способ получения производных таксана и исходные и промежуточные продукты для его получения
Классы МПК: | C07D263/06 с углеводородными радикалами, замещенными атомами кислорода, связанными с атомами углерода кольца C07D305/14 конденсированные с карбоциклическими кольцами или циклическими системами C07D413/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы |
Автор(ы): | Ален Коммерсон (FR), Эрик Дидье (FR), Эли Фуке (FR) |
Патентообладатель(и): | Рон-Пуленк Роре С.А. (FR) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1993-10-04 публикация патента:
20.07.1998 |
Способ получения производных таксана формулы (I) путем этерификации защищенного баккатина III или 10-дезацети-бакктина III с помощью кислоты формулы (VII), удаления защитных групп, последующего ацилирования функциональных аминогрупп бокового звена. Соединение формулы (I), обладающее противоопухолевыми и противолейкемическими свойствами. В формулах (I) и (VII) Ar представляет собой фенил, R - водород или ацетил, R1 - бензоил или радикал R2-O-CO-, где R2 - прямой или разветвленный C1 - C8 алкил, R3 - тригалометил, R4 - атом водорода или является идентичным заместителю R1. 4 с. и 21 з.п.ф-лы.
Формула изобретения
1. Способ получения производных таксана общей формулы Iгде R - водород или ацетил;
R1 - бензоил или радикал R2-O-CO- , где R2 - прямой или разветвленный C1 - C8-алкил,
Ar - фенил,
отличающийся тем, что осуществляют этерификацию производного защищенного баккатина III или 10-дезацетил-баккатина III общей формулы III
где G1 и, возможно, G2 представляют собой защитную группу функциональной гидроксигруппы,
действием кислоты общей формулы II
где Ar имеет указанное значение;
R3 - тригалометил;
R4 - водород иди идентичен заместителю R1, который имеет указанное значение,
или действием производного этой кислоты с получением соединения общей формулы IV
где Ar, R3, R4, G1 и G2 имеют указанные значения,
в котором заменяют защитные группы функциональных гидроксигрупп на атомы водорода, и полученное соединение общей формулы V
где Ar и R имеют указанные значения,
обрабатывают бензоилхлоридом или реакционноспособным производным общей формулы VI
R2-O-CO-Y,
где Y - галоген или остаток -OR2 или -O-CO-R2;
R2 имеет указанные значения,
для введения заместителя R1 в функциональную аминогруппу и выделяют полученное соединение. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что этерификацию осуществляют с помощью кислоты общей формулы II где Ar, R3 и R4 имеют указанные значения, в присутствии агента конденсации и агента активации в органическом растворителе и при температуре от -10 до 90oC. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что агент конденсации выбирают среди амидов и реакционноспособных карбонатов, а агент активации - среди аминопиридинов. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что агент конденсации выбирают среди дициклогексилкарбодиимида и 2-дипиридилкарбоната, а агент активации - среди 4-диметиламинопиридина или 4-пирролидинопиридина. 5. Способ по п.2, отличающийся тем, что растворитель выбирают среди простых эфиров, кетонов, сложных эфиров, нитрилов, алифатических углеводородов, галогенсодержащих алифатических углеводородов и ароматических углеводородов. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что растворитель выбирают среди ароматических углеводородов. 7. Способ по п.1, отличающийся тем, что этерификацию осуществляют действием ангидрида общей формулы IIa
где Ar, R3 и R4 имеют указанные значения,
в присутствии агента активации в органическом растворителе при 0 - 90oC. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что агент активации выбирают среди аминопиридинов. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что агент активации выбирают среди 4-диметиламинопиридина или 4-пирролидинопиридина. 10. Способ по п. 7, отличающийся тем, что растворитель выбирают среди простых эфиров, кетонов, сложных эфиров, нитрилов, алифатических углеводородов, галогенсодержащих алифатических углеводородов и ароматических углеводородов. 11. Способ по п.1, отличающийся тем, что этерификацию осуществляют действием активированной кислоты общей формулы IIb
где Ar, R3 и R4 имеют указанные значения;
X - галоген или радикал ацилокси или ароилокси,
возможно полученной in situ в присутствии основания, используя органический растворитель, и при 10 - 80oC. 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что основание выбирают среди азотсодержащих органических оснований. 13. Способ по п.12, отличающийся тем, что азотсодержащее органическое основание выбирают среди третичных алифатических аминов, пиридина и аминопиридинов. 14. Способ по п.11, отличающийся тем, что органический растворитель выбирают среди простых эфиров, кетонов, сложных эфиров, нитрилов, алифатических углеводородов, галогенсодержащих алифатических углеводородов и ароматических углеводородов. 15. Способ по п.14, отличающийся тем, что растворитель выбирают среди ароматических углеводородов. 16. Способ по п.1, отличающийся тем, что замену на атомы водорода защитных групп функциональных гидроксигрупп и аминогрупп осуществляют путем обработки соединения цинком, возможно ассоциированным с медью, в присутствии уксусной кислоты при 20 - 60oC. 17. Способ по п.1, отличающийся тем, что замена на атомы водорода защитных групп функциональных гидроксигрупп и аминогрупп осуществляется с помощью минеральной или органической кислоты, взятой в растворе в алифатическом спирте, содержащем 1 - 3 атома углерода, или в алифатическом сложном эфире в присутствии цинка, возможно ассоциированного с медью. 18. Способ по п. 16 или 17, где G1 и, возможно, G2 представляют собой 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил или 2-(2-трихлорметилпропокси)-карбонил. 19. Способ по п. 1, отличающийся тем, что введение заместителя R1 в функциональную аминогруппу осуществляют, используя органический растворитель, в присутствии минерального или органического основания при 0 - 50oC. 20. Способ по п.19, отличающийся тем, что растворитель выбирают среди алифатических сложных эфиров и галогенсодержащих алифатических углеводородов. 21. Способ по п.19, отличающийся тем, что основание представляет собой бикарбонат натрия. 22. Кислота общей формулы II
где Ar, R3 и R4 имеют значения, указанные в п.1, возможно имеющие форму соли, сложного эфира, ангидрида, смешанного ангидрида или галогенида. 23. Соединение общей формулы IV
где Ar, R3, R4, G1 и G2 имеют значения, указанные в п.1. 24. Соединение по п. 23, в общей формуле которого Ar, R3 и R4 имеют значения по п. 1, G1 - 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил или 2-(2-трихлорметилпропокси)-карбонил, G2 - 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил или 2-(2-трихлорметилпропокси)-карбонил, или ацетил. 25. Соединение общей формулы V
где Ar имеет значения по п.1;
R - водород.
Описание изобретения к патенту
Изобретение касается нового способа получения производных таксана общей формулы I:,
обладающих ценными противолейкемическими и противоопухолевыми свойствами. В общей формуле (I) R представляет собой атом водорода или ацетил, R1 - бензоил или радикал R2-O-CO, где R2 - прямой или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, и Ar - фенил. Особый интерес представляет соединения общей формулы (I), в которой R представляет собой атом водорода или ацетил, R1 - бензоил или трет. бутоксикарбониламино, а Ar - фенил. Соединения общей формулы (I), где R1 представляет собой бензоил, соответствуют таксолу и 10-дезацетил-таксолу, а соединения общей формулы (I), где R1 представляет собой трет. бутоксикарбонил, соответствуют тем соединениям, что составляют объект защиты европейского патента EP 0253738. В соответствии со способом, описанным в международной заявке PCT WO 92/09589, производные общей формулы (I) могут быть получены путем:
- конденсации производного оксазолидина общей формулы II
где
Ar имеет значения, аналогичные указанным выше, Boc представляет собой трет. бутоксикарбонил, а R12 и R13 имеют одинаковые или различные значения и представляют собой алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, возможно замещенный одним или несколькими арилами, или арил, или же R12 и R13 образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, кольцо, имеющее от 4 до 7 звеньев, с защищенным баккатином III или 10-дезацетил-баккатином III общей формулы III
где
G1 представляет собой защитную группу функциональной гидроксигруппы, G2 представляет собой ацетил или защитную группу функциональной гидроксигруппы,
с получением соединения общей формулы IV
где
Ar, R12 , R13 , G1, G2 и Boc имеют значения, аналогичные указанным выше,
- обработки в кислой среде соединения общей формулы (IV), осуществляемой в условиях, не влияющих на G1 и G2, с получением соединения общей формулы V
где
Ar, G1 и G2 имеют значения, аналогичные указанным выше,
- обработки соединения общей формулы (V) реагентом, обеспечивающим введение радикала R1, т.е. бензоила или R2-O-CO-, с получением соединения общей формулы VI
где
Ar, R1, G1 и G2 имеют значения, аналогичные указанным выше, и
- замены защитных групп G1 и G2 соединения общей формулы (VI) атомами водорода с получением соединения общей формулы (I). Было найдено, и это составляет объект защиты изобретения, что соединения общей формулы (I) могут быть получены путем:
1) этерификации защищенного баккатина III или 10-дезацетилбаккатина III общей формулы (III), где G1 и, возможно, G2 представляют собой защитную группу функциональной гидроксигруппы, осуществляемой с помощью кислоты общей формулы VII:
где
Ar имеет значения, аналогичные указанным выше, R3 представляет собой тригалометил, а предпочтительно трихлорметил или фенил, замещенный тригалометилом, предпочтительно трихлорметилом,
или с помощью производного этой кислоты, и R4 представляет собой атом водорода или идентичен заместителю R1, значение которого указано выше,
с получением соединения общей формулы VIII
где
Ar, R3, R4, G1 и C2 имеют значения, аналогичные указанным выше,
2) замены защитных групп функциональных гидроксигрупп и аминогрупп соединения общей формулы (VIII) на атомы водорода с получением соединения формулы IX
3) обработки полученного соединения общей формулы (IX) реагентом, позволяющим вводить заместитель R1 в функциональную аминогруппу с получением соединения общей формулы (I). Согласно изобретению этерификация защищенного баккатина III или 10-дезацетил-баккатина III общей формулы (III) с помощью кислоты общей формулы (VII), где R4 представляет собой предпочтительно атом водорода, может быть осуществлена в присутствии агента конденсации, например такого диимида, как дициклогексилкарбодиимид, или реакционно-способный карбонат, а именно 2-дипиридилкарбонат, и агента активации, например, такого, как аминопиридин, а именно 4-диметиламинопиридин или 4-пирролидинопиридин, в органическом растворителе, выбранном среди простых эфиров, например, в тетрагидрофуране, диизопропиловом эфире, в метил-трет.бутиловом эфире или диоксане, среди кетонов, например, метилизобутилкетоне, среди сложных эфиров, например, в этилацетате, изопропилацетате или n-бутилацетате, среди нитрилов, например, в ацетонитриле, среди алифатических углеводородов, например, в пентане, гексане, гептане, среди галогенсодержащих алифатических углеводородов, например, в дихлорметане или 1,2-дихлорэтане, среди ароматических углеводородов, например, в бензоле, толуоле, ксилолах, этилбензоле, изопропилбензоле или хлорбензоле, при температуре, составляющей от -10 до 90oC. Особо предпочтительно осуществлять этерификацию в ароматическом углеводороде при температуре, близкой к 20oC. Этерификация может быть также осуществлена при использовании кислоты общей формулы (VII) в форме ангидрида общей формулы X
где
Ar, R3 и R4 имеют значения, аналогичные указанным выше,
в присутствии агента активации, например, такого аминопиридина, как 4-диметиламинопиридин или 4-пирролидинопиридин, в органическом растворителе, выбранном среди простых эфиров, а именно, тетрагидрофурана, диизопропилового эфира, метил-трет. бутилового эфира или диоксана, кетонов, а именно, метилизобутилкетона, сложных эфиров, а именно, этилацетата, изопропилацетата или n-бутилацетата, нитридов, а именно, ацетонитрила, алифатических углеводородов, а именно, пентана, гексана или гептана, галогенсодержащих алифатических углеводородов, а именно, дихлорметана или 1,2-дихлорэтана, ароматических углеводородов, а именно, бензола, толуола, ксилолов, этилбензола, изопропилбензола или хлорбензола, при температуре, составляющей от 0 до 90oC. Этерификация может быть также осуществлена при использовании кислоты общей формулы (VII) в форме галогенида или смешанного ангидрида общей формулы XI
где
Ar, R3 и R4 имеют значения, аналогичные указанным выше, а R4 представляет собой предпочтительно атом водорода, X представляет собой атом галогена или радикал ацилокси или ароилокси, возможно полученного in situ в присутствии основания, которое предпочтительно является азотсодержащим органическим основанием, например таким, как третичный алифатический амин, пиридин или аминопиридин, а именно 4-диметиламинопиридин или 4-пирролидинопиридин, в инертном органическом растворителе, выбранном среди таких простых эфиров, как тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил трет.бутиловый эфир или диоксан, таких кетонов, как метил-трет.бутилкетон, таких сложных эфиров, как этилацетат, изопропилацетат или n-бутилацетат, таких нитрилов, как ацетонитрил, таких алифатических углеводородов, как пентан, гексан или гептан, таких галогенсодержащих алифатических углеводородов, как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, и таких ароматических углеводородов, как бензол, толуол, ксилолы, этилбензол, изопропилбензол или хлорбензол, при температуре, составляющей от 10 до 80oC, а предпочтительно близкой к 20oC. Предпочтительно использовать активированное производное общей формулы (XI), где X представляет собой атом галогена или радикал ацилокси, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, или радикал ароилокси, арильная часть которого является фенилом, возможно замещенным 1 - 5 атомами или радикалами, имеющими одинаковое или различное значения, выбранными среди атомов галогена (хлор, бром), радикалов нитро, метил или метокси. Замена атомами водорода защитных групп функциональных гидроксигрупп и аминогрупп соединения общей формулы (VIII), в которой предпочтительно G1 и, возможно, G2 представляют собой 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил или 2-(2-трихлорметилпропокси)-карбонил, осуществляется в основном путем обработки цинком, возможно, ассоциированным с медью, в присутствии уксусной кислоты при температуре, составляющей от 20 до 60oC, или с помощью минеральной или органической кислоты, например, соляной кислоты или уксусной кислоты, взятой в растворе в алифатическом спирте, содержащем от 1 до 3 атомов углерода, или в сложном алифатическом эфире (этилацетат, изопропилацетат, n-бутилацетат) в присутствии цинка, возможно, ассоциированного с медью. Замена защитных групп соединения общей формулы (VIII) на атомы водорода может быть также осуществлена путем электролитического восстановления. Введение заместителя R1 на функциональную аминогруппу соединения общей формулы (IX) осуществляется путем воздействия бензоилхлоридом или реакционноспособным производным общей формулы XII
R2-O-CO-Y,
где
R2 имеет значения, аналогичные указанным выше, а Y представляет собой атом галогена или остаток -O-R2 или -O-CO-R2 в органическом растворителе, например, таком сложном алифатическом эфире, как этилацетат или таком спирте, как метанол, этанол, изопропанол или n-бутанол, или таком галогенсодержащем алифатическом углеводороде, как дихлорметан, в присутствии минерального или органического основания, например, бикарбоната натрия. В основном эта реакция осуществляется при температуре, равной от 0 до 50oC, а предпочтительно близкой 20oC. Кислота общей формулы (VII) может быть получена путем омыления в основной среде сложного эфира общей формулы XIII
где
Ar, R1 и R4 имеют значения, аналогичные указанным выше, а R5 представляет собой алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, возможно, замещенный фенилом. В основном омыление осуществляют с помощью такого минерального основания, как карбонат или бикарбонат щелочного металла (бикарбонат натрия, карбонат или бикарбонат калия), в водно-спиртовой среде, например, смеси метанол-вода при температуре, равной от 10 до 40oC, а предпочтительно при температуре, близкой к 20oC. Сложный эфир общей формулы (XIII) может быть получен путем воздействия альдегида общей формулы XIV
R3-CHO,
где
R3 имеет значение, аналогичное указанному выше, возможно в форме диалкилацеталя, на производное фенилизосерина общей формулы XV
где
Ar, R4 и R5 имеют значения, аналогичные указанным выше имеющее рацемическую форму или, что предпочтительно, в форме 2R , 3S, осуществляемого в инертном органическом растворителе в присутствии сильной минеральной кислоты, например, серной кислоты, или в присутствии органической кислоты, например, пара-толуолсульфокислоты, возможно, взятой в форме соли пиридиния, при температуре, равной от 0oC до значения температуры кипения реакционной смеси. Особо пригодными растворителями являются ароматические углеводороды. Соединения общей формулы (XI) может быть получено в условиях, описанных или раскрытых по существу в международной заявке PCT WO 92/09589. Ангидрид общей формулы (X) может быть получен при воздействии агента дегидратации, например, дициклогексилкарбодиимида на кислоту общей формулы (VII), осуществляемом в органическом растворителе, выбранном среди таких простых эфиров, как терагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил-трет.бутиловый эфир или диоксан, таких кетонов, как метилизобутилкетон, таких сложных эфиров, как этилацетат, изопропилацетат или n-бутилацетат, таких нитрилов, как ацетонитрил, таких алифатических углеводородов, как пентан, гексан или гептан, таких галогенсодержащих алифатических углеводородов, как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, и таких ароматических углеводородов, как бензол, толуол, ксилолы, этилбензол, изопропилбензол или хлорбензол, при температуре, равной от 0 до 30oC. Активированная кислота общей формулы (XI) может быть получена путем воздействия сульфонилгалогенида, а предпочтительно, хлорида, или соединения общей формулы XVI
R6-CO-Z,
где
R6 представляет собой алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или фенил, возможно замещенный 1 - 5 атомами или радикалами, имеющими одинаковое или различное значение, выбранными среди атомов галогена, радикалов нитро, метил или метокси, а Z представляет собой атом галогена, предпочтительно атом хлора,
на кислоту общей формулы (VII), осуществляемого в таком органическом растворителе, как тетрагидрофуран, в присутствии органического основания, например, третичного амина, а именно, триэтиламина, при температуре, равной от 0 до 30oC. Пример. К раствору 0,33 г 4-фенил-2-трихлорметил-1,3- оксазолиден-5-карбоновой-(4S, 5R) кислоты, 0,49 г 4-ацетокси-2 -бензоил-окси-5 , 20-эпокси-1,13 -диокси-9-оксо-бис- (2,2,2-трихлорэпокси)-7 , 10 -карбонилокси-11-таксена и 0,013 г 4-диметиламинопиридина в 2,77 см3 безводного толуола прибавляют при температуре, близкой 20oC, 0,21 г дициклогексилкарбодиимида. Раствор перемешивают при температуре 25oC в течение 2 - 3 ч, после чего образовавшийся дициклогексилкарбамид отфильтровывают на фритированном стекле. Осадок промывают 20 см3 этилацетата, а органическую фазу последовательно промывают 20 см3 водного молярного раствора соляной кислоты, 20 см3 водного насыщенного раствора бикарбоната натрия в 10 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат на сульфате натрия и концентрируют насухо при пониженном давлении с получением 0,78 г неочищенного соединения, которое очищают путем фильтрования на 20 г силикагеля, используя в качестве элюента смесь этилацетат/n-гексан (об./об. = 4/6). После концентрирования насухо при пониженном давлении получают 0,70 г 4-фенил-2-трихлорметил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилат-(4R, 5S) 4-ацетокси-2- -бензоилокси - 5 , 20-эпокси-1-окси-9-оксо-бис- (2,2,2-трихлорэтокси)-7 , 10 -карбонилокси-11-таксен-13 -ила в виде смеси двух диастереоизомеров, имеющей следующие характеристики:
- инфракрасный спектр (таблетировано с KBr): основные характеристические полосы поглощения 1760, 1730, 1600, 1585, 1490, 1450, 1250, 1065, 980, 810, 760, 726 - 700 см-1,
- спектр ядерно-магнитного резонанса протона (400 МГц, CDCl3; химический сдвиг в ppm; константы сочетания J в Гц) (смесь диастереоизомеров в пропорции составляющих 70/30);
1,15 и 1,30 (mt, 6H); 1,84 (S, 1H); 1,86 (S, 1H); 2,07 (S, 1H); 2,00 и 2,10 (mt, 1H); 2,15 (S, 1H); 2,10 и 2,30 (mt, 2H); 2,55 и 2,70 (mt, 1H), 3,20 (mf, 1H); 3,32 (mf, 1H); 3,87 (d, J = 7,1H), 3,94 (d, J = 7, 1H/; 4,10 (d, J = 8, 1H); 4,13 (d, J = 8, 1H); 4,27 (d, J = 8, 1H); 4,30 (d, J = 8, 1H); 4,58 (d, = J = 7,5, 1H); 4,61 (d, J = 12, 1H); 4,63 (d, J = 12, 1H); 4,70 (d, J = 8, 1H/; 4,80 (ab, 2H); 4,80 (mt, 1H); 4,85 и 5,00 (mt, 2H); 5,13 (d, J = 7,5, 1H); 5,53 (slarge, 1H); 5,56 (dd, J = 11 и 7, 1H), 5,60 (dd, J = 11 и 7, 1H); 5,66 (d, J = 7, 1H); 5,68 (d, J = 7, 1H); 6,20 и 6,35 (mt, 1H); 6,24 (S, 1H); 6,27 (S, 1H); 7,30 и 7,50 (mt, 3H); 7,30 и 7,70 (mt, 3H); 7,60 (d, 2H); 8,03 (d, J = 7,5, 2H). К раствору 0,50 г 4-фенил-2-трихлорметил-1,3-оксазолидин-5- карбоксилат-(4S, 5R) 4-ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1-окси-9-оксо-бис-(2,2,2-трихлорэтокси)-7 , 10 -карбонилокси-11-таксен-13 -ила в 5 см3 этилацетата прибавляют 0,27 г порошка цинка и 1,07 см3 уксусной кислоты. Раствор перемешивают при температуре, близкой 20oC, в течение 15 ч, затем фильтруют на фритированном стекле. Осадок промывают этилацетатом (20 см3), а органическую фазу последовательно промывают водой (15 см3), водным насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 раза, 15 см3), затем сушат на сульфате натрия. Раствор затем концентрируют досуха при пониженном давлении при температуре, равной 35oC, с получением 0,33 г аморфного твердого вещества. Анализ, осуществленный с помощью жидкостной хроматографии высокой результативности, показывает, что получен 3-амино-3-фенил-2-окси-пропионат-(2R, 3S) 4-ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1,7 , 10 -триокси-9-оксо-11-таксен-13 -ил концентрации 50% при выходе 65%. Характеристики полученного соединения следующие:
- спектр ядерно-магнитного резонанса протона (400 МГц, DMSOd6; химический сдвиг в ppm, константы сочетания J в Гц):
0,99 (S, 3H), 1,03 (S, 3H); 1,53 (S, 3H); 1,65 (mt, 1H); 1,75 (S, 3H); 1,70 и 1,90 (mt, 2H), 2,12 (S, 3H); 2,28 (mt, 1H); 3,65 (d, J = 7, 1H); 4,02 (ab, J = 8,2H); 4,00 и 4,15 (mt, 3H), 4,56 (S, 1H); 4,90 (d, шир., J = 10, 1H); 4,99 (S large, 1H); 5,05 (mf, 1H); 5,10 (S, 1H); 5,42 (d, J = 7, 1H), 5,88 (t, J = 9,1H), 7,15 и 7,45 (mt, 5H); 7,65 (t, J = 7,5, 2H); 7,73 (t, J = 7,5, 1H), 7,98 (d, J = 7,5 2H). К раствору 0,30 г 3-амино-3-фенил-2-окси-пропионат-(2R, 3S) 4-ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1,7 , 10 -триокси-9-оксо-11-таксен-13 -ила неочищенного, полученного выше, в 5 см3 метанола прибавляют 0,11 г ди-трет. бутил-дикарбоната. Реакционную смесь перемешивают при температуре, близкой 20oC, в течение 15 ч, затем прибавляют еще 20 см3 воды. Раствор трижды экстрагируют в 15 см3 метиленхлорида. Собранную органическую фазу высушивают на сульфате натрия, затем концентрируют досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 0,395 г неочищенного соединения. Анализ, осуществленный с помощью жидкостной хроматографии высокой результативности, показал, что выход 3-трет.бутоксикарбониламино-3-фенил-2-окси-пропионат-(2R, 3S) 4-ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1,7 , 10 -триокси-9-оксо-11-таксен-13 -ила составляет 70%. 4-фенил-2-трихлорметил-1,3-оксазолидин-5-карбоновая-(4S, 5R) кислота может быть получена следующим образом. Раствор 3,0 г метил-3-трет.бутоксикарбониламино-2-окси-3-фенил- пропионата-(4R, 3S), 5 см3 хлораля и 0,05 г паратолуолсульфоната пиридиния в 40 см3 безводного толуола нагревают с обратным холодильником, осуществляя дистилляцию растворителя. Отгоняют 15 см3 растворителя, после чего прибавляют 5 см3 хлораля и 0,05 г пара-толуолсульфоната пиридиния. Дистиллируют 20 см3 растворителя, после чего прибавляют 5 см3 хлораля, а также 30 см3 безводного толуола. Дистиллируют 25 см3 растворителя, затем прибавляют 5 см3 хлораля и 35 см3 безводного толуола. Дистиллируют 25 см3 растворителя, после чего раствор охлаждают до температуры, близкой 20oC. Органический раствор промывают водой (2 раза, 50 см3), сушат на сульфате натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении и температуре, приблизительно равной 50oC. Полученный остаток очищают путем жидкостной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат-циклогексан (1 - 3 по объему). Таким образом получают (при выходе 91%) 3,0 г 4-фенил-2-трихлорметил-1,3-оксазолидин-5-метоксикарбонила-(4S, 5R), имеющего следующие характеристики:
- инфракрасный спектр (CCl4): характеристические полосы поглощения 3400, 3100, 3075, 3040, 2960, 1755, 1605, 1590, 1495, 1460, 1205, 700 см-1. - спектр ядерно-магнитного резонанса протона (200 МГц, DMSO d6; химический сдвиг в ppm; константы сочетания J в Гц) (смесь диастереоизомеров, находящихся в соотношении 65/35):
3,62 (S, 3H), 3,72 (S, 3H), 4,50 (d, J = 7,5, 1H), 4,50 - 4,70 (mf, 1H), 4,62 (d широкий, J = 7,5, 1H), 4,66 (ab ограничен, 2H), 5,22 (mf, 1H), 5,40 (s, 1H), 5,43 (S, 1H), 7,30 - 7,70 (mf, 5H). К смеси 10,48 г 4-фенил-2-трихлорфенил-1,3-оксазолидин-5- метоксикарбонила-(4S, 5R) в 120 см3 метанола прибавляют раствор 1,49 г моногидратного гидроксида лития в 40 см3 воды. Раствор перемешивают при температуре, близкой 20oC, в течение 1 ч, затем метанол выпаривают при повышенном давлении и температуре 40oC. Оставшуюся водную фазу подкисляют 35 см3 водного 1M-ного раствора соляной кислоты. Затем прибавляют 80 см3 этилацетата при интенсивном перемешивании. Водную фазу отводят и снова экстрагируют, используя 80 см3 этилацетата. Органические фазы собирают, сушат на сульфате натрия и концентрируют насухо при пониженном давлении. Полученный остаток сушат в течение ночи при пониженном давлении и температуре, близкой 20oC. Таким образом, получают 10,03 г 4-фенил-2- трихлорметил-1,3-оксазолидин-5-карбоновой-(4S, 5R) кислоты, имеющей следующие характеристики:
- инфракрасный спектр (CHBr): характеристические полосы 3380, 3325 - 2240, 1730, 1600, 1495, 1455, 810, 760 см-1
- спектр ядерно-магнитного резонанса протона (200 МГц) DMSO d6: химический сдвиг в ppm; константы сочетания J в Гц): 4,39 (d, J = 7,5, 1H); 4,40 - 4,70 (mt, 2H); 5,13 (mt, 1H); 5,37 (S, 1H); 5,41 (S, H); 7,10 -7,60 (mt, 5H).
Класс C07D263/06 с углеводородными радикалами, замещенными атомами кислорода, связанными с атомами углерода кольца
Класс C07D305/14 конденсированные с карбоциклическими кольцами или циклическими системами
Класс C07D413/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы