инфузионная система для радиофармпрепаратов на основе рубидия-82 из генератора

Формула изобретения

Инфузионная система для радиофармпрепаратов на основе рубидия-82 из генератора, состоящая из емкости с элюентом, генератора ⁸²Rb с колонкой с сорбентом, имеющей входное и выходное отверстия с установленными в них трубками для входа элюента и выхода элюата, насоса для элюирования колонки с сорбентом, трубопроводов, стерилизующих фильтров и трехходовых кранов, отличающаяся тем, что насос для элюирования представляет собой инжекционную шприцевую систему со стерильным одноразовым шприцом, первый трехходовой кран соединен через трубопроводы с емкостью с элюентом, насосом для элюирования и через стерилизующий фильтр с входным фитингом колонки генератора, второй закреплен на выходном фитинге колонки генератора и соединен со шприцом и трубопроводом для транспортировки элюата, причем на конце трубопровода расположен стерилизующий фильтр и третий трехходовой кран, соединенный с однонаправленным клапаном с катетером для внутривенной инфузии и шприцем, при этом стерилизующие фильтры снабжены встроенными воздушными клапанами.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицинской технике, а именно к средствам инфузии пациентам радиофармпрепаратов для проведения диагностики широкого спектра заболеваний методом позитронно-эмиссионной томографии.

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) - одно из наиболее бурно развивающихся направлений современной ядерной медицины, позволяющая визуализировать метаболизм миокарда, выявлять злокачественные новообразования, очаги воспаления и другие патологические процессы.

Использование ПЭТ требует применения радиофармпрепаратов (РФП), меченных ультракороткоживущими позитрон-излучающими радионуклидами, которые нарабатывают с использованием циклотронов. Периоды полураспада таких радионуклидов составляют минуты или десятки минут. В силу этого в непосредственной близости от диагностического ПЭТ центра должен располагаться циклотронно-радиофармацевтический комплекс, включающий циклотрон, радиохимическую лабораторию, т.е. весьма дорогостоящее и потенциально опасное производство, что в значительной степени сдерживает быстрое распространение метода ПЭТ.

Хорошей альтернативой циклотронным РФП является производство РФП для ПЭТ на основе генераторных радионуклидов. Принцип действия генератора основан на свойствах так называемой генераторной пары радионуклидов - материнского и дочернего. При этом материнский радионуклид должен обладать периодом полураспада, значительно превышающим период полураспада дочернего (целевого) радионуклида.

Работа генераторов сорбционного типа основана на том, что материнский радионуклид должен в определенных условиях прочно удерживаться сорбентом, а дочерний - легко элюироваться.

В настоящей работе целевым является ультракороткоживущий радионуклид - рубидий-82 (период полураспада 1,25 мин), являющийся позитронным излучателем, который с успехом применяют в ПЭТ. Рубидий-82 образуется при распаде материнского радионуклида - стронция-82 (период полураспада 25,5 суток). Материнский радионуклид, являющийся по своей химической природе двухзарядным катионом в нейтральной водной среде, хорошо удерживается сорбентом - метаоловянной кислотой, находящейся в генераторной колонке, а дочерний радионуклид легко элюируется из генератора раствором натрия хлорида. В результате при элюировании генераторной колонки стерильным апирогенным изотоническим раствором натрия хлорида образуется РФП «Рубидия хлорид, ⁸² Rb, из генератора», готовый к применению.

Период полураспада материнского радионуклида обеспечивает работоспособность генератора в течение не менее 2 месяцев; период полураспада дочернего радионуклида (рубидия-82), составляющий 1,25 мин, обеспечивает минимальные радиационные нагрузки на пациента в ходе диагностической процедуры. Однако малый период полураспада рубидия-82 создает и некоторые неудобства при его клиническом использовании - для обследования пациента его необходимо вводить в кровоток пациента непосредственно из генератора с помощью специальной инфузионной системы. Описано несколько вариантов таких систем (СА 2562453 А1, 2007; WO 2008/1403510 А1, 2008). Все они являются компьютеризированными автоматическими системами и отличаются большой сложностью, высокой ценой и малой надежностью.

Наиболее близкой к настоящему изобретению является автоматизированная стронций-рубидиевая инфузионная система по патенту WO 2008/140351 А1, взятая нами в качестве прототипа. Для лучшего понимания схема инфузионной системы прототипа приведена на рисунке 1, где 1 - емкость с элюентом; 2, 3, 4, 5 - трехходовые клапаны; 6, 7 - датчики активности; 8, 9 - датчики давления; 10 - шприцевой насос; 11 - стронций-рубидиевый генератор; 12 - блок контроля и управления; 13 - датчик веса; 14 - удаленный компьютер; 15, 16 - фильтры; 17, 18 - детекторы воздушных пузырьков; 19 - средство для инфузии элюата пациенту (игла); 20 - сборник отходов элюента и элюата.

Данная стронций-рубидиевая инфузионная система содержит таким образом емкость с элюентом, стронций-рубидиевый генератор с фильтром и датчиком давления на входе, средство для инфузии элюата пациенту, соединенные системой транспортировки с трубопроводами и двумя трехходовыми клапанами, средства для измерения радиоактивности и блок контроля и управления. Причем емкость с элюентом через первое и второе отверстия первого трехходового клапана соединена со шприцевым насосом, первое отверстие второго трехходового клапана подключено трубопроводами через второй фильтр к средству для инфузии элюата пациенту, а второе отверстие - к сборнику отходов. В систему дополнительно введены третий и четвертый трехходовые клапаны, первый и второй детекторы воздушных пузырьков, подключенные к блоку контроля и управления, связанному с компьютером, при этом третий трехходовой клапан связан первым и вторым отверстиями через трубопроводы с третьим отверстием первого трехходового клапана и входом стронций-рубидиевого генератора, соответственно. Выход генератора подключен к первому отверстию четвертого трехходового клапана, причем третье отверстие третьего клапана и второе отверстие четвертого клапана связаны трубопроводом, первый детектор воздушных пузырьков установлен на трубопроводе между емкостью с элюентом и первым отверстием первого клапана, а второй детектор установлен на трубопроводе между третьими отверстиями четвертого и второго клапанов. Средства для измерения радиоактивности включают первый и второй датчики активности. При этом первый датчик активности размещен на трубопроводе между третьими отверстиями четвертого и второго клапанов и выполнен в виде бета-детектора. Радиационная защита средства для сбора и хранения излишков элюата может быть выполнена в виде защитного бокса, включающего средство контроля веса отходов в виде датчика усилия, а в отверстии защитного бокса установлен второй датчик активности для определения уровня радиоактивности отходов в виде гамма-детектора. Колонка стронций-рубидиевого генератора имеет радиационную защиту, включающую, предпочтительно, внешний основной и транспортный защитные контейнеры, при этом основной защитный контейнер стационарно установлен на полке тележки. Система устанавливается в закрытом перемещаемом корпусе. Кроме того, корпус снабжен сдвигающейся столешницей.

Эта стронций-рубидиевая инфузионная система обеспечивает получение элюата, его стерилизацию и с высокой точностью выполнение дистанционного проведения контролируемой инфузии РФП, меченных ⁸²Rb, с автоматическим контролем величины вводимой активности. Система снабжена датчиками радиоактивности, давления и наличия пузырьков, устройством для взвешивания отходов.

К недостаткам ее следует отнести то, что система сложна, перенасыщена элементами, наличие которых не всегда является необходимым. Так, включенный в систему датчик пузырьков воздуха фиксирует наличие воздуха в трубопроводах, но при отсутствии механизма удаления этих пузырьков может лишь заблокировать систему, что может стать причиной остановки элюирования генератора. Устройство для взвешивания отходов и датчик давления на линии выхода элюата из колонки, на наш взгляд, излишни. Эти элементы лишь усложняют и удорожают всю систему. Излишняя сложность системы может приводить к нестабильности ее работы и трудностям при ее транспортировке. Также в прототипе не указано, как создается и поддерживается стерильность генератора. От сохранения стерильности генератора на протяжении срока его годности зависит апирогенность РФП. Медицинские учреждения, в планы которых входит применение в диагностической практике элюата генератора, вынуждены покупать такую дорогостоящую систему в готовом виде, для использования которой требуется высококвалифицированный персонал.

Что касается неавтоматизированных систем, которые можно собирать непосредственно в ПЭТ центрах, они нам не известны.

Задача настоящего изобретения состояла в создании неавтоматизированной инфузионной системы, собираемой непосредственно в ПЭТ центрах.

Технический результат изобретения состоит в обеспечении безопасности пациента от эмболии при сохранении скорости подачи элюата.

Этот результат достигается тем, что в известной системе для инфузии РФП «Рубидия хлорид, ⁸²Rb, из генератора», состоящей из емкости с элюентом, генератора ⁸²Rb с колонкой с сорбентом, имеющей входное и выходное отверстия с установленными в них трубками для входа элюента и выхода элюата, насоса для элюирования колонки с сорбентом, трубопроводов, стерилизующих фильтров и трехходовых кранов, согласно изобретению, насос для элюирования представляет собой инжекционную шприцевую систему со стерильным одноразовым шприцом, первый трехходовой кран соединен через трубопроводы с емкостью с элюентом, насосом для элюирования и через стерилизующий фильтр с входным фитингом колонки генератора, второй закреплен на выходном фитинге колонки генератора и соединен со шприцом и трубопроводом для транспортировки элюата, причем на конце трубопровода расположен стерилизующий фильтр и третий трехходовой кран, соединенный с однонаправленным клапаном с катетером для внутривенной инфузии и шприцем, при этом стерилизующие фильтры снабжены встроенными воздушными клапанами.

Инжекторная система обеспечивает постоянную заданную скорость подачи элюента, что гарантирует введение необходимой дозы элюата пациенту. Трехходовые краны служат: первый - для заполнения насоса элюентом из емкости и соединения насоса с входным фитингом колонки генератора через стерилизующий фильтр и трубопровод; второй, закрепленный на выходном фитинге колонки и соединенный со шприцем и трубопроводом, обеспечивает заполнение трубопровода элюентом и вытеснение из него воздуха с помощью шприца. Третий трехходовой кран, соединенный с однонаправленным клапаном с катетером и шприцем, обеспечивает заполнение катетера, направляющего элюент к пациенту, и вытеснение из него воздуха. При этом наличие однонаправленного клапана исключает возможность попадания крови пациента в систему. Наличие вышеуказанных стерилизующих фильтров (типа «Vented Millex-GS»), снабженных внутренними воздушными клапанами, обеспечивает удаление микропузырьков воздуха из трубопроводов, что предотвращает попадание воздуха в кровоток (эмболию), а также блокирование системы. Стерильность РФП «Рубидия хлорид, ⁸²Rb, из генератора» достигается использованием стерильного раствора элюата, стерильных одноразовых элементов и стерилизующих фильтров. Стерильность самого генератора и связанная с ней апирогенность элюата достигаются термической стерилизацией генераторной колонки, заполненной сорбентом, проведением всех операций по зарядке генератора и сборке системы в асептических условиях. При длительной эксплуатации генератора сохранение стерильности осуществляется благодаря тому, что происходит самостерилизация гамма-излучением радионуклидов, находящихся в генераторной колонке.

Для лучшего понимания нашего изобретения приводим схему предлагаемой инфузионной системы (рис.2), где 1 - генератор рубидия; 2 - насос; 3 - первый стерильный трехходовой кран; 4 - стерилизующий фильтр; 5 - емкость с элюентом; 6 - трубопровод; 7 - второй стерильный трехходовой кран; 8 - стерильный шприц; 9 - трубопровод; 10 - стерилизующий фильтр; 11 - стерильный однонаправленный клапан; 12 - катетер для внутривенной инфузии; 13 - стерильный шприц; 14 - третий стерильный трехходовой кран; 15 - входной фитинг генератора; 16 - выходной фитинг генератора.

Работа заявленной системы осуществляется следующим образом. Для подготовки системы к работе собирают генераторную колонку, заполняют ее сорбентом, колонку подвергают термической стерилизации, на время стерилизации входной и выходной фитинги заглушают. Далее в асептических условиях осуществляют сборку генератора и проводят зарядку колонки материнским радионуклидом.

Инфузионную систему собирают в процедурной ПЭТ центра из стандартных стерильных элементов одноразового использования в соответствии с приведенной схемой (рис.2). К первому трехходовому крану (3) присоединяют емкость с элюентом (5), насос (2), стерилизующий фильтр (4) с трубопроводом для подачи элюента (6), трубопровод заполняют элюентом с помощью насоса (2) и подсоединяют к входному фитингу (15) генератора. На выходном фитинге (16) генератора укрепляют второй трехходовой кран (7), к которому присоединяют шприц с элюентом (8), трубопровод (9) со стерилизующим фильтром (10). К концу трубопровода (10) присоединяют третий трехходовой кран (14) с установленными на нем шприцем (13), стерильным однонаправленным клапаном (11) и катетером (12). Линию транспортировки элюата заполняют стерильным апирогенным элюентом с помощью одноразовых шприцов (8, 13) через трехходовые краны (7, 14). Система готова к работе.

Элюирование генератора осуществляется следующим образом: элюент из емкости (5) через первый трехходовой кран (3) попадает в насос (2), с помощью которого заданный объем элюента с заданной скоростью прокачивается через стерилизующий фильтр (4), трубопровод (6) и генератор (1), элюирует из него рубидий-82. Элюат через второй трехходовой кран (7), трубопровод (9), стерилизующий фильтр (10), третий трехходовой кран (14), однонаправленный клапан (11) и катетер для внутривенной инфузии (12) попадает в кровоток пациента.

Дозу препарата, необходимую для проведения диагностической процедуры, определяет врач-диагност, исходя из медицинских показаний.

Активность элюата зависит от активности материнского радионуклида в генераторе на дату элюирования и параметров элюирования.

Перед началом диагностических процедур проводят калибровку инфузионной системы, т.е. подбор скорости и времени элюирования.

Генератор элюируют при параметрах (скорость, время), выбранных при первичной оценке, базирующейся на активности материнского радионуклида на дату элюирования. Элюат собирают во флакон, помещенный в измерительную камеру радиометра (например, дозкалибратор «Curiementor 3/4»). Одновременно с началом элюирования начинают измерение активности, поступающей во флакон. Измерения проводят с максимально возможной частотой (обычно каждые 3÷5 секунд), регистрируя время проведения каждого измерения в течение всего элюирования и после его окончания, до тех пор, пока значение активности во флаконе не начнет уменьшаться.

Используя полученные данные, рассчитывают суммарную элюированную активность (A _S) с учетом распада рубидия-82 во время элюирования по формуле:

A_S=( А_i-А_i-1ехр(-log₂ t_i/76))/K,

где

А_i - результат i-го измерения активности элюата, МБк;

А_i-1 - результат предыдущего измерения активности элюата, МБк;

t_i - временной промежуток между двумя последовательными измерениями активности, с;

K - поправочный коэффициент (K=1,03 при измерении активности при помощи дозкалибратора на канале фтор-18, K=0,548 - на канале кобальт-60).

Метод калибровки с пробными элюированиями для измерения активности позволяет пользоваться сертифицированными и проверенными средствами измерения (дозкалибратор).

Ранее нами была защищена схема инфузионной системы как полезная модель «2010134039/14», которая являлась опытным образцом. Апробация опытного образца показала, что система нуждается в доработке. Доработанная система хорошо зарекомендовала себя при проведении клинических испытаний РФП «Рубидия хлорид, ⁸²Rb, из генератора» и заявляется нами в виде настоящего изобретения.

С использованием заявленной системы были проведены клинические испытания РФП «Рубидия хлорид, ⁸²Rb, из генератора» (разрешение Росздравнадзора на клинические исследования № 349 от 21 августа 2009 г.).

Предлагаемая нами система по сравнению с известными обладает рядом преимуществ:

1) простое конструктивное решение, отсутствие в системе сложной сети трубопроводов, датчиков, исполнительных механизмов, контроллеров и компьютеров делает ее дешевой и надежной при эксплуатации;

2) доступность для широкого клинического применения: все элементы системы являются стандартными изделиями медицинского применения, повсеместно применяющимися в медицинской практике, большая часть элементов одноразового использования. Система может быть с легкостью собрана в любом медицинском учреждении.

Данная инфузионная система разработана в Отделе циклотронных радиофармпрепаратов РНЦРХТ совместно с Учреждением Российской Академии наук Институт ядерных исследований РАН и прошла клиническую апробацию в отделении ПЭТ РНЦРХТ с положительным результатом.