способ получения гидрохлорида 
-диметиламиноэтилового эфира бензгидрола
| Классы МПК: | C07C217/10 с ациклическим атомом углерода углеводородного радикала, содержащего шестичленные ароматические кольца C07C213/04 реакциями аммиака или аминов с оксидами олефинов или галогенгидринами |
| Автор(ы): | Смецкая Н.И., Русинова Е.В., Сухорукова Р.И., Люстик А.А., Мухина Н.А. |
| Патентообладатель(и): | Новокузнецкий научно-исследовательский химико- фармацевтический институт |
| Приоритеты: |
подача заявки:
1992-04-16 публикация патента:
09.06.1995 |
Продукт гидрохлорид b -диметиламиноэтилового эфира бензгидрола, т.пл. 168 - 169°С. Реагент 1: бензгидрилхлорид. Реагент 2: b -диметиламиноэтанол. Условия реакции: при кипении, в среде хлороформа.
Формула изобретения
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДАОписание изобретения к патенту
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, конкретно к способу получения гидрохлоридаВ соответствии с требованиями Государственной фармакопеи Х (СССР) димедрол должен соответствовать II показателям качества, таким как описание, растворимость, подлинность, т. пл. 166-170оС, количественное определение, прозрачность раствора, кислотность, сульфаты, потеря в массе при высушивании, сульфатная зола, тяжелые металлы. В известных технических решениях качество 1 определяется температурой плавления, другие показатели не приводятся. Высокое качество 1 (т.пл. 168-169оС) достигается при взаимодействии II (R OH) c III (R1 OH) в присутствии толуолсульфокислоты [1] либо при получении I через тозилатное производное II (т.пл. 166-170оС) [2] либо при перегонке полученного основания димедрола в глубоком вакууме при высокой температуре с последующим превращением его в гидрохлорид [3,4,5] а также восстановлением соответствующих N,N-диметиламидов LiAIH4 [6] или тиоамидов Ni/Re [7]
Недостатками этих способов является использование в больших количествах дефицитной толуолсульфокислоты, перегонка в глубоком вакууме основания димедрола, использование водорода и пирофорных катализаторов. Наибольший интерес для промышленной реализации представляют способы, основанные на взаимодействии бензгидрилхлорида (II, R-Cl) c
Однако недостатками этих способов является низкое качество технического (т. пл. 160-161оС [10]) и перекристаллизованного продукта 1 (159-164оС) [9] многостадийность [11]
В качестве прототипа выбран способ получения 1 взаимодействием бензгидрилхлорида с
Недостатками способа являются низкие качество и выход целевого продукта, использование избытка бензгидрилхлорида и дорогостоящего дефицитного растворителя, усложнение технологического процесса за счет необходимости последующей регенерации смеси растворителей, используемых для кристаллизации. С целью повышения выхода и улучшения качества предложен способ получения 1 взаимодействием бензгидрилхлорида и
Использование вместо хлороформа других растворителей, таких как хлорбензол, толуол, бензол, приводит к получению технического продукта с низким выходом и неудовлетворительного качества (примеры 3-5). Для лучшего понимания сущности изобретения предлагаются следующие примеры конкретного исполнения. П р и м е р 1. а) Получение бензгидрилхлорида. В колбу помещают 116 г (110,6 г в 100% исчислении, 0,6 моль) бензгидрола, 200 мл толуола. К раствору добавляют 1,2 г катализатора ТЭБАХ и 155,0 мл концентрированной соляной кислоты. Нагревают массу при перемешивании до 55оС и выдерживают при 55-65оС 1 ч. Затем охлаждают до комнатной температуры, отделяют органический слой от водного, органический слой промывают водой, получают 375 мл бесцветного раствора (367,6 г) с содержанием бензгидрилхлорида 36,87% Растворитель отгоняют под вакуумом, получают технический бензгидрилхлорид (140 г), вязкая жидкость с желтоватым оттенком, с массовой долей основного вещества 94,37% что соответствует выходу 96,4% Технический продукт перегоняют под вакуумом, получают 124 г бензгидрилхлорида, т.пл. 19-20оС, т.кип. 139-140оС/4 мм рт.ст. массовая доля основного вещества 97,0% выход с учетом содержания 89% от теоретического. б) Получение технического димедрола. В колбу помещают 20,9 г (20,3 г в 100% исчислении, 0,1 моль) перегнанного бензгидрилхлорида, полученного, как описано выше, приливают 8,0 мл хлороформа, затем нагревают до кипения и прикапывают к реакционной массе заранее приготовленную смесь 10 мл (8,9 г в 100% исчислении, 0,1 моль)
П р и м е р 2. Проводили, как описано в примере 1, но вместо хлорбензола при выделении продукта был взят толуол. Получили технический димедрол с выходом 86% т.пл. 163-164оС, после одной перекристаллизации из изопропилового спирта продукт соответствовал всем показателям качества, заложенным в Государственной фармакопее Х, т.пл. 167-169оС. П р и м е р 3. Проводили, как описано в примере 1, но вместо хлороформа был взят хлорбензол (на первом этапе процесс проводился при кипении хлорбензола). Получали технический димедрол с выходом 81,4% т.пл. 159-161оС. Полученный из него перекристаллизованный димедрол имеет слабый кремовый оттенок, т. пл. 165-167оС, содержит в качестве примеси следовые количества гидрохлорида
П р и м е р 5. Проводят, как описано в примере 1, но выдержка после отгонки хлороформа при 140-145оС. Выход технического продукта составляет 92,3% в расчете на исходный бензгидрилхлорид. После перекристаллизации из изопропилового или этилового спирта димедрол не соответствовал Госфармакопее Х по показателю "описание" и "прозрачность раствора", т.пл. 166-168оС. П р и м е р 6. Проводят, как описано в примере 1, но используют в качестве растворителя о-дихлорбензол. Сначала в течение 1 ч проводят выдержку при 75-82оС, а затем нагревают до 150-155оС и выдерживают еще 1 ч. Охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, получают 78% технического димедрола с кремовым оттенком с т.пл. 160-162оС. После перекристаллизации из спирта т.пл. 166-167,5оС, продукт не соответствует Госфармакопее Х по показателям "описание" и "прозрачность раствора". П р и м е р 7. Проводят, как описано в примере 1, но используют технический бензгидрилхлорид. После проведения реакции получают белый со слабым кремоватым оттенком технический димедрол с т.пл. 163-165оС, выход составляет 91,4% в расчете на исходный бензгидрилхлорид, выделение фармакопейного продукта проводят следующим образом. В чистую колбу загружают 20,0 г техничекого димедрола и приливают 20,0 мл питьевой воды, перемешивают до полного растворения, затем присыпают 1,0 г угля и нагревают массу до 70оС, выдерживают при (70-75оС) 5-10 мин, затем самоохлаждают до комнатной температуры. Полученную суспензию отфильтровывают от угля, к фильтрату приливают 25,0 мл толуола, при 20-25оС прикапывают 4,0 мл (47,5% d1,504) водного раствора едкого натра до рН 9. По окончании слива реакционной массе дают выдержку 15 мин и повторно контролируют рН. Среда щелочная (рН 9). Затем двуслойную реакционную массу передают на делительную воронку, разделяют слои. Нижний водный дополнительно экстрагируют толуолом, органические слои объединяют и промывают водой до рН 7, сливают в колбу, загружают 2,0 г безводного сернокислого натрия, 1,0 г осветляющего угля, нагревают массу до 70оС, перемешивают при 70-75оС, 10 мин, затем охлаждают массу до 30оС и отфильтровывают. Фильтрат при перемешивании и 20-30оС обрабатывают 5,0 мл 30%-ного раствора хлористого водорода в изопропиловом спирте до рН 3. Реакционную массу при 15оС перемешивают 3 ч и отфильтровывают. Пасту димедрола промывают ацетоном и тщательно отжимают, сушат. Получают 17,2 г (86% ) фармакопейного димедрола, т.пл. 167,5-168,5оС. Таким образом, предлагаемое решение обеспечивает простой и удобный технологический процесс производства технического димедрола из технического или перегнанного бензгидрилхлорида с выходом 91,4-93,8% т.пл. 163-165оС, на основе доступного и дешевого сырья. Технический продукт содержит незначительное количество окрашенных примесей, легкоуходящих после одной перекристаллизации или переосаждения. При этом получают продукт, удовлетворяющий всем показателям качества, предусмотренным Госфармакопеей Х для лекарственных средств, выход фармакопейного димедрола 77,8-78,7% т.пл. 167,0-169оС (в прототипе 71% т.пл. 165-167оС).
Класс C07C217/10 с ациклическим атомом углерода углеводородного радикала, содержащего шестичленные ароматические кольца
Класс C07C213/04 реакциями аммиака или аминов с оксидами олефинов или галогенгидринами
