способ прогнозирования развития кардиопатии и энцефалопатии в неонатальном периоде у новорожденных от женщин с фетоплацентарной недостаточностью

Формула изобретения

Способ прогнозирования развития кардиопатии и энцефалопатии в неонатальном периоде у новорожденных от женщин с фетоплацентарной недостаточностью путем исследования биологического материала, отличающийся тем, что в околоплодных водах определяют содержание цинка и меди, вычисляют их соотношение и при его величине 4,2-3,2 прогнозируют развитие кардиопатии, а при 3,1 и ниже - развитие энцефалопатии.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству и неонатологии, и найдет применение в клинической практике для прогнозирования течения неонатального периода у детей от женщин с плацентарной недостаточностью.

Снижение пери- и неонатальной заболеваемости и смертности в значительной степени связано с поиском прогностических маркеров состояния новорожденного. Возникновение нарушений в течение перинатального периода может быть обусловлено различными причинами, среди которых важную роль играет развитие плацентарной недостаточности. Эта акушерская патология является причиной более 40% заболеваемости новорожденных (Аржанова О.Н., Кошелева Н.Г., Громыко Г.Л. и др. Плацентарная недостаточность: диагностика и лечение. Учеб. пособие. - СПб.: ООО «Издательство Н-Л», 2001 - 32 с., Zhang L. // J. Soc. Gynec. Investig. - 2005. - Vol.12, N 1. - P.2-13). Последствия функционально-метаболических повреждений в фетоплацентарной системе могут обнаруживаться даже в отдаленные этапы постнатального периода. Таким образом, ранняя диагностика перинатальных повреждений систем и органов новорожденного имеет чрезвычайно важное значение, т.к. наибольшую эффективность в их восстановлении имеет назначение адекватной терапии уже в раннем неонатальном периоде, когда клинические симптомы еще отсутствуют.

Среди известных в научно-медицинской и патентной литературе методов оценки состояния новорожденного и прогнозирования течения неонатального периода наиболее распространенным является оценка по десятибалльной шкале Апгар. В зависимости от суммы баллов состояние оценивают при 8-10 баллах как удовлетворительное, при 5-7 баллах как среднетяжелое, при 1-4 баллах как тяжелое. Давая интегральную оценку состояния новорожденного ребенка, способ не раскрывает патогенетические механизмы нарушений, а оцененное в 8-10 баллов состояние ребенка при рождении в дальнейшем может осложниться в нео- и постнатальный периоды развития.

Известен способ прогнозирования течения постгипоксической кардиопатии у новорожденных (патент РФ № 2006862, 1991) путем двухкратного исследования содержания миоглобина, антител к миоглобину и иммунных комплексов с миоглобином в периферической крови новорожденного на 1-3 и 8-15-й дни жизни: при снижении содержания миоглобина, увеличения содержания антител к миоглобину и иммунных комплексов с миоглобином относительно первоначальных значений прогнозируют тяжелое постгипоксическое поражение миокарда.

Недостатки этого способа: трудоемкость из-за определения большого числа показателей; дороговизна метода; травматичность; двукратный забор крови у новорожденного ребенка, изменение уровня миоглобина может быть связано с повреждением скелетных мышц, а не только кардиоцитов.

В патенте РФ № 2075084 (1997 г.) предложен способ оценки состояния новорожденного ребенка с помощью определения активности глутатионтрансферазы и глутатионредуктазы в эритроцитах пуповинной крови и расчета их отношения. При значении этого отношения 1,8 и выше определяют наличие интоксикации организма новорожденного ребенка.

К недостаткам этого способа относится его неспецифичность, поскольку данные ферменты являются не только участниками процессов биотрансформации токсических соединений, но, прежде всего, показателями антиоксидантной составляющей баланса про- и антиоксидантов. Поэтому оценка их активности без определения прооксидантов не позволяет судить об истинном состоянии этой системы.

Известен способ диагностики гипоксического поражения ЦНС у новорожденных (патент РФ № 2148262, 1999), по которому в ликворе ребенка на 2-е и 6-е сутки жизни определяют содержание малонового диальдегида и при увеличении этого показателя на 2-е сутки выше 0,72 мкмоль/л и на 6-е сутки в 2 раза по сравнению с нормой диагностируют прогрессирование патологического процесса в тканях мозга.

Данный способ травматичен, т.к. для его выполнения необходимо взятие ликвора из спинного мозга ребенка в период новорожденности, что может привести к тяжелым последствиям.

В патенте РФ № 2228532 (2004) предложен способ прогнозирования постгипоксической кардиопатии у новорожденных с помощью определения содержания нитритов, и при уровне нитритов менее 3,4 мкг/мл или более 7,4 мкг/мл прогнозируют постгипоксическую кардиопатию у новорожденного.

Способ также неспецифичен, поскольку постгипоксическое изменение концентрации нитритов, как и их производных, наблюдается не только при развитии кардиопатии, но и при церебральных повреждениях, гастроэнтеропатиях (Шантарина Е.В., Левитина Е.В., Журавлева Т.Д. - Клин. лаб. диагн. - 2006, № 4. - С.17-20).

Еще одним способом диагностики последствий перинатального поражения ЦНС (патент РФ № 23122351, 2006) является определение уровня антител в сыворотке крови у детей.

Однако этот показатель повышается не только при церебральных повреждениях, но и при различных аутоиммунных заболеваниях, что свидетельствует о его неспецифичности (Recent Advances in Clinical Immunology / Ed. R.A. Thompson. - New York, 1980. - 460 p.).

Аналогичный недостаток характерен и для способа прогнозирования перинатальных повреждений (патент № 2463603, 2011) путем определения в плазме крови пероксинитрита, при повышении уровня которого прогнозируют степень перинатального гипоксического поражения ЦНС.

Этот способ является недостаточно специфичным, поскольку повышение содержания пероксинитрита при гипоксических состояниях приводит также к развитию сердечно-сосудистой патологии (Wang P., Zweier J.L. - J. Biol. Chem. - 1996. - Vol.271, № 46. - P.29223-29230). А превентивная терапия в случае кардиопатии и энцефалопатии новорожденных различна.

А.А. Савченко и соавт. (Савченко А.А., Шевченко Ю.Н., Грицан Г.В. Клин. лаб. диаг. - 2011. - N 6. - С.33-35) предложили метод прогнозирования состояния новорожденного по определению уровня фибриногена, РФМК, активированных НАД-зависимых дегидрогеназ в тромбоцитах. При повышении уровня фибриногена, РФМК и снижении активности тромбоцитарных ферментов процессов окисления и дыхания авторы прогнозируют оценку новорожденных по шкале Апгар 6 баллов и менее.

Недостатком этого способа является его неспецифичность и трудоемкость. Снижение активности ферментов гликолиза и цикла трикарбоновых кислот имеет место при многих патологических и даже различных функциональных состояниях здорового человека (Теппермен Дж., Теппермен X. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. - М.: Мир, 1989. - 656 с.), а изменение тромбоцитарного звена свертывающей и противосвертывающей системы, нередко наблюдающееся у беременных женщин, особенно в III триместре беременности, не всегда приводит к осложненному течению неонатального периода. Кроме того, как указывалось, оценка по шкале Апгар не всегда является достоверным прогностическими критерием последующего развития новорожденного, в том числе и в связи с ее субъективным характером, что снижает его точность.

Таким образом, основными недостатками вышеуказанных способов прогнозирования и диагностики состояния новорожденного в раннем неонатальном периоде являются: в большинстве случаев - неспецифичность, в ряде случаев - трудоемкость, дороговизна методов и их травматичность, недостаточная точность.

Прототипом заявляемого изобретения выбран способ диагностики плода и прогнозирования течения раннего неонатального периода новорожденного (патент РФ № 2391043, 2009).

Сущность способа прототипа состоит в том, что определяют индекс напряжения плода (ИН) при помощи вариационной пульсометрии по формуле Баевского P.M. (ИН=AMo/2·Mo·dX), где АМо - амплитуда значений Мо, 2 - коэффициент, Мо - мода или среднее значение R-R интервалов, dX - дисперсия или вариационный размах длительности кардиоинтервалов или значения, в которых находятся величины R-R интервалов, основанное на регистрации частоты сердцебиения плода с помощью ультразвукового доплеровского датчика и статистическом анализе кардиоинтервалов плода, отличающийся тем, что индекс напряжения плода измеряют дважды - первый раз в покое - положение беременной лежа на спине или боку при длительности измерения не менее 15 мин (ИН покоя) и второй раз после выполнения функциональной пробы матери при длительности измерения 3-7 мин (ИН нагрузки), по результатам измерений рассчитывают коэффициент динамики индекса напряжения плода (КДИН) как модуль разности величин ИН покоя и ИН нагрузки, отнесенный к сумме этих величин и умноженный на 100, КДИН=100·|(ИН_покоя-ИН _{нагрузки})|/(ИН_покоя+ИН_{нагрузки}), и при значениях КДИН от 3 до 10 определяют физиологическое состояние плода и физиологическое течение раннего неонатального периода новорожденного, выход КДИН за эти значения указывает на нарушение функционального состояния плода и риск возникновения патологии новорожденных в раннем неонатальном периоде.

Данный способ имеет ряд недостатков:

1. Невозможность дифференцированного прогнозирования развития кардиопатий и поражения ЦНС у новорожденного.

2. Отсутствие данных о точности способа.

3. Меньшая информативность функциональных проб по сравнению с биохимическими показателями, изменения которых появляются раньше функциональных. Последние регистрируются в основном при появлении клинических симптомов.

4. Определенную погрешность в результате используемого в прототипе способа может внести чрезвычайная лабильность сосудистых реакций во время беременности.

Указанные недостатки устраняются в заявляемом изобретении.

Задачей изобретения является разработка простого специфичного способа прогнозирования развития кардиопатии и энцефалопатии в неонатальном периоде у детей от женщин с фетоплацентарной недостаточностью.

Поставленная задача решается следующим образом: в околоплодных водах, взятых в период вскрытия плодного пузыря во время родов путем амниотомии, определяют содержание цинка и меди, вычисляют их соотношение и при его величине 4,2-3,2 прогнозируют развитие кардиопатии в неонатальном периоде у новорожденных, а при 3,1 и ниже - развитие энцефалопатии.

Технический результат, полученный в ходе использования изобретения, состоит в повышении точности и прогнозирования состояния новорожденного, что позволяет начать в раннем неонатальном периоде адекватную патогенетическую терапию.

Новизна заявляемого способа заключается в том, что впервые предлагается прогнозировать церебральные и кардиальные повреждения у новорожденного как в раннем неонатальном периоде, так и в случае их отсроченного развития по однократному определению в околоплодных водах соотношения содержания цинка и меди.

Полноценность гестационных процессов напрямую зависит от обеспечения организма жизненно важными микроэлементами. К числу таких микроэлементов относятся цинк и медь. Медь, принимая участие в обмене веществ и энергии (в том числе окислительном фосфорилировании) оказывает большое влияние на рост и развитие организма. Она входит в активный центр большого количества ферментов (цитохромоксидазы, супероксиддисмутазы, аминооксидаз и др.), способствует образованию активных форм кислорода, участвует в процессах эритропоэза и синтезе гема. Недостаток меди может быть одной из причин дефектов формирования сосудистой системы, приводя к вазопатии. В то же время повышение содержания меди может стать причиной неврологических нарушений (Авцын А.П., Жаворонков А.А., Риш М.А. и др. Микроэлементозы человека. - М.: Медицина, 1991. - 496 с.).

Цинк также входит в состав или активирует очень большое количество ферментов (их известно около двухсот), которые принимают участие практически во всех видах обмена веществ, делении клеток, тканевом дыхании, играют важную роль в процессах трансляции, а также дифференциации и пролиферации клеток, что особенно важно в период гестации, эмбриогенеза, а также в период последующего развития новорожденного (Шейбак Л.Н. // Журнал «Медицинские новости» № 5, 2003; Фофанова И.Ю., Прилепская В.Н., // Патология беременности. - т.11, N5. - 2005; Favier М., Hininger-Favier I. // Gynecol. Obstet. Fertil. - 2005 - Vol.33, N 4. - P.253-258). Модификация активности цинк- и медьсодержащих ферментов в результате изменения количества этих микроэлементов сопровождается глубокими нарушениями в вышеперечисленных процессах.

Одновременное определение указанных микроэлементов в околоплодных водах позволяет более объективно судить о состоянии различных типов обмена веществ в фетоплацентарной системе, обеспечении условий для развития плода, а, следовательно, и последующего развития новорожденного. Изучение биохимических показателей именно в околоплодных водах еще более повышает точность прогнозирования, поскольку эта биологическая жидкость способна очень быстро реагировать на все изменения, возникающие в фетоплацентарном комплексе.

Нашими исследованиями установлен прогностический параметр развития кардиопатии и энцефалопатии в неонатальном периоде развития новорожденного по определению в околоплодных водах соотношения цинк/медь, при величине 4,2-3,2 прогнозируют развитие кардиопатии, а при 3,1 и ниже - развитие энцефалопатии.

Подробное описание способа и примеры его конкретного выполнения.

Способ осуществляют следующим образом.

В околоплодных водах, взятых в период вскрытия плодного пузыря во время родов у женщин с фетоплацентарной недостаточностью, содержание цинка определяют спектрофотометрическим методом с помощью набора реагентов «Цинк-Витал» фирмы «Витал Девелопмент Корпорейшен» (Россия), а содержание меди - с помощью набора реагентов «Медь-Витал» фирмы «Витал Девелопмент Корпорейшен» (Россия) в соответствии с инструкцией фирмы разработчика (Регис. удостоверение ФСР 2011/10924). Окраску образованных окрашенных комплексов оценивают на спектрофометре СФ-104 (Россия). После получения данных рассчитывают соотношение цинк/медь, при величине которого 4,2-3,2 прогнозируют развитие кардиопатии, а при 3,1 и ниже - развитие энцефалопатии.

Работоспособность заявляемого способа подтверждается следующими клиническими примерами.

Пример 1. Роженица П-ва, 27 лет. Беременность первая. Пациентка находилась на диспансерном учете в женской консультации с 10 недель беременности. Поступила в родильное отделение 15.05.11 г. Диагноз: беременность 39 недель, фетоплацентарная недостаточность. Во втором триместре была установлена анемия, по поводу которой проводилось необходимое лечение. Первый период родов. В околоплодных водах определены концентрация цинка и меди, которые составили соответсвенно 9,40 мг/мл и 2,23 мг/мл, их соотношение равно 4,2, что позволяет прогнозировать развитие кардиопатии.

16.05.11 г. родился доношенный ребенок. Оценка по шкале Ангар 8-9 баллов. Состояние при рождении удовлетворительное. На 5 сутки у новорожденного появился акроцианоз, приглушенные сердечные тоны, систолический шум на верхушке сердца. При ЭКГ-исследовании отмечено снижение зубца Т в грудных отведениях. Поставлен диагноз: постгипоксическая кардиопатия, переведен в отделение патологии новорожденных.

Таким образом, прогноз по заявляемому способу подтвердили.

Пример 2. Роженица И-ко, 25 лет. Первобеременная. Состояла на диспансерном учете в женской консультации с 9 недель беременности. В родильное отделение поступила 28.10.11 г. Диагноз: беременность 39 недель, пиелонефрит, анемия средней степени, фетоплацентарная недостаточность. Первый период родов. При исследовании околоплодных вод установлено, что отношение содержание цинка и меди составляет 3,2 (концентрация цинка - 8,96 мг/мл, меди - 2,80 мг/мл), что позволяет прогнозировать развитие кардиопатии.

29.10.11 г. родился доношенный ребенок. Оценка по шкале Апгар 7-8 баллов. При осмотре у новорожденного наблюдается снижение двигательной активности, акроцианоз, при аускультации - брадикардия, систолический шум на верхушке сердца. При ЭКГ-исследовании - неполная блокада правой ножки пучка Гиса, перегрузка правых отделов сердца. Поставлен диагноз: постгипоксическая кардиопатия, переведен в отделение патологии новорожденных.

Таким образом, прогноз, осуществленный по заявляемому способу, подтвердился.

Пример 3. Роженица Ст-ва, 27 лет. Беременность первая. Состояла на диспансерном учете в женской консультации с 10 недель беременности. Поступила в родильное отделение 14.03.11 г. Диагноз: беременность 39-40 недель, анемия тяжелой степени, аднексит, хронический пиелонефрит, фетоплацентарная недостаточность. Первый период родов. В околоплодных водах определено содержание микроэлементов, которое составило для цинка - 8,86 мг/мл и для меди - 2,86 мг/мл, соотношение между ними 3,1. Это позволяет прогнозировать перинатальное поражение ЦНС у новорожденного. 15.03.11 г. родился доношенный ребенок. Оценка по шкале Апгар 8-8 баллов. На 5 сутки у ребенка появилось двигательное беспокойство, незначительное снижение рефлексов на 6-е сутки - мышечная дистония, тремор конечностей. Поставлен диагноз: перинатальное постгипоксическое поражение ЦНС. Переведен в отделение патологии новорожденных.

Таким образом, прогноз по заявляемому способу подтвержден.

Пример 4. Роженица Ив-ва, 24 года. Беременность первая. Состояла на диспансерном учете в женской консультации с 11 недель беременности. Поступила в родильное отделение 20.06.11 г. Диагноз: беременность 39-40 недель, фетоплацентарная недостаточность, анемия, ранний гестоз, миопия обоих глаз средней степени. Первый период родов. В околоплодных водах содержание цинка составило 8,60, меди - 3,21 мг/мл, а их соотношение было равно 2,67. Это позволяет прогнозировать перинатальное поражение ЦНС новорожденного.

21.07.11 г. родился доношенный ребенок. Оценка по шкале Апгар 8-8 баллов. К концу первых суток у новорожденного отмечалось беспокойство, мышечный гипертонус, тремор конечностей, ослабление сосания, угасание рефлексов. С диагнозом гипоксически-ишемическое поражение ЦНС ребенок был переведен в отделение патологии новорожденных.

Таким образом, прогноз, осуществленный по заявляемому способу, подтвердился.

Пример 5. Роженица Ал-ва, 27 лет. Беременность первая. Состояла на диспансерном учете в женской консультации с 10 недель беременности. Поступила в родильное отделение 05.04.11 г. Диагноз: беременность 39-40 недель, фетоплацентарная недостаточность, кольпит. Первый период родов. В околоплодных водах содержание цинка составило 9,50 мг/мл, меди - 2,19 мг/мл, а их соотношение - 4,3, что позволяет прогнозировать нормальное развитие новорожденного.

06.04.11 г. родился доношенный ребенок. Оценка по шкале Апгар 8-9 баллов. Ребенок был выписан на 6-е сутки в удовлетворительном состоянии.

Таким образом, прогноз, осуществленный по заявляемому способу, подтвердился.

По заявляемому способу нами обследовано 88 женщин, у которых в околоплодных водах определено содержание цинка и меди и рассчитан коэффициент соотношения этих микроэлементов. Из обследованных рожениц у 49 соотношение цинка к меди было 4,3 и выше, а у 39 - 4,2 и ниже. У 11 из 39 детей, в околоплодных водах матерей которых изученный показатель равен 4,2-3,2 была выявлена кардиопатия в течение раннего неонатального периода, а у 27 - при соотношении 3,1 и ниже - энцефалопатия. Лишь у одного новорожденного из этой группы (соотношение цинк/медь в околоплодных водах ниже 3,1) в течение неонатального периода не была выявлена энцефалопатия (ложноположительный результат).

Все дети, родившиеся у женщин с отношением содержания цинка к меди в околоплодных водах 4,3 и выше, имели физиологическое течение неонатального периода.

Из приведенных данных следует, что точность и специфичность способа - 99%. Вышеизложенное подтверждает прогностическую ценность заявляемого метода.

Таким образом, заявляемый способ более эффективен по сравнению с известными и обладает рядом преимуществ:

1. Высокая точность - 99%, специфичность - 99%.

2. Экспресс-диагностика (время выполнения 15-20 минут).

3. Неинвазивность.

4. Не требует специального дорогостоящего оборудования.

5. Однократность проведения исследования.

6. Возможность прогнозирования перинатального поражения мозга и кардиопатии новорожденного и своевременного проведения превентивной терапии этих патологий.

Заявляемый способ прогнозирования течения неонатального периода детей позволяет своевременно проводить превентивную терапию с целью снижения риска возникновения необратимых осложнений и может широко использоваться в клинической практике.