способ получения стимулятора апоптоза авт-263

Формула изобретения

1. Способ получения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли, включающий:

(e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и первого восстановителя, выбранного из группы, включающей триацетоксиборогидрид натрия, цианоборогидрид натрия и их сочетания, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата;

(f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и водного раствора третьего основания, выбранного из группы, включающей гидроксид натрия, гидроксид калия и их сочетания, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида и первого связывающего реагента, выбранного из группы, включающей 1-этил-3-(3-(диметиламино)пропил)-карбодиимидгидрохлорид, N,N -дициклогексилкарбодиимид, N,N -диизопропилкарбодиимид, 1,1 -карбонилдиимидазол и любое их сочетание, с или без четвертого основания, выбранного из группы, включающей 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ен, трет-бутоксид калия и их сочетания, и с или без первого вспомогательного связывающего реагента, выбранного из группы, включающей 4-диметиламинопиридин, гидроксибензотриазол, 1-гидрокси-7-аза-бензотриазол и любое их сочетание, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

2. Способ по п.1, включающий:

(a) взаимодействие 4,4-диметилциклогексанона, алкилформиата, выбранного из группы, включающей метилформиат, этилформиат, н-пропилформиат, трет-бутилформиат и любое их сочетание, и первого основания, выбранного из группы, включающей гидрид натрия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия и любое их сочетание, с получением (2Е)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2Е)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(b) взаимодействие (2Е)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, второго основания, выбранного из группы, включающей триэтиламин, 2,6-лутидин, пиридин, имидазол, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, диметиланилин и любое их сочетание, и первого реагента силилэфирной защитной группы, выбранного из группы, включающей триметилхлорсилан, трет-бутилхлордиметилсилан, триизопропилхлорсилан, трет-бутилхлордифенилсилан и любое их сочетание, с получением первого защищенного (2Е)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения первого защищенного (2Е)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(c) взаимодействие первого защищенного (2Е)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона и 4-хлорфенилмагнийбромида с получением первого защищенного (2Е)-1-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанола; с выделением или без выделения первого защищенного (2Е)-1-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанола; и

(d) взаимодействие первого защищенного (2Е)-1-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанола и первой кислоты, выбранной из группы, включающей тетра-н-бутиламмонийфторид, трифторуксусную кислоту, хлористоводородную кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, серную кислоту и любое их сочетание, с получением 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, с выделением или без выделения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида;

(e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и первого восстановителя, выбранного из группы, включающей триацетоксиборогидрид натрия, цианоборогидрид натрия и их сочетания, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата;

(f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и водного раствора третьего основания, выбранного из группы, включающей гидроксид натрия, гидроксид калия и их сочетания, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, первого связывающего реагента, выбранного из группы, включающей 1-этил-3-(3-(диметиламино)пропил)-карбодиимидгидрохлорид, N,N -дициклогексилкарбодиимид, N,N -диизопропилкарбодиимид, 1,1 -карбонилдиимидазол и любое их сочетание, и, необязательно, первого вспомогательного связывающего реагента, выбранного из группы, включающей 4-диметиламинопиридин, гидроксибензотриазол, 1-гидрокси-7-аза-бензотриазол и любое их сочетание, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

3. Способ по п.1, включающий:

(а) взаимодействие 4,4-диметилциклогексанона, алкилформиата, выбранного из группы, включающей метилформиат, этилформиат, н-пропилформиат, трет-бутилформиат и любое их сочетание, и первого основания, выбранного из группы, включающей гидрид натрия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия и любое их сочетание, с получением (2Е)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2Е)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(b) взаимодействие (2Е)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, второго основания, выбранного из группы, включающей триэтиламин, 2,6-лутидин, пиридин, имидазол, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, диметиланилин и любое их сочетание, и первого реагента силилэфирной защитной группы, выбранного из группы, включающей триметилхлорсилан, трет-бутилхлордиметилсилан, триизопропилхлорсилан, трет-бутилхлордифенилсилан и любое их сочетание, с получением первого защищенного (2Е)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения первого защищенного (2Е)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(c) взаимодействие первого защищенного (2Е)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона и 4-хлорфенилмагнийбромида с получением первого защищенного (2Е)-1-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанола; с выделением или без выделения первого защищенного (2Е)-1-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанола; и

(d) взаимодействие первого защищенного (2Е)-1-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанола и первой кислоты, выбранной из группы, включающей тетра-н-бутиламмонийфторид, трифторуксусную кислоту, хлористоводородную кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, серную кислоту и любое их сочетание, с получением 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, с выделением или без выделения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида;

(e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и первого восстановителя, выбранного из группы, включающей триацетоксиборогидрид натрия, цианоборогидрид натрия и их сочетания, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата;

(f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и водного раствора третьего основания, выбранного из группы, включающей гидроксид натрия, гидроксид калия и их сочетания, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты;

(m) взаимодействие 2-фторбензолсульфонилхлорида и первого фторидного источника, выбранного из группы, включающей тетра-н-бутиламмонийфторид, фторид калия и их сочетание, с получением 2-фторбензолсульфонилфторида, с выделением или без выделения 2-фторбензолсульфонилфторида;

(n) взаимодействие 2-фторбензолсульфонилфторида, реагента Рупперта (CH₃SiCF₃) и второго фторидного источника, выбранного из группы, включающей трис(диметиламино)сульфонийдифтортриметилсиликат, тетра-н-бутиламмонийфторид, фторид цезия, тетрабутиламмонийтрифенилдифторсиликат, и тетрабутиламмонийтрифенилдифторсиликат и любое их сочетание, с получением 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола, с выделением или без выделения 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола;

(о) взаимодействие 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола и хлорсульфоновой кислоты с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида;

(р) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида и первого источника NH₃, выбранного из группы, включающей водный раствор гидроксида аммония, раствор аммония в метаноле, аммонийкарбамат, раствор аммония в изопропиловом спирте. гексаметилдисилазан и их любое сочетание, с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида;

(q) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, (1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропиламина и шестого основания, включающего триэтиламин, с получением 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, первого связывающего реагента, выбранного из группы, включающей 1-этил-3-(3-(диметиламино)пропил)-карбодиимидгидрохлорид, N,N -дициклогексилкарбодиимид, N,N -диизопропилкарбодиимид, 1,1 -карбонилдиимидазол и любое их сочетание, и, необязательно, первого вспомогательного связывающего реагента, выбранного из группы, включающей 4-диметиламинопиридин, гидроксибензотриазол, 1-гидрокси-7-аза-бензотриазол и любое их сочетание, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

4. Способ по п.1, включающий:

(a) взаимодействие 4,4-диметилциклогексанона, алкилформиата, выбранного из группы, включающей метилформиат, этилформиат, н-пропилформиат, трет-бутилформиат и любое их сочетание, и первого основания, выбранного из группы, включающей гидрид натрия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия и любое их сочетание, с получением (2Е)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2Е)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(b) взаимодействие (2Е)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, второго основания, выбранного из группы, включающей триэтиламин, 2,6-лутидин, пиридин, имидазол, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, диметиланилин и любое их сочетание, и первого реагента силилэфирной защитной группы, выбранного из группы, включающей триметилхлорсилан, трет-бутилхлордиметилсилан, триизопропилхлорсилан, трет-бутилхлордифенилсилан и любое их сочетание, с получением первого защищенного (2Е)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения первого защищенного (2Е)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(c) взаимодействие первого защищенного (2Е)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона и 4-хлорфенилмагнийбромида с получением первого защищенного (2Е)-1-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанола; с выделением или без выделения первого защищенного (2Е)-1-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанола; и

(d) взаимодействие первого защищенного (2Е)-1-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанола и первой кислоты, выбранной из группы, включающей тетра-н-бутиламмонийфторид, трифторуксусную кислоту, хлористоводородную кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, серную кислоту и любое их сочетание, с получением 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, с выделением или без выделения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида;

(e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и первого восстановителя, выбранного из группы, включающей триацетоксиборогидрид натрия, цианоборогидрид натрия и их сочетания, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата;

(f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и водного раствора третьего основания, выбранного из группы, включающей гидроксид натрия, гидроксид калия и их сочения, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты;

(r) взаимодействие первого трифторметансульфината металла, первого источника арилфторида, выбранного из группы, включающей мезитил-2-фторфенилйодонийтрифлат, бис-(2-фторфенил)йодонийалкил-сульфонаты, бис-(2-фторфенил)йодонийарил-сульфонаты, бис-(2-фторфенил)йодонийциклоалкил-сульфонаты, бис-(2-фторфенил)йодонийгетероцикл-сульфонаты, бис-(2-фторфенил)йодонийтетрафторбораты, бис-(2-фторфенил)йодонийгексафторфосфаты и их сочетания, и первого катализатора, выбранного из группы, включающей CuI, Cu₂ O, CuCl, трифторметансульфонатбензоловый комплекс меди (I), трифлат меди, CuSCN, ацетат меди и ацетат палладия(II) отдельно или в сочетании с лигандами, такими как тетраметилэтилендиамин, 4,4 -дитрет-бутил-2,2 -дипиридил, 1,10-фенантролин, 2,9-диметил-1,10-фенантролин, 3,4,7,8-тетраметил-1,10-фенантролин, 4,7-дифенил-1,10-фенантролины, 2-ацетилциклогексанон, N,N-диэтилсалициламид, трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин, 2,2 -бис(дифенилфосфино)-1,1 -бинафтил, 1,1 -бис(дифенилфосфино)ферроцен, 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, трифенилфосфит, трифенилфосфиноксид, диметилметилфосфонат, 1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-илиден, 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)-имидазол-2-илиден, 1,3-бис(1-адамантил)имидазол-2-илиден, 1,3-ди-трет-бутилимидазол-2-илиден и любое их сочетание, с получением 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола, с выделением или без выделения 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола;

(о) взаимодействие 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола и хлорсульфоновой кислоты с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида;

(р) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида и первого источника NH₃, выбранного из группы, включающей водный раствор гидроксида аммония, раствор аммония в метаноле, аммонийкарбамат, раствор аммония в изопропиловом спирте, гексаметилдисилазан и их любое сочетание, с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида;

(q) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, (1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропиламина и шестого основания включающего триэтиламин, с получением 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1 -((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, первого связывающего реагента, выбранного из группы, включающей 1-этил-3-(3-(диметиламино)пропил)-карбодиимидгидрохлорид, N,N -дициклогексилкарбодиимид, N,N -диизопропилкарбодиимид, 1,1 -карбонилдиимидазол и любое их сочетание, и, необязательно, первого вспомогательного связывающего реагента, выбранного из группы, включающей 4-диметиламинопиридин, гидроксибензотриазол, 1-гидрокси-7-аза-бензотриазол и любое их сочетание, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

5. Способ по п.1, включающий:

(a) взаимодействие 4,4-диметилциклогексанона, этилформиата и трет-бутоксида калия с получением (2Е)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2Е)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(b) взаимодействие (2Е)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, триэтиламина и триметилхлорсилана, трет-бутилхлордиметилсилана или триизопропилхлорсилана с получением (2Е)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2Е)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2Е)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2Е)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2Е)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2Е)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(c) взаимодействие (2Е)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2Е)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2Е)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона и 4-хлорфенилмагнийбромида с получением ((2Е)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2Е)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2Е)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола; с выделением или без выделения (2Е)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2Е)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2Е)-2-(((трет-бутил (диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола;

(d) взаимодействие (2Е)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2Е)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2Е)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола и хлористоводородной кислоты с получением 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, с выделением или без выделения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида;

(e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и триацетоксиборогидрида натрия, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата;

(f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и водного раствора гидроксида натрия, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, 1-этил-3-(3-(диметиламино)пропил)-карбодиимидгидрохлорида и 4-диметиламинопиридина, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

6. Способ по п.1, включающий:

(a) взаимодействие 4,4-диметилциклогексанона, этилформиата и трет-бутоксида калия с получением (2Е)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2Е)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(b) взаимодействие (2Е)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, триэтиламина и триметилхлорсилана, трет-бутилхлордиметилсилана или триизопропилхлорсилана с получением (2Е)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2Е)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2Е)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2Е)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2Е)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2Е)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(c) взаимодействие (2Е)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2Е)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2Е)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона и 4-хлорфенилмагнийбромида с получением ((2Е)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2Е)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2Е)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола; с выделением или без выделения (2Е)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2Е)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2Е)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола;

(d) взаимодействие (2Е)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2Е)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2Е)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола и хлористоводородной кислоты с получением 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, с выделением или без выделения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида;

(e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и триацетоксиборогидрида натрия, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата;

(f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и водного раствора гидроксида натрия, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты;

(m) взаимодействие 2-фторбензолсульфонилхлорида и тетра-н-бутиламмонийфторида с получением 2-фторбензолсульфонилфторида, с выделением или без выделения 2-фторбензолсульфонилфторида;

(n) взаимодействие 2-фторбензолсульфонилфторида, реагента Рупперта (CH₃SiCF₃) и трис(диметиламино)сульфонийдифтортриметилсиликата с получением 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола, с выделением или без выделения 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола;

(о) взаимодействие 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола и хлорсульфоновой кислоты с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида;

(р) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида и водного раствора гидроксида аммония с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида;

(q) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, (1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропиламина и триэтиламина с получением 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, 1-этил-3-(3-(диметиламино)пропил)-карбодиимидгидрохлорида и 4-диметиламинопиридина, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

7. Способ по п.1, включающий:

(a) взаимодействие 4,4-диметилциклогексанона, этилформиата и трет-бутоксида калия с получением (2Е)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2Е)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(b) взаимодействие (2Е)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, триэтиламина и триметилхлорсилана, трет-бутилхлордиметилсилана или триизопропилхлорсилана с получением (2Е)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2Е)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2Е)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2Е)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2Е)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2Е)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(c) взаимодействие (2Е)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2Е)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2Е)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона и 4-хлорфенилмагнийбромида с получением ((2Е)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2Е)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2Е)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола; с выделением или без выделения (2Е)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2Е)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2Е)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола;

(d) взаимодействие (2Е)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2Е)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2Е)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола и хлористоводородной кислоты с получением 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, с выделением или без выделения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида;

(e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и триацетоксиборогидрида натрия, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата;

(f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и водного раствора гидроксида натрия, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты;

(r) взаимодействие натрий трифторметансульфината, бис-(2-фторфенил)йодонийтетрафторбората и оксида меди(I) с получением 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола, с выделением или без выделения 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола;

(о) взаимодействие 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола и хлорсульфоновой кислоты с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида;

(р) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида и водного раствора гидроксида аммония с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида;

(q) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, (1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропиламина и триэтиламина с получением 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)- 3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, 1-этил-3-(3-(диметиламино)пропил)-карбодиимидгидрохлорида и 4-диметиламинопиридина, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

8. Способ по п.1, включающий:

(e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и триацетоксиборогидрида натрия, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата;

(f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и водного раствора гидроксида натрия, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, 1-этил-3-(3-(диметиламино)пропил)карбодиимидгидрохлорида и 4-диметиламинопиридина, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2 -(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, включающей (2Е)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанон, (2Е)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанон и (2Е)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанон.

10. Соединение 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегид или его фармацевтически приемлемая соль.

Описание изобретения к патенту

ОБЛАСТЬ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ НАСТОЯЩЕЕ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится, помимо прочего, к новым соединениям и способам синтеза, включая способы, используемые для получения N-ацилсульфонамидных стимуляторов апоптоза.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Новые N-ацилсульфонамидные стимуляторы апоптоза описаны, например, в патентной публикации США 2005/0159427A1, патентной публикации США 7390799 B2 (далее указанной как '799 Патент ) и других документах. Способы синтеза для получения N-ацилсульфонамидных стимуляторов апоптоза описаны в 'Патенте 799 и K. Ding, et al. (Synthesis, 2008, 15, 2398-2404).

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение предлагает, среди прочего, безопасные, эффективные и экономически эффективные способы получения N-ацилсульфонамидных стимуляторов апоптоза.

Один из аспектов настоящего изобретения относится к способу получения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, включающему:

(a) взаимодействие 4,4-диметилциклогексанона, алкилформиата и первого основания с получением (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(b) взаимодействие (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, второго основания и первого реагента силилэфирной защитной группы с получением первого защищенного (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения первого защищенного (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(c) взаимодействие первого защищенного (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона и 4-хлорфенилмагнийбромида с получением первого защищенного (2E)-1-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанола; с выделением или без выделения первого защищенного (2E)-1-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанола; и

(d) взаимодействие первого защищенного (2E)-1-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанола и первой кислоты с получением 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, с выделением или без выделения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида;

(e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и первого восстановителя, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата;

(f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и водного раствора третьего основания, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, первого связывающего реагента и, необязательно, первого вспомогательного связывающего реагента, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, включающему:

(a) взаимодействие 4,4-диметилциклогексанона, алкилформиата и первого основания с получением (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(b) взаимодействие (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, второго основания и первого реагента силилэфирной защитной группы с получением первого защищенного (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения первого защищенного (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(c) взаимодействие первого защищенного (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона и 4-хлорфенилмагнийбромида с получением первого защищенного (2E)-1-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанола; с выделением или без выделения первого защищенного (2E)-1-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанола; и

(d) взаимодействие первого защищенного (2E)-1-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанола и первой кислоты с получением 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, с выделением или без выделения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида;

(e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и первого восстановителя, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата;

(f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и водного раствора третьего основания, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты;

(m) взаимодействие 2-фторбензолсульфонилхлорида и первого фторидного источника с получением 2-фторбензолсульфонилфторида, с выделением или без выделения 2-фторбензолсульфонилфторида;

(n) взаимодействие 2-фторбензолсульфонилфторида, реагента Рупперта (CH₃SiCF₃) и второго фторидного источника, с получением 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола, с выделением или без выделения 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола;

(o) взаимодействие 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола и хлорсульфоновой кислоты с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида;

(p) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида и первого NH₃ источника с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида;

(q) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, (1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропиламина и шестого основания с получением 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, первого связывающего реагента и, необязательно, первого вспомогательного связывающего реагента, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, включающему:

(a) взаимодействие 4,4-диметилциклогексанона, алкилформиата и первого основания с получением (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(b) взаимодействие (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, второго основания и первого реагента силилэфирной защитной группы с получением первого защищенного (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения первого защищенного (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(c) взаимодействие первого защищенного (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона и 4-хлорфенилмагнийбромида с получением первого защищенного (2E)-1-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанола; с выделением или без выделения первого защищенного (2E)-1-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанола; и

(d) взаимодействие первого защищенного (2E)-1-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанола и первой кислоты с получением 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, с выделением или без выделения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида;

(e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и первого восстановителя, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата;

(f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и водного раствора третьего основания, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты;

(r) взаимодействие первого трифторметансульфината металла, первого источника арилфторида и первого катализатора с получением 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола, с выделением или без выделения 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола;

(o) взаимодействие 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола и хлорсульфоновой кислоты с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида;

(p) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида и первого источника NH₃ с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида;

(q) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, (1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропиламина и шестого основания с получением 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, первого связывающего реагента и, необязательно, первого вспомогательного связывающего реагента, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, включающему:

(a) взаимодействие 4,4-диметилциклогексанона, этилформиата и трет-бутоксида калия с получением (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(b) взаимодействие (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, триэтиламина и триметилхлорсилана, трет-бутилхлордиметилсилана или триизопропилхлорсилана с получением (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(c) взаимодействие (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона и 4-хлорфенилмагнийбромида с получением ((2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола; с выделением или без выделения (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола;

(d) взаимодействие (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола и хлористоводородной кислоты с получением 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, с выделением или без выделения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида;

(e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и триацетоксиборогидрида натрия, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата;

(f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и водного раствора гидроксида натрия, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, 1-этил-3-(3-(диметиламино)пропил)-карбодиимидгидрохлорида и

4-диметиламинопиридина, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, включающему:

(a) взаимодействие 4,4-диметилциклогексанона, этилформиата и трет-бутоксида калия с получением (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(b) взаимодействие (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, триэтиламина и триметилхлорсилана, трет-бутилхлордиметилсилана или триизопропилхлорсилана с получением (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(c) взаимодействие (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона и 4-хлорфенилмагнийбромида с получением ((2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола; с выделением или без выделения (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола;

(d) взаимодействие (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола и хлористоводородной кислоты с получением 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, с выделением или без выделения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида;

(e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и триацетоксиборогидрида натрия, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата;

(f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и водного раствора гидроксида натрия, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты;

(m) взаимодействие 2-фторбензолсульфонилхлорида и тетра-н-бутиламмонийфторида с получением 2-фторбензолсульфонилфторида, с выделением или без выделения 2-фторбензолсульфонилфторида;

(n) взаимодействие 2-фторбензолсульфонилфторида, реагента Рупперта (CH₃SiCF₃) и трис(диметиламино)сульфонийдифтортриметилсиликата с получением 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола, с выделением или без выделения 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола;

(o) взаимодействие 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола и хлорсульфоновой кислоты с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида;

(p) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида и водного раствора гидроксида аммония с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида;

(q) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, (1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропиламина и триэтиламина с получением 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, 1-этил-3-(3-(диметиламино)пропил)-карбодиимидгидрохлорида и 4-диметиламинопиридина, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, включающему:

(a) взаимодействие 4,4-диметилциклогексанона, этилформиата и трет-бутоксида калия с получением (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(b) взаимодействие (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, триэтиламина и триметилхлорсилана, трет-бутилхлордиметилсилана или триизопропилхлорсилана с получением (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(c) взаимодействие (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона и 4-хлорфенилмагнийбромида с получением ((2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола; с выделением или без выделения (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола;

(d) взаимодействие (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола и хлористоводородной кислоты с получением 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, с выделением или без выделения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида;

(e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и триацетоксиборогидрида натрия, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата;

(f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и водного раствора гидроксида натрия, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты;

(r) взаимодействие натрий трифторметансульфата, бис-(2-фторфенил)йодонийтетрафторбората и оксида меди(I) с получением 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола, с выделением или без выделения 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола;

(o) взаимодействие 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола и хлорсульфоновой кислоты с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида;

(p) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида и водного раствора гидроксида аммония с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида;

(q) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, (1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропиламина и триэтиламина с получением 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, 1-этил-3-(3-(диметиламино)пропил)-карбодиимидгидрохлоридаа и 4-диметиламинопиридина, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли, включающему:

(e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и первого восстановителя, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата;

(f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и водного раствора третьего основания, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида и первого связывающего реагента, с или без четвертого основания и с или без вспомогательного связывающего реагента, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли, включающему:

(e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и триацетоксиборогидрида натрия, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата;

(f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и водного раствора гидроксида натрия, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, 1-этил-3-(3-(диметиламино)пропил)карбодиимидгидрохлорида и 4-диметиламинопиридина, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, выбранному из (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона и (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона.

Другой аспект настоящего изобретения относится к 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегиду или его фармацевтически приемлемой соли.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Фрагменты, являющиеся переменными, представлены при помощи идентификаторов (заглавные буквы с числовыми и/или буквенными индексами) и могут быть конкретным образом воплощены в настоящей заявке.

Термин "алкил", используемый в настоящей заявке, означает C₁-алкил, C₂-алкил, C₃-алкил, C₄-алкил, C₅-алкил и C₆-алкил.

Термин "C₁-алкил", используемый в настоящей заявке, означает метил.

Термин "C₂-алкил", используемый в настоящей заявке, означает этил.

Термин "C₃-алкил", используемый в настоящей заявке, означает проп-1-ил и проп-2-ил (изопропил).

Термин "C₄-алкил", используемый в настоящей заявке, означает бут-1-ил, бут-2-ил, 2-метилпроп-1-ил и 2-метилпроп-2-ил (трет-бутил).

Термин "C₅-алкил", используемый в настоящей заявке, означает 2,2-диметилпроп-1-ил (нео-пентил), 2-метилбут-1-ил, 2-метилбут-2-ил, 3-метилбут-1-ил, 3-метилбут-2-ил, пент-1-ил, пент-2-ил и пент-3-ил.

Термин "C₆-алкил", используемый в настоящей заявке, означает 2,2-диметилбут-1-ил, 2,3-диметилбут-1-ил, 2,3-диметилбут-2-ил, 3,3-диметилбут-1-ил, 3,3-диметилбут-2-ил, 2-этилбут-1-ил, гекс-1-ил, гекс-2-ил, гекс-3-ил, 2-метилпент-1-ил, 2-метилпент-2-ил, 2-метилпент-3-ил, 3-метилпент-1-ил, 3-метилпент-2-ил, 3-метилпент-3-ил, 4-метилпент-1-ил и 4-метилпент-2-ил.

Термин "спирт", используемый в настоящей заявке, означает метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и подобное или их смесь.

Термин "бис-(2-фторфенил)йодоний алкил-сульфонат", используемый в настоящей заявке, означает бис-(2-фторфенил)йодоний метилсульфонат, бис-(2-фторфенил)йодоний гексансульфонат, бис-(2-фторфенил)йодонийдодекансульфонат, бис-(2-фторфенил)йодонийтрифторметилсульфонат, бис-(2-фторфенил)йодонийаллилсульфонат, бис-(2-фторфенил)йодоний поли(винил)сульфонат и подобное.

Термин "бис-(2-фторфенил)йодонийарил-сульфонат", используемый в настоящей заявке, означает бис-(2-фторфенил)йодонийбензолсульфонат, бис-(2-фторфенил)йодоний пара-толуолсульфонат, бис-(2-фторфенил)йодониймезитилсульфонат, бис-(2-фторфенил)йодонийнафтилсульфонат и подобное.

Термин "бис-(2-фторфенил)йодоний циклоалкил-сульфонат", используемый в настоящей заявке, означает бис-(2-фторфенил)йодонийциклопропилсульфонат, бис-(2-фторфенил)йодонийциклогексилсульфонат и подобное.

Термин "бис-(2-фторфенил)йодонийгетероцикл-сульфонат", используемый в настоящей заявке, означает бис-(2-фторфенил)йодонийтиофенилсульфонат, бис-(2-фторфенил)йодоний-2-пиридилсульфонат, бис-(2-фторфенил)йодоний-3-пиридилсульфонат, бис-(2-фторфенил)йодонийфурфурил-5-сульфонат, бис-(2-фторфенил)йодонийиндонилсульфонат и подобное.

Соединения по настоящему изобретению могут содержать один или более одного асимметрично замещенных атомов углерода в конфигурации R или S. Соединениям, содержащим асимметрично замещенные атомы углерода, обогащенным одной конфигурацией по сравнению с другой, присваивается конфигурация, которая присутствует в большем количестве, предпочтительно от 85% до 95% обогащения, более предпочтительно от 95% до 99% обогащения и еще более предпочтительно более чем 99% обогащения. Соответственно, соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде энантиомеров, смеси энантиомеров, диастереомеров с относительной стереохимией, диастереомеров с абсолютной стереохимией, диастереомеров, содержащих по меньшей мере один асимметрично замещенный атом углерода, который является обогащенным в одной конфигурации, и по меньшей мере один асимметрично замещенный атом углерода, который не обогащен, и смеси указанных выше соединений.

Соединения по настоящему изобретению также могут содержать одну или более одной двойной связи углерод-углерод или двойной связи углерод-азот. Соответственно, соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде геометрических изомеров или Z или E конфигурации или в виде смеси геометрических изомеров.

Термины "R", "S", "Z" и "E" соответствуют тому, как определено по IUPAC 1974 Recommendations for Section Е, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10.

Соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде кислотно-аддитивных солей или основно-аддитивных солей и могут быть получены в процессе их выделения или после их очистки. Кислотно-аддитивные соли соединений получают путем реакции с кислотой. Например, предполагается, что изобретение охватывает такие соли соединений по настоящему изобретению, как ацетат, адипат, альгинат, бикарбонат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, диглюконат, формиат, фумарат, глицерофосфат, глутамат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, лактобионат, лактат, малеат, мезитиленсульфонат, метансульфонат, нафтиленсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, фосфат, пикрат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, трихлорацетат, трифторацетат, пара-толуолсульфонат и ундеканоат. Основно-аддитивные соли соединений по настоящему изобретению могут быть получены путем взаимодействия с основанием, таким как гидроксид, карбонат, бикарбонат, фосфат, гидрофосфат или дигидрофосфат катионов, таких как катионы кальция, железа, лития, калия, натрия или магния.

Термин "выделение", используемый в настоящей заявке, означает отделение соединения от растворителя, антирастворителя или смеси растворителя и антирастворителя с получением твердого вещества, полутвердого вещества или сиропа. Как правило, это осуществляется с помощью таких средств, как центрифугирование, фильтрация с использованием вакуума или без вакуума, фильтрация при положительном давлении, дистилляция, выпаривание или их сочетание. Выделение может включать или не включать очистку, в процессе которой химическая, хиральная, или и химическая, и хиральная чистота изолята возрастает. Очистку обычно осуществляют такими способами, как кристаллизация, дистилляция, экстракция, фильтрация через кислый, нейтральный или основный глинозем, фильтрация через кислый, нейтральный или основный уголь, колоночная хроматография на колонке с хиральной стационарной фазой, фильтрация через пористую бумагу, пластиковый или стеклянный барьер, колоночная хроматография на силикагеле, ионообменная хроматография, перекристаллизация, высокоэффективная жидкостная хроматография с нормальной фазой, высокоэффективная жидкостная хроматография с обращенной фазой, растирание в порошок и т.п.

Фраза "с выделением или без выделения", используемая в настоящей заявке, означает, что в ходе осуществления настоящего изобретения не является обязательным выделение конкретного соединения после каждой стадии до следующей стадии. Такое решение на основании стабильности, чистоты, условий растворения следующей стадии и т.д. может легко сделать обычный специалист в данной области.

Иллюстративные соединения и промежуточные соединения названы с использованием ACD/ChemSketch Version 5.06 (05 июня 2001 года, Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario) или ChemDraw® Version 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид назван как в '799 Патенте.

Способы синтеза для получения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида и 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, промежуточных соединений в синтезе стимуляторов апоптоза, описаны в '799 Патенте и K. Ding, et al. (Synthesis. 2008, 15, 2398-2404, который далее указан как ссылочный документ Ding). '799 Патент описывает синтез с использованием трифторметилйодида, газа с проблемой токсичности. Помимо этого, на последующей стадии окисления используют RuCl₃ и NaIO₄ для получения сильной экзотермической реакции. Ссылочный документ Ding описывает множество химических стадий для получения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты с низким общим выходом. Кроме того, очень высокие температуры реакции не являются легко достижимыми или идеальными в больших масштабах. Наконец, в синтезе, описанном в ссылочном документе Ding, используют относительно дорогой исходный материал.

Авторы настоящего изобретения в предыдущих исследованиях синтеза, описанного в ссылочном документе Ding, et al., выявили ряд проблем. Прежде всего, используемые химические вещества и приемы потенциально являются генотоксическими из-за бромированных продуктов, получаемых при совместном использовании бромистоводородной и трифторуксусной кислот. Также, когда используют эти или другие кислоты, такие как метансульфоновая кислота, получают различные примеси, которые неэффективно удаляют типичными способами очистки, такими как кристаллизация. Выход, чистота и время обработки в результате были нарушены. Наконец, плохие физические свойства выделенных промежуточных соединений делали фильтрацию медленной и неэффективной. Настоящее изобретение позволяет избежать этих недостатков.

СПОСОБЫ ВОПЛОЩЕНИЯ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Один вариант воплощения настоящего изобретения, таким образом, относится к способу получения защищенного (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, включающему:

(a) взаимодействие 4,4-диметилциклогексанона, алкилформиата и первого основания с получением (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона; и

(b) взаимодействие (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, второго основания и первого реагента силилэфирной защитной группы с получением первого защищенного (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения первого защищенного (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона.

Другой вариант воплощения относится к (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанону, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанону и (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанону или фармацевтически приемлемой соли такого соединения, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Другой вариант воплощения относится к соединению (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант воплощения относится к (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанону или его фармацевтически приемлемой соли для использования в получении N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант воплощения относится к (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанону или его фармацевтически приемлемой соли для использования в получении соединений, таких, как описаны, например, в Патентной публикации США US2005/0159427A1, '799 Патенте и Предварительных патентных заявках США 61/145611, 61/120275, 61/181180 и 61/181203, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки.

Другой вариант воплощения относится к соединению (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант воплощения относится к (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанону или его фармацевтически приемлемой соли для использования в получении N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант воплощения относится к (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанону или его фармацевтически приемлемой соли для использования в получении соединений, таких, как описаны, например, в Патентной публикации США US2005/0159427A1, '799 Патенте и Предварительных патентных заявках США 61/145611, 61/120275, 61/181180 и 61/181203.

Другой вариант воплощения относится к соединению (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант воплощения относится к (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанону или его фармацевтически приемлемой соли для использования в получении N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант воплощения относится к (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанону или его фармацевтически приемлемой соли для использования в получении соединений, таких, как описаны, например, в Патентной публикации США US2005/0159427A1, '799 Патенте и Предварительных патентных заявках США 61/145611, 61/120275, 61/181180 и 61/181203.

Соединения, описанные в Патентной публикации США US2005/0159427A1, '799 Патенте и Предварительных патентных заявках США 61/145611, 61/120275, 61/181180 и 61/181203, включают 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид, 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-(((1R)-3-(изопропил(метил)амино)-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)бензамид, 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((5-(((1R)-3-(изопропил(метил)амино)-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-4-нитротиен-2-ил)сульфонил)бензамид, 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-феноксибензамид, 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)-2-(1H-пирроло(2,3-b)пиридин-5-илокси)бензамид и подобные.

Один вариант воплощения настоящего изобретения, таким образом, относится к способу получения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, включающему:

(a) взаимодействие 4,4-диметилциклогексанона, алкилформиата и первого основания с получением (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(b) взаимодействие (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, второго основания и первого реагента силилэфирной защитной группы с получением первого защищенного (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения первого защищенного (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(c) взаимодействие первого защищенного (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона и 4-хлорфенилмагнийбромида с получением первого защищенного (2E)-1-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанола; с выделением или без выделения первого защищенного (2E)-1-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанола; и

(d) взаимодействие первого защищенного (2E)-1-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанола и первой кислоты с получением 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, с выделением или без выделения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида.

Другой вариант воплощения относится к 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегиду или его фармацевтически приемлемой соли, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Другой вариант воплощения относится к 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегиду или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант воплощения относится к 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегиду или его фармацевтически приемлемой соли для использования в получении N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант воплощения относится к 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегиду или его фармацевтически приемлемой соли для использования в получении соединений, таких, как описаны, например, в Патентной публикации США US2005/0159427A1, '799 Патенте и Предварительных патентных заявках США 61/145611, 61/120275, 61/181180 и 61/181203.

Примеры алкилформиатов, используемых для практического осуществления настоящего изобретения, представляют собой метилформиат, этилформиат, н-пропилформиат, трет-бутилформиат и подобные.

Примеры первых оснований, используемых для практического осуществления настоящего изобретения, представляют собой гидрид натрия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия и подобные.

Примеры вторых оснований, используемых для практического осуществления настоящего изобретения, представляют собой триэтиламин, 2,6-лутидин, пиридин, имидазол, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, диметиланилин и подобные.

Примеры первых реагентов силилэфирных защитных групп, используемых для практического осуществления настоящего изобретения, включают триметилхлорсилан, трет-бутилхлордиметилсилан, триизопропилхлорсилан, трет-бутилхлордифенилсилан и подобные.

Примеры первых защищенных (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанонов, используемых для практического осуществления настоящего изобретения, включают (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанон, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанон, (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанон и подобные.

Примеры первых защищенных (2E)-1-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанолов, используемых для практического осуществления настоящего изобретения, включают (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанол, (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанол, (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанол и подобные.

Примеры первых кислот, используемых для практического осуществления настоящего изобретения, представляют собой тетра-н-бутиламмонийфторид, трифторуксусную кислоту, хлористоводородную кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, серную кислоту и подобные.

Стадию (a) обычно осуществляют в течение от около 6 до около 18 часов в растворителе, таком как тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид (ДМФА), их смеси и подобные.

Стадию (b) обычно осуществляют в течение от около 4 до около 16 часов в растворителях, таких как тетрагидрофуран, ДМФА, толуол, 2-метилтетрагидрофуран, этилацетат, их смеси и подобные.

Стадию (c) обычно осуществляют от около 2 до около 4 часов в растворителе, включающем толуол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид и подобные или их смеси.

Стадию (d) обычно осуществляют от около 1 до около 4 часов в растворителях, таких как толуол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, вода, метанол и подобные или их смеси.

Еще один вариант воплощения относится к способу получения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-(диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата, включающему:

(e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и первого восстановителя, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата.

Примеры первых восстановителей, используемых для практического осуществления настоящего изобретения, включают триацетоксиборогидрид натрия и цианоборогидрид натрия.

Стадию (e) обычно осуществляют от около 10 до около 16 часов в растворителях, таких как дихлорметан, ацетонитрил, толуол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, метил трет-бутиловый эфир, их смеси и подобные.

Еще один вариант воплощения относится к этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоату, полученному, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Еще один вариант воплощения относится к этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоату или его фармацевтически приемлемой соли для использования в получении N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант воплощения относится к этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоату или его фармацевтически приемлемой соли для использования в получении соединений, таких, как описаны, например, в Патентной публикации США US2005/0159427A1, '799 Патенте и Предварительных патентных заявках США 61/145611, 61/120275, 61/181180 и 61/181203.

Еще один вариант воплощения относится к способу получения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, включающему:

(f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и третьего основания, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты.

Примеры третьих оснований, используемых для практического осуществления настоящего изобретения, представляют собой гидроксид натрия, гидроксид калия и подобные.

Стадию (f) обычно осуществляют от около 10 часов до около 20 часов в растворителях, таких как этанол, тетрагидрофуран, гептан, 2-метилтетрагидрофуран, вода, их смеси и подобные.

Еще один вариант воплощения относится к 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоте или ее фармацевтически приемлемой соли, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Еще один вариант воплощения относится к 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоте или ее фармацевтически приемлемой соли, для использования в получении N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант воплощения относится к 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоте или ее фармацевтически приемлемой соли для использования в получении соединений, таких, как описаны, например, в Патентной публикации США US2005/0159427A1, '799 Патенте и Предварительных патентных заявках США 61/145611, 61/120275, 61/181180 и 61/181203.

Еще один вариант воплощения настоящего изобретения, таким образом, относится к способу получения (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона, включающему:

(a) взаимодействие 4,4-диметилциклогексанона, этилформиата и трет-бутоксида калия с получением (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона; и

(b) взаимодействие (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, триэтиламина и триметилхлорсилана, трет-бутилхлордиметилсилана или триизопропилхлорсилана с получением (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона.

Другой вариант воплощения относится к (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанону, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанону и (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанону или его фармацевтически приемлемой соли, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Еще один вариант воплощения настоящего изобретения относится к способу получения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, включающему:

(a) взаимодействие 4,4-диметилциклогексанона, этилформиата и трет-бутоксида калия с получением (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(b) взаимодействие (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, триэтиламина и триметилхлорсилана, трет-бутилхлордиметилсилана или триизопропилхлорсилана с получением (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(c) взаимодействие (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона и 4-хлорфенилмагнийбромида с получением ((2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола; с выделением или без выделения (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола; и

(d) взаимодействие (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола и хлористоводородной кислоты с получением 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, с выделением или без выделения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида.

Еще один вариант воплощения относится к 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегиду или его фармацевтически приемлемой соли, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Еще один вариант воплощения относится к способу получения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата, включающему:

(e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и триацетоксиборогидрида натрия, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата.

Еще один вариант воплощения относится к этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоату или его фармацевтически приемлемой соли, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Еще один вариант воплощения относится к способу получения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, включающему:

(f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и гидроксида натрия, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты.

Еще один вариант воплощения относится к 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоте или ее фармацевтически приемлемой соли, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Еще один вариант воплощения настоящего изобретения, таким образом, относится к способу получения (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона, включающему:

(a) взаимодействие 4,4-диметилциклогексанона, этилформиата и трет-бутоксида калия с получением (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, при температуре от около -10°C до около 0°C, с выделением или без выделения (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона; и

(b) взаимодействие (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, триэтиламина и триметилхлорсилана, трет-бутилхлордиметилсилана или триизопропилхлорсилана при температуре от около -10°C до около 0°C с получением (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона.

Другой вариант воплощения относится к (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанону, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанону и (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанону или фармацевтически приемлемой соли такого соединения, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Еще один вариант воплощения относится к способу получения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, включающему:

(a) взаимодействие 4,4-диметилциклогексанона, этилформиата и трет-бутоксида калия при температуре от около -10°C до около 0°C с получением (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(b) взаимодействие (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, триэтиламина и триметилхлорсилана, трет-бутилхлордиметилсилана или триизопропилхлорсилана при температуре от около -10°C до около 0°C с получением (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(c) взаимодействие (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона и 4-хлорфенилмагнийбромида при температуре от около -10°C до около 5°C с получением ((2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола; с выделением или без выделения ((2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола, и

(d) взаимодействие ((2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола и хлористоводородной кислоты при температуре от около 5°C до около 20°C с получением 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, с выделением или без выделения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида.

Еще один вариант воплощения относится к 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегиду или его фармацевтически приемлемой соли, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Еще один вариант воплощения относится к способу получения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата, включающему:

(e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и триацетоксиборогидрида натрия при температуре от около 15°C до около 30°C, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата.

Еще один вариант воплощения относится к этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоату или его фармацевтически приемлемой соли, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Еще один вариант воплощения относится к способу получения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, включающему:

(f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и гидроксида натрия при температуре от около 55°C до около 75°C, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты.

Еще один вариант воплощения относится к 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоте или ее фармацевтически приемлемой соли, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Еще один вариант воплощения относится к способу получения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, включающему:

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида и первого связывающего реагента, с или без четвертого основания и с или без вспомогательного связывающего реагента, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Еще один вариант воплощения относится к N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамиду или его фармацевтически приемлемой соли, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Еще один вариант воплощения относится к способу получения стимулятора апоптоза или его фармацевтически приемлемой соли, таких, которые описаны, например, в Патентной публикации США US2005/0159427A1, '799 Патенте и Предварительных патентных заявках США 61/145611, 61/120275, 61/181180 и 61/181203, включающему:

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, первого подходящего бензолсульфонамида и первого связывающего реагента, с или без четвертого основания и с или без вспомогательного связывающего реагента, с выделением или без выделения стимулятора апоптоза.

Примеры первых связывающих реагентов представляют собой 1-этил-3-(3-(диметиламино)пропил)-карбодиимидгидрохлорид, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, N,N'-диизопропилкарбодиимид, 1,1'-карбонилдиимидазол и подобные.

Примеры первых вспомогательных связывающих реагентов включают 4-диметиламинопиридин, гидроксибензотриазол, 1-гидрокси-7-аза-бензотриазол и подобные.

Примеры четвертых оснований включают 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ен, трет-бутоксид калия и подобные.

Примеры стимуляторов апоптоза включают 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид, 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-(((1R)-3-(изопропил(метил)амино)-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)бензамид, 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((5-(((1R)-3-(изопропил(метил)амино)-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-4-нитротиен-2-ил)сульфонил)бензамид, 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-феноксибензамид, 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)-2-(1H-пирроло(2,3-b)пиридин-5-илокси)бензамид и подобные.

Примеры первых подходящих бензолсульфонамидов включают 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид, (R)-4-(4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-нитробензолсульфонамид и подобные.

Стадию (g) обычно осуществляют от около 36 до около 50 часов в растворителях, таких как дихлорметан, ацетонитрил, диоксан, тетрагидрофуран, их смеси и подобные.

Еще один вариант воплощения относится к способу получения стимулятора апоптоза или его фармацевтически приемлемой соли, соединений, таких, которые описаны, например, в Патентной публикации США US2005/0159427A1, '799 Патенте и Предварительных патентных заявках США 61/145611, 61/120275, 61/181180 и 61/181203, включающему:

(e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и первого восстановителя, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата;

(f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и водного раствора третьего основания, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, первого подходящего бензолсульфонамида и первого связывающего реагента, с или без четвертого основания и с или без вспомогательного связывающего реагента, с выделением или без выделения стимулятора апоптоза.

Еще один вариант воплощения относится к способу получения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли, включающему:

(e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и первого восстановителя, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата;

(f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и водного раствора третьего основания, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида и первого связывающего реагента, с или без четвертого основания и с или без вспомогательного связывающего реагента, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Еще один вариант воплощения относится к N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамиду или его фармацевтически приемлемой соли, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Еще один вариант воплощения относится к способу получения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида включающему:

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, 1-этил-3-(3-(диметиламино)пропил)карбодиимидгидрохлорида и 4-диметиламинопиридина, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Еще один вариант воплощения относится к N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамиду или его фармацевтически приемлемой соли, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Еще один вариант воплощения относится к способу получения стимулятора апоптоза или его фармацевтически приемлемой соли, таких, которые описаны, например, в Патентной публикации США US2005/0159427A1, '799 Патенте и Предварительных патентных заявках США 61/145611, 61/120275, 61/181180 и 61/181203, включающему:

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, первого подходящего амина, 1-этил-3-(3-(диметиламино)пропил)карбодиимидгидрохлорида и 4-диметиламинопиридина, с выделением или без выделения стимулятора апоптоза.

Еще один вариант воплощения относится к способу получения стимулятора апоптоза или его фармацевтически приемлемой соли для использования в получении соединений, таких, как описаны, например, в Патентной публикации США US2005/0159427A1, '799 Патенте и Предварительных патентных заявках США 61/145611, 61/120275, 61/181180 и 61/181203, включающему:

(e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и триацетоксиборогидрида натрия, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата;

(f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и водного раствора гидроксида натрия, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, первого подходящего амина, 1-этил-3-(3-(диметиламино)пропил)карбодиимидгидрохлорида и 4-диметиламинопиридина, с выделением или без выделения стимулятора апоптоза.

Еще один вариант воплощения относится к способу получения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли, включающему:

(e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и триацетоксиборогидрида натрия, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата;

(f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и водного раствора гидроксида натрия, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, 1-этил-3-(3-(диметиламино)пропил)карбодиимидгидрохлорида и 4-диметиламинопиридина, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Еще один вариант воплощения относится к N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамиду или его фармацевтически приемлемой соли, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Еще один вариант воплощения относится к способу получения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, включающему:

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, 1-этил-3-(3-(диметиламино)пропил)карбодиимидгидрохлорида и 4-диметиламинопиридина при температуре от около 25°C до около 35°C, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Еще один вариант воплощения относится к N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамиду или его фармацевтически приемлемой соли, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Еще один вариант воплощения относится к способу получения стимулятора апоптоза или его фармацевтически приемлемой соли, таким, которые описаны, например, в Патентной публикации США US2005/0159427A1, '799 Патенте и Предварительных патентных заявках США 61/145611, 61/120275, 61/181180 и 61/181203, включающему:

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, первого подходящего амина, 1-этил-3-(3-(диметиламино)пропил)карбодиимидгидрохлорида и 4-диметиламинопиридина при температуре от около 25°C до около 35°C, с выделением или без выделения стимулятора апоптоза.

Еще один вариант воплощения относится к способу получения стимулятора апоптоза или его фармацевтически приемлемой соли, таким, которые описаны, например, в Патентной публикации США US2005/0159427A1, '799 Патенте и Предварительных патентных заявках США 61/145611, 61/120275, 61/181180 и 61/181203, включающему:

(e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и триацетоксиборогидрида натрия при температуре от около 15°C до около 30°C, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата;

(f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и гидроксида натрия при температуре от около 55°C до около 75°C, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, первого подходящего амина, 1-этил-3-(3-(диметиламино)пропил)карбодиимидгидрохлорида и 4-диметиламинопиридина при температуре от около 25°C до около 35°C, с выделением или без выделения стимулятора апоптоза.

Еще один вариант воплощения относится к способу получения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли, включающему:

(e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и триацетоксиборогидрида натрия при температуре от около 15°C до около 30°C, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата;

(f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и гидроксида натрия при температуре от около 55°C до около 75°C, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, 1-этил-3-(3-(диметиламино)пропил)карбодиимидгидрохлорида, и 4-диметиламинопиридина при температуре от около 25°C до около 35°C, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)- 1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Еще один вариант воплощения относится к N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамиду или его фармацевтически приемлемой соли, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Еще один вариант воплощения настоящего изобретения относится к способу получения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, включающему:

(a) взаимодействие 4,4-диметилциклогексанона, алкилформиата и первого основания с получением (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(b) взаимодействие (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, второго основания и первого реагента силилэфирной защитной группы с получением первого защищенного (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения первого защищенного (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(c) взаимодействие первого защищенного (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона и 4-хлорфенилмагнийбромида с получением первого защищенного (2E)-1-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанола; с выделением или без выделения первого защищенного (2E)-1-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанола; и

(d) взаимодействие первого защищенного (2E)-1-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанола и первой кислоты с получением 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, с выделением или без выделения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида;

(e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и первого восстановителя, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата;

(f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и водного раствора третьего основания, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, первого связывающего реагента и, необязательно, первого вспомогательного связывающего реагента, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Еще один вариант воплощения относится к N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамиду или его фармацевтически приемлемой соли, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Еще один вариант воплощения настоящего изобретения относится к способу получения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, включающему:

(a) взаимодействие 4,4-диметилциклогексанона, этилформиата и трет-бутоксида калия с получением (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(b) взаимодействие (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, триэтиламина и триметилхлорсилана, трет-бутилхлордиметилсилана или триизопропилхлорсилана с получением (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(c) взаимодействие (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона и 4-хлорфенилмагнийбромида с получением ((2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола; с выделением или без выделения (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола;

(d) взаимодействие (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола и хлористоводородной кислоты с получением 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, с выделением или без выделения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида;

(e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и триацетоксиборогидрида натрия, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата;

(f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и водного раствора гидроксида натрия, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, 1-этил-3-(3-(диметиламино)пропил)-карбодиимидгидрохлорида, и 4-диметиламинопиридина, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Еще один вариант воплощения относится к N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамиду или его фармацевтически приемлемой соли, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Еще один вариант воплощения настоящего изобретения относится к способу получения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, включающему:

(a) взаимодействие 4,4-диметилциклогексанона, этилформиата и трет-бутоксида калия при температуре от около -10°C до около 0°C, с получением (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(b) взаимодействие (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, триэтиламина и триметилхлорсилана, трет-бутилхлордиметилсилана или триизопропилхлорсилана при температуре от около -10°C до около 0°C, с получением (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(c) взаимодействие (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона и 4-хлорфенилмагнийбромида при температуре от около -10°C до около 5°C, с получением ((2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола; с выделением или без выделения ((2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола и

(d) взаимодействие (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола и хлористоводородной кислоты при температуре от около 5°C до около 20°C, с получением 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, с выделением или без выделения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида;

(e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и триацетоксиборогидрида натрия при температуре от около 15°C до около 30°C, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата;

(f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и водного раствора гидроксида натрия при температуре от около 55°C до около 75°C, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, 1-этил-3-(3-(диметиламино)пропил)-карбодиимидгидрохлорида и 4-диметиламинопиридина при температуре от около 25°C до около 35°C, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Еще один вариант воплощения относится к N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамиду или его фармацевтически приемлемой соли, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Один вариант воплощения настоящего изобретения, таким образом, относится к способу получения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, включающему:

(h) взаимодействие 4,4-диметилциклогексанона, диэтоксикарбенийфторбората и пятого основания с получением (2-(диэтоксиметил)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения 2-(диэтоксиметил)-4,4-диметилциклогексанона;

(i) взаимодействие 2-(диэтоксиметил)-4,4-диметилциклогексанона и 4-хлорфенилмагнийбромида с получением 1-(4-хлорфенил)-2-(диэтоксиметил)-4,4-диметилциклогексанола, с выделением или без выделения 1-(4-хлорфенил)-2-(диэтоксиметил)-4,4-диметилциклогексанола; и

(j) взаимодействие 1-(4-хлорфенил)-2-(диэтоксиметил)-4,4-диметилциклогексанола и второй кислоты с получением 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, с выделением или без выделения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида.

Другой вариант воплощения относится к 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегиду или его фармацевтически приемлемой соли, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Другой вариант воплощения относится к 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегиду или его фармацевтически приемлемой соли для использования в получении N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант воплощения относится к 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегиду или его фармацевтически приемлемой соли для использования в получении соединений, таких, как описаны, например, в Патентной публикации США US2005/0159427A1, '799 Патенте и Предварительных патентных заявках США 61/145611, 61/120275, 61/181180 и 61/181203.

Примеры пятых оснований, используемых для практического осуществления настоящего изобретения, включают N,N-диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ен и подобные.

Примеры вторых кислот, используемых для практического осуществления настоящего изобретения, включают водный раствор хлористоводородной кислоты, серной кислоты и подобные.

Стадию (h) обычно осуществляют в течение от около 1 до около 3 часов в растворителе, таком как дихлорметан и подобные.

Стадию (i) обычно осуществляют в течение от около 1 до около 3 часов в растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, их смеси и подобные.

Стадию (j) обычно осуществляют в течение от около 15 до около 20 часов в растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, их смеси и подобные.

Еще один вариант воплощения настоящего изобретения, таким образом, относится к способу получения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, включающему:

(h) взаимодействие 4,4-диметилциклогексанона, диэтоксикарбенийфторбората и N,N-диизопропилэтиламина с получением (2-(диэтоксиметил)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения 2-(диэтоксиметил)-4,4-диметилциклогексанона;

(i) взаимодействие 2-(диэтоксиметил)-4,4-диметилциклогексанона и 4-хлорфенилмагнийбромида с получением 1-(4-хлорфенил)-2-(диэтоксиметил)-4,4-диметилциклогексанола, с выделением или без выделения 1-(4-хлорфенил)-2-(диэтоксиметил)-4,4-диметилциклогексанола; и

(j) взаимодействие 1-(4-хлорфенил)-2-(диэтоксиметил)-4,4-диметилциклогексанола и водного раствора хлористоводородной кислоты с получением 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, с выделением или без выделения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида.

Другой вариант воплощения относится к 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегиду или его фармацевтически приемлемой соли, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Еще один вариант воплощения настоящего изобретения, таким образом, относится к способу получения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, включающему:

(h) взаимодействие 4,4-диметилциклогексанона, диэтоксикарбенийфторбората и N,N-диизопропилэтиламина при температуре от около -60°C до около -90°C с получением (2-(диэтоксиметил)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения 2-(диэтоксиметил)-4,4- диметилциклогексанона;

(i) взаимодействие 2-(диэтоксиметил)-4,4-диметилциклогексанона и 4-хлорфенилмагнийбромида при температуре от около -60°C до около -10°C с получением 1-(4-хлорфенил)-2-(диэтоксиметил)-4,4-диметилциклогексанола, с выделением или без выделения 1-(4-хлорфенил)-2-(диэтоксиметил)-4,4-диметилциклогексанола; и

(j) взаимодействие 1-(4-хлорфенил)-2-(диэтоксиметил)-4,4-диметилциклогексанола и водного раствора хлористоводородной кислоты при температуре от около 50°C до около 80°C с получением 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, с выделением или без выделения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида.

Другой вариант воплощения относится к 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегиду или его фармацевтически приемлемой соли, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Еще один вариант воплощения настоящего изобретения относится к способу получения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, включающему:

(h) взаимодействие 4,4-диметилциклогексанона, диэтоксикарбенийфторбората и пятого основания с получением (2-(диэтоксиметил)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения 2-(диэтоксиметил)-4,4-диметилциклогексанона;

(i) взаимодействие 2-(диэтоксиметил)-4,4-диметилциклогексанона и 4-хлорфенилмагнийбромида с получением 1-(4-хлорфенил)-2-(диэтоксиметил)-4,4-диметилциклогексанола, с выделением или без выделения 1-(4-хлорфенил)-2-(диэтоксиметил)-4,4-диметилциклогексанола;

(j) взаимодействие 1-(4-хлорфенил)-2-(диэтоксиметил)-4,4-диметилциклогексанола и второй кислоты с получением 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, с выделением или без выделения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида;

(e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и первого восстановителя, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата;

(f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и водного раствора третьего основания, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, первого связывающего реагента и, необязательно, первого вспомогательного связывающего реагента, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Еще один вариант воплощения относится к N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамиду или его фармацевтически приемлемой соли, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Еще один вариант воплощения настоящего изобретения относится к способу получения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, включающему:

(h) взаимодействие 4,4-диметилциклогексанона, диэтоксикарбенийфторбората и N,N-диизопропилэтиламина с получением (2-(диэтоксиметил)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения 2-(диэтоксиметил)-4,4-диметилциклогексанона;

(i) взаимодействие 2-(диэтоксиметил)-4,4-диметилциклогексанона и 4-хлорфенилмагнийбромида с получением 1-(4-хлорфенил)-2-(диэтоксиметил)-4,4-диметилциклогексанола, с выделением или без выделения 1-(4-хлорфенил)-2-(диэтоксиметил)-4,4-диметилциклогексанола;

(j) взаимодействие 1-(4-хлорфенил)-2-(диэтоксиметил)-4,4-диметилциклогексанола и водного раствора хлористоводородной кислоты с получением 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, с выделением или без выделения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида;

(e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и триацетоксиборогидрида натрия, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата;

(f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и водного раствора гидроксида натрия, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, 1-этил-3-(3-(диметиламино)пропил)-карбодиимидгидрохлорида и 4-диметиламинопиридина, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Еще один вариант воплощения относится к N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамиду или его фармацевтически приемлемой соли, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Еще один вариант воплощения настоящего изобретения относится к способу получения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, включающему:

(h) взаимодействие 4,4-диметилциклогексанона, диэтоксикарбенийфторбората и N,N-диизопропилэтиламина при температуре от около -60°C до около -90°C с получением (2-(диэтоксиметил)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения 2-(диэтоксиметил)-4,4-диметилциклогексанона;

(i) взаимодействие 2-(диэтоксиметил)-4,4-диметилциклогексанона и 4-хлорфенилмагнийбромида при температуре от около -60°C до около -10°C с получением 1-(4-хлорфенил)-2-(диэтоксиметил)-4,4-диметилциклогексанола, с выделением или без выделения 1-(4-хлорфенил)-2-(диэтоксиметил)-4,4-диметилциклогексанола;

(j) взаимодействие 1-(4-хлорфенил)-2-(диэтоксиметил)-4,4-диметилциклогексанола и водного раствора хлористоводородной кислоты при температуре от около 50°C до около 80°C с получением 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, с выделением или без выделения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида;

(e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и триацетоксиборогидрида натрия при температуре от около 15°C до около 30°C, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата;

(f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и водного раствора гидроксида натрия при температуре от около 55°C до около 75°C, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, 1-этил-3-(3-(диметиламино)пропил)-карбодиимидгидрохлорида и 4-диметиламинопиридина при температуре от около 25°C до около 35°C, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Еще один вариант воплощения относится к N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамиду или его фармацевтически приемлемой соли, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Один вариант воплощения настоящего изобретения, таким образом, относится к способу получения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, включающему:

(k) взаимодействие 4,4-диметилциклогексанона и оксихлорида фосфора с получением 2-хлор-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбальдегида, с выделением или без выделения 2-хлор-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбальдегида; и

(l) взаимодействие 2-хлор-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбальдегида, 4-хлорфенилбороновой кислоты, первого межфазного катализатора, пятого основания и первого палладиевого катализатора с получением 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, с выделением или без выделения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида.

Другой вариант воплощения относится к 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегиду или его фармацевтически приемлемой соли, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Другой вариант воплощения относится к 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегиду или его фармацевтически приемлемой соли для использования в получении N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант воплощения относится к 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегиду или его фармацевтически приемлемой соли для использования в получении соединений, таких, как описаны, например, в Патентной публикации США US2005/0159427A1, '799 Патенте и Предварительных патентных заявках США 61/145611, 61/120275, 61/181180 и 61/181203.

Примеры первых межфазных катализаторов, используемых для практического осуществления настоящего изобретения, включают тетрабутиламмонийбромид, тетрапропиламмонийбромид, трибутилбензиламмонийхлорид, тетраэтиламмонийбромид, тетраоктиламмонийбромид, тетрабутиламмонийгидросульфат, бензилтриметиламмонийхлорид, бензилтриэтиламмонийхлорид, тетрабутиламмонийацетат, тетрабутиламмониййодид и подобные.

Примеры пятых оснований, используемых для практического осуществления настоящего изобретения, включают карбонат калия, фосфат калия, фторид калия, трет-бутоксид калия и подобные.

Примеры первых палладиевых катализаторов, используемых для практического осуществления настоящего изобретения, включают ацетат палладия(II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладий(II) и подобные.

Стадию (k) обычно осуществляют в течение от около 15 до около 20 часов в растворителе, таком как дихлорметан, N,N-диметилформамид, их смеси и подобные.

Стадию (l) обычно осуществляют в течение от около 5 до около 10 часов в растворителе, таком как вода или смеси воды и одного или нескольких органических растворителей, таких как толуол, метилен хлорид, ДМФА и подобные.

Другой вариант воплощения настоящего изобретения, таким образом, относится к способу получения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, включающему:

(k) взаимодействие 4,4-диметилциклогексанона и оксихлорида фосфора с получением 2-хлор-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбальдегида, с выделением или без выделения 2-хлор-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбальдегида; и

(l) взаимодействие 2-хлор-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбальдегида, 4-хлорфенилбороновой кислоты, тетрабутиламмонийбромида, карбоната калия и ацетата палладия(II) с получением 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, с выделением или без выделения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида.

Другой вариант воплощения относится к 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегиду или его фармацевтически приемлемой соли, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Другой вариант воплощения настоящего изобретения, таким образом, относится к способу получения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, включающему:

(k) взаимодействие 4,4-диметилциклогексанона и оксихлорида фосфора при температуре от около 20°С до 45° C с получением 2-хлор-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбальдегида, с выделением или без выделения 2-хлор-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбальдегида; и

(l) взаимодействие 2-хлор-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбальдегида, 4-хлорфенилбороновой кислоты, тетрабутиламмонийбромида, карбоната калия и ацетата палладия (II) при температуре от около 20°С до 45°C с получением 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, с выделением или без выделения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида.

Другой вариант воплощения относится к 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегиду или его фармацевтически приемлемой соли, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Еще один вариант воплощения настоящего изобретения относится к способу получения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, включающему:

(k) взаимодействие 4,4-диметилциклогексанона и оксихлорида фосфора с получением 2-хлор-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбальдегида, с выделением или без выделения 2-хлор-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбальдегида;

(l) взаимодействие 2-хлор-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбальдегида, 4-хлорфенилбороновой кислоты, первого межфазного катализатора, пятого основания и первого палладиевого катализатора с получением 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, с выделением или без выделения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида;

(e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и первого восстановителя, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата;

(f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и водного раствора третьего основания, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, первого связывающего реагента и, необязательно, первого вспомогательного связывающего реагента, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Еще один вариант воплощения относится к N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамиду или его фармацевтически приемлемой соли, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Еще один вариант воплощения настоящего изобретения относится к способу получения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, включающему:

(k) взаимодействие 4,4-диметилциклогексанона и оксихлорида фосфора с получением 2-хлор-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбальдегида, с выделением или без выделения 2-хлор-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбальдегида;

(l) взаимодействие 2-хлор-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбальдегида, 4-хлорфенилбороновой кислоты, тетрабутиламмонийбромида, карбоната калия и ацетата палладия (II) с получением 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, с выделением или без выделения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида;

(e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и триацетоксиборогидрида натрия, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата;

(f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и водного раствора гидроксида натрия, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, 1-этил-3-(3-(диметиламино)пропил)-карбодиимидгидрохлорида и 4-диметиламинопиридина, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Еще один вариант воплощения относится к N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамиду или его фармацевтически приемлемой соли, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Еще один вариант воплощения настоящего изобретения относится к способу получения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, включающему:

(k) взаимодействие 4,4-диметилциклогексанона и оксихлорида фосфора при температуре от около 20°С до 45°C с получением 2-хлор-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбальдегида, с выделением или без выделения 2-хлор-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбальдегида;

(l) взаимодействие 2-хлор-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбальдегида, 4-хлорфенилбороновой кислоты, тетрабутиламмонийбромида, карбоната калия и ацетата палладия (II) при температуре от около 20°С до 45°C с получением 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, с выделением или без выделения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида;

(e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и триацетоксиборогидрида натрия при температуре от около 15°С до 30°C, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата;

(f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и водного раствора гидроксида натрия при температуре от около 55°C до около 75°C, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, 1-этил-3-(3-(диметиламино)пропил)-карбодиимидгидрохлорида и 4-диметиламинопиридина при температуре от около 25°C до около 35°C, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)- 1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Еще один вариант воплощения относится к N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамиду или его фармацевтически приемлемой соли, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Один вариант воплощения настоящего изобретения, таким образом, относится к способу получения 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, включающему:

(m) взаимодействие 2-фторбензолсульфонилхлорида и первого фторидного источника с получением 2-фторбензолсульфонилфторида, с выделением или без выделения 2-фторбензолсульфонилфторида;

(n) взаимодействие 2-фторбензолсульфонилфторида, реагента Рупперта (CH₃SiCF₃) и второго фторидного источника с получением 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола, с выделением или без выделения 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола;

(o) взаимодействие 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола и хлорсульфоновой кислоты с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида;

(p) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида и первого источника NH₃ с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида; и

(q) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, (1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропиламина и шестого основания с получением 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Другой вариант воплощения относится к 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамиду или его фармацевтически приемлемой соли, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Другой вариант воплощения относится к 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамиду или его фармацевтически приемлемой соли для использования в получении N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида или его соли.

Другой вариант воплощения относится к 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамиду или его фармацевтически приемлемой соли для использования в получении соединений, таких, как описаны, например, в Патентной публикации США US2005/0159427A1, '799 Патенте и Предварительных патентных заявках США 61/145611, 61/120275, 61/181180 и 61/181203.

Примеры первых фторидных источников, используемых для практического осуществления настоящего изобретения, включают тетра-н-бутиламмонийфторид и фторид калия и их смеси.

Примеры вторых фторидных источников, используемых для практического осуществления настоящего изобретения, включают трис(диметиламино)сульфонийдифтортриметилсиликат, тетра-н-бутиламмонийфторид, фторид цезия, тетрабутиламмонийтрифенилдифторсиликат и тетрабутиламмонийтрифенилдифторсиликат.

Примеры первых источников NH₃, используемых для практического осуществления настоящего изобретения, включают водный раствор гидроксида аммония, раствор аммония в метаноле, аммонийкарбамат, раствор аммония в изопропиловом спирте и гексаметилдисилазан.

Примеры шестых оснований, используемых для практического осуществления настоящего изобретения, включают триэтиламин и подобные.

Стадию (m) обычно осуществляют в течение от около 30 минут до около 2 часов в растворителе, таком как тетрагидрофуран, ацетонитрил, вода, их смеси и подобные.

Стадию (n) обычно осуществляют в течение от около 30 минут до около 2 часов в растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, толуол, диметоксиэтан, N-метил-2-пирролидон их смеси и подобные.

Стадию (o) обычно осуществляют в течение от около 15 до около 25 часов.

Стадию (p) обычно осуществляют в течение от около 30 минут до около 24 часов в растворителе, таком как ацетонитрил, тетрагидрофуран, этилацетат, изопропил спирт, изопропил ацетат, диметоксиэтан, дихлорметан, толуол, их смеси и подобные.

Стадию (q) обычно осуществляют в течение от около 12 до около 24 часов в растворителе, таком как этилацетат, тетрагидрофуран, 2-метил тетрагидрофуран, их смеси и подобные.

Другой вариант воплощения настоящего изобретения относится к способу получения 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, включающему:

(m) взаимодействие 2-фторбензолсульфонилхлорида и тетра-н-бутиламмонийфторида с получением 2-фторбензолсульфонилфторида, с выделением или без выделения 2-фторбензолсульфонилфторида;

(n) взаимодействие 2-фторбензолсульфонилфторида, реагента Рупперта (CH₃SiCF₃) и трис(диметиламино)сульфонийдифтортриметилсиликата с получением 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола, с выделением или без выделения 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола;

(o) взаимодействие 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола и хлорсульфоновой кислоты с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида;

(p) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида и водного раствора гидроксида аммония с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида; и

(q) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, (1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропиламина и триэтиламина с получением 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Другой вариант воплощения относится к 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамиду или его фармацевтически приемлемой соли, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Другой вариант воплощения настоящего изобретения относится к способу получения 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, включающему:

(m) взаимодействие 2-фторбензолсульфонилхлорида и тетра-н-бутиламмонийфторида при температуре от около -10°C до около 10°C с получением 2-фторбензолсульфонилфторида, с выделением или без выделения 2-фторбензолсульфонилфторида;

(n) взаимодействие 2-фторбензолсульфонилфторида, реагента Рупперта (CH₃SiCF₃) и трис(диметиламино)сульфонийдифтортриметилсиликата при приблизительно комнатной температуре с получением 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола, с выделением или без выделения 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола;

(o) взаимодействие 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола и хлорсульфоновой кислоты при температуре от около 110°C до около 130°C с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида;

(p) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида и водного раствора гидроксида аммония при температуре от около -5°C до около -60°C с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида; и

(q) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, (1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропиламина и триэтиламина при температуре от около 40°C до около 50°C с получением 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Другой вариант воплощения относится к 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамиду или его фармацевтически приемлемой соли, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Еще один вариант воплощения настоящего изобретения относится к способу получения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, включающему:

(m) взаимодействие 2-фторбензолсульфонилхлорида и первого фторидного источника с получением 2-фторбензолсульфонилфторида, с выделением или без выделения 2-фторбензолсульфонилфторида;

(n) взаимодействие 2-фторбензолсульфонилфторида, реагента Рупперта (CH₃SiCF₃) и второго фторидного источника с получением 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола, с выделением или без выделения 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола;

(o) взаимодействие 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола и хлорсульфоновой кислоты с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида;

(p) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида и первого источника NH₃, с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида;

(q) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, (1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропиламина и шестого основания с получением 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, первого связывающего реагента, и, необязательно, первого вспомогательного связывающего реагента, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Еще один вариант воплощения относится к N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамиду или его фармацевтически приемлемой соли, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Еще один вариант воплощения настоящего изобретения относится к способу получения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, включающему:

(m) взаимодействие 2-фторбензолсульфонилхлорида и тетра-н-бутиламмонийфторида с получением 2-фторбензолсульфонилфторида, с выделением или без выделения 2-фторбензолсульфонилфторида;

(n) взаимодействие 2-фторбензолсульфонилфторида, реагента Рупперта (CH₃SiCF₃) и трис(диметиламино)сульфонийдифтортриметилсиликата с получением 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола, с выделением или без выделения 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола;

(o) взаимодействие 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола и хлорсульфоновой кислоты с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида;

(p) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида и водного раствора гидроксида аммония с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида;

(q) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, (1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропиламина и триэтиламина с получением 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, 1-этил-3-(3-(диметиламино)пропил)-карбодиимидгидрохлорида и 4-диметиламинопиридина, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Еще один вариант воплощения относится к N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамиду или его фармацевтически приемлемой соли, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Еще один вариант воплощения настоящего изобретения относится к способу получения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, включающему:

(m) взаимодействие 2-фторбензолсульфонилхлорида и тетра-н-бутиламмонийфторида при температуре от около 0°C до около 10°C с получением 2-фторбензолсульфонилфторида, с выделением или без выделения 2-фторбензолсульфонилфторида;

(n) взаимодействие 2-фторбензолсульфонилфторида, реагента Рупперта (CH₃SiCF₃) и трис(диметиламино)сульфонийдифтортриметилсиликата при приблизительно комнатной температуре с получением 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола, с выделением или без выделения 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола;

(o) взаимодействие 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола и хлорсульфоновой кислоты при температуре от около 110°C до около 130°C с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида;

(p) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида и водного раствора гидроксида аммония при температуре от около -5°C до около -60°C с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида; и

(q) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, (1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропиламина и триэтиламина при температуре от около 40°C до около 50°C с получением 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, 1-этил-3-(3-(диметиламино)пропил)-карбодиимидгидрохлорида и 4-диметиламинопиридина при температуре от около 25°C до около 35°C, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Еще один вариант воплощения относится к N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамиду или его фармацевтически приемлемой соли, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Один вариант воплощения настоящего изобретения, таким образом, относится к способу получения 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, включающему:

(r) взаимодействие первого трифторметансульфината металла, первого арилфторида и первого катализатора с получением 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола, с выделением или без выделения 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола;

(o) взаимодействие 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола и хлорсульфоновой кислоты с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида;

(p) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида и первого источника NH₃ с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида; и

(q) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, (1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропиламина и шестого основания с получением 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Другой вариант воплощения относится к 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамиду или его фармацевтически приемлемой соли, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Другой вариант воплощения относится к 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамиду для использования в получении N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант воплощения относится к 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамиду или его фармацевтически приемлемой соли для использования в получении соединений, таких, как описаны, например, в Патентной публикации США US2005/0159427A1, '799 Патенте и Предварительных патентных заявках США 61/145611, 61/120275, 61/181180 и 61/181203.

Примеры первых катализаторов, используемых для практического осуществления настоящего изобретения, включают CuI, Cu₂ O, CuCl, трифторметансульфонатбензоловый комплекс меди (I), трифлат меди, CuSCN, ацетат меди и ацетат палладия(II) отдельно или в сочетании с лигандами, такими как, тетраметилэтилендиамин, 4,4'-дитрет-бутил-2,2'-дипиридил, 1,10-фенантролин, 2,9-диметил-1,10-фенантролин, 3,4,7,8-тетраметил-1,10-фенантролин, 4,7-дифенил-1,10-фенантролины, 2-ацетилциклогексанон, N,N-диэтилсалициламид, трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, трифенилфосфит, трифенилфосфиноксид, диметилметилфосфонат, 1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)-1,3-дигидро-2H-имидазол-2-илиден, 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)-имидазол-2-илиден, 1,3-бис(1-адамантил)имидазол-2-илиден, 1,3-ди-трет-бутилимидазол-2-илиден и подобные.

Примеры первых трифторметансульфинатов металлов, используемых для практического осуществления настоящего изобретения, включают трифторметансульфинат калия, трифторметансульфинат лития, трифторметансульфинат рубидия, трифторметансульфинат цезия и подобные.

Примеры первых источников арилфторида, используемых для практического осуществления настоящего изобретения, включают мезитил-2-фторфенилйодонийтрифлат, бис-(2-фторфенил)йодонийалкил-сульфонаты, бис-(2-фторфенил)йодонийарил-сульфонаты, бис-(2-фторфенил)йодонийциклоалкил-сульфонаты, бис-(2-фторфенил)йодонийгетероцикл-сульфонаты, бис-(2-фторфенил)йодонийтетрафторбораты, бис-(2-фторфенил)йодонийгексафторфосфаты и подобные.

Стадию (r) обычно осуществляют в течение от около 10 часов до около 20 часов в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, диметилацетамид, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран, 1-метил-2-пирролидинон, диглим, метилтрет-бутиловый эфир, метилендихлорид, хлороформ, тетрахлорид углерода, ацетон, этилацетат, изопропилацетат, ацетонитрил, бензонитрил, толуол, бензол, мезитилен, ксилол, анизол, хлорбензол, фторбензол, гексан, гептан, пентан, метанол, этанол, пропанол, бутанол, трет-бутанол, гексанол, октанол, пиридин, три-бутиламин, их смеси и подобные.

Другой вариант воплощения настоящего изобретения относится к способу получения 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, включающему:

(r) взаимодействие натрийтрифторметансульфината, бис-(2-фторфенил)йодонийтетрафторбората и оксида меди (I) с получением 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола, с выделением или без выделения 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола;

(o) взаимодействие 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола и хлорсульфоновой кислоты с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида;

(p) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида и водного раствора гидроксида аммония с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида; и

(q) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, (1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропиламина и триэтиламина с получением 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Другой вариант воплощения относится к 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамиду или его фармацевтически приемлемой соли, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Другой вариант воплощения настоящего изобретения относится к способу получения 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, включающему:

(r) взаимодействие натрийтрифторметансульфината, бис-(2-фторфенил)йодонийтетрафторбората и оксида меди (I) при температуре от около 0°C до около 110°C с получением 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола, с выделением или без выделения 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола;

(o) взаимодействие 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола и хлорсульфоновой кислоты при температуре от около 110°C до около 130°C с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида;

(p) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида и водного раствора гидроксида аммония при температуре от около -5°C до около -60°C с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида; и

(q) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, (1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропиламина и триэтиламина при температуре от около 40°C до около 50°C с получением 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Другой вариант воплощения относится к 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамиду или его фармацевтически приемлемой соли, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Еще один вариант воплощения настоящего изобретения относится к способу получения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, включающему:

(r) взаимодействие натрийтрифторметансульфината, бис-(2-фторфенил)йодонийтетрафторбората и первого катализатора с получением 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола, с выделением или без выделения 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола;

(o) взаимодействие 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола и хлорсульфоновой кислоты с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида;

(p) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида и первого источника NH₃ с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида;

(q) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, (1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропиламина и шестого основания с получением 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, первого связывающего реагента, и, необязательно, первого вспомогательного связывающего реагента, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Еще один вариант воплощения относится к N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамиду или его фармацевтически приемлемой соли, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Еще один вариант воплощения настоящего изобретения относится к способу получения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, включающему:

(r) взаимодействие натрийтрифторметансульфината, бис-(2-фторфенил)йодонийтетрафторбората и оксида меди (I) с получением 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола, с выделением или без выделения 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола;

(o) взаимодействие 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола и хлорсульфоновой кислоты с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида;

(p) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида и водного раствора гидроксида аммония с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида;

(q) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, (1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропиламина и триэтиламина с получением 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, 1-этил-3-(3-(диметиламино)пропил)-карбодиимидгидрохлорида и 4-диметиламинопиридина, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Еще один вариант воплощения относится к N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамиду или его фармацевтически приемлемой соли, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Еще один вариант воплощения настоящего изобретения относится к способу получения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, включающему:

(r) взаимодействие натрийтрифторметансульфината, бис-(2-фторфенил)йодонийтетрафторбората и оксида меди(I) при температуре от около 0°C до около 110°C с получением 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола, с выделением или без выделения 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола;

(o) взаимодействие 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола и хлорсульфоновой кислоты при температуре от около 40°C до около 50°C с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида;

(p) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида и водного раствора гидроксида аммония при температуре от около -5°C до около -60°C с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида; и

(q) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, (1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропиламина и триэтиламина при температуре от около 40°C до около 50°C с получением 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, 1-этил-3-(3-(диметиламино)пропил)-карбодиимидгидрохлорида и 4-диметиламинопиридина при температуре от около 25°C до около 35°C, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Еще один вариант воплощения относится к N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамиду или его фармацевтически приемлемой соли, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Еще один вариант воплощения настоящего изобретения относится к способу получения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, включающему:

(a) взаимодействие 4,4-диметилциклогексанона, алкилформиата и первого основания с получением (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(b) взаимодействие (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, второго основания и первого реагента силилэфирной защитной группы с получением первого защищенного (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения первого защищенного (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(c) взаимодействие первого защищенного (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона и 4-хлорфенилмагнийбромида с получением первого защищенного (2E)-1-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанола; с выделением или без выделения первого защищенного (2E)-1-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанола; и

(d) взаимодействие первого защищенного (2E)-1-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанола и первой кислоты с получением 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, с выделением или без выделения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида;

(e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и первого восстановителя, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата;

(f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и водного раствора третьего основания, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты;

(m) взаимодействие 2-фторбензолсульфонилхлорида и первого фторидного источника с получением 2-фторбензолсульфонилфторида, с выделением или без выделения 2-фторбензолсульфонилфторида;

(n) взаимодействие 2-фторбензолсульфонилфторида, реагента Рупперта (CH₃SiCF₃) и второго фторидного источника с получением 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола, с выделением или без выделения 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола;

(o) взаимодействие 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола и хлорсульфоновой кислоты с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида;

(p) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида и первого источника NH₃ с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида;

(q) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, (1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропиламина и шестого основания с получением 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, первого связывающего реагента, и, необязательно, первого вспомогательного связывающего реагента, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Еще один вариант воплощения относится к N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамиду или его фармацевтически приемлемой соли, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Еще один вариант воплощения настоящего изобретения относится к способу получения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, включающему:

(a) взаимодействие 4,4-диметилциклогексанона, этилформиата и трет-бутоксида калия с получением (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(b) взаимодействие (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, триэтиламина и триметилхлорсилана, трет-бутилхлордиметилсилана или триизопропилхлорсилана с получением (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(c) взаимодействие (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона и 4-хлорфенилмагнийбромида с получением ((2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола; с выделением или без выделения (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола; и

(d) взаимодействие (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола и хлористоводородной кислоты с получением 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, с выделением или без выделения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида;

(e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и триацетоксиборогидрида натрия, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата;

(f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и водного раствора гидроксида натрия, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты;

(m) взаимодействие 2-фторбензолсульфонилхлорида и тетра-н-бутиламмонийфторида с получением 2-фторбензолсульфонилфторида, с выделением или без выделения 2-фторбензолсульфонилфторида;

(n) взаимодействие 2-фторбензолсульфонилфторида, реагента Рупперта (CH₃SiCF₃) и трис(диметиламино)сульфонийдифтортриметилсиликата с получением 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола, с выделением или без выделения 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола;

(o) взаимодействие 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола и хлорсульфоновой кислоты с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида;

(p) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида и водного раствора гидроксида аммония с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида;

(q) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, (1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропиламина и триэтиламина с получением 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, 1-этил-3-(3-(диметиламино)пропил)-карбодиимидгидрохлорида и 4-диметиламинопиридина, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Еще один вариант воплощения относится к N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамиду или его фармацевтически приемлемой соли, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Еще один вариант воплощения настоящего изобретения относится к способу получения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, включающему:

(a) взаимодействие 4,4-диметилциклогексанона, этилформиата и трет-бутоксида калия при температуре от около -10°C до около 0°C с получением (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(b) взаимодействие (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, триэтиламина и триметилхлорсилана, трет-бутилхлордиметилсилана или триизопропилхлорсилана при температуре от около -10°C до около 0°C с получением (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(c) взаимодействие (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона и 4-хлорфенилмагнийбромида при температуре от около -10°C до около 5°C с получением ((2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола; с выделением или без выделения ((2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола и

(d) взаимодействие ((2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола и хлористоводородной кислоты при температуре от около 5°C до около 20°C с получением 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, с выделением или без выделения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида;

(e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и триацетоксиборогидрида натрия при температуре от около 15°C до около 30°C, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата;

(f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и водного раствора гидроксида натрия при температуре от около 55°C до около 75°C, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты;

(m) взаимодействие 2-фторбензолсульфонилхлорида и тетра-н-бутиламмонийфторида при температуре от около 0°C до около 10°C с получением 2-фторбензолсульфонилфторида, с выделением или без выделения 2-фторбензолсульфонилфторида;

(n) взаимодействие 2-фторбензолсульфонилфторида, реагента Руперта (CH₃SiCF₃) и трис(диметиламино)сульфонийдифтортриметилсиликата при приблизительно комнатной температуре с получением 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола, с выделением или без выделения 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола;

(o) взаимодействие 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола и хлорсульфоновой кислоты при температуре от около 110°C до около 130°C с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида;

(p) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида и водного раствора гидроксида аммония при температуре от около -5°C до около -60°C с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида;

(q) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, (1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропиламина и триэтиламина при температуре от около 40°C до около 50°C с получением 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, 1-этил-3-(3-(диметиламино)пропил)-карбодиимидгидрохлорида и 4-диметиламинопиридина при температуре от около 25°C до около 35°C, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Еще один вариант воплощения относится к N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамиду или его фармацевтически приемлемой соли, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Еще один вариант воплощения настоящего изобретения относится к способу получения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, включающему:

(a) взаимодействие 4,4-диметилциклогексанона, алкилформиата и первого основания с получением (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(b) взаимодействие (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, второго основания и первого реагента силилэфирной защитной группы с получением первого защищенного (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения первого защищенного (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(c) взаимодействие первого защищенного (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона и 4-хлорфенилмагнийбромида с получением первого защищенного (2E)-1-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанола; с выделением или без выделения первого защищенного (2E)-1-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанола; и

(d) взаимодействие первого защищенного (2E)-1-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанола и первой кислоты с получением 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, с выделением или без выделения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида;

(e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и первого восстановителя, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата;

(f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и водного раствора третьего основания, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты;

(r) взаимодействие натрий трифторметансульфината, бис-(2-фторфенил)йодонийтетрафторбората и первого катализатора с получением 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола, с выделением или без выделения 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола;

(o) взаимодействие 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола и хлорсульфоновой кислоты с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида;

(p) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида и первого источника NH₃ с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида;

(q) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, (1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропиламина и шестого основания с получением 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, первого связывающего реагента и, необязательно, первого вспомогательного связывающего реагента, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Еще один вариант воплощения относится к N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамиду или его фармацевтически приемлемой соли, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Еще один вариант воплощения настоящего изобретения относится к способу получения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, включающему:

(a) взаимодействие 4,4-диметилциклогексанона, этилформиата и трет-бутоксида калия с получением (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(b) взаимодействие (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, триэтиламина и триметилхлорсилана, трет-бутилхлордиметилсилана или триизопропилхлорсилана с получением (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(c) взаимодействие (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона и 4-хлорфенилмагнийбромида с получением ((2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола; с выделением или без выделения (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола; и

(d) взаимодействие (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола и хлористоводородной кислоты с получением 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, с выделением или без выделения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида;

(e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и триацетоксиборогидрида натрия, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата;

(f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и водного раствора гидроксида натрия, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты;

(r) взаимодействие натрий трифторметансульфината, бис-(2-фторфенил)йодонийтетрафторбората и оксида меди (I) с получением 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола, с выделением или без выделения 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола;

(o) взаимодействие 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола и хлорсульфоновой кислоты с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида;

(p) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида и водного раствора гидроксида аммония с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида;

(q) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, (1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропиламина и триэтиламина с получением 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, 1-этил-3-(3-(диметиламино)пропил)-карбодиимидгидрохлорида и 4-диметиламинопиридина, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Еще один вариант воплощения относится к N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамиду или его фармацевтически приемлемой соли, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Еще один вариант воплощения настоящего изобретения относится к способу получения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, включающему:

(a) взаимодействие 4,4-диметилциклогексанона, этилформиата и трет-бутоксида калия при температуре от около -10°C до около 0°C с получением (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(b) взаимодействие (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, триэтиламина и триметилхлорсилана, трет-бутилхлордиметилсилана или триизопропилхлорсилана при температуре от около -10°C до около 0°C с получением (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(c) взаимодействие (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона и 4-хлорфенилмагнийбромида при температуре от около -10°C до около 5°C с получением ((2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола; с выделением или без выделения ((2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола и

(d) взаимодействие ((2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола и хлористоводородной кислоты при температуре от около 5°C до около 20°C с получением 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, с выделением или без выделения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида;

(e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и триацетоксиборогидрида натрия при температуре от около 15°C до около 30°C, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата;

(f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и водного раствора гидроксида натрия при температуре от около 55°C до около 75°C, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты;

(r) взаимодействие натрий трифторметансульфината, бис-(2-фторфенил)йодонийтетрафторбората и оксида меди (I) при температуре от около 0°C до около 110°C с получением 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола, с выделением или без выделения 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола;

(o) взаимодействие 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола и хлорсульфоновой кислоты при температуре от около 110°C до около 130°C с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида;

(p) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида и водного раствора гидроксида аммония при температуре от около -5°C до около -60°C с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида;

(q) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, (1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропиламина и триэтиламина при температуре от около 40°C до около 50°C с получением 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, 1-этил-3-(3-(диметиламино)пропил)-карбодиимидгидрохлорида и 4-диметиламинопиридина при температуре от около 25°C до около 35°C, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Еще один вариант воплощения относится к N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамиду или его фармацевтически приемлемой соли, полученным, как описано в предыдущем варианте воплощения.

Представленные ниже схемы и примеры предназначены для того, что считается наиболее полезным и понятным описанием процедур и концептуальных аспектов настоящего изобретения.

СХЕМЫ

Схема 1

Схема 1 представляет три пути синтеза, используемые для получения альдегидного промежуточного соединения (2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида) (4) из (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона (IA). Альдегидное промежуточное соединение (4) затем можно подвергнуть взаимодействию с этил 4-(пиперазин-1-ил)бензоатом (4A) с получением этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата, который гидролизуют с получением 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты (6).

Один такой путь включает взаимодействие 4,4-диметилциклогексанона (IA) и алкилформиата, такого как, но не ограничиваясь этим, этилформиат, в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь этим, трет-бутоксид калия, с получением (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона (1). Реакцию обычно осуществляют при температуре ниже комнатной температуры в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, тетрагидрофуран, после этого нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. (2E)-2-(Гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанон (1) затем подвергают взаимодействию с основанием, таким как, но не ограничиваясь этим, триэтиламин, и реагентом силилэфирной защитной группы, таким как, но не ограничиваясь этим, триизопропилсилилхлорид, с получением защищенного (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона (2). Реакцию обычно осуществляют при температуре ниже комнатной температуры в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, 2-метилтетрагидрофуран. (4-Хлорфенил)магний бромид затем добавляют к раствору защищенного спирта (2) с получением защищенного (2E)-1-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанола (3). Реакцию обычно осуществляют при температуре ниже комнатной температуры в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, тетрагидрофуран, толуол или их смеси. Защищенный (2E)-1-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанол (3) можно обработать кислотой, такой как, но не ограничиваясь этим, HCl, с получением альдегидного промежуточного соединения (2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида) (4).

Другой путь включает взаимодействие диметилциклогексанона (IA) с полученным раствором диэтоксикарбенийфторбората с получением 2-(диэтоксиметил)-4,4-диметилциклогексанона (8). Реакцию обычно осуществляют при температуре ниже комнатной температуры в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, метиленхлорид. Хлорфенилмагнийбромид затем добавляют к раствору 2-(диэтоксиметил)-4,4-диметилциклогексанона (8) с получением 1-(4-хлорфенил)-2-(диэтоксиметил)-4,4-диметилциклогексанола (9). Реакцию обычно осуществляют при температуре ниже комнатной температуры в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, тетрагидрофуран. 1-(4-Хлорфенил)-2-(диэтоксиметил)-4,4-диметилциклогексанол (9) можно обработать кислотой, такой как, но не ограничиваясь этим, HCl, с получением альдегидного промежуточного соединения (2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегид) (4).

Еще один путь включает взаимодействие диметилциклогексанона (IA) с POCl₃ с получением 2-хлор-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбальдегида (10). Реакцию обычно осуществляют при температуре ниже комнатной температуры в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, метиленхлорид, N,N-диметилформамид или их смеси. Альдегидное промежуточное соединение (2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегид) (4) можно получить из 2-хлор-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбальдегида (10) путем взаимодействия последнего с 4-хлорфенилбороновой кислотой, межфазным катализатором, таким как, но не ограничиваясь этим, тетрабутиламмонийбромид, палладиевым катализатором, таким как, но не ограничиваясь этим, ацетата палладия (II) в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь этим, K₂ CO₃. Реакцию обычно осуществляют при температуре выше комнатной температуры, в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, вода.

Схема 2

Схема 2 представляет два пути, используемые для получения 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида (17). Один путь включает взаимодействие коммерчески доступного 2-фторбензолсульфонилхлорида (11) с TBAF (тетра-н-бутиламмонийфторид) с получением 2-фторбензолсульфонилфторида (12). Реакцию обычно осуществляют при температуре ниже комнатной температуры в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, тетрагидрофуран. 2-Фторбензолсульфонилфторида (12) может быть преобразован в 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензол (13) путем взаимодействия с реагентом Рупперта (CH₃ SiCF₃), с использованием в качестве катализатора(((CH ₃)₂N)₃S)⁺(F₂ Si(CH₃)₃)^-, также известного как TASF. Реакцию обычно осуществляют приблизительно при комнатной температуре в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, тетрагидрофуран, дихлорметан, толуол, диметоксиэтан или их смеси. 1-Фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензол (13) можно подвергнуть взаимодействию с хлорсульфоновой кислотой с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида (14). Реакцию обычно осуществляют при повышенной температуре перед охлаждением для добавления SO₂Cl₂ , используемого для гашения хлорсульфоновой кислоты. 4-Фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид (15) можно получить из 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида (14) путем взаимодействия последнего с водным раствором гидроксида аммония. Реакцию обычно осуществляют в растворителе, таком как ацетонитрил, тетрагидрофуран, этилацетат, изопропиловый спирт, изопропиловый ацетат, диметоксиэтан, дихлорметан, толуол или их смеси. (1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропиламин (16), полученный, как описано в Патенте США № 7390799 B2, можно подвергнуть взаимодействию с 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамидом (15) в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь этим, триэтиламин, с получением 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида (17). Реакцию обычно осуществляют при повышенных температурах, в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, этилацетат.

Другой путь включает сначала взаимодействие реагента, такого как бис-(2-фторфенил)йодонийтетрафторборат (J. Org. Chem. 2008, 73, 4602), и реагента, такого как трифторметансульфинат натрия, в присутствии Cu(I)/Cu(III) или Pd(II)/Pd(IV) катализатора с получением 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола (13). Реакцию обычно осуществляют при повышенных температурах, в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран, 1-метил-2-пирролидинон, диглим и CH₂Cl₂. Катализаторы включают, но не ограничиваются этим, CuI, Cu₂O, CuCl, комплекс трифторметансульфоната меди (I) с бензолом, CuSCN Cu(OAc), Pd(OAc) ₂ отдельно или в сочетании с лигандами, такими как тетраметилэтилендиамин, 4,4'-дитрет-бутил-2,2'-дипиридил, фенантролины, 2-ацетилциклогексанон, N₅N-диэтилсалициламид, фосфины и подобные. Другие металлы, такие как никель, кадмий, кобальт, олово, железо, родий, иридий и платина или их сочетания, как в металлической форме, так и в форме солей или комплексов, также могут быть эффективными в этом химическом процессе.

Схема 3

Как показано на Схеме 3, 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойную кислоту (6) можно подвергнуть взаимодействию с 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамидом (17) с получением соединения, такого как N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид (7), с использованием способов, известных из уровня техники, широко известных из литературы и таких, которые описаны в разделе Примеры ниже.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Соединения по настоящему изобретению можно получить с использованием способов химического синтеза, примеры которых представлены ниже. Должно быть понятно, что порядок стадий в этих способах можно менять, можно использовать другие реагенты, растворители и реакционные условия вместо тех, которые конкретно указаны ниже, и уязвимые группы могут быть защищены, и с них может быть удалена защита, если это необходимо, с использованием NH, C(O)OH, OH, SH защитных групп.

Следующие аббревиатуры имеют указанное значение. ADDP означает 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин; AD-mix- означает смесь (DHQD)₂PHAL, K₃Fe(CN) ₆, K₂CO₃ и K₂SO₄ ; 9-BBN означает 9-борабицикло(3.3.1)нонан; Boc означает трет-бутоксикарбонил; (DHQD)₂PHAL означает гидрохинидин 1,4-фталазиндиилдиэтиловый эфир; DBU означает 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ен; DIBAL означает диизобутилалюминийгидрид; DIEA означает диизопропилэтиламин; DMAP означает N,N-диметиламинопиридин; ДМФА означает N,N-диметилформамид; dmpe означает 1,2-бис(диметилфосфино)этан; DMSO означает диметилсульфоксид; dppb означает 1,4-бис(дифенилфосфино)-бутан; dppe означает l,2-бис(дифенилфосфино)этан; dppf означает l,l'-бис(дифенилфосфино)ферроцен; dppm означает l,l-бис(дифенилфосфино)метан; EDAC C1 означает гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида; Fmoc означает флуоренилметоксикарбонил; HATU означает гекс-афторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N'N'N'-тетраметилурония; HMPA означает гексаметилфосфорамид; IPA означает изопропиловый спирт; MP-BH₃ означает макропористый триэтиламмонийметилполистиролцианоборогидрид; TEA означает триэтиламин; TFA означает трифторуксусную кислоту; ТГФ означает тетрагидрофуран; NCS означает N-хлорсукцинимид; NMM означает N-метилморфолин; NMP означает N-метилпирролидин; PPh₃ означает трифенилфосфин.

ПРИМЕР 1

(2E)-2-(Гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанон

4,4-Диметилциклогексанон (20 г), этилформиат (15,8 г, 1,35 экв.) и тетрагидрофуран (100 мл) загружали в 250-мл колбу и смесь охлаждали до 0-5ºC. Трет-бутоксид калия (1M в тетрагидрофуране 191 мл, 1,2 экв.) медленно добавляли, поддерживая при этом температуру ниже 0ºC. Реакционную смесь перемешивали при температуре от -5 до +5ºC и завершение реакции отслеживали при помощи ГХ анализа. После перемешивания в течение ночи не наблюдали никакого исходного вещества. Медленно добавляли воду (140 мл) и полученную смесь экстрагировали гептаном (150 мл). pH водного слоя доводили при помощи 6 M HCl до pH 1-2 (~40 г HCl) и экстрагировали толуолом (80 мл). Органический слой промывали 20% водным раствором NaCl (2×140 мл). Раствор продукта в толуоле использовали непосредственно на следующей стадии в течение 12 часов (хранение при 0ºC).

ПРИМЕР 2

(2E)-4,4-Диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона

ПРИМЕР 1 (21 г в виде 18% раствора в толуоле) загружали в 1-л колбу с последующим добавлением 2-метилтетрагидрофурана (300 мл). Реакционную смесь охлаждали до температуры в пределах 0-5ºC и загружали триэтиламин (20,67 г, 1,5 экв.), поддерживая реакционную температуру в пределах 0-5ºC. Медленно загружали триизопропилсилилхлорид (TIPSCl) (28,9 г, 1,1 экв.), поддерживая реакционную температуру в пределах 0-5ºC. Реакционную смесь перемешивали при температуре в пределах 0-5ºC и отслеживали завершение реакции методом ГХ. Добавляли гептан (430 мл) и температуру доводили до 10ºC. Добавляли воду (300 мл), поддерживая внутреннюю температуру ниже 15ºC. Реакционную смесь тщательно перемешивали и слои разделяли. Органический слой промывали водой (2×200 мл), 20% водным раствором NaCl (200 мл) и 20% водным раствором NaCl (360 мл). Органический слой подвергали дистилляции до примерно 100 мл и вытесняли толуолом (280 мл). Указанное в заголовке соединение хранили в виде раствора в толуоле в холодильнике. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) 1,03 (с, 6H) 1,07 (д, J=5,76 Гц, 14H) 1,10 (с, 10H) (перекрывающиеся резонансы с остаточным растворителем) 1,23 (дд, J=14,55, 6,59 Гц, 3H) 1,26-1,29 (м, 2H) (остаточный растворитель) 1,64 (т, J=7,00 Гц, 2H) 2,06 (с, 1H), 2,26-2,28 (м, 2H) 2,38 (т, J=7,00 Гц, 2H) 7,55 (т, J=I,92 Гц, 1H) м.д. Масс-спектр: DCI/NH ₃ M+1 = 311 атомных единиц массы; M + NH₃ = 328 атомных единиц массы.

ПРИМЕР 2A

(2E)-4,4-Диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанон

ПРИМЕР 1 (0,5 г, 1 экв.), 0,47 мл триэтиламина (1,05 экв.) и 5 мл безводного тетрагидрофуран смешивали вместе в круглодонной колбе в атмосфере N₂. Триметилсилилхлорид (0,43 мл, 1,05 экв.) добавляли по каплям при температуре окружающей среды и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакцию гасили при помощи 10 мл 1 н. раствора HCl и 10 мл этилацетата. Органический слой выделяли и концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией с использованием 5% гептана в этилацетате.

ПРИМЕР 3

(2E)-1-(4-Хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанол

К ПРИМЕРУ 2 (26 г, в виде раствора в толуоле) добавляли безводный тетрагидрофуран (65 мл). Полученную смесь охлаждали до температуры от -5 до 0ºC. В отдельную колбу загружали безводный тетрагидрофуран (65 мл) и 1 M раствор (4-хлорфенил)магнийбромида (172 мл, 2,05 экв.). Смесь реагентов охлаждали до температуры от -5 до 0ºC. Смесь ПРИМЕРА 2 в толуоле медленно добавляли к реагенту Гриньяра, поддерживая реакционную температуру ниже 5ºC. Реакцию отслеживали при помощи ВЭЖХ и определяли, что она завершена, примерно через один час. Реакционную смесь медленно гасили метанолом (91 мл), поддерживая внутреннюю температуру ниже 5ºC.

ПРИМЕР 4

2-(4-Хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегид

Раствор из ПРИМЕРА 3 медленно обрабатывали 2 н. раствором HCl (240 мл), поддерживая внутреннюю температуру ниже 20ºC. Содержимое перемешивали при 20ºC в течение 10-12 часов и смесь отслеживали методом ГХ анализа. Изопропилацетат (130 мл) загружали в реакционную смесь и слои смешивали и разделяли. Органический слой промывали водой (45 мл), 1% водным раствором NaHCO₃ (45 мл) и 20% водным раствором NaCl (2×45 мл). Смесь продукта подвергали азеотропной сушке путем замены растворителя толуолом (125 г) с получением 32% раствора указанного в заголовке соединения. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆) 0,95 (с, 6H) 1,48 (т, J=6,45 Гц, 2H) 2,03 (т, J=1,92 Гц, 2H) 2,53-2,57 (м, J=6,38, 6,38, 2,20, 2,06 Гц, 2H) 7,36 (ддд, J=8,75, 2,54, 2,30 Гц, 2H) 7,47 (ддд, J=8,78, 2,54, 2,26 Гц, 2H) 9,37 (с, 1H) м.д. Масс-спектр: DCI/ NH₃ M+1 = 248 атомных единиц массы; M+NH₃ = 266 атомных единиц массы.

ПРИМЕР 4

2-(4-Хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегид

ПРИМЕР 9 растворяли в 50 мл тетрагидрофурана и добавляли 40 мл 6 н. водного раствора HCl. Смесь нагревали до 65°C в течение 17 часов. Реакционную смесь охлаждали, нейтрализовали до pH~7 при помощи 18% Na₂CO₃, экстрагировали простым эфиром и промывали водным раствором NaCl. Органические слои концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) 0,95 (с, 6H) 1,48 (т, J=6,45 Гц, 2H) 2,03 (т, J=1,92 Гц, 2H) 2,53-2,57 (м, J=6,38, 6,38, 2,20, 2,06 Гц, 2H) 7,36 (ддд, J=8,75, 2,54, 2,30 Гц, 2H) 7,47 (ддд, J=8,78, 2,54, 2,26 Гц, 2H) 9,37 (с, 1H) м.д. Масс-спектр: DCI/ NH₃ M+1 = 248 атомных единиц массы; M+NH₃ = 266 атомных единиц массы.

ПРИМЕР 4

2-(4-Хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегид

ПРИМЕР 10 (1,00 экв.), 4-хлорфенилбороновую кислоту (1,11 экв.), тетрабутиламмонийбромид (0,99 экв.), ацетат палладия (II) (0,021 экв.), K₂CO₃ (2,45 экв.) и H₂O (10,0 об.) добавляли и все перемешивали. Смесь дегазировали с использованием цикла высокого вакуума и продувки азотом, по меньшей мере, три раза и затем нагревали до 45ºC. Реакционную смесь перемешивали при 45ºC при продувке азотом около 6 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли при помощи H₂O (15,0 об.). Разбавленную смесь экстрагировали при помощи CH₂Cl₂ (9,0 об. × 3). CH₂Cl₂ экстракты объединяли и промывали при помощи H₂O (9,0 об. × 3) и затем сушили над Na₂SO₄. Твердый Na₂ SO₄ отфильтровывали и промывали при помощи CH ₂Cl₂ (5,0 об.). Фильтрат и промывку объединяли и концентрировали. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆ ) 0,95 (с, 6H) 1,48 (т, J=6,45 Гц, 2H) 2,03 (т, J=1,92 Гц, 2H) 2,53-2,57 (м, J=6,38, 6,38, 2,20, 2,06 Гц, 2H) 7,36 (ддд, J=8,75, 2,54, 2,30 Гц, 2H) 7,47 (ддд, J=8,78, 2,54, 2,26 Гц, 2H) 9,37 (с, 1H) м.д. Масс-спектр: DCI/ NH₃ M+1 = 248 атомных единиц массы; M+NH₃ = 266 атомных единиц массы.

ПРИМЕР 4

2-(4-Хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегид

ПРИМЕР 1 (2,0 г, 1 экв.), 2,2 мл триэтиламина (1,2 экв.) и 30 мл безводного тетрагидрофурана смешивали вместе в круглодонной колбе в атмосфере N₂. трет-Бутилхлордиметилсилан (2,35 г, 1,2 экв.) добавляли по каплям при температуре окружающей среды и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Смесь охлаждали до 0ºC и медленно добавляли 28,6 мл раствора 1 M 4-хлорфенилмагнийбромида в тетрагидрофуране. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Реакцию гасили при помощи 90 мл 1 н. водного раствора HCl и 90 мл этилацетата. Органический слой выделяли и концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией с использованием 5% гептана в этилацетате.

ПРИМЕР 5

Этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Этил 4-пиперазин-1-илбензоат (14 г) обрабатывали триацетоксиборогидридом натрия (23 г) и затем тетрагидрофураном (187 г), перемешивали в течение 15 минут, обрабатывали раствором ПРИМЕРА 4 в толуоле (42,1 г, 32,5% альдегида) в течение 20-30 минут и перемешивали в течение 6 часов, с выделением газообразного водорода. Через 12 часов никакое исходное вещество не определялось при помощи ВЭЖХ. Добавляли метил трет-бутиловый эфир (70 г) и реакцию гасили 20% водным раствором хлорида аммония (170 г). Снова происходило выделение газообразного водорода. Оба слоя перемешивали в течение 30 минут и разделяли. Экстракт промывали водой (135 г), концентрировали до около 115 мл, разбавляли тетрагидрофураном (125 г), концентрировали до 115 мл, загружали тетрагидрофуран (125 г), концентрировали до 115 мл и загружали этанол (220 г), вызывая образование твердого вещества. Суспензию концентрировали до примерно 70 мл, загружали этанол (165 г) и перемешивали в течение 2-3 часов (концентрация раствора была 3,01 мг/мл) и фильтровали. Твердое вещество промывали этанолом (2×77 г) и сушили в вакуумной печи при 40ºC в течение 10 часов. Смесь твердого вещества и тетрагидрофурана (41 г) нагревали при 50ºC в течение 30 минут, обрабатывали этанолом (146 г), перемешивали в течение 1 часа, охлаждали до 20ºC (концентрация раствора была 5,12 мг/мл) и фильтровали. Твердое вещество промывали этанолом (73 г) и сушили в вакуумной печи при 40ºC в течение 10 часов. Смесь твердого вещества и тетрагидрофурана (37 г) нагревали до 50ºC в течение 30 минут, обрабатывали этанолом (133 г), перемешивали в течение 1 часа, охлаждали до 20ºC (концентрация раствора была 5,1 мг/мл) и фильтровали. Твердое вещество промывали один раз этанолом (67 г) и сушили в вакуумной печи при 40ºC в течение 10 часов.

ПРИМЕР 6

4-(4-((2-(4-Хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

2-Метилтетрагидрофуран (20 г) и гептан (63 г) перемешивали до гомогенности для использования в качестве промывки продукта. NaCl (48 г) растворяли в воде (146 г) для использования в конечной обработке. KH₂PO₄ (40 г) и NaCl (51 г) растворяли в воде (291 г) для использования в конечной обработке. Раствор NaOH (13 г) растворяли в воде (113 г), обрабатывали при помощи ПРИМЕРА 5 и 2-метилтетрагидрофурана (125 г), перемешивали в течение 30 минут, доводили до 25-30ºC, обрабатывали этанолом (81 г), переносили в колбу, поддерживая внутреннюю температур ниже 35ºC, доводили до 65 ± 5ºC, перемешивали по меньшей мере в течение 16 часов вплоть до завершения реакции по данным анализа ВЭЖХ (<1% ПРИМЕРА 5), охлаждали до 20ºC и давали отстояться в течение около 30 минут. Нижний слой удаляли после отбора проб для определения потери продукта. Часть раствора первичного кислого фосфата (219 г) переносили в реактор и содержимое перемешивали в течение 30 минут и давали отстояться в течение 30 минут. Нижний слой удаляли после отбора проб для определения потерь продукта после определения pH. Около половины 25% масс. водного раствора NaCl (91 г) загружали в реактор и содержимое перемешивали по меньшей мере в течение 15 минут и давали отстояться в течение 15 минут. Нижний слой переносили в сушильные барабаны после отбора проб на потери продукта и остальное количество 25% масс. NaCl раствора (около 97 г) загружали в реактор. Содержимое перемешивали по меньшей мере в течение 15 минут и давали отстояться по меньшей мере в течение 1 часа. Нижний слой переносили в сушильные барабаны после отбора проб на потери продукта. 2-Метилтетрагидрофуран (125 г) загружали в реактор и содержимое перемешивали по меньшей мере в течение 10 минут. Раствор продукта переносили через найлоновый фильтр в промытый реактор с использованием 2-метилтетрагидрофурана для промывки канистр (4 г 2-метилтетрагидрофурана на канистру) и подвергали дистилляции в вакууме при температуре кожуха около 40ºC до около 214 мл. Поддерживая вакуум и объем около 214 мл, 2-метилтетрагидрофуран (375 г) добавляли по порциям к раствору продукта, который азеотропно сушили. Осуществляли отбор проб этого раствора в процессе дистилляции для определения содержания влаги (цель <1% воды). Раствор концентрировали в вакууме до примерно 73 мл и внутреннюю температуру доводили до около 45ºC (цель: 40ºC). Содержимое перемешивали в течение 1 часа, обрабатывали гептаном (172 г) в течение 30 минут и перемешивали при около 45ºC (цель:40°C) в течение 2 часов и около 25ºC (цель: 20ºC) в течение 2 часов. Суспензию продукта подвергали дистилляции в вакууме до 140 мл и внутреннюю температуру доводили до около 25ºC (цель: 20ºC). Смесь фильтровали в вакууме и жидкости рециркулировали один раз для промывки колбы. Фильтрат промывали частью раствора гептан/2-метилтетрагидрофуран (41 г), обеспечивая возможность осаждения промывки на лепешке по меньшей мере в течение 15 минут перед приложением вакуума. Промывку повторяли с использованием остального количества раствора гептан/2-метилтетрагидрофуран (около 22 г), снова обеспечивая возможность осаждения промывки на лепешке по меньшей мере в течение 15 минут перед приложением вакуума. Отбор проб жидкостей и промывок осуществляли отдельно на определение потерь продукта. Фильтровальный резервуар продували по меньшей мере в течение 2 часов азотом и продукт переносили в сушильный аппарат и сушили в вакууме с продувкой азотом при температуре ниже или равной 40ºC (цель: 35ºC) по меньшей мере в течение 12 часов.

ПРИМЕР 7

N-(4-(4-((2-(4-Хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид

Смесь 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида (8,575 г) (ПРИМЕР 17), ПРИМЕРА 6 (6,4 г), 4-диметиламинопиридина (4,4 г), 1-этил-3-(3-(диметиламино)пропил)карбодиимидгидрохлорида (4,1 г) и дихлорметана (80 г) нагревали при 30ºC, охлаждали до комнатной температуры, гасили при помощи N,N-диметилэтилендиамина (1,1 г), подвергали дистилляции до 30 мл, обрабатывали водой (5,4 г) и этилацетатом (97 г), подвергали дистилляции до 65 мл, обрабатывали водой (5,4 г) и этилацетатом (97 г), подвергали дистилляции до 80 мл и обрабатывали при помощи 10% раствора уксусной кислоты/0,75% насыщенного солевого раствора (182 г) и этилацетата (65 г). Слои разделяли и экстракт промывали при помощи 10% водного раствора уксусной кислоты/0,75% насыщенного солевого раствора (182 г), 25% водного раствора K₂HPO₄ (180 г) и pH 7 буферного раствора (163 г), концентрировали до 35 мл и подвергали дистилляции с этилацетатом (120 г, 120 г и 60 г) с концентрированием до 35 мл после каждого добавления. Экстракт затем обрабатывали этилацетатом (60 г) и раствор разбавляли этанолом (71 г) и фильтровали для окончательной очистки через полипропиленовый 0,5 мкм фильтр в реактор с этилацетатной (20 г) промывкой. В отдельном реакторе получали раствор HCl (2,8 г) в этаноле (80 г) и фильтровали для окончательной очистки через отдельный фильтр и вводили в реактор. Путем фильтрования раствора для окончательной очистки удаляли остаточные фосфатные соли после конечной экстракции. Раствор концентрировали до около 150 мл и поддерживали на этом уровне, осуществляя дополнительное вытеснение этанола (160 г), нагревали при 45ºC, обрабатывали при помощи затравочных кристаллов (90 мг) в этаноле (1 г), перемешивали в течение 12 часов, охлаждали до 20ºC и перемешивали еще в течение 4 часов. Анализ фильтратов показал завершение кристаллизации. Суспензию фильтровали и твердые вещества промывали этанолом (2×57 г). Промывки использовали в виде суспензии без применения вакуума (время контакта 15-25 минут для каждой), затем удаляли при помощи вакуумной фильтрации. Осуществляли отбор проб из мокрой лепешки для определения примесей и необходимости перекристаллизации. Твердые вещества сушили в вакууме и азоте при 50ºC в течение 3 дней. Анализ образца из сушильного аппарата (метод GPAS для определения остаточных растворителей) показал, что сушка завершена. ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) м.д. 1,08 (с, 5H) 1,57 (т, J=6,38 Гц, 2H) 2,11 (с, 2H) 2,26-2,34 (м, 1H) 2,40 (т, J=5,69 Гц, 2H) 3,18-3,27 (м, 4H) 3,42 (дд, J=14,48, 4,87 Гц, 2H) 3,69 (с, 2H) 3,87 (с, 2H) 4,14 (с, 1H) 6,99 (тд, J=6,07, 2,54 Гц, 3H) 7,11-7,19 (м, 5H) 7,29-7,32 (м, 2H) 7,37-7,41 (м, 2H) 7,76 (д, J=9,06 Гц, 2H) 8,07 (дд, J=9,19, 2,33 Гц, 1H) 8,29 (д, J=2,20 Гц, 1H).

ПРИМЕР 8

2-(Диэтоксиметил)-4,4-диметилциклогексанон

К 34 мл HC(OCH₂CH₃)₃ (0,2 моль) при -38°C добавляли по каплям раствор 31 мл BF₃(OCH₂CH₃)₂ в 90 мл CH₂Cl₂ (0,24 моль) в течение 15 минут при температуре около -30ºC. Смесь нагревали до 0ºC и перемешивали в течение 10 минут с получением диэтоксикарбенийфторбората. Смесь охлаждали до -78°C и добавляли 12,6 г диметилциклогексанона в 40 мл CH₂Cl₂ (0,1 моль) с последующим добавлением по каплям 52 мл N,N-диизопропилэтиламина (0,3 моль) в течение 30 минут. Смесь перемешивали при -78°C в течение 1,5 часов. Охлажденную реакционную смесь гасили в 1000 г водного раствора 6,5% NaHCO₃. Добавляли дихлорметан (250 мл) и смесь перемешивали интенсивно в течение 10 минут. Органические слои промывали при помощи 400 г охлажденного водного раствора 1% H₂SO₄ и затем 400 г охлажденной воды. Органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. ГХ-МС: 183(ms/z).

ПРИМЕР 9

1-(4-Хлорфенил)-2-(диэтоксиметил)-4,4-диметилциклогексанол

ПРИМЕР 8 растворяли в 200 мл тетрагидрофурана, охлаждали до -78°C и добавляли 195 мл 1M хлорфенилмагнийбромида (0,2 моль) в течение 25 минут. Смесь перемешивали при температуре около -20ºC в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили при помощи 200 г 20% водного раствора NH₄Cl при температуре около -7°C, экстрагировали при помощи 400 мл этилацетата, затем промывали 20% водным раствором NH₄Cl, 5% водным раствором NaHCO₃ и 25% водным раствором NaCl. Органические слои концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 10

2-Хлор-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбальдегид

Раствор N,N-диметилформамида (1,37 экв.) в CH ₂Cl₂ (1,5 об.) охлаждали до 0ºC и затем POCl₃ (1,25 экв.) медленно добавляли к N,N-диметилформамидному раствору при температуре ниже 25ºC. Полученному раствору давали нагреться до комнатной температуры. Раствор 4,4-диметилциклогексанона (1,00 экв.) в CH₂Cl₂ (1,4 об.) медленно добавляли к указанному выше раствору при температуре ниже 30ºC и затем реакционную смесь перемешивали при 45ºC в течение ночи. Реакционную смесь гасили в охлажденном 10% растворе ацетата натрия (30,0 об.) при температуре ниже 15ºC, с последующим добавлением CH₂Cl₂ промывки (4,6 об.). Гашеную смесь перемешивали, при этом давая ей нагреться до комнатной температуры. Органический слой отделяли и затем водный слой экстрагировали при помощи CH₂Cl₂ (7,6 об. × 3). Органический слой и CH₂Cl₂ экстракты объединяли и концентрировали с получением раствора и этот раствор использовали на следующей стадии без очистки.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl ₃) 10,1 (1H, с, CHO) ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl ₃) 10,1 (1H, с, CHO), 2,61-2,57 (2H, м), 2,09 (2H, с), 1,54-1,51 (2H, м), 0,95 (6H, с).

ПРИМЕР 11

2-Фторбензолсульфонилхлорид

Указанное в заголовке соединение было коммерчески закуплено у компании Sigma-Aldrich.

ПРИМЕР 12

2-Фторбензолсульфонилфторид

В 100-л круглодонную колбу, снабженную расположенной сверху мешалкой, вводом для азота, датчиком температуры и ледяной баней, загружали 2-фторбензолсульфонилхлорид (50 г) и тетрагидрофуран (220 г). Раствор охлаждали до -5ºC при помощи ледяной бани. В реактор медленно добавляли тетрабутиламмонийфторид (270 мл раствора 1M в тетрагидрофуране). Внутреннюю температур поддерживали ниже 8ºC. После завершения добавления анализ ВЭЖХ показал завершение реакции. Реакцию гасили путем медленного добавления 250 г воды. Затем к реакционной смеси добавляли 430 г толуола. Слои разделяли. Органический слой промывали при помощи 250 г воды два раза. Органический слой подвергали дистилляции в вакууме при температуре бани 48ºC.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) 8,01-7,96 (м, 1H), 7,76-7,83 (м, 1H), 7,32-7,44 (м, 2H).

ПРИМЕР 13

1-Фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензол

Раствор ПРИМЕРА 12 (44,3 г) в растворе 450 мл добавляли в круглодонную колбу, снабженную расположенной сверху мешалкой, вводом для азота, охлаждающей баней и датчиком температуры. Смесь охлаждали до 12ºC. (((CH₃)₂N) ₃S)⁺(F₂Si(CH₃)₃ )^-, также известный как TASF (6,1 г), добавляли одной порцией. К реакционной смеси медленно добавляли реагент Рупперта (370 г, CH₃SiCF₃), поддерживая при этом внутреннюю температуру ниже 23ºC. Реакция завершалась после добавления. Добавляли воду (220 г) для гашения реакции, слои разделяли и органический слой промывали два раза при помощи 220 г воды. Органический раствор подвергали дистилляции в вакууме при температуре бани 50ºC. К остатку добавляли гептан (500 г) и смесь подвергали дистилляции до удаления растворителя. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) 8,01-8,05 (м, 1H), 7,84-7,87 (м, 1H), 7,44-7,48 (м, 1H), 7,36-7,39 (м, 1H).

ПРИМЕР 13

1-Фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензол

В 1-л трехгорлую круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой и J-Chem термопарой, загружали трифторметансульфинат натрия (9,29 г, 59,5 ммоль), бис-(2-фторфенил)йодонийтетрафторборат (18,5 г, 45,8 ммоль) (J. Org. Chem. 2008, 73, 4602) и оксид меди(I) (0,131 г, 0,92 ммоль). Колбу продували азотом в течение 30 минут. Дегазированный N,N-диметилформамид (225 мл) добавляли в колбу и реакционную смесь перемешивали при 50ºC в течение 16 часов в положительной атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли при помощи 500 мл изопропилацетата и переносили в 2-л делительную воронку. Органический слой промывали при помощи 500 мл 5% водного раствора K₂CO₃ . Органический слой промывали водой (500 мл × 2) с последующей промывкой при помощи 250 мл насыщенного солевого раствора. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали через диатомовую землю и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. Продукт далее очищали путем дистилляции. ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) 8,03 (т, J=7,3, 1H), 7,85 (дд, J=7,5, 13,2, 1H), 7,45 (т, J=7,7, 1H), 7,36 (т, J=9,1, 1H), ¹⁹F ЯМР (470 МГц, CDCl₃) 77,4 (д, J=9,4, 3F), д 102,7 (м, 1F). ВЭЖХ: Zorbax SB-C18 4,6×150 мм, 3,5 мкм, способ: 90% 0,1% H₃PO ₄ и 10% CH₃CN, постепенное изменение до 90% CH₃CN в течение 7 минут, удерживание в течение 3 минут, постепенное изменение до 10% CH₃CN в течение 1 минуты; пик при 6,58 мин.

ПРИМЕР 13

1-Фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензол

Мезитил-2-фторфенилйодонийтрифлат (Sanford M et al. JACS, 2005, 127, 7330 and Widdowson, D. et al. Teтpahedron Letters 2000, 41, 5393.) (0,1 г, 0,204 ммоль), трифторметансульфинат натрия (0,035 г, 0,224 ммоль) и оксид меди(I) (2,92 мг, 0,020 ммоль) отвешивали в реактор, снабженный магнитной стержневой мешалкой. Добавляли N,N-диметилформамид (1 мл), реактор закрывали и нагревали при 25°C в течение 24 часов. ВЭЖХ анализ неочищенной реакционной смеси показал образование указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 14

4-Фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорид

ПРИМЕР 13 (80 г) загружали в реактор, снабженный расположенной сверху мешалкой, вводом для азота, холодильником, скруббером, датчиком температуры и нагревательной баней. Медленно добавляли хлорсульфоновую кислоту (307 г) через капельную воронку. Смесь затем нагревали до 120ºC и поддерживали в течение 22 часов при 120ºC. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Тионилхлорид (118 г) добавляли к реакционной смеси одной порцией при температуре окружающей среды. Смесь перемешивали при 25ºC в течение 24 часов. Брали пробу, и анализ ВЭЖХ показал, что реакция завершена и осталось 1,1% сульфоновой кислоты. Изопропилацетат (775 г) охлаждали до -50ºC. К изопропилацетатному раствору добавляли воду (600 г). Реакционную смесь переносили медленно в смесь изопропилацетат/лед через капельную воронку. Внутренняя температура повышалась до 0,8ºC в процессе добавления. Охлажденную реакционную смесь нагревали до 15ºC и слои разделяли. Органический слой использовали на следующей стадии (ПРИМЕР 15) без выделения.

ПРИМЕР 15

4-Фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид

Раствор из ПРИМЕРА 14 загружали в колбу, снабженную расположенной сверху мешалкой, вводом для азота, датчиком температуры и охлаждающей баней. Раствор охлаждали до -50ºC с использованием бани ацетон/сухой лед. Раствор гидроксида аммония (238 г) медленно добавляли к реакционной смеси через капельную воронку. Внутреннюю температуру поддерживали при около -40ºC. ВЭЖХ анализ показал завершение реакции. Раствор охлаждали до -60ºC. К реакционной смеси медленно добавляли 6н раствор HCl (600 г) для поддержания температуры ниже -35ºC. Смесь нагревали до комнатной температуры. Слои разделяли и органический слой промывали два раза при помощи 375 г 4 н. раствора HCl. Органический слой подвергали дистилляции в вакууме при температуре бани от 40 до 50ºC. К остатку добавляли толуол (700 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Смесь фильтровали и промывали толуолом с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 16

(1R)-3-Морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропиламин

Указанное в заголовке соединение можно получить, как описано в Патенте США № 7390799 B2.

ПРИМЕР 17

4-(((1R)-3-Морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение можно получить, как описано в Патенте США № 7390799 B2.

Представленное выше описание предназначено для иллюстрации настоящего изобретения, а не для его ограничения. Предполагается, что объемом изобретения охватываются очевидные варианты и изменения, как определено в формуле изобретения.