пирролидиновые соли n-метилпиперазинодитиокарбоновой- или n- морфолинодитиокарбоновой кислоты, обладающие радиозащитной активностью
Классы МПК: | C07D207/04 не содержащие двойных связей в кольце или между кольцом и боковой цепью C07D241/04 не содержащие двойных связей в кольце или между кольцом и боковой цепью A61K31/41 содержащие пятичленные кольца с двумя или более гетероатомами, из которых по меньшей мере один является азотом, например тетразол |
Автор(ы): | Сидорова Л.П., Тарахтий Э.А., Расина Л.Н., Чупахин О.Н. |
Патентообладатель(и): | Уральский государственный технический университет-УПИ |
Приоритеты: |
подача заявки:
1994-03-14 публикация патента:
20.01.1998 |
Использование: в качестве веществ, обладающих радиозащитной активностью. Сущность изобретения: продукт: пирролидиновые соли N-метилпиперазинодитиокарбоновой или N-морфолинодитиокарбоновой кислоты общей формулы I, указанной в формуле изобретения. 2 табл.
Рисунок 1
Формула изобретения
Пирролидиновые соли N-метилпиперазинодити карбоновой или N-морфолинодитиокарбоновой кислоты общей формулы![пирролидиновые соли n-метилпиперазинодитиокарбоновой- или n- морфолинодитиокарбоновой кислоты, обладающие радиозащитной активностью, патент № 2102385](/images/patents/369/2102385/2102385-4t.gif)
где I
![пирролидиновые соли n-метилпиперазинодитиокарбоновой- или n- морфолинодитиокарбоновой кислоты, обладающие радиозащитной активностью, патент № 2102385](/images/patents/369/2102385/2102385-5t.gif)
II
![пирролидиновые соли n-метилпиперазинодитиокарбоновой- или n- морфолинодитиокарбоновой кислоты, обладающие радиозащитной активностью, патент № 2102385](/images/patents/369/2102385/2102385-6t.gif)
обладающие радиозащитной активностью.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к области новых биологически активных соединений. Известен аналог в ряду солей дитиокарбоновых кислот - диметиламинодитиокарбоновая кислота, натриевая соль, обладающая радиозащитными свойствами [1]![пирролидиновые соли n-метилпиперазинодитиокарбоновой- или n- морфолинодитиокарбоновой кислоты, обладающие радиозащитной активностью, патент № 2102385](/images/patents/369/2102385/2102385t.gif)
Внутрибрюшинное введение III мышам в количестве, соответствующем 1/2 СД50 (смертельная доза вещества, вызывающая гибель 50% животных в течение 7 дней после его введения) способствует выживанию 60% облученных мышей (РЗЭ 60% ), при введении III в дозе, равной СД16 РЗЭ 35% при 99% гибели в контроле. При введении III в радиозащитной дозе, соответствующей 1/2 СД16, не наблюдалось существенного влияния на радиорезистентность мышей по критерию выживаемости. Таким образом, III проявляет существенную радиозащитную активность лишь при высоких дозах (1/2 СД50) и в течение короткого времени при введении до облучения за 5 мин. Целью настоящего изобретения является создание соединения, обладающего преимуществом перед III высоким радиозащитным эффектом и пролонгированным действием. Поставленная цель достигнута синтезом пирролидиновых солей N-метилпиперазинодитиокарбоновой кислоты (I) и N-морфолинодитиокарбоновой кислоты (II). Соединение (I) получено по схеме 1 взаимодействием N-метилпиперазина с сероуглеродом с образованием N-метилпиперазинодитиокарбоновой кислоты. Реакцией последней с пирролидоном получена N-метилпиперазинодитиокарбоновая кислота, пирролидиновая соль (I).
![пирролидиновые соли n-метилпиперазинодитиокарбоновой- или n- морфолинодитиокарбоновой кислоты, обладающие радиозащитной активностью, патент № 2102385](/images/patents/369/2102385/2102385-2t.gif)
Соединение II получить по схеме I не удалось в связи с неустойчивостью морфолинодитиокарбоновой кислоты. Соединение II получено замещением катиона морфолина на катион пирролидина у морфолиновой соли N-морфолинодитиокарбоновой кислоты (схема II)
![пирролидиновые соли n-метилпиперазинодитиокарбоновой- или n- морфолинодитиокарбоновой кислоты, обладающие радиозащитной активностью, патент № 2102385](/images/patents/369/2102385/2102385-3t.gif)
Строение соединений подтверждено данными ПМР-спектра: для соединения I наблюдается уширенный дублет триплетов восьми протонов пиперазинового цикла в области 2,5 м.д. и 3,1 м.д. сингет трех протонов метильной группы пиперазинового кольца в области 2,25 м.д. мультиплет четырех Hb протонов пирролидинового цикла в области 3,5 3,8 м.д. и мультиплет четырех H
![пирролидиновые соли n-метилпиперазинодитиокарбоновой- или n- морфолинодитиокарбоновой кислоты, обладающие радиозащитной активностью, патент № 2102385](/images/patents/369/2102013/945.gif)
![пирролидиновые соли n-метилпиперазинодитиокарбоновой- или n- морфолинодитиокарбоновой кислоты, обладающие радиозащитной активностью, патент № 2102385](/images/patents/369/2102013/945.gif)
для I: СД16 1,15 mМ/кг (283,5 мг/кг); СД50 1,28 mМ/кг (316,4
![пирролидиновые соли n-метилпиперазинодитиокарбоновой- или n- морфолинодитиокарбоновой кислоты, обладающие радиозащитной активностью, патент № 2102385](/images/patents/369/2102003/177.gif)
для II: СД16 1,0 mМ/кг (258,0 мг/кг); СД50 1,5 mМ/кг (352 мг/кг); СД84 1,9 mМ/кг (443,0 мг/кг). Противолучевую активность веществ оценивали по проценту выживших мышей к 30 сут после облучения, их средней продолжительности жизни (СПЖ), величине ФИД (отношение вычисленных пробитметодом доз, дающих 50%-ную гибель животных, опытной и контрольной групп). Вещества вводили внутрибрюшинно в виде водного раствора для соединения I и в виде раствора твин-вода (1:9) для соединения II из расчета 0,2 мл на 20 г веса мыши. Испытаны дозы веществ, равные 1/2 СД16, при введении за 15 120 мин до облучения. Мышей облучали гамма-лучами 137Cs дозами от минимально летальных (7,4 и 7,7 Гр) до абсолютно смертельных, приближающих СПЖ к уровню "кишечного" синдрома гибели (8,0 и 8,3 Гр). Установка "Игур", мощность дозы 0,98 1,02 Гр/мин. Как следует из таблицы, N-метилпиперазиндитиокарбоновая кислота, пирролидиновая соль (I) защищает около 80% летально облученных мышей, существенно увеличивает СПЖ: 29,3 сут против 9,6 сут в контроле. Эффект вещества длителен: при введении вещества и за 2 ч до облучения его радиозащитное действие велико (РЗЭ 71,4%). Максимальный эффект проявляется через 60 мин после введения вещества I (РЗЭ 89%). ФИД вещества по выживанию мышей составляет 1,17, по клеточности костного мозга на 4 сут (время максимального опустошения) 1,48; терапевтический индекс 2,2, протекторный индекс 4. N-Морфолинодитиокарбоновая кислота, пирролидиновая соль (II) также обладает высоким радиозащитным действием: 85% мышей выживает при облучении абсолютно смертельной дозой, СПЖ увеличивается до 19,5 сут, против 9,6 в контроле. Эффект вещества II более кратковременный, по сравнению с веществом I, он проявляется при введении за 15 30 мин. Максимальный радиозащитный эффект отмечен через 30 мин после введения при всех испытанных дозах облучения. ФИД составляет 1,22. Для сравнения приведен применяемый в медицинской практике Меркамин [2] Он защищает 85% мышей при введении за 15 мин и большей дозе, чем I и II (табл. 1). Кроме того, соединения I и II испытаны на противолучевую активность при сверхлетальных дозах облучения, обуславливающих "кишечную" гибель организма: 9, 10, 11, 12 Гр. Вещества вводили мышам внутрибрюшинно в дозе, составляющей 1/2 СД16. В качестве стандарта был взят МЭА-гидрохлорид. Предварительно были определены уровни "кишечной гибели" мышей-самцов линии BALB: дозы облучения в интервале от 9,5 до 10,5 Гр составляли ЛД95-99,5; 10,5 Гр - ЛД95-99/4, т. е. гибель 95 99% облученных мышей в течение 5 или 4 сут. Об эффективности соединений судили по 5-дневной выживаемости мышей, средней продолжительности жизни (СПЖ), динамике их гибели, фактору изменения дозы (ФИД). Как следует из табл. 2 сроки гибели мышей смещались до 7 15 сут в зависимости от дозы облучения, относительно 4 5 сут в контроле. Исследования проведены на 230 мышах-самцах линии BALB 2,5 3-месячного возраста, массой 22 24 г. Значительный практический интерес представляет выраженная защита соединения I в диапазоне сверхлетальных доз при введении за 2 ч до облучения (табл. 2). Пример 1
N-Метилпиперазинодитиокарбоновая кислота, пирролидиновая соль (I)
1. К спиртовому раствору метилпиперазина 10 г (0,1 г/мол), растворенного в 40 мл этанола при охлаждении в несколько приемов приливают 6 мл сероуглерода (0,1 г/мол) при энергичном встряхивании. Сразу же наблюдается разогрев и обильное выпадение в осадок желтого продукта. После охлаждения льдом осадок N-метилпиперазинодитиокарбоновой кислоты отфильтровывают, промывают холодной водой. Выход 3,2 г (90% ). Бесцветный кристаллический продукт кристаллизуют из воды. Найдено C 40,7; H 6,7; N 16,0; S 36,2 C6H12N2S2
Вычислено C 40,9; H 6,9; N 15,9; S 36,4. 2. 1,8 г (0,01 г/мол) N-метилпиперазинодитиокарбоновой кислоты суспендируют в 25 мл этанола и добавляют 0,9 мл (0,015 г/мол) пирролидина. Реакционную массу нагревают на водяной бане в течение 2,5 ч. Наблюдается постепенное растворение осадка. В конце нагрева проводят горячую фильтрацию раствора. При охлаждении в ледяной бане выпадает в осадок бесцветный кристаллический продукт реакции. Кристаллизируют из изопропанола. Выход 1,7 г (65% ). Tпл. 164 166oC. Найдено C 48,6; H 8,5; N 16,7; S 25,9 C10H21N3S2
Вычислено C 48,5; H 8,5; N 16,7; S 26,2
Пример 2
N-Морфолинодитиокарбоновая кислота, пирролидиновая соль (II)
2,5 г (0,01 г/мол) морфолинодитиокарбоновой кислоты, морфолиновой соли суспендируют в 30 мл эталона и добавляют 0,8 мл (0,01 г/мол) пирролидина. Реакционную массу нагревают на водяной бане в течение 2 ч. Наблюдается постепенное растворение осадка. В конце нагрева проводят горячую фильтрацию раствора и частично упаривают на водяной бане. При охлаждении льдом выпадает в осадок бесцветный, кристаллический продукт реакции, который кристаллизуют из изопропанола. Выход 1,4 г (58%). Tпл. 158 159oC
Найдено C 46,1; H 7,7; N 11,8; S 27,1 C9H18N2S2O
Вычислено C 46,1; H 7,7; N 12,0; S 27,4)
Класс C07D207/04 не содержащие двойных связей в кольце или между кольцом и боковой цепью
Класс C07D241/04 не содержащие двойных связей в кольце или между кольцом и боковой цепью
Класс A61K31/41 содержащие пятичленные кольца с двумя или более гетероатомами, из которых по меньшей мере один является азотом, например тетразол