую добавку и/или вспомогательное вещество.

Такие фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат, в дополнение к кристаллической модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, одну или более подходящую добавку и/или вспомогательное вещество, например носитель, наполнитель, растворитель, разбавитель, подкрашивающее вещество и/или связующее, такие композиции могут быть введены в виде жидкого лекарственного препарата в виде раствора для инъекций, капель или соков, в виде полутвердого лекарственного средства в виде гранул, таблеток, пеллет, пластырей, капсул, повязок или аэрозолей. Выбор вспомогательных веществ и т.п., а также их используемого количества зависит от применяемого способа введения лекарственного средства - перорально, парентерально, внутривенно, интраперитонеально, внутрикожно, внутримышечно, интраназально, защечно, ректально или местно, например лекарственное средство наносится на кожу, слизистую оболочку или вводится в глаза. Препараты, подходящие для местного применения, находятся в виде таблеток, пилюль с оболочкой из сахара, капсул, гранул, капель, соков и сиропов, в то время как для парентерального, местного и ингаляционного применения подходящими формами являются растворы, суспензии, легко растворимые сухие препараты, а также спреи. Модификация А в виде формы-депо, в растворенном виде или в виде пластыря, необязательно с добавлением агентов, являющихся промоторами проникновения в кожу, представляют собой подходящие препараты для чрескожного использования. Препараты для перорального введения или чрескожного введения могут быть представлены в виде препаратов с замедленным высвобождением, содержащих кристаллическую модификацию А согласно настоящему изобретению. В принципе, в состав лекарственного средства согласно настоящему изобретению могут быть добавлены другие активные вещества, известные специалисту в данной области.

Предпочтительные композиции, включающие кристаллическую модификацию А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола согласно настоящему изобретению, представлены в заявке РСТ, публикация WO 03/035054, включенной в тексте настоящей заявки в качестве ссылки.

Количество активного ингредиента, вводимого пациенту, варьируется в зависимости от массы тела пациента, способа введения, медицинских показаний и степени выраженности симптомов заболевания. Обычно вводят от 0,005 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 0,05 до 5 мг/кг кристаллической модификации А согласно настоящему изобретению.

Предпочтительно кристаллическую модификацию А согласно настоящему изобретению используют для лечения боли или для лечения недержания мочи. В соответствии с этим настоящее изобретение также относится к применению кристаллической модификации А согласно настоящему изобретению для лечения боли или для лечения недержания мочи.

Дополнительно настоящее изобретение относится к способу лечения с использованием эффективного количества кристаллической модификации А согласно настоящему изобретению, направленному, в частности, на лечение боли или недержания мочи.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение, однако не ограничивают его объем.

Пример 1: Основная методика получения модификации А

Основная методика рассчитана на объем 50 мл.

Поместить 1,9 г гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, полученного в соответствии с методикой, описанной в примере 25 европейского патента ЕР 693475 В1, в стеклянную круглодонную колбу емкостью 50 мл, в которую помещена трехлопастная мешалка с регулятором скорости перемешивания.

Добавить 25 мл изопропанола и 0,5 % (об./об.) воды.

Перемешать со скоростью 800 об./мин.

Нагреть до 80°С.

Поддерживать эту температуру при перемешивании в течение 10 минут.

Охладить до 65°С.

Поместить 0,056 г затравочных кристаллов (среднеквадратичное значение Mean Sq. Wt. CL=58 мкм², медианное значение Median No Wt. CL=22 мкм.

Охладить до 0°С в течение 1 часа.

Отфильтровать суспензию, используя фильтрующую колонну (размер пор 5 мкм).

Высушить твердое вещество в низком вакууме до постоянного веса (приблизительно 24 часа).

Повторить эту же процедуру, используя в качестве исходного материала полученное твердое вещество.

Пример 2: Получение модификации А (1)

Гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола получают в соответствии с методикой, описанной в примере 25 европейского патента ЕР 693475 В1. Полученное таким образом соединение гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола (32.2 мг) - при слабом нагревании до 40°С и/или при перемешивании в ротационном смесителе в течение 30 минут - растворяют в 20 мл ацетона. После этого полученный раствор фильтруют через нейлоновый фильтрующий шприц с размером пор 0,20 мкм и затем раствор оставляют для кристаллизации при медленном испарении растворителя. Структуру кристаллической модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола подтверждают данными порошковой рентгеновской дифракции и данными рамановской микроскопии.

Пример 3: Получение модификации А (2)

Гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола получают в соответствии с методикой, описанной в примере 25 европейского патента ЕР 693475 В1. Полученный таким образом гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола (32.2 мг) растворяют - если необходимо при перемешивании, например, в течение 30 минут - в 20 мл ацетона. После этого полученный раствор фильтруют через нейлоновый фильтрующий шприц в размером пор 0,20 мкм и затем раствор оставляют для кристаллизации при медленном испарении растворителя. Ни на одной стадии после растворения, включая также и стадию растворения, температуре не дают подняться выше +25°С. Получение кристаллической модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола подтверждается данными анализа методом порошковой рентгеновской дифракции и данными рамановской микроскопии.

Пример 4: Получение модификации А (3)

Гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола получают в соответствии с методикой, описанной в примере 25 европейского патента ЕР 693475 В1. Синтезированное таким образом соединение - 350 мг гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола растворяют в 50 мл ацетонитрила в колбе емкостью 250 мл. Полученную смесь перемешивают в течение 1,5 часа на водяной бане при нагревании до 37°С ± 1°С. Нерастворимый остаток удаляют фильтрованием. Из прозрачного раствора удаляют 35 мл растворителя, используя роторный испаритель при давлении 70-80 мбар и температуре водяной бани, составляющей 30°С ± 1°С. Выпавшее в осадок соединение отфильтровывают в вакууме. Получение кристаллической модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола подтверждается данными анализа методом порошковой рентгеновской дифракции и данными рамановской микроскопии.

Пример 5: Получение модификации А (4)

Гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола получают в соответствии с методикой, описанной в примере 25 европейского патента ЕР 693475 В1. Синтезированный таким образом гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола выдерживают в течение 72 часов при -40°С. Получение кристаллической модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола подтверждается данными анализа методом порошковой рентгеновской дифракции и данными рамановской микроскопии.

Пример 6: Получение модификации А (5)

Гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола получают в соответствии с методикой, описанной в примере 25 европейского патента ЕР 693475 В1. Синтезированный таким образом гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола (370 мг) добавляют к 40 мл ацетонитрила и 100 мг активированного угля в колбе емкостью 100 мл и нагревают до температуры кипения. Активированный уголь отфильтровывают от горячего раствора, используя бумажный фильтр и затем фильтрат концентрируют до объема приблизительно 10 мл в роторном испарителе при давлении 150±10 мбар и температуре 50°С. Полученный раствор упаривают при медленном вращении в течение 30 минут при комнатной температуре. После этого раствор выдерживают в течение 30 минут при комнатной температуре и затем в течение 1 часа при 4°С. Полученные кристаллы подвергают вакуумному фильтрованию через стеклянный фильтр (выход 276 мг).

Затем эти кристаллы (266 мг) растворяют при комнатной температуре в 45 мл ацетонитрила, нерастворимый остаток удаляют фильтрацией и раствор помещают в роторный испаритель на 1,5 часа при температуре 35-40°С и атмосферном давлении. Затем раствор концентрируют при температуре 50°С и давлении 150±10 мбар до объема, составляющего приблизительно 10 мл, после чего подвергают медленному вращению в течение 30 минут при комнатной температуре. После этого колбу выдерживают в течение 12 часов при 4°С.

Образовавшийся осадок подвергают вакуумному фильтрованию через стеклянный фильтр и высушивают на воздухе.

Выход: 151 мг (40,8% от теоретического по отношению к выделенному веществу).

Пример 7: Получение модификации В (1)

Гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола получают в соответствии с методикой, описанной в примере 25 европейского патента ЕР 693475 В1. Получение кристаллической модификации В гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола подтверждается данными анализа методом порошковой рентгеновской дифракции и данными рамановской микроскопии.

Пример 8: Получение модификации В (2)

Гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, полученный в соответствии с одним из примеров 1-5, размалывают в течение по меньшей мере 20 минут. Затем его подвергают нагреву в термошкафу при 130°С в течение 80 минут. Получение кристаллической модификации В гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола подтверждается данными анализа методом порошковой рентгеновской дифракции и данными рамановской микроскопии.

Пример 9: Получение модификации В (3)

Гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, полученный в соответствии с одним из примеров 1-5, подвергают криогенной обработке в течение по меньшей мере 15 минут. Затем его выдерживают при 125°С в приборе для термогравиметрического анализа (ТГА) в течение 30 минут. Получение кристаллической модификации В гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола подтверждается данными анализа методом порошковой рентгеновской дифракции и данными рамановской микроскопии.

Пример 10: регистрация спектров порошковой рентгеновской дифракции модификаций А(1) и В(1)

Данные анализа методом порошковой рентгеновской дифракции получают с использованием трансмиссионного порошкового дифрактометра «STOE Stadi P Transmission Powder Diffractometer», снабженного изогнутым германиевым монохроматором и чувствительным датчиком линейных перемещений. Очень тщательно измельченные порошки получают в виде плоских образцов. В качестве источника излучения используют медную рентгеновскую трубку с монохромным Cu K ₁ ( =1,54051 Å) излучением, напряжение 50 кВ и ток 30 мА. Измерения проводят при углах 2 в области 5°-40°. Величина шага для углов 2-тета составляла 0,02 градуса. Данные получены при температуре 23±1°.

Полученные данные приведены в таблице 1.

Таблица 1
Положение пиков и их относительная интенсивность (°2 , приведены характеристики пиков, для которых величина соотношения I/I1 составляет 10 или более)
Номер пика	Модификация А	I/I1	Модификация В	I/I1
1	9,07	10	14,58	100
2	10,11	9	14,94	9
3	14.51	100	15,42	19
4	15,08	24	15,76	27
5	15,39	11	16,05	8
6	15,69	22	16,77	14
7	15.96	24	18,01	60
8	16,62	13	19,60	39
9	17,00	20	20,18	27
10	18,24	63	20,98	19
11	18,88	28	21,43	14
12	20,00	23	21,99	65
13	20,39	47	23,71	4
14	21,66	47	24,73	43
15	22,54	41	25,10	14
16	24,27	28	25,71	21
17	25,03	13	26,29	10
18	25,47	43	26,81	5
19	25,84	20	27,76	20
20	26,04	27	28,19	39
21	26,94	13	29,20	12
22	27,29	29	29,86	13
23	27,63	28	30,28	5
24	28,33	20	30,58	6
25	28,72	12	31,15	22
26	29,09	12	32,41	6
27	29,29	21	32,91	5
28	29,76	11	33,17	6
29	30,37	23	34,34	6
30	30,74	11	35,88	9
31	31,70	14	36,29	7
32	34,37	11	39,08	9

Пример 11: ИК-спектры модификаций А и В

ИК-спектры снимают на ИК-спектрофотометре с Фурье преобразованием «Nicolet model 860», снабженном источником излучения, Ge/KBr-светоделителем и детектором с дейтерированным триглицинсульфатом (DTGS). Для анализа образцов используются приставки для диффузного отражения «Spectra-Tech, Inc.». Каждый спектр представляет 256 сканов при спектральном разрешении 4 см^-1. Набор фоновых характеристик определяют с использованием зеркала для регулировочных работ. Затем регистрируются данные для образца при однолучевой схеме. После этого определяют характеристику спектра Log 1/R (R=отражение) сопоставлением двух наборов данных. Спектрофотометр калибруют (длина волны) с использованием полистирола во время проведения анализа.

Полученные данные приведены в таблице 2.

Таблица 2
Положение и интенсивность ИК-пиков
Модификация А	Модификация В
Положение пика (см-1)	Интенсивность (log 1/R)	Положение пика (см-1)	Интенсивность (log 1/R)
3180,4	1,878	3170,2	2,196
2970	1,856	3013,1	1,791
1462,1	1,848	2962,5	2,098
2695,2	1,841	2933,4	1,945
1600,9	1,838	2682	2,116
1281,6	1,771	1940,5	1,242
1378,3	1,763	1870,7	1,246
1219,9	1,754	1801,7	1,201
1181,2	1,748	1749,5	1,236
1503,6	1,743	1598,1	2,138
1256,5	1,734	1503,2	1,755
712,6	1,725	1451,5	2,164
879,8	1,713	1417,2	1,89
684,7	1,692	1396,3	1,843
798,7	1,681	1377,1	1,864
1313,6	1,673	1353,2	1,726
1005,1	1,655	1313,2	1,661
731,2	1,63	1280,7	1,977
1090,9	1,626	1254,8	1,973
810,2	1,622	1217,6	2,015
971,5	1,588	1177,5	1,868
842,6	1,576	1154,6	1,597
831,7	1,574	1136,4	1,431
1111,5	1,55	1111,3	1,512
1049,8	1,534	1090,3	1,625
1136,5	1,498	1065,9	1,425
461,3	1,476	1049,9	1,52
1065,8	1,457	1004,6	1,813
495,1	1,438	958,7	1,855
542,1	1,408	946,6	1,735
595,8	1,384	912,5	1,292
527,9	1,327	877,8	1,951
912,4	1,304	842,7	1,657
1032,4	1,3	831,4	1,664
416,9	1,287	810,7	1,715
1698,3	1,282	795,2	1,892
1940,5	1,279	730,6	1,855
1870,6	1,277	711,7	2,04
1749,4	1,268	683,4	1,917
1801,6	1,208	595,6	1,439
2115,5	1,061	542,1	1,497
		527,7	1,425
		495,1	1,663
		464,4	1,622
		416,7	1,439

Пример 12: Анализ структуры монокристалла модификации А

Бесцветный кристалл гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, полученный в соответствии с одним из примеров 2-6, имеющий примерный размер 0,6×0,60×0,50 мм, размещают на держателе из стекловолокна случайным образом. Предварительное исследование и регистрацию данных осуществляют с использованием Cu K -излучения (1,54184 Å) на дифрактометре с каппа-гониометром, контролируемым компьютерной программой «Enraf-Nonius CAD4», который снабжен графитовым кристаллом, монохроматором падающего луча.

Параметры ячейки и ориентационную матрицу на основании полученных данных определяют с уточнением методом наименьших квадратов при использовании установочных углов с 25 отражениями в интервале 16°< <24°, посредством измерения с использованием метода центрирования диагоналей щели, с компьютерным контролем. Параметры моноклинной ячейки и рассчитанный объем являются следующими:

а=7,110(3), b=11,615(4), с=17,425(6) Å, =95,00(3), V=1433,5(10) ų. Для Z=4 и молекулярной массы 257.79 рассчитанная плотность составляет 1,20 г·см ^-3. Пространственная группа определена как P2₁ (номер 19).

Данные регистрируют при температуре, составляющей -103±5°С с использованием методики - -сканирования. Скорость сканирования варьируется от 4 до 20°/мин (в °). Варьирующаяся скорость сканирования позволяет быстро получить данные для интенсивных отражений, где используется высокая скорость сканирования, и позволяет получить хорошие статистические характеристики для слабых отражений, где используется низкая скорость сканирования. Получены данные до максимального значения угла 2 , составляющего 75,11°. Интервал сканирования (в °) определяют как функцию значения угла , для того чтобы корректировать разделение дублета K . Ширину сканирования рассчитывают следующим образом:

ширина -сканирования = 0.8+0.140 tg

Расчеты для движущегося кристалла - движущегося счетчика были выполнены с использованием дополнительного сканирования на 25% выше и ниже этого диапазона. Таким образом, соотношение времени подсчета для пиков и времени подсчета для фона составляло 2:1. Апертура счетчика также регулировалась как функция угла . Ширина горизонтальной апертуры варьировалась от 2,4 до 2,5 мм; вертикальная апертура составляла 4,0 мм.

Полученные данные для модификации А представлены в общепринятом формате - в виде файла в формате ".cif" (формат кристаллографической информации), в котором приведены данные для полного набора внутримолекулярных расстояний (таблица 3).

Таблица 3. Файл в формате ".cif" для модификации А (расчет структуры с помощью программы SHELXL-97).

Пример 13: анализ структуры монокристалла модификации В

Бесцветный комок гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, полученного в соответствии с одним из примеров 7-9, имеющий примерный размер 0,44×0,40×0,35 мм, размещают на держателе из стекловолокна случайным образом. Предварительное исследование и регистрацию данных осуществляют с использованием Мо K -излучения ( =0,71073 Å) на дифрактометре «Nonius KappaCCD diffractometer».

Параметры ячейки и ориентационную матрицу определяют с уточнением методом наименьших квадратов при использовании установочных углов с 6172 отражениями в интервале 5< <27°. Рассчитанные параметры орторомбической ячейки являются следующими: а=7,0882(3), b=11,8444(6), с=17,6708(11) Å, V=1483,6(2) ų. Для Z=4 и молекулярной массы, определенной по структурной формуле и равной 257,79, рассчитанная плотность составляет 1,15 г·см³. Значение согласно расчету методом DENZO/SCALEPACK составляет 0,68° (<1 ср., <2 плохо), что свидетельствует о среднем качестве кристалла. Пространственную группу определяют, используя программу ABSEN. В соответствии с систематическим присутствием:

h00 h=2n

0k0 k=2n

001 1=2n

и согласно уточнению с использованием метода наименьших квадратов, определена следующая пространственная группа: P2 ₁2₁2₁ (номер 19).

Получены данные до максимального значения угла 2 , составляющего 55,0°, при температуре 343±1 К.

В таблице 3 приведены сравнительные данные для образцов, полученных согласно примерам 12 и 13.

Таблица 3
	Модификация А (моноклинная)	Модификация В (орторомбическая)
Формула	C14H24C1NO	C14H24C1NO
Молекулярная масса / г/моль	257,79	257,79
Пространственная группа	Номер 4, P21	Номер 19, P2 12121
Z (число единиц)	4	4
а/Å	7,110(3)	7,0882(3)
b/Å	11,615(4)	11,8444(6)
с/Å	17,425(6)	17,6708(11)
/°	90	90
/°	95,00(3)	90
/°	90	90
Объем элементарной ячейки /Å3	1434	1484
Плотность (расчетная) / г/см3	1,20	1,15

Полученные данные для модификации В представлены в общепринятом формате - в виде документа в общепринятом формате ".cif" - в виде файла кристаллографической информации, приводятся данные для всех внутримолекулярных расстояний, которые указаны ниже в таблице 4.

Таблица 4: Характеристики модификации В, представленные в формате ".cif" (расчет структуры с помощью программы SHELXL97).

Пример 14: рамановские спектры модификаций А и В

Модификации А и В исследуют методом рамановской спектроскопией. Используют рамановский спектрометр «Bruker Raman FT 100». Рамановский микроскоп представляет собой микроскоп системы «Renishaw 1000 System», объектив с увеличением 20х. Большое рабочее расстояние, диодный лазер 785 нм. Рамановская спектроскопия позволяет выявить четкие отличия между модификациями А и В. Различия между спектрами двух модификаций наблюдаются во всем спектральном диапазоне (3200-50 см^-1 ), но различия в области 800-200 см^-1 являются наиболее существенными.

Кроме того, образцы исследовали методом рамановской микроскопии. Спектры обеих модификаций также различаются. В данном случае спектры снимали в диапазоне волновых чисел 2000-100 см^-1.

Пример 15: Исследование порошковой рентгеновской дифракции при различных температурах

Проведены эксперименты в отношении порошковой рентгеновской дифракции при изменяющейся температуре для получения таким образом модификации В из модификации А. Модификация А превращается в модификацию В при температуре от 40-50°С в процессе эксперимента. Этот результат является обратимым, и модификация В превращается в модификацию А при более низкой температуре.