способ лечения язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперстной кишки

Формула изобретения

1. Способ лечения язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперстной кишки путем введения в организм препарата рекомбинантного человеческого интерферона альфа-2b (IFN- 2b) в течение не менее 7 дней, отличающийся тем, что препарат рекомбинантного человеческого интерферона альфа-2b вводят в организм перорально в составе антацидной защитной среды в дозе 500 тысяч ME два раза в сутки.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве рекомбинантного человеческого интерферона альфа-2b препарат содержит Реаферон-ЕС или Реаферон-ЕС-Липинт.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве антацидной защитной среды препарат содержит гидроокись алюминия и гидроокись магния при следующем количественном соотношении компонентов:

гидроокись алюминия - 25-35 мгмл

гидроокись магния - 15-30 мгмл

рекомбинантный человеческий

интерферон альфа-2b - 0,35·10⁵-5·10⁵ МЕмл.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что продолжительность курса лечения составляет не более 14 дней.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к способам лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки и может быть использовано в медицине и фармацевтической промышленности.

Среди заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта наиболее распространены язвенная болезнь и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ). В среднем в странах Западной Европы до 8,2% населения болеет язвенной болезнью, в Германии каждый 10-й взрослый житель страны, в Великобритании - 15% населения, в США от 7 до 10% жителей, в Японии - 11%, в Индии - 25% [Андерсен Л., Норгаард А., Клеточный иммунный ответ организма на инфекцию Helicobacter pylori// Рос. журн. гастроэнтеролог, гепатол., колопроктол. - 1999, № 2. - С.22-26]. Согласно отчетам МЗРФ, за последние годы доля больных с впервые выявленной язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в России возросла с 18% до 26%, а под диспансерным наблюдением с этим диагнозом в стране сейчас находятся около 3 млн. человек.

Равновесие между факторами агрессии желудочного сока, инфекционными агентами и защитной реакцией слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки в различных фазах пищеварения при меняющихся условиях внешней и внутренней среды организма поддерживается согласованным взаимодействием нейроэндокринной и иммунной систем. Нарушение взаимодействия этих систем может играть важную роль в этиопатогенезе язвенной болезни.

В последнее время, все больше научных публикаций посвящены роли иммунных нарушений. Многие авторы при изучении иммунного статуса пациента с язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки выявили те или иные отклонения в системе общего и местного иммунитета, особенно выраженные в Т-клеточном звене [Комаров Ф.И., Серебрянская М.В. Клинико-иммунологические аспекты различных вариантов течения язвенной болезни // Тер.арх. - 1990. - № 2 - С.38-43]. Андерсен и др. исследователи связывают персистирование хеликобактерной инфекции с дисбалансом реакций, опосредованных Т-хелперами 1 и 2 типов.

Особенностью иммунного ответа при инфекции H.pylori является то, что инфицирование организма хозяина не приводит к индукции ответной реакции, способной предотвратить развитие разнообразных последствий воздействия бактериальных факторов.

Проведенные исследования Пасечникова, Чукова по оценке воспалительного и иммунного ответа слизистой оболочки желудка на инфекцию Н. pylori показывают, что при персистенции возникает ряд значительных местных и системных иммунных нарушений [Чуков С.З., Пасечников В.Д. Особенности иммунологического ответа у Helicobacter pylori-инфицированных больных хроническим гастритом// Рос. журн. гастроэнтеролог., гепатол., колопроктол. - 2001, № 6. - С.48-52].

По результатам исследования иммуногистологических изменений биоптатов больных с эрозивно-язвенными поражениями желудочно-кишечного тракта в 100% случаев отмечена лимфоцитарная инфильтрация, при этом в 43,5% отсутствовали плазматические клетки, также выявлены нарушения системного иммунитета. Отмечено снижение абсолютного числа всех субпопуляций лимфоцитов, иммунорегуляторного индекса CD4/CD8 (ниже 1,2) и фагоцитирующих клеток по данным НСТ-теста и ЦПА. [11] В рамках исследования по изучению эффективности циклоферона при гастродуоденальной патологии у часто и длительно болеющих детей, проведено исследование интерфероногенеза до лечения, при этом у 60% отмечалось снижение индуцированной продукции клетками крови интерферона альфа. Исследователи отметили взаимосвязь между степенью депрессии интерферонов и выраженностью морфологической патологии по результатам биопсии слизистой желудка из антрального отдела и тела желудка. При поверхностном гастродуодените снижение продукции интерферонов наблюдалось у 53%, при эрозивном 69%, при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у 75% [Шостакович-Корецкая Л.Р. Хроническая гастродуоденальная патология, ассоциированная с H.pylori у детей и подростков. - Днепропетровск, 2000].

Учитывая развитие "неспецифической иммуносупрессии" при назначении повторных курсов антибиотикотерапии, используемой для эрадикации Н. Pylori, наличия иммунологических изменений под влиянием хронического воспалительного процесса, исходно сниженную иммунную резистентность в группе больных язвенной болезнью - целесообразным является назначение препаратов с иммуномодулирующим действием. Недавние исследования по применению препаратов интерферонового ряда и индукторов интерферонообразования (Амизон, Тамерит, Циклоферон) свидетельтвуют о клинической эффективности и целесообразности включения их в схемы комплексного лечения язвенной болезни [Путинцева И.В. Сравнительная эффективность интерферона и индуктора интерферонообразования амизона в лечении больных с множественными пептическими язвами]. Иммунотерапия препаратами тимуса позволила улучшить результаты хирургического лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки [Маремкулов В.Х., Разумовский А.Ю., Абидов М.Т., Иммунотропное лечение больных с хирургическими заболеваниями желудочно-кишечного тракта М.: изд. РАМН 2001, С. 37-42]. Эндоскопическое введение ронколейкина сокращает сроки рубцевания язвенного дефекта, существенно уменьшает частоту рецидивов заболевания. При применении ронколейкина на фоне противоязвенной терапии у 37 больных с часто рецидивирующим течением язвенной болезни во всех случаях удалось добиться рубцевания язвенного дефекта в сроки от 7 до 10 дней.

В современной медицине для лечения язвенных заболеваний используют широкий спектр лекарственных препаратов. Известны, например, растительные лекарственные препараты «масло шиповника», «масло облепиховое» (М.Д. Машковский, "Лекарственные средства", М., "Медицина", 1985, ч.2, с.46, 47), экстракты трав, например «Ротокан» (патент № 2039566, МПК А61К 35/78, 1995), представляющий собой жидкий экстракт цветков ромашки, календулы и тысячелистника.

Известные препараты оказывают общее лечебное воздействие, однако эффективны при длительном (два и более месяцев) применении. Кроме того, при лечении язвенной болезни препаратами из лекарственных трав не исключены рецидивы заболевания через 3-6 месяцев после прохождения курса лечения.

Известен лекарственный препарат "Викалин", содержащий в своем составе висмут нитрат основной, магний карбонат основной, натрия гидрокарбонат, а также порошки корневища аира и коры крушины, рутин и келлин (см. М.Д. Машковский. "Лекарственные средства", "Медицина", 1985 г., ч.1, с.342). Викалин снижает кислотность желудочного сока и обладает вяжущим, спазмолитическим и противовоспалительным действием. Однако препарат рассчитан на длительный (до трех и более месяцев) прием, вызывает побочные эффекты и осложнения и имеет противопоказания.

Известен способ лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки путем введения в зону язвенного дефекта свежевыделенной лейкомассы по 25-30 мл 1-3 раза через неделю. Причем, предварительно осуществляют реинфузию аутокрови, облученной ультрафиолетовыми лучами, 2-3 раза с интервалом 3-5 дней, а через 4-7 дней после этого вводят лейкомассу (патент РФ № 2039562, МПК А61К 35/14, 1995 г.). Однако возможность широкого использования указанного способа лечения и лекарственного препарата ограничена из-за сложности его приготовления.

В настоящее время в комплексной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки широко используются антациды - гастал, маалокс, алмагель, которые способствуют нейтрализации соляной кислоты, адсорбции пепсина, купированию пилороспазма (см., например, Златкина АР. Фармакотерапия хронических болезней органов пищеварения. - М. Медицина, 1998 г., с.27).

Поскольку антациды практически не влияют на показатели кислотно-основного состояния крови, то они могут быть использованы для лечения язвенной болезни при наличии сопутствующих заболеваний почек, легких, сердечно-сосудистой системы, т.е. в тех случаях, когда возможна декомпенсация системы кислотно-щелочного гомеостаза (Микушин О.Н. "Место современных антацидных препаратов в лечении кислотозависимых заболеваний. // Лечащий врач. - 2001 - № 5-6, с.8-10).

Известно использование лекарственного препарата "Алмагель" для лечения язвенных болезней. Альмагель является комбинированным препаратом, в 5 мл которого содержится алюминия гидроксид гель 2,18 г, соответствующий 218 мг алюминия оксида, магния гидроксид паста 350 мг, соответствующий 75 мг магния оксида (см. справочник Видаль, 2012 г.).

Действие препарата связано с его антацидными, адсорбирующими, обволакивающими и гастропротекторными свойствами.

Недостатком препарата является достаточно длительный (4-5 недель) процесс лечения, что может вызвать нежелательные побочные эффекты, и развитие через 3-6 месяцев после лечения рецидива заболевания (Васильев Ю.В. Антацидные препараты в современной терапии заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта / Consilium Mrdicum. Приложение. - 2003. - Вып. № 2, с.15).

Известно лечебное средство (заявка РФ на изобретение № 2005119525, МПК А61К 33/06, опубл. 27.12.2006 г.), включающее гель гидроокиси алюминия и гидроокись магния, интерферон человеческий рекомбинантный альфа-2b и двухцепочную РНК при следующем соотношении компонентов:

гидроокись алюминия - 35-68 мг/мл

гидроокиси магния - 35-79 мг/мл

интерферон альфа-2b - 50-500 тысяч МЕ/мл

дсРНК - 0,8-1,7 мг/мл

Однако в данной публикации заявки не раскрыто назначение лечебного средства, дозировка и схема его применения. Причем, одновременное применение препаратов интерферона и индуктора интерферона на основе двухцепочной РНК в некоторых случаях не дает ожидаемого эффекта от их совместного действия по сравнению с раздельным их применением (Н.В. Шперлинг ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ ПРЕПАРАТОВ ИНТЕРФЕРОНА И ИНДУКТОРОВ ИНТЕРФЕРОНА ПРИ ВАРИАНТАХ ТЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ УРОГЕНИТАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ. Автореферат на соискание ученой степени доктора медицинских наук, г.Томск, 2009, с.43-44).

Наиболее близким аналогом (прототипом) является способ Нестеровой И.В. лечения язвенной болезни (Нестерова И.В., Раменская В.А. Иммуномодулирующая терапия вифероном в коррекции нарушений мембранного потенциала нейтрофильных гранулоцитов при осложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки//«Цитокины и воспаление». - 2005. - № 1. - С.12-15), в котором было показано модулирующее действие препарата Виферон в дозе 2,0 млн ME ректально 1 раз в сутки в течение 7 дней в терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, осложненной стенозом.

Однако ректальное введение препарата в виде свечей обладает недостаточной эффективностью и требует высокой дозировки рекомбинантного человеческого интерферона альфа-2b (2,0 млн ME в сутки).

Техническим результатом заявляемого изобретения является повышение эффективности лечения язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперстной кишки при одновременном снижении содержания рекомбинантного человеческого интерферона альфа-2b в разовой дозе в 4 раза, а в суточной - в 2 раза за счет поступления препарата непосредственно в зону образования язвы.

Указанный технический результат достигается тем, что в способе лечения язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперстной кишки путем введения в организм препарата рекомбинантного человеческого интерферона альфа-2b (IFN- 2b) в течение не менее 7 дней, согласно изобретению, препарат рекомбинантного человеческого интерферона альфа-2b вводят в организм перорально в составе антацидной защитной среды в дозе 500 тысяч ME два раза в сутки и объемом разовой дозы препарата, составляющим не менее 1 мл. Продолжительность курса лечения составляет не более 14 дней.

В качестве рекомбинантного человеческого интерферона альфа-2b препарат содержит Реаферон-ЕС или Реаферон-ЕС-Липинт, а в качестве антацидной защитной среды препарат содержит гидроокись алюминия и гидроокись магния при следующем количественном соотношении компонентов:

гидроокись алюминия - 25-35 мг/мл

гидроокись магния - 15-30 мг/мл

рекомбинантный человеческий

интерферон альфа-2b -0,35·10 ⁵ - 5·10⁵ МЕмл.

Таким образом, в объеме не более 15 мл препарата суспензии содержится гидроокиси алюминия - 375-525 мг, гидроокиси магния - 225-450 мг, суточная доза составит 750-1050 мг гидроокиси алюминия и 450-900 мг гидроокиси магния, что соответствует терапевтическому диапазону для антацидных компонентов. Так, например, в широко используемом в терапии язвенной болезни препарате «Маалокс», в 15 мл содержится гидроокиси алюминия - 525 мг и гидроокиси магния - 600 мг, при этом суточная доза препарата «Маалокс» содержит до 3150 мг гидроокиси алюминия и 3600 мг гидроокиси магния, что значительно превышает количества гидроокисей алюминия и магния, находящиеся в составе используемого препарата «Гастроферон» в заявляемом способе.

Реаферон-ЕС - интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный в 1 ампуле с сухим веществом содержится интерферона альфа-2b 500 тыс. ME, не более 5 мг донорского альбумина и 9,5 мг хлорида натрия

Реаферон-ЕС-Липинт - интерферон альфа рекомбинантный, заключенный в липосомы и лиофильно высушенный. В 1 флаконе содержится: активного вещества интерферона альфа-2 человеческого рекомбинантного 500000 ME, вспомогательные вещества: натрия хлорид - 8,01 мг, натрия гидрофосфата додекагидрат - 4,52 мг, натрия дигидрофосфата дигидрат - 0,56 мг, липоид С100 - 41,18 мг, холестерол - 4,53 мг, витамин Е - 0,56 мг, лактоза моногидрат - 91,34 мг.

Ниже приведены примеры 1 и 2 составов препарата Гастроферон, используемого в заявляемом способе.

Пример 1. Состав препарата «Гастроферон-1»:

Гидроокись алюминия - 35 мгмл

Гидроокись магния - 30 мгмл

рекомбинантный человеческий

интерферон альфа-2b «Реаферон-ЕС» - 5·10 ⁵ МЕмл.

Пример 2. Состав препарата «Гастроферон-2»:

Гидроокись алюминия - 25 мгмл

Гидроокись магния - 15 мгмл

рекомбинантный человеческий

интерферон альфа-2b «Реаферон-ЕС-Липинт» - 0,35·10⁵ МЕмл.

Препарат представляет собой суспензию белого, или почти белого, цвета, при хранении расслаивается с образованием слоя прозрачной жидкости, при встряхивании гомогенность суспензии восстанавливается.

Описание способа лечения язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки.

Способ лечения язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперстной кишки включает пероральное введения в организм пациента препарата «Гастроферон» (пример 1 или 2) на основе рекомбинантного человеческого интерферона альфа-2b с антацидной защитной средой в разовой дозе 500 тысяч ME два раза в сутки и объемом разовой дозы препарата 1 или 15 мл. Продолжительность курса лечения составляет 7-14 дней.

Препарат Гастроферон разработан для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Входящие в состав компоненты оказывают иммуномодулирующее, антацидное, адсорбирующее и обволакивающее действие.

Интерферон альфа 2b, являющийся активным компонентом препарата «Гастроферон», оказывает иммуномодулирующее действие, которое проявляется в усилении активности лимфоцитов-киллеров, стимуляции фагоцитоза, повышении способности тканей к защите от инфекции и регенерации. Интерферон потенцирует эрадикационную активность антихеликобактерной терапии, усиливает противовоспалительный эффект.

Входящие в состав препарата, гидроокиси алюминия и магния нейтрализуют свободную соляную кислоту желудочного сока, связывают пепсин и желчные кислоты и повышают активность факторов защиты слизистой желудка. Кислотно-нейтрализующая способность 1 г препарата - 29 мл 0,1 н NaOH. Удельная плотность при 20°C - 1,035 г/мл.

Используемые дозы препарата «Гастроферон» рассчитаны на основании теоретических предпосылок и согласно данным доклиническим исследованиям на животных и клинического изучения препарата в группе добровольцев.

Безопасность и переносимость терапевтических доз препарата 0,5 млн ME подтверждают исследования на здоровых добровольцах.

На основании результатов доклинического и клинического исследований препарата представляется безопасным применение его у больных язвенной болезнью в дозе 0,5 млн ME 2 раза в сутки.

Таблица 1
Схемы лечения язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперстной кишки разными препаратами
Наблюдаемы е группы	Омепразол (блокатор протонного насоса)	Амоксициллин	Кларитромицин	Гастроферон
1 группа контрольная	2 раза в день, перорально	1000 мг×2 раза в день, перорально	500 мг×2 раза в день, перорально
2 группа	2 раза в день, перорально	1000 мг×2 раза в день, перорально	500 мг×2 раза в день, перорально	По 500000 ME 2 раза в день, перорально
3 группа				По 500000 ME 2 раза в день, перорально

Указанное значение активности интерферона находится в 1 мл состава «Гастроферон-1», или 15 мл препарата «Гастроферон-2» суспензии. В данном объеме состава «Гастроферон-2» содержится гидроокиси алюминия - 375 мг, гидроокиси магния 450 мг, суточная доза составит 750 мг гидроокиси алюминия и 900 мг гидроокиси магния, что соответствует терапевтическому диапазону для антацидных компонентов.

Выше приведены схемы лечения разными препаратами. Больные язвенной болезнью разделялись на три группы и получали лечение согласно приведенным схемам в таблице 1.

Результаты исследований показывают, что состояние ремиссии быстрее наступает у больных 2 и 3 группы (на 7-10 сутки) по сравнению с первой контрольной группой. Однако антибиотики, используемые в 1-й и 2-й группе, вызывают побочные явления дисбактериоза, что требует дополнительного лечения.

По сравнению со способом-прототипом заявляемый способ обеспечивает повышение эффективности лечения язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперстной кишки в виде более стойкой ремиссии, а также одновременное снижение содержания рекомбинантного человеческого интерферона альфа-2b в разовой дозе в 4 раза, а в суточной - в 2 раза за счет поступления препарата непосредственно в зону образования язвы.