способ получения (13c2-карбонил)диметилфталата

Формула изобретения

1. Способ получения (¹³С₂-карбонил)диметилфталата, заключающийся в карбонилировании 1,2-дибромбензола монооксидом углерода ¹³СО в метаноле при температуре 100-150°С, давлении не выше 1,0 МПа в присутствии каталитической системы, содержащей ацетат палладия и фосфиновый лиганд, взятые в мольном соотношении 1:0,5-1:10, в присутствии триэтиламина или ацетата натрия.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве лиганда используют 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен или трифенилфосфин.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к органической химии, в частности, к способам получения эфиров ароматических дикарбоновых кислот, содержащих стабильные изотопы углерода ¹³C, в частности - (¹³C₂-карбонил)диметилфталата. Последний может служить сырьем для получения (¹³C₂ -карбокси)фталевой кислоты. Данные соединения используются для получения ряда средств диагностики и терапии опухолей.

Анализ научно-технической литературы показывает, что наиболее подходящим способом для получения эфиров ароматических дикарбоновых кислот является карбонилирование дигалоидпроизводных ароматических соединений в присутствии катализаторов. Поскольку указанные способы получения (¹³C₂-карбонил)-диметилфталата или (¹³C₂-карбокси)фталевой кислоты в литературе не обнаружены, в качестве аналогов приводим ряд способов получения немеченых дикарбоновых ароматических кислот и их эфиров методами карбонилирования дигалоидпроизводных ароматических и гетероароматических соединений.

Известно, что при карбонилировании 2,3-дихлорпиридина (патент ЕР 282266; кл. С07С 67/36; 1988 г.) в присутствии каталитической системы PdCl₂/1,4-бис(дифенил-фосфино)бутан, карбоната натрия и этанола в бензоле при 250°С и 50 атм СО за 3 часа выход 2,3-диэтоксикарбонилпиридина составляет менее 2%. К недостаткам процесса можно отнести очень жесткие условия проведения реакции, низкий выход продукта и низкую производительность катализатора: 1,2 моль/моль·ч.

Однако в случае 5-метоксиметил-2,3-дихлорпиридина (Bessard Y., Roduit J.P. - Tetrahedron, 1999, V.55, № 2, p.393-404) в присутствии каталитической системы Pd(OAc) ₂/1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (dppf) и ацетата натрия в этаноле при 160°С и 15 атм СО за 5 часов был получен диэфир с селективностью 99% (выход выделенного продукта - 90%). К преимуществам данного способа можно отнести высокую скорость реакции, высокие селективность и выход продукта. К недостаткам, как и предыдущем способе, можно отнести довольно высокое давление СО и высокую температуру процесса.

Известно, что 1,8-дийоднафталин в процессе аминокарбонилирования с первичными или вторичными аминами в присутствии каталитической системы Pd(OAc) ₂/PPh₃=1:2 в диметилформамиде превращается в производные 1,8-нафталиндикарбоновой кислоты - диамиды и N-замещенные нафталимиды (Takács A., Ács P., Kollár L. - Tetrahedron, 2008, V.64, № 6, р.983-987). Реакция протекает при невысокой температуре (50°С). Однако недостатком процесса, как и в первом способе, является низкая скорость реакции; так, при давлении 40 атм процесс проводят 24 часа с выходом продуктов не более 72%. При этом производительность катализатора, рассчитанная на основании приведенных данных, составляет 0,83 моль/моль·ч. При атмосферном давлении скорость еще более снижается; при этом можно обеспечить относительно высокий выход выделенного продукта (до 87%), однако происходит частичная дезактивация катализатора с выпадением металлического палладия, поэтому авторы рекомендуют проводить процесс при давлении 40 атм. Но необходимо отметить, что в синтезе меченых соединений нецелесообразно использовать высокое давление ¹³CO по экономическим соображениям.

Известен способ получения фталевой и терефталевой кислот карбонилированием 1,2-дийодбензола и 1,4-дийодбензола (Pri-Bar I., Alper Н. - J. Org. Chem., 1989, V.54, № 1, P.36-38) в присутствии ацетата палладия (Pd(OAc) ₂) и трифенилфосфина (PPh₃), взятых в соотношении 1:3, а также бензоата натрия (прототип). В качестве растворителя используется диметилформамид. Реакция протекает в мягких условиях (95°С и 2,7 атм СО). К недостаткам способа можно отнести низкую скорость реакции и невысокий выход кислот: за 18 часов выход фталевой и терефталевой кислот составил соответственно 55 и 70%. Производительность катализатора по фталевой кислоте, рассчитанная на основании приведенных данных, составляет 0,3 моль/моль·ч.

В данном изобретении решается задача разработки способа получения (¹³C₂ -карбонил)диметилфталата в мягких условиях, с высокой производительностью катализатора, высоким выходом и изотопной чистотой продукта не менее 98%.

Поставленная задача решается тем, что диметилфталат со стабильными изотопами углерода ¹³ C в карбонильных группах получают реакцией карбонилирования 1,2-дибромбензола монооксидом углерода ¹³CO в метаноле при температуре 100-150°С и давлении, не превышающем 1,0 МПа, в присутствии каталитической системы, содержащей ацетат палладия и фосфиновый лиганд взятые в соотношении 1:0,5-1:10, с добавлением триэтиламина или ацетата натрия. Кроме того, поставленная задача решается тем, что в качестве фосфинового лиганда используют 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен или трифенилфосфин.

При отклонении от указанных пределов значений параметров процесса выход (¹³С ₂-карбонил)диметилфталата уменьшается. В частности, при уменьшении температуры и увеличении мольного содержания фосфинового лиганда в каталитической системе резко снижается скорость процесса, с другой стороны, с ростом температуры, увеличением давления или снижением содержания лиганда наблюдается дезактивация катализатора с выпадением металлического палладия.

Из полученного (¹³C₂-карбонил)диметилфталата путем кислотного гидролиза может быть получена (¹³C₂-карбокси)фталевая кислота с изотопной чистотой 99,3%. Следует отметить, что для определения изотопной чистоты (¹³C₂-карбонил)диметилфталата и (¹³C₂-карбокси)фталевой кислоты их анализируют методом спектроскопии ЯМР на ядрах ¹³C (25°С, раствор в ацетонитриле-d₃). Используют Фурье-спектрометр ЯМР «AVANCE 600» с рабочей частотой 150,9 МГц.

Нижеприведенные примеры иллюстрируют предлагаемое изобретение.

Пример 1

В реактор загружают 0,1 г (0,44 ммоль) ацетата палладия, 0,22 г (0,4 ммоль) dppf, 45 мл метанола, 4,9 мл (35 ммоль) триэтиламина и 2 мл (16,6 ммоль) 1,2-дибромбензола. Затем реактор заполняют монооксидом углерода ¹³CO (с изотопной чистотой не менее 99%), включают перемешивание и нагревают до температуры 100°С. Затем доводят давление до рабочего (1,0 МПа). Через 8 часов выключают перемешивание и обогрев, охлаждают реактор до комнатной температуры (давление составляет 0,49 МПа) и сбрасывают непрореагировавший газ в специальный баллон. Реактор разгружают и анализируют реакционную смесь методом газо-жидкостной хроматографии (ГЖХ).

Полученный (¹³C₂-карбонил)диметилфталат выделяют из реакционной массы экстракцией четыреххлористым углеродом с последующей вакуумной дистилляцией.

Степень превращения 1,2-дибромбензола по данным хроматографического анализа составляет 99,9%. Селективность реакции по (¹³C₂-карбонил)диметилфталату - 99%. Полученный (¹³C₂-карбонил)диметилфталат имеет показатель преломления n²⁰ _D=1,515 (лит. данные: 1,512-1,516). Выход выделенного (¹³C₂-карбонил)диметилфталата в расчете на взятый 1,2-дибромбензол составляет 94,5%. Производительность катализатора составляет 4,0 моль/моль·ч.

Изотопная чистота (¹³C₂-карбонил)диметилфталата составляет 99,3%.

При необходимости (¹³ C₂-карбокси)фталевую кислоту получают кислотным гидролизом (¹³C₂-карбонил)диметилфталата, очищают перекристаллизацией из воды и высушивают.

Температура плавления полученной (¹³C₂-карбокси)фталевой кислоты составляет 205-210 °C (лит. данные: 206-211°С с разложением), содержание основного вещества по данным ПМР - 99,6%. Инфракрасный спектр фталевой кислоты, зарегистрированный на FT-IR спектрофотометре Nicolet 6700 в таблетках из KBr, соответствовал спектру образца базы данных SDBS, записанному в области 400-4000 см^-1 между пластинами KBr. Основные полосы поглощения выделенной (¹³C₂-карбокси)фталевой кислоты, см^-1: 2891 ср., 1686 о.с., 1404 с.,1282 о.с., 1072 с., 907 ср., 740 с.

Выход выделенной (¹³ C₂-карбокси)фталевой кислоты составляет 77%. Изотопная чистота - 99,3%.

Пример 2

Реакцию проводят так же, как в примере 1, но при давлении ¹³ CO 0,65 МПа, и проводят в течение 4,5 часов. По данным ГЖХ анализа конверсия 1,2-дибромбензола составляет 97,5%. Селективность по (¹³C₂-карбонил)диметилфталату - 98,6%. Выход - 90%. Изотопная чистота выделенного диметилфталата составляет 99,1%. Производительность катализатора составляет 8,0 моль/моль·ч.

Пример 3

Реакцию проводят так же, как в примере 1, но в течение 3 часов при давлении ¹³ CO 0,2 МПа, которое поддерживается постоянным в течение всего опыта.

Конверсия исходного 1,2-дибромбензола составляет 84,3%. Селективность реакции по (¹³C₂-карбонил)диметилфталату составляет 93%. Выход - 74%. В ходе реакции катализатор стабилен и не разрушается с выделением металлического палладия. Изотопная чистота выделенного диметилфталата составляет 99%. Производительность катализатора составляет 9,9 моль/моль·ч.

Пример 4

В реактор загружают 0,036 г (0,16 ммоль) ацетата палладия, 0,05 г (0,09 ммоль) dppf, 10 мл метанола, 0,86 г (6,3 ммоль) ацетата натрия и 0,36 мл (3,0 ммоль) 1,2-дибромбензола. Реакцию проводят под давлением ¹³CO 0,5 МПа, при температуре 150°С в течение 9 часов. Конверсия 1,2-дибромбензола составляет 95%. Селективность - 93%. Выход (¹³C₂-карбонил)диметилфталата - 83%. Изотопная чистота выделенного диметилфталата составляет 99,1%. Производительность катализатора составляет 1,7 моль/моль·ч.

Пример 5

Реакцию проводят так же, как в примере 1, однако исходное давление ¹³CO составляет 0,7 МПа, температура поддерживается 130°С, мольное соотношение Pd(OAc)₂ и трифенилфосфина взято 1:10 и проводят реакцию в течение 6,5 часов в присутствии триэтиламина. Конверсия 1,2-дибромбензола составляет 96,8%. Селективность по (¹³C₂ -карбонил)диметилфталату - 96,3%. Выход выделенного (¹³ C₂-карбонил)диметилфталата в расчете на взятый 1,2-дибромбензол составляет 91%. Изотопная чистота выделенного продукта составляет 99%. Производительность катализатора составляет 5,3 моль/моль·ч.

Таким образом, разработанный способ позволяет получать (¹³C₂-карбонил)-диметилфталат в одну стадию из доступного сырья (1,2-дибромбензол) в мягких условиях с высокими выходом, селективностью и изотопной чистотой не ниже 99%. Метод характеризуется достаточно высокой производительностью катализатора, а отсутствие дополнительного растворителя (синтез проводят в растворе реагента - метанола) также повышает производительность процесса синтеза диметилфталата. При этом катализатор стабилен (не разлагается с выделением металлического палладия) вплоть до полного завершения реакции.

При необходимости из полученного продукта легко получить (¹³C₂ -карбокси)фталевую кислоту с изотопной чистотой 99% методом кислотного гидролиза.