iн-индол-3-глиоксиламиды, ингибирующие spla₂-медиируемое выделение жирных кислот, фармацевтическая композиция

Формула изобретения

1. IH-индол-3-глиоксиламиды, представленные формулой (I)



или их фармацевтически приемлемые соли,

или их пролекарственная форма в виде алифатического эфира, в которой оба X являются кислородом;

R₁ выбирают из группы, состоящей из





где R₁₀ независимо выбирают из галогена, C₁ - C₁₀алкила и C₁ - C₁₀галогеналкила, и

t равно от 0 до 5;

R₂ выбран из галогена, циклопропила, метила, этила и пропила;

R₄ и R₅ каждый независимо выбран из водорода или (-La) - (кислотная группа), где (-La) - является кислотной мостиковой группой, которую для R₄ выбирают из группы, состоящей из

-OCH₂-, -NH-CH₂-,

-CH₂-CH₂-CH₂-

R₆ и R₇ каждый независимо выбран из водорода и C₁ - C₆алкила.

2. IH-индол-3-глиоксиламиды по п.1, в которых один из R₄ и R₅ являются группой -(-La) - (кислотная группа), R₆ и R₇ являются водородом и кислотная группа является карбоксильной группой.

3. IH-индол-3-глиоксиламиды или их фармацевтически приемлемые соли или их пролекарственная форма по п.1, выбранные из группы, включающей:

(А) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-4-ил] окси]уксусную кислоту,

(В) dl-2-[[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-4-ил]окси]пропановую кислоту;

(С) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1"-бифенил-2-илметил)-2-метил-IH-индол-4-ил]окси]уксусную кислоту,

(D) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1"-бифенил-3-илметил)-2-метил-IH-индол-4-ил]окси]уксусную кислоту,

(Е) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1"-бифенил]-4-илметил)-2-метил-IH-индол-4-ил]окси]уксусную кислоту,

(F) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1-([2,6-дихлорфенил] -метил)-2-метил-IH-индол-4-ил]окси]уксусную кислоту,

(G) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1-[4-(фторфенил)-метил)-2-метил-IH-индол-4-ил]окси]уксусную кислоту,

(H) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-2-метил-1-([1-нафталенил)-метил] -IH-индол-4-ил]окси]уксусную кислоту,

(I) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-2-этил-1-(фенилметил)-IH-индол-4-ил] окси]уксусную кислоту,

(J) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1-[(3-хлорфенил)метил] -2-этил-IH-индол-4-ил]окси]уксусную кислоту,

(K) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1"-бифенил] -2-илметил)-2-этил-IH-индол-4-ил]окси]уксусную кислоту,

(L) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1"-бифенил] -2-илметил)-2-пропил-IH-индол-2-ил]окси]уксусную кислоту,

(M) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-2-циклопропил-1-(фенилметил)-IH-индол-4-ил]окси]уксусную кислоту,

(N) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1"-бифенил] -2-илметил)-2-циклопропил-IH-индол-4-ил]окси]уксусную кислоту,

(O) 4[[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-2-этил-1-(фенилметил)-IH-индол-5-ил] окси]бутановую кислоту.

4. IH-индол-3-глиоксиламиды по п.1, выбранные из:



или



5. Метиловый эфир [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-этил-1-(фенилметил)-IH-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты.

6. [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-4-ил] окси]уксусная кислота, ее натриевая соль или ее метиловый эфир.

7. [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1"-бифенил]-3-илметил)-2-метил-IH-индол-4-ил]окси]уксусная кислота, ее натривая соль или ее метиловый эфир.

8. Фармацевтическая композиция, ингибирующая непанкреатическую секреторную фосфолипазу A₂, содержащая в качестве активного ингредиента эффективное количество IH-индол-3-глиоксиламида формулы I, охарактеризованного в п.1, и фармацевтически приемлемые целевые добавки.

9. IH-индол-3-глиоксиламиды формулы I по любому из пп.1 - 7, полезные в качестве ингибиторов sPLA₂-медиируемого выделения жирной кислоты.

Описание изобретения к патенту

Данное изобретение относится к новым 1H-индол-3-глиоксиламидам, ингибирующим sPLA₂ медиируемое выделение жирных кислот для таких состояний, как септический шок.

Структура и физические свойства непанкреатической секреторной фосфолипазы A₂ (называемой далее "sPLA₂") были описаны ранее в двух статьях: Seilhamer, Jefftey.; Pruzanski Waldemar; Vadas Peter; Plant, Shelley; Miller, Judy A. ; Kloss, Jean; Johnson, Zorin K.; "Cloning and Recombinant Exhression of Phospholipase A Present in Rheumatoid Arthritic Synovial Fluid" (The Journal of "Biological Chemistry", Vol. 264, No. 10, Issue of April 5, pp. 5335-5338, 1989); и Kramer, Ruth M.; Hession, Catherine; Johansen, Berin; Hayes, Gretchen; McGray, Paula; Chow, b. Pingchahg; Tisard, Richard; Pepensky, R. Blake: "Structure and Properties of a Human Nоn-pancreatic Phospholipase A" (The Journal of Biological Chemistry, Vol. 264, Nj. 10, Issue of April 5, pp. 5768-5775, 1989; которые приведены здесь в качестве ссылки.

Полагают, что sPLA₂ является ферментом, ограничивающим скорость каскада арахидоновой кислоты, которая гидролизует мембранные фосфолипиды. Таким образом, создание соединений, которые ингибируют sPLA₂-медиируемое выделение жирных кислот (например, арахидоновой кислоты), имеет большое значение. Такие соединения будут ценны для общего лечения состояний, вызываемых и/или протекающих при выработке избыточного количества sPLA₂, таких как септический шок, респираторный дистресс-синдром, панкреатит, травма, бронхиальная астма, аллергический ринит, ревматоидный полиартрит и т.д.

В статье "Recherches en serie indolique. VI sur trypamines sugstituces" авторов Marc Julia, Jean Igolen и Hanne Igolen (Bull. Soc. Chim. France, 1962, pp. 1060-1068 описываются некоторые индол-3-глиоксиламиды и их конверсия в триптамин-производные.

В статье "2-Aryl-3-Indeoleglyoxylamides (FGIN-1): A New Class of Potent and Specific Ligands for the Mitochondrial DBI Receptor (MDR)" авторов E. Romeo et al. , (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 262, No. 3, pp. 9710978) описываются некоторые 2-арил-З-индолглиоксиламиды, применение которых изучено на центральных нервных системах млекопитающих.

В реферате "Fragmentation of N-benzylindoles in Mass Spectrometry "(Chemical Abstracts, Vol. 67, 1967, 73028h) сообщается о различных бензил-замещенных фенолах, включающих те, которые имеют глиоксиламидные группы в положении 3 индольного кольца.

В Европейском патенте 490263 заявляются оксоацетамидные производные, обладающие серотонин-рецепторной активностью.

В патенте США 3449363 описываются трифторметилиндолы, имеющие глиоксиламидные группы в положении 3 индольного кольца. Эти соединения, как заявлено, являются аналгетиками в антагонизирующем фенил-п-хинон - "сводящем синдроме" (writhing syndrom").

В патенте США 3351630 описываются альфа-замещенные производные 3-индолилуксусной кислоты и их получение, включая глиоксиламидные производные.

Получение 3-(2-амино- 1-гидроксиэтил)индолов с использованием в качестве промежуточных соединений 3-индолглиоксиламидпроизводных, таких как 1-фенэтил-2- этил-6-карбокси-N-пропил-3-индолглиоксиламид (см. пример 30), описывается в патенте США 2825734.

Описание получения изоксазолилиндоламинов с использованием глиоксиламидиндолов в качестве промежуточных продуктов приводится в патенте США 4397850.

В патенте США 3801594 описывается получение аналгетиков с использованием 3- индолглиоксиламидных промежуточных продуктов.

Различные индолил-3- глиоксамиды, которые являются водород замещенными в 6-членном цикле индольного ядра, описываются в статье "N. 565-Inhibiteurs d"enzymes, XII, -Preparation de (propargyamino-2-ethyl)-3 indoles" авторов Alemanhy, b. Fernandes Alvarez, O. Nieto Lopey и M. E. Rubio Herraez (Bulletin Do La Societe Chimigguele De France, 1974, N 12, pgs. 2883-2888).

В статье "Indol-Umlagerung von 1-Diphenylamino-2,3-dihydro-2,3-pyrroldionen" авторов Gert Kollenz и Christa Labes (Liebigs Ann. Chem., 1975, pgs. 1979-1983) описываются фенил-замещенные 3-глиоксиламиды.

Желательно исследовать новые соединения и лечение заболеваний, вызванных sPLA₂.

Данное изобретение относится к новому использованию класса соединений, известных как 1H-индол-3- глиоксиламиды, для ингибирования у млекопитающих sPLA₂-медиируемой секреции жирных кислот.

Данное изобретение относится также к новым классам 1H- индол-3-глиоксиламидов, обладающих потенциальной и селективной эффективностью в качестве ингибиторов SPLA₂ у млекопитающих.

Кроме того, данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим 1H-индол-3-глиоксиламиды данного изобретения.

Изобретение относится также к способу профилактики и лечения септического шока, респираторного дистресс-синдрома у взрослых, панкреатита, травмы, бронхиальной астмы, аллергического ринита, ревматоидного полиартрита и сходных заболеваний у млекопитающих действием терапевтичеcки эффективного количества 1H-индол-3-глиоксиламидов данного изобретения.

Определения:

При описании 1H-индол-З-глиоксиламидов данного изобретения используется следующая терминология:

Термин "алкил" непосредственно или как часть другого заместителя относится, если нет другого определения, к одновалентному углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепочкой, такому как метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, третичный бутил, изобутил, втор-бутил, н-пентил и н-гексил.

Термин "алкенил", использованный один или в сочетании с другими терминами, относится к одновалентной прямой или разветвленной углеводородной группе, содержащей количество атомов углерода, заключенное в указанной области, типичными примерами которых являются винил, пропенил, кротонил, изопентенил и различные бутенильные изомеры.

Термин "гидрокарбил" относится к органической группе, содержащей только углерод и водород.

Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому или йоду.

Термин "гетероциклический радикал" относится к радикалам, полученным из моноциклического или полициклического, насыщенного или ненасыщенного, замещенного или незамещенного гетероциклического ядра, имеющего в цикле от 5 до 14 атомов и содержащего от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода или серы. Типичными гетероциклическими радикалами являются пирролил, фуранил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, фенилимидазолил, тиазолил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, индолил, карбазолил, норхарманил, азаиндолил, бензофуранил, дибензофуранил, дибензотиофенил, индазолил, имидазо(1.2. -A)пиридинил, бензотриазолил, антранилил, 1,2-бензисоксазолил (1,2-benzisoxazolyl), бензоксазолил, безотиазолил, пуринил, приидинил (pryidinil), дипиридилил, фенилпиридинил, бензилпиридинил, пиримидинил, фенилпиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, хинолинил, фталазинил, хиназолинил и хиноксалинил.

Термин "карбоциклический радикал" относится к радикалам, полученным из насыщенного или ненасыщенного, замещенного или незамещенного 5 - 14 членного органического кольца, цикл которого образован (помимо атомов водорода) только атомами углерода. Типичными карбоциклическими радикалами являются циклоалкил, циклоалкенил, фенил, нафтил, нормонанил, бициклогептадиенил, толулил (tolulyl), ксиленил (хylenyl), инденил, стильбенил, терфенилил, дифенилэтиленил, фенил-циклогексенил, аценафтиленил и антраценил, дифенил, дибензилил и родственные гомологи дибензилила, представленные формулой (bb):



где n принимает значения от 1 до 8.

Термин "не-интерферирующий заместитель" относится к радикалам, подходящим для замещения в положения 4, 5, 6 и/или 7 индольного кольца (как далее изображено в формуле (I) и радикалу (ам), подходящему для замещения в гетероциклический радикал и карбоцикличеекий радикал, которые охарактеризованы ранее. Примерами не-интерферирующих радикалов являются C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкенил, C₁- C₆алкинил, C₇-C₁₂аралкил, C₇- C₁₂алкарил, C₃-C₈циклоалкил, C₃-C₈ циклоалкенил, фенил, толулил, ксиленил, дифенил, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆алкенилокcи, C₁-C₆Cалкинилокси, C₂-C₁₂ алкоксиалкил, C₂-C₁₂ алкоксиалкилокси, C₂- C₁₂ алкилкарбонил, C₂₂-C₁₂ алкилкарбониламино, C₂-C₁₂ алкоксиамино, C₂-C₁₂ алкоксиаминокарбонил, C₁ - C₁₂алкиламино, C₁-C₆алкилтио, C₂- C₁₂ алкилтиокарбонил, C₁-C₆алкилсульфинил, C₁-C₆алкилсульфонил, C₂-C₆ галогеналкокси, C₁-C₆галогеналкилсульфонил, C₂-C₆галогеналкил, C₁-C₆ гидроксиалкил, -C(O)O(C₁-C₆алкил), -(CH₂)_n-O-(C₁-C₆алкил), бензилокси, фенокси, фенилтио, -(CONHSO₂R), -CHO, амино, амидино, бром, карбамил, карбоксил, карбалкокси, -(CH₂)_n-CO₂H, хлор, циано, цианогуанидинил, фтор, гуанидино, гидразид, гидразино, гидразидо, гидрокси, гидроксиамино, йод, нитро, фосфоно, -SO₃H, тиоацеталь, тиокарбонил и C₁-C₆карбонил; где n принимает значения от 1 до 8. Термин "кислотная группа" означает органическую группу, которая при присоединении к индольному кольцу через подходящие связывающие атомы (здесь и далее называемые "кислотным мостиком"), действует как донор протонов, способный к образованию водородной связи. Наглядными примерами кислотной группы являются следующие:

-5-тетразолил,

-SO₃H



















где n принимает значения от 1 до 8, R₈₉ - металл или C₁-C₁₀алкил, R₉₉ - водород или C₁-C₁₀алкил.

Термин "кислотный мостик" относится к двухвалентной связывающей группе, обозначенной как -(La)- , которая выполняет функцию соединения кислотной группы с 4 или 5 атомом индольного кольца в общую группу:



Термин "длина кислотного мостика" относится к количеству атомов (исключая водород) в самой короткой цепи связывающей группы -(La)-, которая соединяет кислотную группу с 4 или 5 атомом индольного кольца. При наличии карбоциклического кольца в -(La)- его исчисляют как количество атомов, приблизительно эквивалентное вычисленному диаметру карбоциклического кольца. Таким образом, при расчете длины -(La)- бензольное или циклогексановое кольцо в кислотном мостике считают за два атома. Наглядными примерами кислотных мостиков являются следующие группы:







где группы (a), ( b ) и (c) имеют длину кислотного мостика 5, 7 и 2 соответственно.

Термин "амин" включает первичные, вторичные и третичные амины.

Термин "млекопитающий" включает человека.

Термин "алкиленовая цепочка из 1 или 2-х атомов углерода" относится к двухвалентным радикалам -CH₂-CH₂ и -CH₂- .

1H-индол-3-глиоксиламиды данного изобретения:

Соединения данного изобретения имеют общую формулу (I):



в которой каждый X независимо друг от друга кислород или сера;

R₁ выбирают из групп (a), (b) и (c), где

(a) - C₇-C₂₀алкил, C₇-C₂₀ алкенил, C₇-C₂₀ алкинил, карбоциклический радикал или гетероциклический радикал, или

(b) - группа (a), замещенная одним или более не-интерферирующим заместителями; или

(c) - группа-(L)-R₈₀, где -(L)- является двухвалентной связывающей группой из от 1 до 12 атомов, выбранных из углерода, водорода, кислорода, азота и серы; в которой сочетание атомов в -(L)- выбирают из группы, состоящей (i) только из углерода и водорода; (ii) только из серы; (iii) только из кислорода; (iv) только из азота и водорода; (v) только из углерода, водорода и серы; (vi ) только из углерода, водорода и кислорода; и где R является группой, выбранной из (a) или (b);

R₂ - водород, галоген, C₁-C₃ алкил, C₃-C₄циклоалкил, C₃-C₄циклоалкенил, -O-(C₁-C₂алкил), -S -(C₁-C₂алкил) или не-интерферирующий заместитель, содержащий от 1 до 3 атомов, отличных от водорода (т.е. R₂ может содержать атомы водорода, но общее количество атомов, которые не являются водородом, составляет от 1 до 3);

R₄ и R₅ независимо друг от друга выбирают из водорода, не-интерферирующего заместителя или группы "-(La)- (кислотная группа)"; где -(La) - является кислотным мостиком длинной от 1 до 4; при условии, что по меньшей мере один из R₄ или R₅ должен являться группой "-(La)- (кислотная группа)";

R₆ и R₇ каждый, независимо друг от друга, выбирают из водорода, не-интерферирующего заместителя, карбоциклических радикалов, карбоциклических радикалов, замещенных не-интерферирующими заместителями, гетероциклических радикалов и гетероциклических радикалов, замещенных не-интерферирующими заместителями.

Предпочтительные подгруппы соединений формулы (I):

Предпочтительным подклассом соединений формулы (I) являются соединения, в которых оба X являются кислородом.

Другим предпочтительным подклассом соединений формулы (I) являются соединения, в которых R₂ выбирают из группы: галоген, циклопропил, метил, этил, пропил, -O-метил, -S-метил.

Другим предпочтительным подклассом соединений формулы (I) являются соединения, в которых для R₁-(L)- является алкиленовой цепочкой из 1 или 2-х атомов углерода. Другим предпочтительным подклассом соединений формулы (I) являются соединения, в которых для R₁ группа R₈₀ является замещенной или незамещенной группой, выбранной из циклоалкила, циклоалкенила, фенила, нафтила, норборнанила, бициклогептадиенила, толулила (tolulyl), ксиленила, инденила, стильбенила, терфенилила, дифенилэтиленила, фенилциклогексенила, аценафтиленила и антраценила, дифенила, дибензилила и гомологов дибензила, представленных формулой (bb):



где n - принимает значения от 1 до 8. Заместителями для R₈₀ являются не-интерферирующие радикалы. Предпочтительными заместителями для R₈₀ являются группы, независимо друг от друга выбранные из галогена, C₁-C₁₀ алкила, C₁-C₁₀алкокси, -S-(C₁-C₁₀алкила) C₁-C₁₀ галогеналкильных радикалов. Особенно предпочтительными соединениями являются соединения, в которых R₁ выбирают из группы, состоящей из:





где R₁₀ является радикалом, независимо выбранным из галогена, C₁-C₁₀ алкила, C₁-C₁₀-алкокси, -S-(C₁-C₁₀алкила) и C₁-С₁₀галогеналкила, и t принимает значения от 0 до 5.

Другим предпочтительным подклассом соединений формулы (I) являются соединения, в которых R₄ является заместителем, имеющим кислотный мостик длиной 2 или 3. Самыми предпочтительными являются соединения, в которых кислотную группу выбирают из

-5-тетразолила,

-SO₃H

















где n принимает значения от 1 до 8, R₈₉ - металл или C₁-C₁₀, алкил, R₉₉ - водород или C₁- C₁₀алкил. Особенно предпочтительны соединения, в которых кислотную группу для R₄ выбирают из:

----CO₂H;

----SO₃H;

----P(O)(OH)₂;

или его соль и производное пролекарство (например, эфир).

Другим предпочтительным подклассом соединений формулы (I) являются соединения, в которых R₄ является заместителем, имеющим кислотный мостик, длина которого составляет 2 или 3, и кислотную мостиковую группу -(La) - для R₄ выбирают из группы, представленной формулой:



где Q выбирают из группы -CH₂)-, -O-, -NH-, и -S- и R₈₄ и R₈₅, каждый независимо выбирают из водорода, C₁-C₁₀ алкила, арила, C₁-C51-алкарила, C₁-C₁₀аралкила, карбокси, карбалкокси и галогена. Самыми предпочтительными являются соединения, в которых кислотный мостик -(La)- для R₄ выбирают из особых групп:













где R является алкилом.

Другим предпочтительным подклассом соединений формулы (I) являются соединения, в которых R₅ является заместителем, содержащим кислотный мостик длиной от 3 до 8 атомов. Наиболее предпочтительными являются соединения, в которых кислотную группу выбирают из:

-5-тетразолила;

-SO₃H;



















где n принимает значения от 1 до 8,

R₈₉ - металл или C₁-C₁₀алкил, 4 R₉₉ - водород или C₁-C₁₀алкил. Особенно предпочтительны соединения, в которых кислотную группу R₄ выбирают из:

----C₁О₂H;

-----SO₃H;

----P(O)(OH)₂,

или его соль и производное пролекарство (например, эфир).

Другим предпочтительным подклассом соединений формулы (I) являются соединения, в которых R₅ является заместителем, имеющим кислотный мостик длиной от 3 до 8 атомов, и кислотную мостиковую группу - (La)- для R₅ выбирают из:



где r принимает значения от 1 до 7;

S принимает значения 0 или 1;

и Q выбирают из группы -(CH₂)-, -О-, -NH- и -S-;

R₈₄ и R₈₅ каждый независимо выбирают из водорода, C₁-C₁₀-алкила, арила, С₁-C₁₀алкарила, C₁-С₁₀аралкила, карбокси, карбалкокси и галогена.

Самыми предпочтительными являются соединения, в которых кислотный мостик -(La)- для R₅ выбирают из особых групп:

















в которых R₈₄ и R₈₅ каждый независимо выбирают из водорода, C₁-C₁₀алкила, арила, C₁-C₁₀алкарила, C₁-C₁₀аралкила, карбокси, карбалкокси и галогена.

Другим предпочтительным подклассом соединений формулы (I) являются соединения, в которых R₆ и R₇ каждый независимо выбирают из водорода и не-интерферирующих заместителей, причем не-интерферирующие заместители выбирают из группы, состоящей из C₁-C₆ алкила, C₁-C₆алкенила, C₁-C₆ алкинила, C₇-C₁₂аралкила, C₇-C₁₂ алкарила, C₃-C₈циклоалкила, C₃-C₈ циклоалкенила, фенила, толулила, ксиленила, дифенила, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкенилокси, C₁-C₆алкинилокси, C₂- C₁₂алкоксиалкила, C₂-C₁₂алкоксиалкилокси, C₂-C₁₂алкилкарбонила, C₂-C₁₂ алкилкарбониламино, C₂-C₁₂алкоксиамино, C₂-C₁₂алкоксиаминокарбонила, C₁-C₁₂ алкиламино, C₁-C₆алкилтио, C₂- C₁₂алкилтиокарбонила, C₁-C₆ алкилсульфинил-группы, C₁-C₆ алкилсульфонил-группы, C₂-C₆ галогеналкокси, C₁-C₆ галогеналкилсульфонил-группы, C₂-C₆ галогеналкила, C₁-C₆гидроксиалкила, -C(O)O(C₁-C₆алкила), -(CH₂)_n-O-(C₁-C₆алкила), бензилокси, фенокси, фенилтио, -(CONHSO₂R), -CHО, амино, амидино, брома, карбамила, карбоксила, карбалкокси, -(CH₂)_n-CO₂H, хлора, циано-группы, цианогуанидинила, фтора, гуанидино, гидразида, гуанидино, гидразидо, гидрокси, гидроксиамино, иода, нитро-группы, фосфоно- группы, -SO₃H, тиоацеталя, тиокарбонила и C₁-C₆ карбонила; где n принимает значения от 1 до 8.

Предпочтительными соединениями данного изобретения являются соединения, имеющие общую формулу (II):



в которой: каждый X независимо является кислородом или серой;

R_II выбирают из групп (a), (b) и (c), где (a) -C₇-C₂₀ алкил, C₇-C₂₀ алкенил, C₇-C₂₀ алкинил; или карбоциклический радикал, выбранный из группы, состоящей из циклоалкила, циклоалкенила, фенила, нафтила, норборнанила, бициклогептадиенила, толулила, ксиленила, инденила, стильбенила, терфенилила, дифенилэтиленила, фенилциклогексенила, аценафтиленила и антраценила, дифенила, дибензилила и гомологов дибензила, представленных формулой (bb)



где n принимает значения от 1 до 8;

или (b) является группой (a), замещенной одним или более независимо выбранными не-интерферирующими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкенила, C₁-C₆алкинила, C₇-C₁₂аралкила, C₇-C₁₂алкарила, C₃-C₈циклоалкила, C₃-C₈ циклоалкенила, фенила, толулила, ксиленила, дифенила, C₁- C₆алкокси, C₁-C₆алкенилокси, C₁-C₆алкинилокси, C₂-C₁₂ алкоксиалкила, C₂-C₁₂алкоксиалкилокси, C₂- C₁₂алкилкарбонила, C₂-C₁₂ алкилкарбониламино, C₂-C₁₂алкоксиамино, C₂ -C₁₂алкоксиаминокарбонила, C₂-C₁₂ алкиламино, C₁-C₆алкилтио, C₂-C₆ алкилтиокарбонила, C₁-C₆алкилсульфинил-группы, C₁-C₆алкилсульфонил-группы, C₂-C₆ галогеналкокси, C₁-C₆галогеналкилсульфонил-группы, C₂-C₆галогеналкила, C₁-C₆ гидроксиалкила,

-C(О)O(C₁-C₆алкил), -(CH₂)_n-O-(C₁-C₆алкил), бензилокси, фенокси, фенилтио, (-CONHSO₂R), -CHO, амино, амидино, брома, карбамила, карбоксила, карбалкокси, -(CH₂)-CO₂H, хлора, циано, цианогуанидинила, фторо, гуанидино, гидразида, гидразино, гидразидо, гидрокси, гидроксиамино, йода, нитро, фосфоно, - SO₃H, тиоацеталя, тиокарбонила и C₁-C₆карбонила, где n принимает значения от 1 до 8; или

(с) является группой -(L₁)-R₈₁; где -(L₁) - двухвалентная мостиковая группа формулы:



R₈₄ и R₈₅ каждый независимо выбирают из водорода, C₁- C₁₀алкила, арила, C₁-C₁₀алкарила. C₁-C₁₀аралкила, карбокси, карбалкокси и галогена;

p принимает значения от 1 до 5;

Z -связь, -(CH₂)-, -О-, -N(C₁- C₁₀алкил)-, -NH- или -S-; и где R₈₁ является группой, выбранной из (a) или (b);

R₁₂ - водород, галоген, C₁-C₃алкил, C₃-C₄циклоалкил, C₃-C₄циклоалкенил, -O-(C₁-C₂ алкил) или -S-(C₁-C₂алкил);

R₁₄ выбирают из водорода, не-интерферирующего заместителя или группы "-(La)- (кислотная группа)", в которой кислотный мостик имеет длину 2 или 3 атома и представлена формулой:



где Q выбирают из группы -(CH₂)-, -О-, -NH- и -S-; R₈₄ и R₈₅ каждый независимо выбирают из водорода, C₁-C₁₀ алкила, арила, C₁-C₁₀- алкарила, C₁-C₁₀аралкила, гидрокси и галогена; и кислотную группу выбирают из

-5-тетразолила,

-SO₃H,



















где n принимает значения от 1 до 8,

R₈₉ - металл или C₁-C₁₀ алкил;

R₉₉ - водород или C₁-C₁₀ алкил;

R₁₅ выбирают из водорода, не-интерферирующего заместителя, или, группы "-(La)-(кислотная группа)", в которой кислотный мостик -(La)-имеет длину от 3 до 8 атомов и кислотный мостик -(La)- является группой:



где r принимает значения от 1 до 7;

S принимает значения 0 или 1;

Q выбирают из группы -(CH₂)-, -О-, -NH-, и -S-;

R₈₄ и R₈₅ каждый независимо выбирают из водорода, C₁-C₁₀алкила, арила, C₁- C₁₀алкарила, C₁-C₁₀аралкила, карбокси, карбалкокси и галогена, и кислотную группу выбирают из:

-5-тетразолила

-SO₃H,



















где n принимает значения от 1 до 8, R₈₉ - металл или C₁- C₁₀алкил, R₉₉ - водород или C₁- C₁₀алкил;

при условии, что по меньшей мере один из R₁₄ или R₁₅ должен являться группой "-(La)- (кислотная группа)";

R₁₆ и R₁₇ каждый независимо выбирают из водорода, не-интерферирующих заместителей, выбранных из группы, состоящей из C₁-C₁₆алкила, C₁- C₆алкенила, C₁-C₆алкинила, C₇-C₁₂ аралкила, C₇-C₁₂алкарила, C₃-C₈ циклоалкила, C₃-C₈циклоалкенила, фенила, толулила, ксиленила, дифенила, C₁-C₆алкокси, C₁- C₆алкенилокси, C₁-C₆алкинилокси. C₂-C₁₂алкоксиалкила, C₂-C₁₂ алкоксиалкилокси, C₂-C₁₂алкилкарбонил, C₂- C₁₂алкилкарбониламино, C₂-C₁₂ алкоксиамино, C₂-C₁₂алкоксиаминокарбонил, C₁-C₁₂алкиламино, C₁-C₆ алкилтио, C₂-C₁₂-алкилтиокарбонил, C₁- -C₆алкилсульфинил-группы, C₁-C₆ алкилсульфонил-группы, C₂-C₆галогеналкокси, C₁-C₆галогеналкилсульфонил-группы, C₂ -C₆галогеналкила, C₁-С₆гидроксиалкила, -C(O)O(C₁-C₆алкил), - (CH₂)_n -O-(C₁-C₆алкил), бензилокси, фенокси, фенилтио, -(CONHSO₂R), -CHO, амино, амидино, брома, карбамила, карбоксила, карбалкокси, - (CH₂)_n-CO₂H, хлора, циано, цианогуанидинила, фтора, гуанидино, гидразида, гидразино, гидразидо, гидрокси, гидроксиамино, йода, нитро, фосфоно, - SO₃H, тиоацеталя, тиокарбонила и C₁- C₆карбонила; где n принимает значения от 1 до 8.

Предпочтительным классом соединений, соответствующих данному изобретению, являются соединения, представленные формулой (II), где оба заместителя X являются кислородом.

Другим предпочтительным классом соединений согласно данному изобретению являются соединения, представленные формулой (II), где кислотный мостик -(La) - для R₁₅ выбирают из групп:

















в которых R₈₄ и R₈₅ каждый независимо выбирают из водорода, C₁-C₁₀алкила, арила, C₁- C₁₀алкарила, C₁-C₁₀аралкила, карбокси, карбалкокси и галогена.

Предпочтительными соединениями данного изобретения являются также соединения, имеющие общую формулу (III):



в которой R₂₁ является группой "-(L₂)-R₈₁; где -(L₂)- двухвалентная мостиковая группа формулы:



p принимает значения от 1 до 5;

R₈₁ является группой, выбранной из (a) или (b), где (a) выбирают из группы, состоящей из:





где R₁₀ -радикал, независимо выбранный из галогена, C₁-C₁₀алкила, C₁- C₁₀алкокси, -S-(C₁-C₁₀алкил) и C₁ -C₁₀галогеналкила;

t принимает значения от 0 до 5;

и

(b) - является группой (a), замещенной одним или более независимо выбранными не-интерферирующими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, C₁- C₆алкокси, C₂-C₆галогеналкокси, C₂ -C₆галогеналкила, брома, хлора, фторо и иодо; R выбирают из водорода, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆алкокси, C₂-C₆ галогеналкокси, C₂-C₆галогеналкила, брома, хлора, фтора или иода или группы "-(La)- (кислотная группа)", в которой кислотный мостик -(La) имеет длину 2 или 3 атома и представлен формулой:



где Q выбирают из группы -(CH₂)-, -О-, -NH- и -S-, R и R₈₅ каждый независимо выбирают из водорода, C₁- C₁₀алкила, арила, C₁-C₁₀ алкарила, C₁-C₁₀аралкила, гидрокси и галогена;

кислотную группу выбирают из

---CО₂H,

---SО₃H,

---Р(O)(OH)₂;

R₂₅ выбирают из водорода, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, C₂-C₆ галогеналкокси, C₂-C₆галогеналкила, брома, хлора, фтора или йода или группы "-(La)-(кислотная группа), где кислотный мостик -(La)- имеет длину от 3 до 8 атомов и кислотный мостик -(La)-является группой:



где r принимает значения от 1 до 7, S принимает значения 0 или 1, Q выбирают из группы -(CH₂)-, -О-, -NH-, и -S-; и R₈₄ и R₈₅ каждый независимо выбирают из водорода, C₁- C₁₀алкила, арила, C₁-C₁₀алкарила, C₁-C₁₀аралкила, карбокси, карбалкокси и галогена; и кислотную группу выбирают из:

---CО₂H,

---SO₃H,

---P(O)(OH)₂;

при условии, что по меньшей мере один из R₂₄ или R₂₅ должен являться группой "-(La)-(кислотная группа)";

R₂₆ и R₂₇ каждый независимо выбирают из водорода или C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ алкокси, C₂-C₆ галогеналкокси, C₂-C₆ галогеналкила, брома, хлора, фтора или йода. Самыми предпочтительными являются соединения формулы III, в которых только один из R₂₄ или R₂₅ является группой -(La)-(кислотная группа), R₂₆ и/или R₂₇ являются водородом и кислотная группа является карбоксилом.

Конкретные предпочтительные соединения и все их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства, которые являются наглядными примерами соединений данного изобретения, включают следующие:

(A) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1H-индол-4-ил] окси]уксусная кислота,

(B) d1-2-[[3-(2- Амино-1,2-диоксоэтил)-2-метил-1-(фенил-метил)-=-1H индол-4- ил]окси]пропановая кислота,

(C) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1- (1,1"-дифенил] -2-ил= метил)-2-метил-1H-индол-4-ил]окси]уксусная кислота,

(D) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1"-дифенил] - 3-ил-метил)-2-метил-1H-индол-4-ил]окси]уксусная кислота,

(E) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1"-дифенил]-4- ил-метил)-2-метил-1H-индол-4-ил]окси/уксусная кислота

(F) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1-[2,6-дихлорфенил)метил] -2-метил-1H- индол-4-ил]окси]уксусная кислота

(G) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)- 1-[4(фторфенил)метил]-2-метил-1H-индол-4-ил]окси]уксусная кислота

(H) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-2-метил-1-[(1-нафталенил) метил]-1H-индол-4-ил]окси]уксусная кислота

(I) [[3-(2-Амино- 1,2-диоксоэтил)-2-этил-1-(фенилметил)-1H-индол-4-ил] окси]уксусная кислота,

(J) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1-[(3-хлорфенил)метил]- 2-этил-1H-индол-4-ил]окси]уксусная кислота,

(K) [[3-(2-Амино- 1,2-диоксоэтил)-1-(1,1"-дифенил]-2-илметил)-2-этил-1H-индол-4-ил]окси]уксусная кислота,

(L) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1- ([1,1"-дифенил]-2-ил-метил)-2-пропил-1H-4-ил]окcи]уксусная кислота,

(M) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-2-циклопропил-1-фенил-метил)-1H- индол-4-ил]окси]уксусная кислота,

(N) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1" дифенил]-2-илметил)-2- циклопропил-1H-индол-4- ил]окси]уксусная кислота,

(O) 4-[[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-2-этил-1-(фенил-метил) -1H-индол-5-ил]окси]бутановая кислота и

(P) смесь соединений от (A) до (O) в любом сочетании.

Наиболее предпочтительными являются 1H-индол-3-глиоксиламиды, представленные формулами:



или



Соли вышеуказанных 1H-индол-3-глиоксиламид-производных, представленных формулами (I) или (II) и обозначенных буквами от (A) до (P), являются дополнительным объектом данного изобретения. В тех примерах, где соединения данного изобретения обладают кислотными или основными функциональными группами, могут быть получены различные соли, которые являются более водорастворимыми и приемлемыми с физиологической точки зрения, чем исходное соединение, от которого данная соль образована.

Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются только ими, соли щелочных и щелочноземельных металлов, таких как литий, натрий, калий, кальций, магний, алюминий и т.п. Соли обычно получают из свободной кислоты действием на кислоту в растворе основанием или выдерживанием кислоты на ионно- обменной смоле.

В определении фармацевтически приемлемых солей включают относительно нетоксичные неорганические и органические основно-аддитивные соли соединений данного изобретения, например, аммониевые, четвертично аммониевые и аминные катионы, полученные из азотодержащих оснований, достаточно основны для образования солей с соединениями данного изобретения (см., например, S.M.Berge et al., "Pharmaceutical Salls," J. Phar. Sci., 66: 1 - 19 (1977)). Кроме того, основная (ые) группа (ы) соединений данного изобретения могут реагировать с подходящими органическими или неорганическими кислотами для получения солей, таких как ацетат, бензолсульфонат, бензоан, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, камсилат (Camsylate), карбонат, хлорид, клавиланат, цитрат, хлорид, эдетат, эдисулат, эстолат, элилат, фторид, фумарат, глюкептат, глюконат, глютамат, гликолиларсанилат, гексилресорцинат, бромид, хлорид, гидроксинафтоат, иодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малсеат (malseate), манделат, месилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат (napsylate), нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, пантотенат, фосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, тосулат, трифторацетат, трифторметансульфонат и валерат.

Некоторые соединения данного изобретения могут содержать один или более хиральных центров и могут таким образом существовать в оптически активных формах. Анало-гично, когда соединения содержат алкенильную или алкениленовую группу, существует возможность наличия цис- и транс-изомерных форм этих соединений. R- и S-изомеры и их смеси, включая рацемические смеси, а также смеси цис- и транс-изомеров, тоже включаются в объем данного изобретения. Дополнительные асимметричные атомы могут присутствовать в замещающей группе, такой как алькильная группа. Все эти изомеры, а также их смеси включаются в данное изобретение. Если необходим отдельный стереоизомер, он может быть получен хорошо известными способами, например стереоизбирательными реакциями из исходных материалов, которые содержат асимметрические центры и являются уже разделенными или, способами, которые приводят к получению смесей стереоизомеров с последующим разделением их известными способами.

Пролекарства являются производными соединений данного изобретения, которые имеют химически или метаболически расщепляемые группы и становятся под действием сольволиза или при определенных физиологических условиях соединениями данного изобретения, которые фармацевтически активны in vivo, Производные соединений данного изобретения имеют активность как в их кислотной, так и в основной производных формах, но кислотная форма часто имеет лучшую растворимость, тканевую совместимость или медленное разложение в организме млекопитающих (см. Burdgard H., Desing of Prodrugs, pp. 7 - 9, 21 - 24, Elsevier, Amsterdam, 1985). Пролекарства включают кислотные производные, хорошо известные специалистам в этой области, такие как, например, эфиры, полученные реакцией исходного кислотного соединения с подходящим спиртом, или амиды, полученные реакцией исходного кислотного соединения с подходящим амином. Простые алифатические или ароматические эфиры, полученные из кислотных групп соединений данного изобретения, являются предпочтительными пролекарствами. В некоторых случаях требуется получить пролекарства двойного эфирного типа, такие как (ацилокси)алкиловые или ((алкоксикарбонил)окси)алкиловые эфиры.

Синтез 1H-индол-3-глиоксиламидов данного изобретения (например, формулы I) может осуществляться хорошо известными способами, приведенными в химической литературе. Эти методики, применимые для синтеза соединений данного изобретения, приводятся далее в схемах реакций 1 - 6, приведенных в конце описания.

Для получения глиоксиламидов, замещенных в 4-ое положение кислотной группой, присоединенной через атом кислорода, используют реакции, представленные на схеме 1 (для превращения 1 в 5 см статью Robin D. Clark, Joseph M. Muchowski, Zawrence E. Fisher, Zee A. Flippin, David B. Repke, Michel Souchet, Synthesis, 1991, 871 - 878, которая включена сюда в качестве ссылки). Орто-нитротолуол 1 легко восстанавливают в 2-метиланилин 2, используя в качестве катализатора Pd/С. Восстановление может быть проведено в этаноле или тетрагидрофуране (ТГФ) или в их смеси при использовании водорода низкого давления. Анилин 2 при нагревании с ди-трет-бутилдикарбонатом в ТГФ до температуры кипения превращается с хорошим выходом в N-трет- бутилкарбонил-производное 3. Двулитиевую соль дианиона 3 получают при температуре от -40 до -20 град. C в ТГФ, используя втор-бутиллитий, и обрабатывают затем подходящим замещенным N-метокси-N-метилалканамидом. Продукт 4 можно очистить перекристаллизацией из гексана или сразу использовать в реакции с трифторуксусной кислотой в хлористом метилене с получением 1,3-незамещенного индола 5. 1,3-Незамещенный индол 5 взаимодействует с гидридом натрия в диметилформамиде при комнатной температуре (20 -25^oC) в течение 0,5-1 часа. Образующуюся натриевую соль 5 обрабатывают эквивалентным арилметилгалогенидом, и смесь перемешивают при температуре в области 0 - 100^oC, обычно при комнатной температуре, в течение 4 - 36 часов для получения 1- арилметилиндола 6. Этот индол 6 подвергают реакции O-деметилирования при перемешивании с трибромидом бора в хлористом метилене в течение приблизительно 5 часов (см. статью Tsung-Jing Shem and Charles A.Winter, Adv. Drug Res., 1977, 12, 176, которая включена сюда в качестве ссылки). 4-Гидрокси-индол 7 алкилируют эфиром альфа- бромалкановой кислоты в диметилформамиде (ДМФА), используя в качестве основания гидрид натрия, в условиях, аналогичных описанным для конверсии 5 в 6. Эфир альфа-[(индол-4-ил)окси]алкановой кислоты взаимодействует с оксалилхлоридом в хлористом метилене с получением 9, который без очистки непосредственно используется в реакции с аммиаком, в результате которой получают глиоксамид 10. Этот продукт подвергают гидролизу с использованием IN гидроксида натрия в MeOH. Конечный глиоксиламид 11 выделяют либо в виде свободной карбоновой кислоты, либо в виде его натриевой соли, либо в обеих формах.

Для синтеза глиоксиламидов, замещенных в индольном кольце в 5-ом положении оксибутановой кислотной группой и во 2-ом положении алкильной группой, используется последовательность реакций, представленная на схеме 2 (см. схему 2 в конце текста). 1,3-Незамещенные индолы 12 получают способом, аналогичным описанному на схеме 1 до получения соединения 5. Затем 12 в смеси ДМФА и ТГФ обрабатывают сначала смесью NaH/минеральное масло, а затем арилметилгалогенидом, получая с хорошим выходом 1-арилметилиндол 13. Индол 13 в хлористом метилене реагирует с оксалилхлоридом, и образующуюся смесь добавляют непосредственно в ТГФ, насыщенный аммиаком, в результате чего получают 5-метоксиглиоксамид 15. 5-Метокси-производное деметилируют до 5-гидрокси-соединения 16 при перемешивании с трибромидом бора в хлористом метилене. Этот продукт подвергают реакции с NaH в минеральном масле и трет-бутиловым эфиром гамма-броммасляной кислоты, как описано выше, с получением промежуточного продукта 16, который при перемешивании с три- фторуксусной кислотой в хлористом метилене легко может быть превращен в карбоксильное производное 18.

Для получения глиоксамидов, замещенных в 5-ом положении оксибутановой кислотной группой и во 2-ом положении водородом, коммерчески доступный индол 19 превращают через последовательность реакций, представленных на схеме 3 (см. схему 3 в конце текста), в глиоксиламид 24, используя условия реакций, аналогичные описанным для реакций схемы 1.

Для получения глиоксиламидов, замещенных в 4-ое положение кислотной функциональной группой через атом кислорода и во 2-ое положение хлором, метокси-группой или метилтио-группой, могут быть использованы реакции, представленные на схеме 4 (см. схему 4 в конце текста). 2-Оксииндол 25 может быть превращен в 4-окси-эфир 27 способами, описанными на схеме 1. В результате обработки этого промежуточного продукта сначала оксалилхлоридом, а затем аммиаком получают глиоксамид 29. Алкилирование бензилбромидом и гидридом натрия с последующим гидролизом приводит к получению 2-хлор-замещенного кислотного производного 31. При использовании промежуточного продукта 30 2- хлор-заместитель может быть заменен метилмеркаптаном или метанолом для получения 2-метилтио- и 2-метокси-производных 34 и 35.

Для получения глиоксиламидов, в которых карбоксильная группа в четвертом положении присоединяется через атом азота, может быть использована последовательность реакций, приведенная на схеме 5 (см. схему 5 в конце текста). Нитроиндол 36 (полученный по методике, приведенной в публикации: Tetrahedron 46 (17) 6085 - 6112 (1990) авторов Jan Bergman и Peter Sand, которая приведена здесь в качестве ссылки, может подвергаться реакции алкилированния с арилметилбромидом при использовании NaH в качестве основания с получением 37. Обработка 37 сначала оксилилхлоридом, а затем аммиаком дает глиоксиламид 38. Восстановление нитрогруппы (38) водородом при использовании в качестве катализатора Pt/BaSO₄ и последующее алкилирование 2-бромацетатом с использованием NaHCO₃ в качестве основания дает продукт 40. Щелочной гидролиз с разбавленным гидроксидом натрия приводит к получению продукта 41.

Для получения глиоксиламидов, в которых карбоксильная группа в четвертом положении связана через всю углеродную цепочку, могут использоваться реакции, изображенные на схеме 6 (см. схему 6 в конце текста). Бензойная кислота 53 реагирует с тионилхлоридом с образованием соответствующего бензоилхлорида, который далее взаимодействует сначала с 2-амино-2- метил-1-пропанолом, а затем с тионилхлоридом, в результате чего получают защищенную кислоту 54. Нитрогруппу оксазолина восстанавливают водородом, используя в качестве катализатора Pd/С, и анилин 55 нагревают с ди-трет-бутилдикарбонатом, в результате чего получают N- трет-бутоксикарбонильное производное 56. Этот продукт превращают в индол 57 способом, представленным на схеме 1, индол алкилируют бензилбромидом, используя NaH и основание, с получением продукта 58. Оксазолиновую группу превращают в альдегидную обработкой метилйодидом, восстанавливая боргидридом натрия и гидролизуя кислотой. Обработка этого альдегида (карбоэтоксиметилен)трифенилфосфораном приводит к образованию производного акриловой кислоты 60. Это соединение реагирует с оксалилхлоридом и аммонием, как описано ранее, а затем полученный продукт восстанавливают, используя Pd/C, в результате чего получают глиоксиламид 62. Этот эфир гидролизуют до производного карбоновой кислоты 63. Используя аналогичную последовательность химических превращений, можно получить производное карбоновой кислоты 64, содержащее на один углеродный атом больше, чем соединение 63.

Полагают, что 1H-индол-3-глиоксиламиды, описанные в данном изобретении, обладают хорошим терапевтическим действием, главным образом, за счет прямого ингибирования sPLA₂ у млекопитающих (включая человека), а не действием в качестве антагонистов для арахидоновой кислоты или других активных агентов ниже арахидоновой кислоты в каскаде арахидоновой кислоты, таких как 5-липоксигеназы, циклооксигеназы и т.д.

Способ ингибирования sPLA₂-медиируемого выделения жирных кислот данного изобретения включает соприкосновение sPLA₂ млекопитающего с терапевтически эффективным количество 1H-индол-3-глиоксиламида, замещенного в положении 4 или 5 кислотной группой, его солью или его пролекарством.

Предпочтительный способ изобретения включает соприкосновение sPLA₂ с терапевтически эффективным количеством IH-индол-3-глиоксиламида, представленного формулами (I), (II), (III), или соединений (A) - (O), представленными выше.

Предпочтительный способ данного изобретения включает также контакт sPLA₂ млекопитающего с терапевтически эффективным количеством 1H-индол-3-глиоксиламида, представленного формулой (Ш), где указанный глиоксиламид замещен в 4-ое положение кислотной группой (или его соли, или пролекарства). Другим предметом данного изобретения является способ лечения септического шока, респираторного ди-стресс-синдрома взрослых, панкреатита, травмы, бронхиальной астмы, аллергического ринита, ревматоидного полиартрита и связанных с ними заболеваний, который включает введение млекопитающему (включая человека) терапевтически эффективной дозы 1H-индол-3-глиоксиламидов данного изобретения (см. формулы I, II или III или соединения от (A) до (O) включительно) или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства. Наиболее предпочтительным способом лечения септического шока у человека является введение терапевтически эффективной дозы 1H-индол-З-глиоксиламидов, выбранных из формул:





или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства.

Как отмечалось ранее, соединения данного изобретения полезны для ингибирования sPLA₂ медиируемого выделения жирных кислот, таких как арахидоновая кислота. Под термином "ингибирование" понимают предотвращение или терапевтически значимое уменьшение высвобождения жирных кислот, инициированного sPLA₂, соединениями данного изобретения. Термин "фармацевтически приемлемый" означает, что носитель, разбавитель или наполнитель должен быть совместимым с другими ингредиентами композиции и не вредным для реципиента.

Определенная доза соединения, вводимого согласно данному изобретению для получения терапевтического или профилактического эффектов, будет, конечно, определяться конкретными особенностями каждого больного, включая, например, вводимое соединение, способ введения и условия лечения. Обычные ежедневные дозы будут содержать нетоксичное количество активного соединения данного изобретения, равное от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 50 мг на килограмм веса тела.

Предпочтительно фармацевтическая композиция является формой, содержащей единичную дозу. Форма, содержащая единичную дозу, может сама быть капсулой или таблеткой или подходящим количеством капсул или таблеток. Количество активного ингредиента в единичной дозе композиции может изменяться и достигать от приблизительно 0,1 до приблизительно 1000 миллиграмм или более в соответствии с особенностями лечения. Это может быть необходимо для изменения дозировки в зависимости от возраста и состояния пациента. Доза будет зависеть также от способа введения.

Соединения могут вводиться различными способами, включая пероральный, аэрозольный, ректальный, трансдермальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный и интраназальный.

Фармацевтические композиции изобретения получают соединением (например, смешением) терапевтически эффективного количества IH-индол-3-глиоксиламидов изобретения с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем. Данные фармацевтические композиции получают известными способами, используя хорошо известные и легко доступные ингредиенты.

При изготовлении композиций данного изобретения активный ингредиент будет обычно смешиваться с носителем, разбавляться носителем или вноситься в носитель, который может быть в форме капсулы, саше, бумаги, или другой контейнер. Когда носитель служит разбавителем, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует как растворитель, или может быть в форме таблеток, драже, порошков, лепешек, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (как твердое вещество или в жидкой среде) или в форме мази, содержащей, например, до 10% от веса активного ингредиента. Соединения данного изобретения предпочтительно формируются в виде композиции до введения.

Для фармацевтических композиций могут использоваться любые известные носители. В такой композиции носитель может быть твердым веществом, жидкостью или смесью твердого вещества и жидкости. Например, для внутреннего введения соединения данного изобретения могут растворяться до концентрации 2 мг/мл в водном растворе 4% декстроза /0,5% цитрат натрия. Композиции в твердой форме включают порошки, таблетки и капсулы. Твердым носителем может быть одно вещество или несколько веществ, которые могут также действовать как агенты, улучшающие вкус, смазывающие агенты, солюбилизаторы, суспендирующие агенты, связывающие агенты, разрыхляющие агенты и использоваться инкапсулирующие агенты.

Таблетки для перорального введения могут содержать подходящие наполнители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция, вместе с дезинтегрирующими агентами, такими как маис, крахмал или альгиновая кислота, и/или связывающими агентами, например желатином или акацией, а также смазывающими агентами, такими как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк.

В порошках носителем является тонко размолотое твердое вещество, которое находится в смеси с тонко размолотым активным ингредиентом. В таблетках активный ингредиент смешивается с носителем, обладающим необходимыми связывающими свойствами, в подходящих пропорциях и спрессовывается до необходимой формы и размера. Порошки и таблетки предпочтительно содержат от приблизительно 1 до приблизительно 99 процентов веса активного ингредиента, который является новым соединением данного изобретения. Подходящими носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахарная лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натриевая карбоксиметилцеллюлоза, низкоплавкие воски и кокосовое масло.

Композиции стерильной жидкой формы включают суспензии, эмульсии, сиропы и эликсиры.

Активный ингредиент может быть растворен или суспендирован в фармацевтически приемлемом носителе, таком как стерильная вода, стерильный органический растворитель или их смесь. Активный ингредиент часто может быть растворен в подходящем органическом растворителе, например водном пропиленгликоле. Другие композиции могут быть изготовлены диспергированием тонко размолотого активного ингредиента в водном крахмале или растворе натриевой карбоксиметилцеллюлозы или в подходящем масле.

Фармацевтические композиции 1 - 8, помещенные ниже, приводятся только в качестве примеров, а не для ограничения объема данного изобретения каким бы то ни было образом. Термин "активный ингредиент" относится к соединению, соответствующему формуле (I) или его фармацевтически приемлемой соли, его сольвату или пролекарству.

Композиция 1

Твердые желатиновые капсулы готовят, используя следующие ингредиенты ( количество, мг/капсула):

Активный ингредиент - 250

Крахмал высушенный - 200

Стеарат магния - 10

Всего - 460 мг

Композиция 2

Таблетку получают при использовании следующих ингредиентов (количество, мг/таблетка):

Активный ингредиент - 250

Целлюлоза микрокристаллическая - 400

Диоксид кремния - 0

Стеариновая кислота - 5

Всего - 665 мг

Компоненты соединяют и спрессовывают в таблетки весом по 665 мг каждая.

Композиция 3

Раствор для аэрозольного применения получают из следующих компонентов (вес.):

Активный ингредиент - 0,25

Этанол - 25,75

Пропеллант 22 (хлордифторметан) - 74,00

Всего - 100,00

Активный ингредиент смешивают с этанолом и смесь добавляют к части пропелланта 22, охлажденного до температуры -30 град. C, и переносят в загружающее устройство. Необходимое количество затем подают в контейнер из нержавеющей стали и разбавляют оставшимся пропеллантом. После этого к контейнеру прилаживают клапанные устройства.

Композиция 4

Таблетки, каждая из которых содержит 60 мг активного ингредиента, изготавливают следующим образом:

Активный ингредиент - 60 мг

Крахмал - 45 мг

Микрокристаллическая целлюлоза - 35 мг

Поливинилпирролидон (в виде 10%-ного раствора в воде) - 4 мг

Натрий-карбоксиметил-крахмал - 0,5 мг

Тальк - 1 мг

Всего - 150 мг

Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито N 45 меш (США) и тщательно смешивают. Водный раствор, содержащий поливинилпирролидон, смешивают с полученным порошком, и смесь пропускают через сито N 14 меш (США). Полученные таким образом гранулы сушат при температуре 50^oC и пропускают через сито N 18 (США). Натрий-карбоксиметил-крахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито N 60 (США), добавляют к гранулам, которые после смешивания спрессовывают на таблетировочной машине, в результате чего получают таблетки весом по 150 мг каждая.

Композиция 5

Капсулы, каждая из которых содержит по 80 мг активного ингредиента, изготавливают следующим образом

Активный ингредиент - 80 мг

Крахмал - 59 мг

Микрокристаллическая целлюлоза - 59 мг

Стеарат магния - 2 мг

Всего - 200 мг

Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивают, пропускают через сито N 45 меш (США) и вносят полученную смесь в твердые желатиновые капсулы по 200 мг в каждую.

Композиция 6

Суппозитории, содержащие по 225 мг активного ингредиента, изготавливают следующим образом;

Активный ингредиент - 225 мг

Глицериды насыщенных жирных кислот - 2000 мг

Всего - 2225 мг

Активный ингредиент пропускают через сито N 60 меш и суспендируют в глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленных с использованием минимального подогрева. Затем смесь переносят в форму для суппозиторий номиналом 2 г и дают ей охладиться.

Композиция 7

Суспензии, содержащие по 50 мг активного ингредиента в 5 мл, получают следующим образом:

Активный ингредиент - 50 мг

Натрий-карбоксиметилцеллюлоза - 50 мг

Сироп - 1,25 мл

Раствор бензойной кислоты - 0,10 мл

Корригент - г.о.

Краситель - г.о.

Очищенная вода до общего количества - 5 мл

Активный ингредиент пропускают через сито N 45 меш (США) и смешивают с натрий-карбоксиметилцеллюлозой и сиропом с образованием пасты. Раствор бензойной кислоты, корригент и краситель разбавляют порцией воды при перемешивании. Добавляют необходимое количество воды для получения требуемого объема.

Композиция 8

Композицию для внутривенного введения приготавливают следующим образом:

Активный ингредиент - 100 мг

Изотонический раствор - 1000 мл

Раствор указанных ингредиентов обычно вводят внутривенно пациенту со скоростью 1 мл в минуту.

Все продукты описанных ниже примеров, а также промежуточные продукты, использованные в методиках, приведенных ниже, имеют спектры протонного магнитного резонанса и инфракрасные спектры, соответствующие указанному строению. Они имеют также точные масс-спектральные величины.

Пример 1

Получение [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-2-метил-1-(фенил- метил)-1Н-индол-4-ил/окси]уксусной кислоты, соединения, представленного формулой:



Часть A. Получение N-трет-бутоксикарбонил-3-метокси-2- метил=анилина.

Раствор 44,4 г (344 ммоля) 3-метокси-2-метиланилина и 75 г (344 ммоля) ди-трет-бутолкарбоната в 400 мл ТГФ нагревают до температуры кипения и кипятят 4 часа. После упаривания под вакуумом остаток обрабатывают этилацетатом, промывают 1N-ой лимонной кислотой, водой и сушат (MgSO₄). После отгонки растворителя под вакуумом остаток перекристаллизовывают из гексана с получением 64,5 г (выход 84%) N-трет-бутоксикарбонил-3-=метокси-2-метиланилина, т. пл. 56-57^oC.

Анализ для C₁₃H₁₉NO₃:

Вычислено: C 65,80; H 8,07; N 5,90;

Найдено: C 63,32; H 7,83; N 5,56.

Часть B. Получение 4-метокси-2-метил-1Н-индола.

Раствор 280 мл (0,36 моля) 1,3 М втор-бутиллития в циклогексане медленно добавляют к N-трет-бутоксикарбонил-3-метокси-2-метиланилину (43 г, 0,18 моля) в 300 мл ТГФ, поддерживая температуру ниже -40^oC с помощью бани: сухой лед-этанол. Баню удаляют, давая температуре подняться до -20^oC. Затем реакционную массу снова охлаждают с помощью бани до температуры -60^oC и по каплям добавляют 18,5 г (0,18 моля) N-метокси-N-метилглиоксиламида в равном объеме ТГФ. Реакционную смесь перемешивают 1 час, охлаждающую баню удаляют и перемешивают еще 1 час. Полученную смесь выливают в смесь 600 мл эфира и 600 мл 1Н HCl. Органическую фракцию отделяют, промывают водой, сушат MgSO₄ и упаривают под вакуумом, в результате получают 39,5 г смеси 1-[2-( трет-бутоксикарбониламино)-6-метоксифенил] -2-пропанона и исходного анилина. Смесь растворяют в 100 мл хлористого метилена и 40 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают, чтобы общее время перемешивания составило 26 часов. Смесь промывают водой, сушат (MgSO₄) и упаривают под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя 20%-ным раствором этилацетата в гексане, получая после перекристаллизации из смеси хлористого метилена с гексаном 13,9 г, 4-метокси-2-метил-1Н-индола, т. пл. 80 - 86^oC.

Анализ для C₁₀H₁₁NO:

Вычислено: C 74,51; H 6,88; N 8,69;

Найдено: C 74,41; H 7,08; N 8,47.

Часть C. Получение 4-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индола

4-Метокси-2-метил-1Н-индол (1 г, 6,2 ммоля) добавляют к 248 мг (6,2 ммоля) 60% гидрида натрия в минеральном масле (промытого гексаном перед добавлением ДМФА) в 15 мл ДМФА и после перемешивания в течение 0,5 часов добавляют 0,74 мл (6,2 ммоля) бензилбромида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Раствор в этилацетате промывают рассолом, сушат (MgSO₄) и после упаривания под вакуумом остаток хроматографируют на силикагеле, (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане), в результате чего получают 1,3 г (выход 84%) 4-метокси-2- метил-1-(фенилметил)-1H-индола, т.пл. 96 - 116^oC.

Анализ для C₁₇H₁₇NO:

Вычислено: C 81,24; H 6,82; N 5,57;

Найдено: C 81,33; H 6,74; N 5,29.

Часть D. Получение 4-гидрокси-2-метил-1-(фенилметил)-1H-индола.

Раствор 1,25 г (5 ммоля) 4-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индола и 20 мл IM BBr₃/CH₂CL₂ в 50 мл хлористого метилена перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов и упаривают под вакуумом. Остаток растворяют в этилацетате, промывают рассолом и сушат (MgSo₄). После упаривания под вакуумом остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: 20% этилацетат в гексане), в результате чего получают 577 мг (выход 49%) 4-гидрокси-2-метил-1-(фенилметил)-1H-индола, т. пл. 125 - 127^oC.

Анализ для C₁₆H₁₅NO:

Вычислено: C 80,98; H 6,37; N 5,90;

Найдено: C 80,76; H 6,26; N 5,80.

Часть E. Получение метилового эфира [[2-метил-1-(фенилметил) - 1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты

4-Гидрокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол (530 мг, 2,2 ммоля) добавляют к 88 мг (2,2 ммоля) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле в 20 мл ДМФА и смесь перемешивают в течение 0,67 часов. После этого к полученной смеси добавляют 0,21 мл (2,2 ммоля) метилбромацетата и продолжают перемешивание в течение 17 часов. Смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатную фракцию промывают рассолом, сушат (MgSO₄) и упаривают под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане), в результате получают 597 мг (выход 88%) метилового эфира [[2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-4-ил] окси] уксусной кислоты, т. пл. 140 - 143^oC.

Анализ для C₁₉H₁₉NO₃:

Вычислено: C 73,77; H 6,19; N 4,53;

Найдено: C 74,01; H 6,23; N 4,32.

Часть F. Получение метилового эфира [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил) -2-метил-1-(фенилметил) -1H-индол-4-ид]окси]уксусной кислоты

К 582 мг (1,9 ммоля) метилового эфира [[2-метил-1-(фенилметил)- 1Н-индол-4-ил] окси] уксусной кислоты в 10 мл метиленхлорида добавляют оксалилхлорид и смесь перемешивают в течение 1,5 часов. Смесь упаривают под вакуумом и остаток помещают в 10 мл метиленхлорида. Безводный аммиак барботируют в полученную смесь в течение 0,25 часа, смесь перемешивают 1,5 часа и упаривают под вакуумом. Остаток смешивают с 20 мл этилацетата и смесь фильтруют. Фильтрат упаривают, в результате чего получают 672 мг смеси метилового эфира [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-метил-1- (фенилметил)-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты и хлорида аммония, т. пл. 202 - 215^oC.

Часть 6. Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-метил-1- (фенилметил)-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты

Смесь 660 мг (1,7 ммоля) метилового эфира [[3-(2-амино-1,2- диоксоэтил)-2-метил-1-(фенилметил) -1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты и 10 мл 1N NaOH в 30 мл метанола нагревают и выдерживают при кипении в течение 1 часа, затем охлаждают до комнатной температуры и перемешивают еще 30 минут. Смесь упаривают под вакуумом и остаток обрабатывают смесью этилацетата с водой. Водную фракцию отделяют, подкисляют до pH 2 - 3 1H HCl и экстрагируют этилацетатом. Из упаренной фракции этилацетата кристаллизуется 431 мг (выход 69%) [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-метил-1-(фенил-метил)-1H-индол-4- ил] окси]уксусной кислоты, т. пл. 218 - 220^oC.

Анализ для C₂₀H₁₈N₂O₅:

Вычислено: C 65,57; H 4,95; N 7,65;

Найдено: C 63,31; H 4,79; N 6,91.

Пример 2

Получение d1 -2-[[3-(2-Амино-1,2-диoкcoэтил)-2-мeтил-1- (фенилметил)-1H-индол-4-ил] окси] пропионовой кислоты, соединения, представленного формулой:



Часть A. Получение метилового эфира d1-2-[[2-Метил-1- фенилметил)-1Н-индол-4-ил]окси]пропионовой кислоты.

4-Гидрокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол (483 мг, 2,0 ммоля) взаимодействует с 82 мг (2,0 ммоля) 60% гидрида натрия в минеральном масле в 20 мл ДМФА, а затем с 0,22 мл (2,0 ммоля) метил-2- бромпропионата по методике, описанной в примере 1 (часть E), в результате чего после хроматографии на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 480 мг (выход 74%) метилового эфира d1-2-[[2-метил-1-(фенилметил)-1H-индол-4-ил] окси]уксусной кислоты.

Часть B. Получение метилового эфира d1-2-[[3-(2-амино-1,2-=диоксоэтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-4- ил]=окси]пропионовой кислоты.

Оксалилхлорида (0,16 мл, 1,9 ммоля) взаимодействует с 480 мг (1,5 ммоля) метилового эфира ди-2-[[2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол- 4-ил]окси]пропионовой кислоты, а затем с безводным аммиаком в соответствии с методикой, описанной в примере 1 (часть F), продукт реакции растворяют в этилацетате, промывают водой, сушат (MgSO₄) и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: этилацетат), в результате чего получают 531 мг (выход 90%) метилового эфира d1 -2-[[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н- индол-4-ил]окси]пропионовой кислоты, т. пл. приблизительно 175^oC.

Анализ для C₂₂H₂₂N₂O₅:

Вычислено: C 66,99; H 5,62; N 7,10;

Найдено: C 67,28; H 5,59; N 7,03.

Часть C. Получение d1-2-[[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)- 2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-4-ил]окси]пропионовой кислоты

Смесь 521 г (1,3 ммоля) метилового эфира d1-2-[[3-(2-амино- 1,2-диоксоэтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-4-ил] пропионовой кислоты и 10 мл 1N NaOH в 30 мл метанола нагревают и выдерживают при кипении в течение 0,17 часа, охлаждают до комнатной температуры и перемешивают еще 30 минут. Полученную смесь упаривают под вакуумом и остаток обрабатывают раствором этилацетата в воде. Водную фракцию отделяют, подкисляют IN-ной соляной кислотой до pH 2 - 3 и экстрагируют этилацетатом. Раствор продукта в этилацетате упаривают под вакуумом и остаток обрабатывают смесью этилацетат -диэтиловый эфир. Нерастворимый продукт фильтруют, в результате чего получают 246 мг (выход 50%) d1-2-[[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-метил-1- (фенилметил)-1Н-индол-4-ил]окси]пропионовой кислоты, т. пл. 201 - 204^oC.

Анализ для C₂₁H₂₀N₂O₅:

Вычислено: C 66,31; H 5,30; N 7,36;

Найдено: C 65,63; H 5,61; N 7,03.

Пример 3

Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил) -1-([1,1"-дифенил]-2-илметил) -2-метил-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, соединения формулы:



Часть A. Получение 1-([1,1"-дифенил]-2-илметил)-4-метокси-2-метил-1Н -индола.

1 г (6,2 ммоля) 4-метокси-2-метил-1Н-индола взаимодействует с 248 г (6,2 ммоля) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле, а затем с 1,1 мл (6,2 ммоля) 2-(бромметил)дифенила по методике, описанной в примере 1 (часть C), после хроматографии на силикагеле (элюент: 17%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 1,63 г (выход 80%) 1-([1,1"-дифенил]-2-илметил)-4-метокси-2-метил-1Н-индола в виде масла.

Анализ для C₂₃H₂₁NO:

Вычислено: C 84,37; H 6,46; N 4,28;

Найдено: C 84,11; H 5,66; N 3,83.

Часть B. Получение 1-([1,1"-дифенил]-2-илметил)-4-гидрокси-2-метил-1Н-индола.

По методике, приведенной в примере 1 (часть D ), 1,6 г (4,9 ммоля) 1-([1,1"-дифенил]-2-илметил)-4-метокси-2-метил-1H-индол деметилируют взаимодействием с 20 мл 1М BBr₃/CH₂Cl₂. Технический продукт хроматографируют на силикагеле (элюент: 20% раствор этилацетата в гексане), в результате получают 841 мг (выход 55%) 1- ([1,1"-дифенил]-2-илметил)-4-гидрокси-2-метил-1Н-индола.

Анализ для C₂₂H₁₉NO:

Вычислено: C 84,32; H 6,11; N 4,47;

Найдено: C 84,59; H 6,33; N 4,75.

Часть C. Получение метилового эфира [[1-([1,1"-дифенил]-2-ил метил)-2-метил-1Н-индол-4-ил] окси]уксусной кислоты. 1-([1,1"-дифенил]-2-илметил)-4-гидрокси-2-метил-1Н-индол (767 мг, 2,45 ммоля) алкилируют обработкой 0,23 мл (2,45 ммоля) метилбромацетата и 98 мг (2,45 ммоля) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле в ДМФА, как описано в примере 1 (часть E). Продукт хроматографируют на силикагеле (элюент: 20% раствор этилацетата в гексане), в результате получают 730 мг (выход 77%) метилового эфира [[1-([1,1"-дифенил] -2-илметил)-2-метил-1Н-индол= -4- ил] окси] уксусной кислоты, т. пл. 99 - 101^oC.

Анализ для C₂₅H₂₃NO₃:

Вычислено: C 77,90; H 6,01; N 3,63;

Найдено: C 78,11; H 6,17; N 3,74.

Часть D. Получение метилового эфира [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1" -дифенил]-2-илметил]-2- метил-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты

715 мг (1,9 ммоля) метилового эфира [[1-([1,1"-дифенил/-2- илметил)-2-метил-1Н-индол-4-ил] окси]уксусной кислоты сначала взаимодействует с 0,16 мл (1,9 ммоля) оксалилхлорида, а затем с избытком аммиака в соответствии с методикой, описанной в примере 1 (часть F), в результате получают твердое белое вещество. Этот продукт смешивают с этилацетатом, нерастворимый осадок фильтруют и сушат, таким образом получают 660 мг смеси метилового эфира [[3-(2-амино- 1,2-диоксоэтил)-1-([1,1"-дифенил] -2-илметил)-2-метил-1Н-индол-4- ил]окси]уксусной кислоты и хлорида аммония. Данная смесь плавится при 144 - 148^oC.

Часть E. Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1- ([1,1"- дифенил]-2-илметил)-2-метил-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты

Смесь 648 мг (1,4 ммоля) метилового эфира [[3-(2-амино-1,2- диоксоэтил)-1-([1,1"-дифенил] -2-илметил)-2-метил-1Н-индол-4-ил] - окси] уксусной кислоты в 10 мл 1N NaOH и 20 мл MeOH нагревают до температуры кипения и кипятят в течение 1 часа, охлаждают до комнатной температуры и перемешивают еще 0,5 часа. Смесь упаривают, остаток смешивают со смесью этилацетат/вода, твердой нерастворимый осадок фильтруют и сушат, в результате получают 227 мг (выход 35%) натриевой соли [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-([дифенил]-2-илметил)-2-метил-1Н- индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, т. пл. >265^oC.

Анализ для C₂₆H₂₁N₂O₅Na:

Вычислено: C 67,24; H 4,56; N 6,03.

Найдено: C 69,38; H 4,88; N 5,42.

Часть F. Водную фракцию, выделенную из фильтрата при получении уксусной кислоты, описанном выше, подкисляют до pH 2 - 3 при помощи 1N HCl. Осадок экстрагируют этилацетатом и после упаривания высаживают этилацетатом 128 мг (20% выход) [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1"-дифенил]-2-илметил) -2-метил-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, т. пл. 228 - 231^oC.

Анализ для C₂₆H₂₂N₂O₅:

Вычислено: C 70,58; H 5,01; N 6,33.

Найдено: C 73,12; H 5,37; N 5,81.

Пример 4

Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1"-дифенил] -3-илметил) -3-метил-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, соединения формулы:



Часть A. Получение 1-([1,1"-дифенил]-3-илметил)-4- метокси-=2-метил-1Н-индола.

805 мг (5 ммолей) 4-метокси-2-метил-1Н-индола сначала взаимодействует с 200 мг (5 ммолей) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле, а затем с 1,0 г (5 ммолей) (3-хлорметил)дифенила в ДМФА осуществляют в соответствии с методикой, приведенной в примере 1 (часть C), в результате после хроматографии на силикагеле (элюент: 20-ный раствор этилацетата в гексане) получают 1,25 г (выход 76%) 1-([1,1"-дифенил]-3-илметил)-4-метокси-2-метил-1Н-индола, т. пл. 127 - 131^oC.

Анализ для C₂₃H₂₁NO:

Вычислено: C 84,3; H 6,46; N 4,27.

Найдено: C 83,30; H 6,55; N 4,07.

Часть B. Получение 1-([1,1"-дифенил]-3-илметил)-4-гидрокси-2-метил-1Н-индола

По методике, приведенной в примере 1 (часть D), 1,25 г (3,8 ммоля) 1-0([1,1"-дифенил] -3-илметил)-4-метокси- 2-метил-1Н-индола O-деметилируют обработкой его 15,2 мл 1M BBr₃/CH₂Cl₂, в результате чего получают 1,03 г (выход 87%) технического 1-([1,1"-дифенил]-3-илметил)-4-гидрокси-2-метил-1Н-индола.

Часть C. Получение метилового эфира [[1-([1,1"-дифенил]- илметил)-2-метил-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты

1-([1,1"-Дифенил] -3-илметил)-4-гидрокси-2-метил-1Н-индол (1,03 г, 3,3 ммоля) алкилируют обработкой 0,31 мл (3,3 ммоля) метилбромацетата и 132 мг (3,3 ммоля) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле в ДМФА по методике, описанной в примере 1 (часть E). Продукт хроматографируют на силикагеле (элюент 20%-ный раствор этилацетата в гексане), в результате чего получают 1,0 г (выход 79%) метилового эфира [[1-([1,1"-дифенил]-3-илметил)-2-метил-1Н-индол- 4-ил]окси]уксусной кислоты, т.пл. 99 - 102^oC.

Анализ для C₂₅H₂₃NO₃:

Вычислено: C 77,90; H 6,01; N 3,63.

Найдено: С 77,61; H 6,09; N 3,62.

Часть D. Получение метилового эфира [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1" -дифенил]-3-илметил)-2-метил-1Н-индол-4-ил]окси]=уксусной кислоты

Оксалилхлорид (0,23 мл, 2,6 ммоля) добавляют 1,0 г (2,6 ммолей) метилового эфира [[1-([1,1"-дифенил]-3-илметил)-2-метил-1Н-индол-4- ил]окси]уксусной кислоты в 15 мл метиленхлорида, смесь перемешивают 1,3 часа, упаривают под вакуумом, остаток снова растворяют в 15 мл метиленхлорида, в полученный раствор в течение 0,25 часа барботируют газообразный аммиак, после чего его перемешивают еще 0,25 часа и упаривают. Остаток смешивают со смесью этилацетат/вода, нерастворимый осадок фильтруют, в результате получают 300 мг метилового эфира [[3- (2-амино-1,2-диокcоэтил)-1-([1,1"-дифенил] -3-илметил)-2-метил -1Н-индол-4-ил] окси] уксусной кислоты. Этилацетатную фракцию выделяют из фильтрата, промывают рассолом, сушат (MgSO₄) и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:этилацетат), в результате получают дополнительные 671 мг метилового эфира [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил) -1-([1,1" -дифенил]-=3-илметил)-2-метил-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, т. пл. 175 - 179^oC. Общий выход продукта составляет 82%.

Анализ для C₂₇H₂₄N₂O₅:

Вычислено: C 71,04; H 5,30; N 6,14.

Найдено: C 71,30; H 5,41; N 6,35.

Часть E. Получение [[3-(амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1"- дифенил]-3-илметил)-2-метил-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты.

Используя методику, описанную в примере 2 (часть E), 956 мг (2,1 ммоля) [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1"-дифенил] -3-илметила гидролизуют в 10 мл NaOH и 20 мл MeOH, в результате получают 403 мг (выход 41%) натриевой соли [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)1-([1,1"-дифенил] 3-илметил)-2-метил-1H-индол-4-ил] окси]уксусной кислоты, т.пл. >265^oC.

Анализ для C₂₆H₂₁N₂O₅Na:

Вычислено: C 67,24; H 4,56; N 6,03.

Найдено: C 67,20; H 4,58; N 6,03.

Также получают 346 мг (выход 37%) [[3-(амино)-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1"-дифенил] -3-илметил-1H-индол-4-ил] окси]уксусной кислоты, т.пл. 236 - 238^oC.

Анализ для C₂₆H₂₂N₂О₅:

Вычислено: C 70,58; H 5,01; N 6,33.

Найдено: C 70,58; H 5,25; N 6,11.

Пример 5

Получение [[3-(амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1"-дифенил]-4-илметил)-2-метил- 1H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, соединения, представленного формулой:



Часть A. Получение 1-([1,1"-дифенил]-4-илметил)-4-метокси- 2-2-метил-1Н-индола

Взаимодействие 805 мг (5 ммоля) 4-метокси-2-метил-1Н-индола с 200 мг (5 ммолей) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле, а затем с 1,0 г (5 ммолей) 4-(хлорметил)дифенила в ДМФА осуществляют по методике, приведенной в примере 1 (часть C), в результате после хроматографии на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 1,3 г (выход 80%) 1-([1,1"- дифенил]-4-илметил)-4-метокси-2-метил-1Н-индола, т. пл. 118 - 123^oC.

Анализ для C₂₃H₂₁NO:

Вычислено: C 84,37; H 6,46; N 4,27.

Найдено: C 84,66; H 6,62; N 4,00.

Часть B. Получение 1-([1,1"-дифенил]-4-илметил)-4-гидрокси-2-метил-1Н-индола

По методике, приведенной в примере 1 (часть В) ), 1,3 г (4,0 ммолей) 1-([1,1"-дифенил] -4-илметил)-4-метокси-2-метил-1Н-индола O- деметилируют обработкой его 16 мл 1M BBr₃/CH₂Cl₂, в результате чего получают 970 мг (выход 77%) технического 1-([1,1"-дифенил] -=4-илметил) -4-гидрокси-2-метил-1H-индола.

Часть C. Метиловый эфир [[1-([1,1"-дифенил]-4-илметил)- 2-метил- 1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты

По методике, приведенной в примере 1 (часть E), 1-([1,1"- дифенил]-3-илметил)-4-гидрокси-2-метил-1Н-индол (970 мг, 3,1 ммоля) обрабатывают 124 мг (3,1 ммоля) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле, а затем 0,29 мл (3,1 ммоля) метилбромацетата. Продукт хроматографируют на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане, в результате получают 747 мг (выход 63%) метилового эфира [[1-([1,1"-дифенил]-4-илметил)-2-метил- 1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, т. пл. 164 - 167^oC.

Анализ для C₂₅H₂₃NO₃:

Вычислено: C 77,90; H 6,01; N 3,63,

Найдено: C 78,83; H 6,10; N 3,56.

Часть D. Получение метилового эфира [[3-(2-амино-1,2 -диоксоэтил)-1-([1,1"-дифенил]-4-илметил)-2-метил-1Н-индол-4- ил]окси]-уксусной кислоты.

К 747 мг (2,6 ммолей) метилового эфира [[1-([1,1"-дифенил]- 4-илметил) -2-метил-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты в 15 мл метиленхлорида добавляют оксалилхлорид (0,17 мл, 1,9 ммолей), полученную смесь перемешивают в течение 1,3 часа. Смесь упаривают под вакуумом, остаток растворяют в 15 мл метиленхлорида, через полученный раствор барботируют газообразный аммиак в течение 0,25 часа, а затем полученную смесь перемешивают еще 0,25 часа и упаривают. Остаток смешивают с раствором этилацетата в воде и нерастворимый продукт фильтруют, в результате получают 818 мг метилового эфира [[3-(2- амино-1,2-диоксоэтил)-1-[[1,1"-дифенил] -4-илметил)-2-метил-1Н- индол-4-ил] окси]уксусной кислоты, т.пл. 215-217^oC.

Анализ для C₂₇H₂₄N₂O₅:

Вычислено: C 71,04; H 5,30; N 6,14.

Найдено: C 71,32; H 5,43; N 6,33.

Часть E. Получение [[3- (2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-[(1,1"-=дифенил]-4-илметил) -2-метил-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты.

Используя методику, описанную в примере 2 (часть E), 803 мг (1,8 ммоля) метилового эфира [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1"- дифенил] -4-илметил(-2-метил-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты гидролизуют в 10 мл 1H NaOH и 20 мл MeOH, в результате получают 614 мг (выход 74%) натриевой соли [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1" -дифенил]-4-илметил)-2-метил-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, т. пл. >265^oC.

Анализ для C₂₆H₂₁N₂O₅Na:

Вычислено: C 67,24; H 4,56; N 6,03.

Найдено: C 67,48; H 4,62; N 6,14.

Также получают 35 мг (выход 4%) [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-[1,1"-дифенил]-4-илметил) -2-метил-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, т. пл. 228 - 232^oC.

Анализ для С₂₆H₂₂N₂O₅:

Вычислено: С 70,58; H 5,01; N 6,33.

Найдено: C 70,54; H 5,08; N 6,14.

Пример 6

Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-[2,6-дихлорфенил)метил) -2-метил-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты - соединения, представленного формулой:



Часть A. Получение 1-[(2,6-дихлорфенил)метил 4-метокси-2-метил-1Н-индола

4-Метокси-2-метил-1Н-индол (805 мг, 5 ммолей) добавляют к смеси 160 мг (4 ммоля) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле (промытого гексаном перед добавлением ДМФА в 10 мл ДМФА и после перемешивания в течение 0,67 часа к полученной смеси добавляют 782 мг (4 ммоля) альфа, 2,6-трихлортолуола. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Раствор этилацетата промывают рассолом, сушат (MgSO₄), упаривают под вакуумом, остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане), получают 1,08 г (выход 84%) 1-[(2,6-дихлорфенил)метил]-4-метокси-2-метил-1Н-индола, т. пл. 154 - 157^oC.

Анализ для C₁₇H₁₅Cl₂NO:

Вычислено: C 63,77; H 4,72; N 4,37.

Найдено: C 67,16; H 5,14; N 4,19.

Часть B. Получение 1-[(2,6-дихлорфенил)метил]-4-гидрокси-2- метил-1Н-индола.

По методике, описанной в примере 1 (часть D), 1,08 г (3,38 ммоля) 1 -[(2,6-дихлорфенил)метил] -4-метокси-2-метил-1Н-индола O- деметилируют обработкой его 13,5 мл 1M BBr₃/CH₂Cl₂, в результате получают после хроматографирования на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане) 862 мг (выход 83%) 1-[(2,6- дихлорфенил)метил]-4-гидрокси-2-метил-1H-индола.

Анализ для C₁₆H₁₃Cl₂NO:

Вычислено: C 62,76; H 4,28; N 4,57.

Найдено: C 63,03; H 4,45; N 4,56.

Часть C. Получение метилового эфира [[1-[(2,6-дихлорфенил ) метил]-2-метил-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты

Используя методику, описанную в примере 1 (часть E), 862 мг (2,8 ммоля) 1-[(2,6-дихлорфенил)метил] -4-гидрокси-2-метил-1Н-индола обрабатывают 112 мг (2,8 ммоля) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле, а затем 0,27 мл (2,8 ммоля) метилбромацетата. После хроматографирования продукта на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 411 мг (выход 39%) метилового эфира [[1-[(2,6-ди- хлорфенил) метил]-2-метил-1Н-индол-4-ил]-окси]уксусной кислоты, т. пл. 168 - 169^oC.

Анализ для C₁₉H₁₇Cl₂NO₃

Вычислено: C 60,33; H 4,53; N 3,70.

Найдено: C 60,55; H 4,70; N 3,55.

Часть D. Получение метилового эфира [[3-(2-амино-1,2- диокcоэтил)-1-[(2,6-дихлорфенил)метил]-2-метил-1Н-индол-4- ил]окси]-уксусной кислоты

К 405 мг (1,07 ммоля) метилового эфира [[1-[(2,6-дихлорфенил) метил]-2-метил-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты в 10 мл метиленхлорида добавляют оксалилхлорид (0,09 мл, 1,07 ммолей) и смесь перемешивают в течение 3 часов. После этого смесь упаривают под вакуумом, остаток растворяют в 15 мл метиленхлорида, через полученный раствор в течение 0,25 часа барботируют газообразный аммиак, затем смесь перемешивают еще 0,25 часа и упаривают. Остаток смешивается со смесью этилацетата с водой. Этилацетатную фракцию отделяют, промывают рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают. После хроматографирования остатка на силикагеле (элюент: этилацетат) получают 426 мг (выход 88%) метилового эфира [[[3-(2-амино-1,2- диоксоэтил)-1-[(2,6-дихлорфенил)метил]-2-метил-1Н-индол-4- ил]окси]уксусной кислоты, т. пл. 200 - 202^oC.

Часть E. Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-[(2,6-дихлорфенил) метил)-2-метил-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты

Смесью 420 мг (0,94 ммоля) метилового эфира [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил) -1-[(2,6-дихлорфенил)метил] -2-метил-1Н- индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, 5 мл 1N NaOH MeOH нагревают до кипения и выдерживают при этой температуре в течение 0,17 часа, охлаждают до комнатной температуры и перемешивают еще 0,5 часа. К реакционной смеси добавляют этилацетат и воду, водную фракцию отделяют, подкисляют до pH 2 - 3 1N HCl, смесь дважды экстагируют этилацетатом. Нерастворимый продукт выделяют фильтрованием. Фильтрат сушат сульфатом магния и упаривают. Образующееся твердое вещество промывают небольшим количеством смеси эфир/метиленхлорид, нерастворимый осадок фильтруют и соединяют с осадком, полученным ранее, в результате получают 35 мг (выход 86%) [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-[(2,6-дихлорфенил)метил] -2-метил- 1H-индол-4-ил] окси]уксусной кислоты, т.пл. 236 - 239^oC.

Анализ для C₂₀H₁₆Cl₂N₂O₅:

Вычислено: C 55,19; H 3,70; N 6,44.

Найдено: C 55,34; H 3,72; N 6,35.

Пример 7

Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-[(4-фторфенил)-метил] -2-метил-1H- индол-4-ил]окси]уксусной кислоты - соединения, представленного формулой:



Часть A. Получение 1-[(4-фтopфeнил)мeтил]-4-мeтoкcи-2-метил-1Н-индола

К смеси 200 мг (5 ммолей) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле (промытому гексаном перед добавлением ДМФА) и 10 мл ДМФА добавляют 805 мг (5 ммолей) 4-метокси-2-метил-1Н-индола, и после перемешивания полученной смеси в течение 0,5 часа в реакционную смесь добавляют 0,6 мл (5 ммолей) 4-фторбензилхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Фракцию этилацетата промывают рассолом, сушат сульфатом магния и после упаривания под вакуумом и хроматографирования остатка на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 1,1 г (выход 84%) 1-[(4- фторфенил)метил]-4-метокси-2-метил-1Н-индола, т. пл. 104 - 108^oC.

Анализ для C₁₇H₁₆FNO:

Вычислено: C 75,82; H 5,99; N 5,20.

Найдено: C 73,82; H 5,95; N 5,01

Часть B. Получение 1-[(4-фторфенил)метил]-4-гидрокси- 2-метил -=1Н-индола

Используя методику, описанную в примере 1 (часть D), 1,1 г (4,1 ммоля) 1-[(4-фторфенил)метил] -4-метокcи-2-метил-1Н-индола O- деметилируют обработкой 1M BBr₃/CH₂Cl₂ c получением 881 мг (выход 84%) технического 1-[(4-фтopфeнил) метил]-4-гидрокси-2-метил-1Н-индола.

Часть C. Получение метилового эфира [[1-[(4-фторфенил)метил]-2- =метил-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты

Используя методику, описанную в примере 1 (часть Е), 881 мг (3,45 ммоля) 1-[(4-фторфенил)метил] -4-гидрокси-2-метил-1Н-индола обрабатывают 138 мл (3,45 ммоля) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле, а затем 0,33 мл (3,45 ммоля) метилбромацетата. Продукт хроматографируют на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане), в результате чего получают 914 мг (выход 81%) метилового эфира [[1-[(4-фторфенил)метил]-2-метил-1Н-индол-=4- ил]окси]уксусной кислоты, т. пл. 92 - 98^oC.

Анализ для C₁₉H₁₈FNO₃:

Вычислено: C 69,71; H 5,54; N 4,28.

Найдено: C 70,83; H 6,00; N 4,08.

Часть D. Получение метилового эфира [[3-(2-aминo-1,2- диокcоэтил)-1-[(4-фторфенил)метил]-2-метил-1Н-индол-4- ил]окси]-уксусной кислоты

K 914 мг (2,8 ммоля) метилового эфира [[1-[(4-фторфенил) метил]-2-метил-1Н-индол-4-ил] окси]уксусной кислоты в 15 мл метиленхлорида добавляют 0,24 мл (2,6 ммоля) оксалилхлорида, смесь перемешивают в течение 1,3 часа. Смесь упаривают под вакуумом, остаток растворяют в 15 мл метиленхлорида и через полученную смесь в течение 0,25 часа барботируют газообразный аммиак. Реакционную массу перемешивают еще 0,25 часа и упаривают. Остаток обрабатывают смесью этилацетата с водой и образующийся осадок фильтруют, в результате получают 25 мг (выход 4%) метилового эфира [[3-(2-амино-1,2- диокcоэтил)-1-[(4-фторфенил)метил] -2-метил-1Н-индол-4- ил]окси]уксусной кислоты. Этилацетатную фракцию выделяют из фильтрата, промывают рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: этилацетат), дополнительно получают 757 мг метилового эфира [[3-(2-амино-1,2- диоксоэтил)-1-[(4-фторфенил)метил] -2-метил-1Н-индол-4-ил] уксусной кислоты, т. пл. 178-180^oC. Общий выход продукта составляет 70%.

Анализ для C₂₁H₁₉FN₂O₅:

Вычислено: C 63,31; H 4,81; N 7,03.

Найдено: C 62,31; H 4,78; N 6,85.

Часть E. Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-[(4- фторфенил=метил] -2-метил-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты

Смесь 767 мг (1,9 ммоля) метилового эфира [[3-(2-амино-1,2- диоксоэтил)-1-[(4-фторфенил)метил]-2-метил-1Н-индол-4- ил]окси]уксусной кислоты, 10 мл 1N NaOH и 30 мл MeOH нагревают до температуры кипения и кипятят в течение 0,67 часа, охлаждают до комнатной температуры и перемешивают еще в течение 1 часа. К полученной массе добавляют этилацетат и воду, водную фракцию отделяют, подкисляют до pH 2 - 3 добавлением 1N HCl и дважды экстрагируют этилацетатом. Соединенные фракции этилацетата сушат сульфатом магния и упаривают. Твердый остаток промывают небольшим количеством этилацетата, после чего получают 593 мг (выход 81%) [[3- (2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-[(4-фторфенил)метил]-2-метил-1Н-индол-4- ил]окси]уксусной кислоты, т. пл. 244 - 247^oC.

Анализ для C₂₀H₁₇FN₂O₅:

Вычислено: C 62,50; H 4,46; N 7,29.

Найдено: C 62,40; H 4,57; B 7,00.

Пример 8

Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-метил-1-[(1-нафталенил) метил] -2-метил-1Н-индол-4-ил] окси] уксусной кислоты - соединения, представленного формулой:



Часть A. Получение 4-метокси-2-метил-1-[(1-нафталенил)-метил]- 1Н-индола

4-Метокси-2-метил-1Н-индол (644 мг, 4 ммоля) растворяют в 10 мл ДМФА и к полученному раствору добавляют 160 мл (4ммоля) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле. Спустя 0,67 часа к реакционной массе добавляют 707 мг (4 ммоля) 1-(хлорметил)нафталина. Через 5 часов смесь разбавляют водой и дважды экстрагируют этилацетатом. Соединенные фракции этилацетата промывают рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане), в результате получают 1,17 г (выход 97%) 4-метокси-2-метил-L-[(1-нафталенил) - метил]-1Н-индола.

Анализ для C₂₁H₁₉NO:

Вычислено: C 83,69; H 6,35; N 4,65.

Найдено: C 83,71; H 6,45; N 4,41.

Часть B. Получение 4-гидрокси-2-метил-1-[(1-нафталенил) метил]-1Н-индола

Используя методику, описанную в примере 1 (часть D), 1,17 г 3,9 ммоля) 4-метокси-2-метил-1-[(1-нафталенил)метил] -1Н-индола О- деметилируют обработкой его 15,6 мл 1М BBr₃/CH₂Cl₂, в результате чего получают продукт, после хроматографирования которого на силикагеле выделяют 796 мг (выход 71%) 4-гидрокси-2-метил-1-[(1-нафталенил)метил] -1Н-индола (элюент: 20% этилацетат/гексан, 50% этилацетат/ гексан.

Часть C. Получение метилового эфира [[2-метил-1-[(1- нафталенил)метил] -1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты

Используя методику, описанную в примере 1 (часть Е), 796 мг (2,8 ммоля) 4-гидрокси-2-метил-1-[(1-нафталенил)метил] -1Н-индола обрабатывают 112 мг (2,8 ммоля) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле, а затем (0,27 ммоля) метилбромацетата. После хроматографирования продукта на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 450 мг (выход 45%) метилового эфира [[2-метил-1-[(1-нафталенил)метил]-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, т. пл. 167 - 171^oC.

Анализ для CHNO :

Вычислено: C 76,86; H 5,89; N 3,90.

Найдено: C 77,95; H 6,25; N 3,72.

Часть D. Получение метилового эфира [[3-(2-амино-1,2- диоксоэтил)-2-метил-1-[(нафталенил)метил)-1Н-индол-4- ил]окси]уксусной кислоты

В соответствии с приведенной в примере 1 (часть F) методикой проводят взаимодействие 445 г (1,24 ммоля) метилового эфира [[2- метил-1-[(1-нафталенил)метил] -1Н-индол-4-ил] окси] уксусной кислоты сначала с 0,11 мл (1,24 ммоля) оксалилхлорида, а затем с избытком аммиака, в результате взаимодействия получают твердый продукт белого цвета. Продукт смешивают с этилацетатом и водой. Этилацетатную фракцию промывают рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: этилацетат), получают 409 мг метилового эфира [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-метил-1- [(нафталенил)метил)-1Н-индол-4-ил] окси] уксусной кислоты, т. пл. 188 - 190^oC.

Анализ для C₂₅H₂₂N₂O₅:

Вычислено: C 69,76; H 5,15; N 6,51.

Найдено: C 69,94; H 5,28; N 6,55.

Часть E. Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-метил-1-[(нафталенил)метил] -1Н-индол-4-ил] окси]уксусной кислоты

Смесь 402 мг (0,93 ммоля) метилового эфира [[3-(2-амино-1,2- диоксоэтил)-2-метил-1-[(нафталенил)метил] -1Н-индол-4-ил] окси]уксусной кислоты, 5 мл 1N NaOH и 15 мл MeOH нагревают до температуры кипения и выдерживают при кипении с обратным холодильником в течение 0,5 часа, перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часа и упаривают под вакуумом. Остаток переносят в этилацетат и воду, водную фракцию отделяют и подкисляют до pH 2-3 добавлением 1N HCl. Смесь экстрагируют этилацетатом, этилацетат промывают рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают под вакуумом. Остаток обрабатывают смесью эфир/метиленхлорид, твердый осадок фильтруют, в результате получают 284 мг (выход 73%) [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2- метил-1-[(нафталенил)метил)-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, т. пл. 233 - 235^oC.

Анализ для C₂₄H₂₀N₂O₅:

Вычислено: C 69,22; H 4,84: N 6,73.

Найдено: C 68,98; H 5,01; N 6,36.

Пример 9

Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-этил-1- (фенилметил)-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты - соединения, представленного формулой:



Часть A. Получение 2-этил-4-метокси-1Н-индола.

Раствор 140 мл (0,18 ммоля) 1,3 М втор-бутиллития в циклогексане медленно добавляют к N-трет-бутоксикарбонил-3-метокси-2-метиланилина (2l,3 г, 0,09 ммоля) в 250 мл ТГФ, поддерживая температуру ниже -40^oC с помощью охлаждающей бани (сухой лед/этанол). Баню удаляют и дают температуре подняться до 0^oC, а затем снова охлаждают реакционную массу на указанной бане. После охлаждения реакционной смеси до температуры -60^oC добавляют по каплям 18,5 г (0,18 моля) N-метокси-N-метилпропанамида в равном объеме ТГФ. Реакционную смесь перемешивают 5 минут, охлаждающую баню удаляют и смесь перемешивают в течение еще 18 часов. После этого ее переносят в смесь 30 мл эфира и 400 мл 0,5 N HCl. Органическую фракцию отделяют, промывают водой, рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают под вакуумом, после чего получают 25,5 8 технического 1-[2-(трет-бутоксикарбониламино)-6-метоксифенил]-2- бутанона. Этот продукт растворяют в 250 мл метиленхлорида и 50 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение 17 часов. Смесь упаривают под вакуумом, к оставшемуся маслу добавляют этилацетат и воду. Фракцию этилацетата отделяют, промывают рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают. После троекратного хроматографирования остатка на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 13,9 г 2-этил-4-метокси-1H-индола.

Анализ для C₁₁H₁₃NO:

Вычислено: C 75,40; H 7,48; N 7,99.

Найдено: C 74,41; H 7,64; N 7,97.

Часть B. Получение 2-этил-4-метокси-1-(фенилметил)- 1H-индола

4,2 г (24 ммоля) 2-этил-4-метокеи-1H-индола (4,2 г 24 ммоля) растворяют в 30 мл ДМФА и к полученной смеси добавляют 960 мг (24 ммоля) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле. Спустя 1,5 часа добавляют 2,9 мл (24 ммоля) бензилбромида, а спустя еще 4 часа смесь разбавляют водой и дважды экстрагируют этилацетатом. Соединенные фракции этилацетата промывают рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают под вакуумом. После хроматографирования остатка на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 3,1 г (выход 49%) 2-этил-4-метокси-1-(фенилметил)-1H-индола.

Часть C. Получение 2-этил-4-гидрокси-1-(фенилметил)-1H-индола

Используя методику, описанную в примере 1 (часть D), 3,1 г (11,7 ммолей) 2-этил-4-метокси-1-(фенилметил)-1H-индол О-деметилируют обработкой 48,6 мл 1М BBr₃/CH₂Cl₂ с получением 1,58 г (выход 54%) 2-этил-4-гидрокси-1-(фенилметил)-1H-индола, т. пл. 86 - 89^oC.

Анализ для C₁₇H₁₇NO:

Вычислено: C 81,24; H 6,82; N 5,57.

Найдено: C 81,08; H 6,92; N 5,41.

Часть D. Получение метилового эфира [[2-этил-1-(фенилметил) -1H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты

Используя методику, описанную в примере 1 (часть E), 1,56 г (6,2 ммоля) 2-этил-4-гидрокси-1-(фенилметил)-1H-индола обрабатывают 248 мл (6,2 ммоля) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле, а затем 0,6 мл (6,2 ммоля) метилбромацетата. Продукт хроматографируют на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане), в результате чего получают 1,37 г (выход 69%) метилового эфира [[2- этил-1-(фенилметил)-1H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, т. пл. 89 - 92^oC.

Анализ для C₂₀Н₂₁NO₃:

Вычислено: C 74,28; H 6,55; N 4,33.

Найдено: C 74,03; H 6,49; N 4,60.

Часть E. Получение метилового эфира [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-этил-1- (фенилметил)-1H-индол-4-ил]окси]-уксусной кислоты.

Используя методику, описанную в примере 1 (часть F), осуществляют взаимодействие метилового эфира [[2-этил-1-(фенилметил)-1H-индол-4- ил]окси] уксусной кислоты сначала с 0,4 мл (4,2 ммоля) оксалилхлорида, а затем с избытком аммиака, в результате получают твердый белый продукт. Продукт обрабатывают этилацетатом, нерастворимый осадок отделяют, сушат с получением 1,37 г смеси метилового эфира [[3-(2- амино-1,2-диоксоэтил )-2-этил-1-( фенилметил )-1H-индол-4- ил] окси] уксусной кислоты и хлорида аммония. Смесь плавится при температуре 172 - 187^oC.

Смесь метилового эфира и хлорида аммония перекристаллизовывают из метилового спирта (15 объемов) с получением 3,0 г (61,3% целевого соединения в форме светло-желтых игольчатых кристаллов с Т.пл. 179 - 181^oC.

R_f = 0,16 (SiO₂/0,5:5 CH₂CI₂MeOH);

¹H ЯМР (CDCl₃) 1.20 (т, 3H, J=7.5 Гц), 2.94 (кв, 2H, J=7.5 Гц), 3.78 (с, 3H), 4.74 (с, 2H), 5.35 (с, 2H), 5.66 (ушир.с, 1H), 6.54 (д, 1H, J=80 Гц), 6.58 (ушир.с, 1H), 6.87 (д, 1H, J=8.48 Гц), 7.02-7.07 (м, 3H), 7.25-7.29 (м, 3H).

¹³С ЯМР (CDCl₃) .

ИК (CHCl₃) 3399, 1761, 1700, 1646, 1519, 1452, 1151 см^-1

УФ (EtOH) _max() = 218 (32300), 258 (12600), 333 (5500).

Элементный анализ:

Вычислено: C, 66.99 H, 5.62 N, 7.10

Найдено: C, 66.06 H, 5.64 N, 7.61

Масс.спектр для C₂₂H₂₂N₂O₅: m/z 395 (m+1).

Часть F. Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-этил- 1-(фенилметил)-1H- индол-4-ил]окси]-уксусной кислоты

Смесь метилового эфира [[3-(2- амино-1,2-диоксоэтил)-2-этил-1-(фенилметил)-1H-индол-4- ил] окси]уксусной кислоты, 10 мл NaOH и 30 мл MeOH нагревают до температуры кипения и выдерживают при этой температуре в течение 0,5 часа, после этого перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часа и упаривают под вакуумом. Остаток обрабатывают этилацетатом и водой, водную фракцию отделяют и подкисляют до pH 2-3 IN соляной кислотой. Осадок фильтруют и промывают этилацетатом, в результате получают 559 мг (выход 74%) [[3-( 2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-этил-1-( фенилметил)-1H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, т.пл. 230-234^oC.

Анализ для C₂₁H₂₀N₂O₅:

Вычислено: C 65,96; H 5,80; N 7,33.

Найдено: C 66,95; H 5,55; N 6,99.

Пример 10

Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-[(3- хлорфенил)метил]2-этил-1H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, соединения, представленного формулой:



Часть A. Получение 1-[(3-хлорфенил)метил]-2-этил-4-метокси-1H-индола

Взаимодействие 2-этил-4-метокси-1H-индола (1,61 г, 9,2 ммоля) с 368 мг (9,2 ммоля) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле, а затем с 1,2 мл (9,2 ммоля) 3-хлорбензилхлорида в 10 мл ДМФА проводят по методике, описанной в примере 1 ( часть C). После хроматографии на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 1,34 г (выход 49%) 1-[(3-хлорфенил)метил]-2-этил-4-метоксииндола.

Часть В. Получение 1-[(3-хлорфенил)метил]-2-этил-4-гидрокси-1H-индола

По методике, описанной в примере 1 (часть D), 1,34 г (4,5 ммоля) 1-[(3-хлорфенил)метил] -2-этил-4-метокси-1H-индола O- деметилируют, используя 36 мл 1N BBr₃, после хроматографии на силикагеле (элюент: 5%-ный раствор метанола в этилацетате) получают 512 мг (выход 40%) 1-[(3-хлорфенил)метил] -2-этил-4-гидрокси-1H- индола.

Часть C. Получение метилового эфира [[1-[(3-хлорфенил)метил]- 2-этил-4-H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты.

В соответствии с методикой, описанной в примере 1 (часть E) 1- [(3-хлорфенил)метил]-2-этил-4-гидрокси-1H-индол (512 мг, 1,8 ммолей) обрабатывают 72 мл (1,8 ммолей) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле, а затем 0,17 мл (1,8 ммолей) метилбромацетата. После очистки продукта хроматографированием на силикагеле получают 418 мг (выход 65%) метилового эфира [[1-[(3-хлорфенил)метил]-2-этил-4-H-индол-4- ил]окси]уксусной кислоты, т. пл. 85 - 90^oC.

Анализ для C₂₀H₂₀ClNO₃:

Вычислено: C 64,41; H 5,63; N 3,10.

Найдено: C 64,41; H 5,63; N 3,10.

Часть D. Получение метилового эфира [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)1-[(3-хлорфенил)метил]-2-этил-4-H- индол-4-ил]окси]-уксусной кислоты

Взаимодействие метилового эфира [[1-[(3-хлорфенил)метил]- 2-этил-4-H-индол-4-ил] окси]уксусной кислоты (420 мг, 1,15 ммоля) с 0,1 мл 1,15 ммолей) оксалилхлорида, а затем с избытком аммиака проводят в соответствии с методикой, описанной в примере 1 (часть F), в результате чего получают твердое вещество белого цвета. Этот продукт обрабатывают этилацетатом, нерастворимый осадок выделяют и сушат с получением 424 мг смеси метилового эфира [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил) 1-[(3-хлорфенил)метил] -2-этил-4-H-индол-4-ил] окси] уксусной кислоты и хлорида аммония. Данная смесь плавится при температуре 173 - 185^oC.

Часть E. Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1- [(3-хлорфенил)метил] -2-)тил-4-H-индол-4-ил]окси]-уксусной кислоты

В соответствии с методикой, приведенной в примере 2 (часть E), 418 мг (1 ммоль) метилового эфира [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)1-[(3- хлорфенил)метил] -2-этил-4-H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты гидролизуют в 5 мл 1N NaOH и 15 мл MeOH с получением 268 мг (выход 61%) натриевой соли [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)1-[(3- хлорфенил)метил] -2-этил-4-H-индол-4-ил] окси] уксусной кислоты, т. пл. > 265^oC.

Анализ для C₂₁H₁₈ClN₂O₅Na:

Вычислено: C 57,74; H 4,15; N 6,4

Найдено: C 58,36; H 4,61; N 5,57.

Также получают 60 мг (выход 14%) [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-[(3-хлорфенил)метил] -2-этил-4-H-индол-4-ил]окси] уксусной кислоты, т. пл. 210 - 212^oC.

Анализ для C₂₁H₁₉ClN₂O₅:

Вычислено: C 60,88; H 4,61; N 6,75.

Найдено: C 60,53; H 4,78; N 6,59.

Пример 11

Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1 -дифенил]-2-метил)-2-этил-4-H-индол-4-ил] окси]уксусной кислоты соединения, представленного формулой:



Часть A. Получение 1-([1,1"-дифенил]-2-илметил)-2-этил-4- метокси-1H-индола.

Взаимодействие 2-этил-4-метокси-1H-индола (1,75 г, 10 ммолей) с 400 мг (100 ммолей) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле, а затем с 1,84 мл (10 ммолей) 2-(бромметил)дифенила выполняют в соответствии с методикой, описанной в примере 1 (часть C). После хроматографирования на силикагеле (элюент 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 1,25 г (выход 37%) 1-([1,1"-дифенил]- 2-илметил)-2-этил-4-метокси-1H-индола в виде масла.

Часть B. Получение 1-([1,1"-дифенил]-2-илметил)-2-этил- 4-гидрокси-1H-индола.

Используя методику, описанную в примере 1 (часть D), 911 мг (2,6 ммоля) 1-([1,1"-дифенил] -2-илметил)-2-этил-4-метокси-1H-индола О- деметилируют обработкой его 10 мл 1M BBr₃/CH₂CI₂. После хроматографирования технического продукта на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 590 мг (выход 69%) 1- ([1,1"-дифенил]-2-илметил)-2-этил-4-гидрокси-1H-индола в виде масла.

Часть C. Получение метилового эфира [[1-([1,1"-дифенил]-2- илметил)-2-зтил-1H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты.

1-([1,1"-Дифенил] -2-илметил)-2-этил-4-гидрокси-1H-индол (911 мг, 2,8 ммоля) алкилируют обработкой 0,26 мл (2,8 ммоле) метилбромацетата и 111 мг (2,8 ммоля) 605-ного гидрида натрия в минеральном масле в ДМФА в соответствии с методикой примера 1 (часть E). После очистки продукта методом хроматографии на силикагеле (элюент 205-ный раствор этилацетата в гексане) получают 655 мг (выход 59%) метилового эфира [[1-([1,1"- дифенил]-2-илметил)-2-этил-1H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты.

Часть D. Получение метилового эфира [[3-(2-амино-1,2- диоксоэтил)-1-([1,1"-дифенил]-2-илметил)-2- этил-1H-индол-4-ил]окси]-уксусной кислоты.

К 555 мг (1,4 ммоля) метилового эфира [[1-([1,1"-дифенил]-2-илметил) -2-этил-1H-индола-4-ил]окси]уксусной кислоты в 10 мл метиленхлорида добавляют оксалилхлорид (0,12 мл, 1,4 ммоля), полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Затем смесь упаривают под вакуумом, остаток вновь растворяют в 10 мл метиленхлорида и через полученную смесь в течение 0,25 часа барботируют безводный аммиак. Выпавший осадок фильтруют и после его хроматографирования на силикагеле (элюент: этилацетат) получают 605 мг (выход 92%) метилового эфира [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1"- дифенил]-2-илметил)-2-этил-1H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты.

Часть E. Получение [[3-((2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1"- дифенил]-2-илметил)-2-этил-1H-индол-4-ил]окси]-уксусной кислоты.

Смесь 600 мг (1,3 ммоля) метилового эфира [[3-((2-амино-1,2- диоксоэтил)-1-([1,1"-дифенил] -2-илметил)-2-этил-1H-индол-4- ил]окси]уксусной кислоты в 8 мл 1H NaOH и 20 мл MeOH нагревают до кипения и выдерживают при этой температуре в течение 0,67 часа, затем смесь упаривают и остаток обрабатывают смесью этилацетата с водой. Водную фракцию отделяют, подкисляют добавлением 1N соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Фракцию этилацетата сушат сульфатом магния и упаривают, после перекристаллизации остатка из метанола получают 352 мг (выход 59%) [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил) -1-([1,1"-дифенил]-2-илметил)-2-этил-1H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, т. пл. 211 - 214^oC.

Анализ для C₂₇H₂₄N₂O₅:

Вычислено: C 71,04; H 5,30; N 6,14.

Найдено: C 71,26; H 5,54; N 5,56.

Пример 12

Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1"-дифенил] -2- илметил)-2-пропил -1H-индол-4-ил] окси]уксусной кислоты, соединения, представленного формулой:



Часть A. Получение 4-метокси-2-пропил-1H-индола.

Раствор 50 мл (65 ммолей) 1,3 М втор-бутиллития в циклогексане медленно добавляют к N-трет-бутоксикарбонил-3-метокси-2-метиланилина (7,7 г, 32,5 ммолей) в 100 мл ТГФ, поддерживая температуру реакционной смеси не выше -40^oC с помощью охлаждающей бани (сухой лед/этанол). Баню удаляют, давая температуре подняться до -10^oC, после чего реакционную смесь снова охлаждают. После достижения температуры значения -60^oC к смеси по каплям добавляют 4,3 г (32,5 ммолей) N-метокси-N-метилбутанамида в равном объеме ТГФ. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа, охлаждающую баню удаляют и смесь перемешивают еще 22 часа. Затем ее выливают в смесь 200 мл эфира и 200 мл 0,5 N-ной соляной кислоты. Органическую фракцию отделяют, промывают рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают под вакуумом, в результате получают 9,9 г технического 1-[2-(трет- бутоксикарбониламино)-6-метоксифенил] -2-пентанона. Этот продукт растворяют в 100 мл метиленхлорида и 200 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают смесь в течение 23 часов. После этого реакционную массу промывают водой, сушат сульфатом магния и упаривают под вакуумом. После хроматографирования остатка на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 2,19 г 4-метокси-2-пропил-1H- индола в виде масла.

Анализ для C₁₂H₁₅NO

Вычислено: C 76,16; H 7,99; N 7,40.

Найдено: C 74,18; H 8,10; N 6,51.

Часть B. Получение 1-([1,1"-дифенил]-2-илметил)-4-метокси-2-пропил-1H-индола

4-метокси-2-пропил-1H-индола (945 мг, 5 ммолей) взаимодействует с 200 мг (5 ммолей) 605-ного гидрида натрия в минеральном масле, а затем с 0,92 мл (5 ммолей) 2-(бромметил)дифенила проводят в соответствии с методикой, описанной в примере 1 (часть C). После хроматографирования продукта на силикагеле (элюент 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 1,16 г (выход 65% 1-([1,1"- дифенил]-2-илметил)-4-метокси-2-пропил-1H-индола в виде масла.

Часть C. Получение 1-[1,1"-дифенил]-2-илметил)-4-гидрокси-2- пропил-1H-индола

По методике, приведенной в примере 1 (часть D), 1,16 г (3,27 ммоля) 1-([1,1"-дифенил]-2-илметил)-4-метокси-2-пропил-1H-индола О- деметилируют обработкой 13 мл 1М BBr₃/CH₂Cl₂. После хроматографирования технического продукта на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 794 мг (выход 71%) 1-([1,1"-дифенил]-2-илметил) -4-гидрокси-2-пропил-1H-индола в виде масла.

Часть D. Получение метилового эфира [[1-([1,1"-дифенил]-2-илметил) -2-пропил-1H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты.

1-([1,1"-Дифенил] -2-илметил)-4-гидрокси-2-пропил-1H-индол (794 мг, 2,8 ммоля) алкилируют обработкой 0,22 мл (2,3 ммоля) метилбромацетата и 93 мг (2,3 ммоля) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле в ДМФА, как описано в примере 1 (часть E). После хроматографирования продукта на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 533 мг (выход 56%) метилового эфира [[1-[1,1"-дифенил]-2-илметил)-2-пропил-1H- индол-4-ил]окси] уксусной кислоты.

Часть E. Получение метилового эфира [[3-(2-амино-1,2- диоксоэтил)-1-([1,1"-дифенил]-2-илметил)-2-пропил-1H-индол-4- ил]окси]уксусной кислоты

К 533 мг (1,3 ммоля) метилового эфира [[1-([1,1"-дифенил]- 2-илметил)-2-пропил-1H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты в 10 мл метиленхлорида добавляют 0,11 мл (1,3 ммоля) оксалилхлорида, полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем смесь упаривают под вакуумом, остаток снова растворяют в 10 мл метиленхлорида и через полученный раствор в течение 0,25 часа барботируют безводный аммиак, после чего смесь снова упаривают под вакуумом. Остаток обрабатывают смесью этилацетата с водой, фракцию этилацетата отделяют, промывают водой и сушат сульфатом магния. После упаривания и хроматографирования остатка на силикагеле (элюент: этилацетат) получают 440 мл (выход 70%) метилового эфира [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил) -1-([1,1"-дифенил]-2- илметил)-2-пропил-1H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты.

Часть F. Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1"- дифенил]-2-илметил)-2-пропил-1H-индол-4-ил]окси]-уксусной кислоты

Смесь 440 мг (0,9 ммоля) метилового эфира [[3-(2-амино- 1,2-диоксоэтил)-1-([1,1"-дифенил] -2-илметил)-2-пропил-1H-индол- 4-ил] окси] уксусной кислоты в 5 мл 1H NaOH и 15 мл MeOH перемешивают 0,75 часа, упаривают под вакуумом и остаток обрабатывают смесью этилацетата и воды. Водный слой отделяют, подкисляют до pH 2-3 добавлением 1H соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Фракцию этилацетата сушат сульфатом магния и после отгонки растворителя получают 374 мг (выход 88%) [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил) -1-([1,1" -дифенил]-2-ил-метил)-2-пропил-1H-индол-4-ил]окси]-уксусной кислоты.

Анализ для C₂₈H₂₆N₂O₅:

Вычислено: C 71,47; H 5,57; N 5,95.

Найдено: C 69,58; H 5,65; N 5,53.

Пример 13

Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-циклопропил-1-( фенилметил)-1H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, соединения, представленного формулой:



Часть А. Получение 2-циклопропил-4-метокси-1H-индола.

100 мл (120 ммолей) 1,3-M втор-бутиллития в циклогексане взаимодействует с N-трет-бутоксикарбонил-3-метокси-2-метилаланином (15,4 г, 65 ммолей) в 100 мл ТГФ и затем с 8,4 г (65 ммолей) N- метокси-N-метилциклопропилкарбоксамида проводят в соответствии с методикой, описанной в примере 9 (часть A), в результате получают технический [2-(трет-бутоксикарбониламино)-6- метоксипропилфенил] метилциклопропилкетон. После обработки этого продукта 20 мл трифторуксусной кислоты в 300 мл метиленхлорида в течение 6 часов с последующим хроматографированием на силикагеле (градиентно элюируют смесью толуол _ 5% EtOAc/толуол) получают 6,4 г (выход 52%) 2-циклопропил-4-метокси-1H-индола в виде масла.

Анализ для C₁₂H₁₃NO:

Найдено: C 74,33; H 7,11; N 6,62.

Вычислено: C 76,98; H 7,00; N 7,48

Часть B. Получение 2-циклопропил-4-метокси-1-(-фенилметил) - 1H-индола

Взаимодействие 935 мг (5 ммолей) 2-циклопропил-4-метокси-1H- индола с 200 мг (5 ммолей) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле, а затем с 0,6 мл (5 ммолей) бензилбромида проводят по методике, описанной в примере 1 (часть C). После хроматографирования на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетат в гексане) получают 630 мг ( выход 45% 2-циклопропил-4-метокси-1-(фенилметил)- 1H-индола в виде масла.

Часть C. Получение 2-циклопропил-4-гидрокси-1-(фенилметил) -1H-индола

630 г (2,3 ммоля) 2-циклопропил-4-метокси-1-(фенилметил)-1H- индола О-деметилируют обработкой с 9 мл 1M BBr₃/CH₂Cl₂ по методике, описанной в примере 1 (часть D). После хроматографирования технического продукта на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 316 мг (выход 52%) 2-циклопропил-4- гидрокси-1-(фенилметил)-1H-индола в виде масла.

Часть D. Получение метилового эфира [[2-циклопропил-1-(фенилметил) -1H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты

2-Циклопропил-4-гидрокси-1-(фенилметил)-1H-индол (315 мг, 1,2 моля) алкилируют обработкой его 0,11 мл (1,2 ммоля) метилбромацетата и 48 мг 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле в ДМФА, как описано в примере 1 (часть E). После хроматографирования продукта на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 253 мг ( выход 63%) метилового эфира [[2-циклопропил-1-(фенилметил)-1H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты.

Часть E. Получение метилового эфира [[3-(2-амино-1,2- диоксоэтил)-2-циклопропил-1-(фенилметил)-1H-индол-4- ил]окси]уксусной кислоты

К 253 мг (0,76 ммоля) метилового эфира [[2- циклопропил-1-(фенилметил)-1H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты в 10 мл этиленхлорида добавляют оксалилхлорид (0,07 мл, 0,76 ммоля) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов, После этого смесь упаривают под вакуумом, полученный остаток снова растворяют в 10 мл метиленхлорида и через этот раствор барботируют в течение 0,25 часа безводный аммиак. Образовавшийся осадок фильтруют, в результате получают 226 мг смеси метилового эфира [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-циклопропил-1- (фенилметил)-1H-индол-4-ил] окси] уксусной кислоты и хлорида аммония.

Часть F. Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-циклопропил-1 -(фенилметил)-1H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты

Смесь 220 мг (0,54 ммоля) метилового эфира [[3-(2-амино- 1,2-диоксоэтил)-2-циклопропил-1-(фенилметил)-1H-индол-4- ил] окси]уксусной кислоты в 5 мл 1N NaOH и 15 мл MeOH нагревают до температуры кипения и кипятят в течение 0,67 часа, затем упаривают под вакуумом и полученный остаток обрабатывают смесью этилацетата с водой. Водную фракцию выделяют, подкисляют добавлением 1N соляной кислоты до pH 2 - 3 и добавляют этилацетат. После выделения образующегося осадка получают 169 мг (выход 80%) [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2- циклопропил-1-(фенилметил)-1H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, т. пл. 246 - 249^oC.

Анализ для C₂₂H₂₀N₂O₅:

Вычислено: C 67,34; H 5,14; N 7,14.

Найдено: C 67,11; H 5,33; N 6,86.

Пример 14

Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1"- дифенил]-2-илметил)-2-циклопропил-1H-индол-4-ил] окси] -уксусной кислоты. соединения, представленного формулой:



Часть A. Получение 1-([1,1" -дифенил]-2-илметил)-2- циклопропил-4-метокси-1H-индола

Реакцию 93 мг (5 ммолей) 2-циклопропил-4-метокси-1H-индола с 200 мл (5 ммолей) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле, а затем с 0,92 мл (5 ммолей) 2-(бромметил)дифенила проводят в соответствии с методикой, описанной в примере 1 (часть C). После хроматографирования продукта на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 911 мг (выход 52%) 1-([1,1"-дифенил]-2-илметил)-2-циклопропил-4-метокси-1H-индола в виде масла.

Часть В. Получение 1-([1,1>-дифенил]-2-илметил)-2- циклопропил-4-гидрокси-1H-индола.

Используя методику, описанную в примере 1 (часть D), 1,25 г (3,7 ммоля) 1-([1,1"-дифенил] -2-илметил)-2-циклопропил-4-метокси-1H- индола О-деметилируют обработкой с 15 мл 1M BBr₃/CH₂Cl₂. После хроматографирования технического продукта на силикагеле (элюент 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 367 мг (выход 29%) 1- ([1,1"-дифенил]-2-илметил)-2-циклопропил-4-гидрокси-1H-индола в виде масла.

Часть C. Получение метилового эфира [[1-([1,1"-дифенил]- 2-илметил)-2-циклопропил-1H-индол-4-ил]окси]-уксусной кислоты

1-([1,1"-дифенил] -2-илметил)-2-циклопропил-4-гидрокси-1H-индол (367 мг, 1,1 ммоля) алкилируют обработкой 0,1 мл (1,1 ммоля) метилбромацетат и 43 мг (1,1 ммоля) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле в ДМФА, как описано в примере 1 (часть E). После хроматографирования продукта на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 265 мг (выход 59%) метилового эфира [[1-([1,1"-дифенил]-2-илметил)-2-циклопропил-1H-индол- 4-ил]окси]уксусной кислоты.

Часть D. Получение метилового эфира [[3-2(амино-1,2- диоксоэтил)-1-([1,1"-дифенил]-2-илметил)-2-циклопропил-1H- индол-4-ил]-окси]уксусной кислоты

К 265 мг (0,64 ммоля) метилового эфира [[1-([1,1"-дифенил] -2-илметил)-2-циклопропил-1H-индол-4-ил] окси] -уксусной кислоты в 10 мл метиленхлорида добавляют 0,06 мл (0,64 ммоля) оксалилхлорида и полученную смесь перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Смесь упаривают под вакуумом, остаток снова растворяют в 109 мл метиленхлорида и через этот раствор в течение 0,25 часа пропускают безводный газообразный аммиак, после чего раствор упаривают под вакуумом. Остаток обрабатывают смесью этилацетата с водой, фракцию этилацетата отделяют, промывают рассолом и сушат сульфатом магния. После упаривания и хроматографирования остатка на силикагеле (элюент: этилацетат) получают 181 г (выход 59%) метилового эфира [[3-2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1"-дифенил] -2-илметил)-2- циклопропил-1H-индол-4-ил]-окси]уксусной кислоты.

Часть E. Получение [[3-2(амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1"- дифенил]-2-илметил)-2-циклопропил-1H-индол-4-ил]-окси]уксусной кислоты

Смесь 175 мг (0,36 ммоля) метилового эфира [[3-2(амино-1,2- диоксоэтил)-1-([1,1"-дифенил] -2-илметил)-2-циклопропил-1H-индол-4- ил]-окси]уксусной кислоты в 4 мл 1N NaOH и 10 мл MeOH перемешивают в течение 0,5 часа, упаривают под вакуумом и полученный остаток обрабатывают смесью этилацетата с водой. Водный слой отделяют, подкисляют 1N-ной соляной кислотой до pH 2-3 и экстрагируют этилацетатом. Фракцию этилацетата сушат сульфатом магния, отгоняют растворитель и остаток переносят в смесь этилацетат/диэтиловый эфир. Нерастворимый осадок фильтруют, получают 105 мг (выход 62%) [[[3-2(амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1"-дифeнил] -2-илмeтил)-2- циклопропил-1H-индол-4-ил] окси]уксусной кислоты, т. пл. 172 - 174^oC.

Анализ для C₂₈H₂₄N₂O₅.

Вычислено: C 71,78; H 5,16; N 5,98.

Найдено: C 72,08; H 5,30; N 5,92.

Пример 15

Получение 4[[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-этил-1-(фенилметил) -1H-индол-5-ил]окси]бутановой кислоты соединения, представленного формулой:



Часть A. Получение N-трет-бутоксикарбонил-4-метокси-2- метиланилина.

Взаимодействие 4-метокси-2-метиланилина (13,7 г, 0,1 моля) с 25 г (0,1145 моля) ди-трет-бутилдикарбоната проводят в соответствии с методикой, описанной в примере 1 (часть A), в результате получают 17,25 г (73% выход) N-трет-бутоксикарбонил-4-метокси-2-метиланилина, т. пл. 80 - 82^oC после перекристаллизации из гексана.

Анализ для C₁₃H₁₉NO₃:

Вычислено: C 65,80; H 8,07; N 5,90.

Найдено: C 65,86; H 8,15; N 5,61.

Часть B. Получение 1-[2-(трет-бутоксикарбониламино)-5- метоксифенил]-2-бутанона

Раствор 1,3 M втор-бутиллития в циклогексане (81 мл, 0,105 моля) медленно добавляют к 11,85 мг (0,05 моля) N-третбутоксикарбонил -4-метокси-2-метиланилина в 80 мл ТГФ, поддерживая температуру ниже -40^oC при помощи охлаждающей бани (сухой лед/этанол). Баню удаляют и реакционной смеси дают нагреться до температуры -20^oC, а затем смесь вновь охлаждают при помощи указанной охлаждающей бани. После того, как температура реакционной массы опустится ниже -60^oC, добавляют по каплям 6,1 г (0,052 моля) N-метокси-N-метил-пропанамида в равном объеме ТГФ. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа, охлаждающую баню убирают и перемешивают еще 1 час, а затем выливают в смесь 200 мл диэтилового эфира и 200 мл 1N соляной кислоты. Органическую фракцию отделяют, промывают содой, сушат сульфатом натрия и упаривают под вакуумом, в результате после хроматографирования на силикагеле (элюент 5%-ный раствор этилацетата в толуоле) получают 10,9 г (выход 74%) 1-[2-(трет-бутоксикарбониламино)-5-метоксифенил]-2-бутанона.

Анализ для C₁₆H₂₃NO₄:

Вычислено: C 65,51; H 7,90; N 4,77.

Найдено: C 65,69; H 7,89; N 4,90.

Часть C. Получение 2-этил-5-метокси-1Н-индола.

1-[2-(трет-бутоксикарбониламино)-5-метоксифенил] -2-бутанон (7,33 г, 0,025 моля) в 120 мл CH Cl и 20 мл трифторуксусной кислоты перемешивают в течение 20 часов, промывают содой, раствором NaHCO₃ и продукт хроматографируют на силикагеле (элюент 20%-ный раствор этилацетата в гексане) с получением 2,54 г (выход 58%) 2-этил-5-метокси-1Н-индола в виде твердого белого вещества, т. пл. 49 - 50^oC.

Анализ для C₁₁H₁₃NO:

Вычислено: C 75,40; H 7,48; N 7,99.

Найдено: C 75,64; H 7,61; N 8,04.

Часть D. Получение 2-этил-5-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индола.

2-Этил-5-метокси-1Н-индол (5,6 г, 21,5 ммоля) растворяют в 150 мл ДМФА и 20 мл ТГФ, к полученному раствору добавляют 1,0 г (25 ммолей) 60%-го гидрида натрия в минеральном масле. После перемешивания в течение 0,17 часа к реакционной массе добавляют 3,0 мл (25 ммолей) бензилбромида. Смесь перемешивают при комнатной температуре 10 часов, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Функцию этилацетата промывают водой, насыщенным раствором хлорида натрия и сушат сульфатом натрия. Этилацетат отгоняют, остаток хроматографируют на силикагеле с градиентным элюированием (элюент: 5% EtOAc/гексан _ 15% EtOAc/гексан), получают 4,6 г (82% выход) 2-этил-5-метокси-1-(фенилметил)- 1H-индола.

Часть E. Получение 2-этил-5-метокси-2-метил-1-(фенилметил)- 1H-индол-3-глиоксиламида.

К 2,1 г (7,9 ммоля) 2-этил-5-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индола при охлаждении до -5^oC добавляют оксалилхлорид (0,8 мл, 9,2 ммоля). Охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа, после чего при температуре 0^oC добавляют 150 мл ТГФ, насыщенного аммиаком. Спустя 0,33 часа смесь разбавляют водой, органический слой отделяют, промывают его насыщенным раствором хлорида натрия и сушат сульфатом натрия. После упаривания под вакуумом и хроматографирования остатка на силикагеле (элюенты: метиленхлорид, диэтиловый эфир) получают 2,1 г (выход 79%) 2-этил-5-метокеи-2-метил- 1-(фенилметил-1Н-индол-3-глиоксиламида.

Часть F. Получение 2-этил-5-гидрокси-2-метил-1-(фенилметил-1H- индол-3-глиоксиламида.

Раствор 1,3 г (4 ммоля) 2-этил-5-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-глиоксиламида и 16 мл 1М BBr₃/CH₂Cl₂ в метиленхлориде (50 мл) перемешивают в течение 1,5 часов, смешивают с водой, органическую фракцию отделяют и промывают рассолом. После осушивания раствор упаривают под вакуумом и остаток хроматографируют на силикагеле с градиентным элюированием (элюент 1% MeOH/CH₂Cl₂ _ 3% MeOH/CH₂Cl₂, после перекристаллизации из смеси метиленхлорид/этанол получают 270 мг (выход 21%) 2-этил-5-гидрокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3- глиоксиламида, т. пл. 224 - 225^oC.

Анализ для C₁₉H₁₈N₂O₃:

Вычислено: C 70,70; H 5,63; N 8,69.

Найдено: C 70,99; H 5,56; N 8,43.

Часть G. Получение 4-[[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-этил-1- (фенилметил)-1Н-индол-5-ил]окси]бутановой кислоты трет-бутилового эфира

2-Этил-5-гидрокси-2-метил-1-(фенилметил-1Н-индол-3-глиоксиламид (355 мг, 1,1 ммоля) растворяют в 10 мл ТГФ и 20 мл ДМФА, после чего к полученному раствору добавляют 60%-ный гидрид натрия в минеральном масле. После перемешивания в течение 0,17 часа к смеси добавляют 290 мл (1,3 ммоля) трет-бутилового эфира 4-бромбутановой кислоты и перемешивают еще 4,75 часа, разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом и фракцию этилацетата промывают водой, насыщенным раствором хлорида натрия и сушат сульфатом натрия. После упаривания под вакуумом и хроматографирования остатка на силикагеле с градиентным элюированием (элюент: CH₂Cl₂ _ 2% MeOH/CH₂Cl₂) и перекристаллизации из смеси диэтиловый эфир - гексан получают 460 мг (выход 90%) 4-[[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил) -2- этил-1-(фенилметил) -1Н-индол-5-ил]окси]бутановой кислоты трет-бутилового эфира, т. пл. 101 - 104^oC.

Анализ для C₂₇H₃₂N₂O₅:

Вычислено: C 69,81; H 6,94; N 6,03

Найдено: C 70,54; H 7,02; N 6,37.

Часть H. Получение 4-[[3-(2-амино-1,2-диоксиэтил)-2-этил-1-(фенилметил) -1Н-индол-5-ил]окси]бутановой кислоты

Раствор 450 мг (0,97 ммолей) 4-[[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)- 2-этил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил] окси]бутановой кислоты третбутилового эфира в 75 мл метиленхлорида и 1 мл трифторуксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение 2,25 часа и затем упаривают под вакуумом. После хроматографирования остатка на силикагеле (элюент: этилацетат) получают 250 мг 4-[[3-(2-амино-1, 2-диоксоэтил)-2-этил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил] окси] бутановой кислоты, т. пл. 173 - 175^oC.

Анализ для C₂₃H₂₄N₂O₅:

Вычислено: C 67,63; H 5,92; N 6,86.

Найдено: C 67,09; H 6,00; N 6,76.

Пример 16

Получение 4-[[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-(фенилметил)-1H- индол-5-ил] окси]бутановой кислоты, соединения, представленного формулой:



Часть A. 5-Гидрокси-1-(фенилметил)-1Н-индол.

Взаимодействие 5-метокси-1Н-индола (5,6 г, 21 ммоля) с 1,0г (25 ммолей) 60%-ного гидрида натрия, а затем с 3,0 мл (25 ммолей) бензилбромида выполняют в соответствии с методикой, описанной в примере 12 (часть D), получают технический 5-метокси-1-(фенилметил)- 1Н-индол. Этот продукт растворяют в 250 мл метиленхлорида и при охлаждении до -5^oC добавляют 50 мл BBr₃/CH₂Cl₂. После этого охлаждающую баню удаляют и смесь перемешивают еще 1,75 часа. Затем добавляют ледяную воду и смесь тщательно размешивают. Органическую фракцию отделяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат сульфатом натрия и упаривают под вакуумом. После хроматографирования остатка на силикагеле с градиентным элюированием (элюент: 20% диэтиловый эфир/гексан _ диэтиловый эфир) получают 870 мг (выход более 19%) технического 5-гидрокси-1-(фенилметил)-1H-индола.

Часть B. Получение этилового эфира 4-[[-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил]окси] бутановой кислоты

Раствор 850 мг (4,0 ммоля) 5-гндрокси-1-(фенилметил)-1H-индола в 75 мл ДМФА и 20 мл ТГФ обрабатывают 200 мг (5,0 ммоля) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле и после перемешивания полученной смеси в течение 0,17 часа добавляют 0,7 мл (4,9 ммоля) этилового эфира бромбутановой кислоты. Спустя 2,75 часа смесь разбавляют водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушат сульфатом натрия и упаривают под вакуумом. После хроматографирования остатка на силикагеле с градиентным элюированием (элюент 15% диэтиловый эфир/гексан -> 50% диэтиловый эфир/гексан) получают 545 мг (40% выход) этилового эфира 4-[[-фенилметил)-1Н-индол-5- ил]окси]бутановой кислоты.

Часть C. Получение этилового эфира 4-[[3-(2-амино-1,2- диоксоэтил)-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил]окси]бутановой кислоты

К 545 мг (1,6 ммоля) этилового эфира 4-[[-(фенилметил)-1Н- индол-5-ил] окси] бутановой кислоты в 40 мл метиленхлорида добавляют оксалилхлорид (0,15 мл, 1,7 ммоля), сохраняя температуру реакционной массы на уровне -5^oC. Охлаждающую баню убирают, смесь перемешивают еще 0,83 часа и добавляют 75 мл ТГФ, насыщенного газообразным аммиаком, при температуре -5^oC. Спустя 0,25 часа смесь разбавляют водой и экстрагируют метиленхлоридом. Эту фракцию промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат сульфатом натрия и упаривают под вакуумом. После перекристаллизации из смеси метиленхлорид-этанол получают 490 мг (выход 75%) этилового эфира 4-[[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-(фенилметил)-1H-индол-5- ил] окси]бутановой кислоты, т. пл. 168 - 170^oC.

Анализ для C₂₃H₂₄N₂O₅:

Вычислено: C 67,63; H 5,92; N 6,86.

Найдено: C 67,60; H 6,13; N 6,93.

Часть D. Получение 4-[[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-(фенилметил) -1Н-индол-5-ил]окси]бутановой кислоты

Смесь 450 мл этилового эфира 4-[[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)- 1-(фенилметил)-1H-индол-5-ил] окси] бутановой кислоты в 450 мл ТГФ и 50 мл 5N соляной кислоты перемешивают 16 часов, разбавляют этилацетатом, промывают водой, насыщенным раствором хлорида натрия и сушат сульфатом натрия. После упаривания под вакуумом остаток, хроматографируют (элюент: 2% MeOH/CH₂Cl₂, этилацетат) и перекристаллизовывают из смеси метанол-метиленхлорид, в результате получают 190 мг (выход 45%) 4-[[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил] окси]бутановой кислоты, т.пл. 193-195^oC.

Анализ для C₂₁H₂₀N₂O₅:

Вычислено: C 66,31; H 5,30; N 7,36.

Найдено: С 60,92; H 5,08; N 6,64; остаток 1,39%.

Пример 17

Получение 4[[3-( 2-аминооксоацетил)-2-этил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил] амино]уксусной кислоты, соединения, представленного формулой:



Часть A: Получение 1-фенилметил-2-этил-4-нитро-1Н-индола.

К смеси 1,0 г (25 ммолей) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле (промытого гексаном перед добавлением ДМФА) и 40 мл ДМФА добавляют 2-этил-4-нитро-1Н-индол (4,75 г, 25 ммолей). Спустя 45 минут к полученной смеси добавляют 3,0 мл (25 ммолей) бензилбромида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение четырех часов, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Фракцию этилацетата промывают рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают под вакуумом. После хроматографирования на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 6,36 г (выход 91%) 1-фенилметил-2-этил-4-нитро-1Н-индола в виде масла.

Анализ для C₁₇H₁₆N₂O₂:

Вычислено: C 72,84; H 5,75; N 9,99.

Найдено: C 72,67; H 5,86; N 9,69.

Часть C. Получение 2-этил-4-нитро- -оксо-1-(фенилметил)-1Н- индол-3-ацетамида

К 636 г (22,7 ммоля) 1-фенилметил-2-этил-4-нитро-21H-индола в 30 мл метиленхлорида добавляют оксалилхлорид (1,98мл, 22,7 ммоля) и полученную смесь перемешивают в течение 7,5 часов. Другую порцию оксалилхлорида 0,5 добавляют и перемешивают полученную массу еще 16,5 часов, после чего упаривают под вакуумом, остаток снова растворяют в 30 мл метиленхлорида и через полученный раствор в течение 0,25 часа пропускают газообразный аммиак. Смесь упаривают под вакуумом, остаток смешивают с этилацетатом и водой. Фракцию этилацетата промывают рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают под вакуумом. После хроматографирования остатка на силикагеле (элюент 20%-ный раствор атилацетата в гексане) получают 6,0 г ( выход 75%) 2-этил-4-нитро-оксо-1-(фенилметил)-1Н- индол-3-ацетамида, т. пл. 207 - 208^oC.

Анализ для C₁₉H₁₇N₃O₄:

Вычислено: C 64,95; H 4,88; N 11,96.

Найдено: C 65,14; H 4,98; N 12,11

Часть C. Получение 4-амино-2-этил -- оксо-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида

Раствор 6,0 г 17,0 ммоля 2-этил-4-нитро -- оксо-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида в 140 мл раствора смеси ТГФ и этанола (1:1), содержащий 1,0 г 5% Pt/BaSO₄, гидрируют при комнатной температуре и давлении 60- пси (4,22 кг/кв. см. ) в течение четырех часов. Катализатор фильтруют и фильтрат упаривают под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент; гексан/50% этилацетат _ 100% этилацетат, получают 1,66 г (выход 30%) 4-aминo-2-этил -- оксо-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида, т. пл. 140 - 144^oC.

Анализ для C₁₉H₂₁N₃O₂:

Вычислено: C 71,01; H 5,96; N 13,08.

Найдено: C 68,50; H 5,93; N 11,88.

Часть D. Получение метилового эфира [[3-(аминооксоацетил)-2-этил-1-(фенилметил) -1Н-индол-4-ил]амино]уксусной кислоты.

К 250 мг 0,78 ммоля 4-амино-2-этил -- оксо-1-(фенилметил)- 1Н-индол-3-ацетамида в 4 мл ДМФА добавляют метилбромацетат (0,07 мл, 0,78 ммоля), смесь перемешивают при температуре 60^oC в течение 0,5 часа, затем при комнатной температуре 20 часов. После этого смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Фракцию этилацетата промывают рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле с градиентом элюирования (элюент: гексан/ 50% этилацетат _ 100% этилацетат), в результате получают 196 мг (выход 64%) [[3-(аминооксоацетил)-2-этил-1-(фенилметил) -1Н-индол-4-ил]амино]-уксусной кислоты этилового эфира, т. пл. 188 - 193^oC.

Анализ для C₂₂H₂₃N₃O₄:

Вычислено: C 67,16; H 5,89; N 10,68.

Найдено: C 67,66; H 5,71; N 9,78.

Часть E. Получение [[3 -аминооксоацетил)-2-этил-1-(фенилметил) -1Н-индол-4-ил]амино]уксусной кислоты

Смесь 190 мг 0,48 ммоля [[3-аминооксоацетил)-2-этил-1-(фенилметил уксусной кислоты этилового эфира, 5 мл NaOH и 15 мл MeOH кипятят 0,33 часа, охлаждают и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К полученной смеси добавляют этилацетат и водный раствор соляной кислоты, фракцию этилацетата промывают рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают под вакуумом. После перекристаллизации остатка из метанола получают 96 мг (выход 53%) [[3-(аминооксоацетил)-2-этил-1-(фенилметил) -1Н-индол-4-ил] амино]-уксусной кислоты, т. пл. 151 - 157^oC.

Анализ для C₂₁H₂₁N₃O₄:

Вычислено: C 66,48; H 5,58; N 11,08.

Найдено: C 66,30; H 5,61; N 10,80.

Испытание 1

Для идентификации и оценки ингибиторов рекомбинатной фосфонолипазы A₂ человека, выделенной в результате секреции, используют методику хромогенной оценки. Описанное испытание было адаптировано для высокообъемного скрининга с использованием 96-ячеечных плат. Общее описание этой методики испытания приводится в статье: "Analysis of Human Synovial Fluid Phospholiрase A₂ of short Chain Phosphatidylcholine-Mixed Micelles: Development of Spectrometric Assay Suitable for Microtiterplate Reader", hause J. Reynolds, Lori L. Hughes, Edward A. Dennis, Analytical Biochemistry. 204, pp. 190 - 197, 1992 /статья приведена в списке ссылок/.

Реагенты:

Реакционный буффер -

CaCI₂2H₂O (1,47 г/л)

KCl (7,455 г/л)

Альбумин бычьей сыворотки /свободный от жирной кислоты/

( 1,0 г/л)

/Sigma A-7030, продукт Sigma Chemical Co. St. Louis MO, США/

ТРИС HCl (3,94 г/л)

pH 7,5 /доводится NaOH/

Ферментный буффер -

0,05NaOAc3H₂O, pH 4,5

0,2 NaCl

pH 4,5 (доводится уксусной кислотой) DTNB - ДТНБ - 5,5"-дитиобис-2-нитробензойная кислота

Рацемический дигептаноил-тио - PC рацемический 1,2-бис гептаноилтио-1,2-дидеокси-sn-глицеро-3-фосфорилхолин

Тритон X-100 - 6,249 мг/мл в реакционном буфере - 10 uM.

Реакционная смесь -

Измеренный объем рацемического дигептаноилтио PC помещают в хлороформ с концентрацией 100 мг/мл для осушки и снова растворяют в 10 миллимолярном водном растворе нейонного детергента Тритона X-100. К полученному раствору добавляют реакционный буфер, а затем ДТНБ, в результате получают реакционную смесь.

Полученная таким образом реакционная смесь содержит 1 мМ субстрата дигептаноилтио OC ,0,29 мм детергента Тритон-X-100 и 0,12 мм ДТНБ в буферном водном растворе при pH 7,5.

Методика анализа:

1. Поместить по 0,2 мл реакционной смеси во все ячейки;

2. Добавлять по 20 мк испытываемого соединения/или растворителя/ в соответствующие ячейки, время смешивания - 20 секунд;

3. Добавлять 50 нанограмм sPLA₂/10 микролитров/ в соответствующие ячейки;

4. Инкубировать плато при 40^oC в течение 30 минут;

5. Установить оптическую плотность ячеек при 405 нанометрах на автоматическом спектрометре.

Все соединения испытывают три раза. Обычно соединения испытывают в концентрации 5 мк/мл. Соединения считают активными, когда они показывают 40%-ное ингибирование или более по сравнению с неингибированной констрольной реакцией при измерении при 405 нанометрах. Наглядно ингибирование проявляется в обесцвечивании или изменении окраски при 405 нанометрах. Соединения, первоначально проявившие активность, испытываются снова для подтверждения их активности и, в случае достаточной активности, определяют IC₅₀. Обычно величины IC₅₀ /см. таблицу 1 ниже/ определяют разбавлением испытываемых соединений последовательно в два раза, так что конечная концентрация располагается в области от 45 до 0,35 мк/мл. Для более сильных ингибиторов необходимо значительно большее разбавление. Во всех случаях определяют отношение % ингибирования, генерированный ферментными реакциями с ингибиторами к неингибированным контрольным реакциям. Каждый образец титруют три раза, и полученные величины усредняют для составления диаграммы и вычисления IC₅₀ величин. IC₅₀ определяют по графику зависимости логарифма концентрации от величины ингибирования в области 10 - 90% ингибирования.

Результаты тестов по оценке ингибирования фосфинолипазы A₂ человека, выделенной в результате секреции, для 1H-индол-З- глиоксиламидов даны в табл. 1.

Соединения примеров 1 - 15 являются высокоактивными ингибиторами POA₂. Соединение примера 16 /содержит кислотный заместитель в 5 положении вместе с непредпочтительным водородом во 2 положении индольного ядра, т.е. R₂ в формуле I менее активно.

Испытание 2

Метод:

Морских свинок /Male Hartley strain/ весом 500 - 700 г умерщвляют методом смещения позвоночника шейного отдела, их сердца и легкие удаляют в неповрежденном виде и помещают в аэрированный /95% О₂: 5% СО₂/ буфер Кребса. Дорсальные плевральные полоски /4х1х25 мм/ иссекают из неповрежденных парахематозных сегментов /8х4х25 мм/ вырезанных параллельно внешней поверхности нижних долей легких. Две прилегающие плевральные полоски, полученные из одной и той же доли и представляющие собой образец одной ткани, связывают на любом конце и независимо присоединяют к металлическому штативу. Штатив присоединяют к трансдуктору Грасса (model FTO3C product of Grass Medical Indstruments Co., Quincy, MA, USA). Изменения изометрического натяжения направляют на монитор и термальный самописец /product of Modilar Instruments/. Все ткани помещают в 10 мл бани для тканей, снабженных рубашкой, которые выдерживаются при 37^oC. Тканевые бани непрерывно аэрируют и наполняют модифицированным раствором Кребса следующего состава /миллимоли/: NaCl 118,2; KCl 4,6; CaCl₂2H₂О 2,5; MgSO₄7H₂O 1,2; NaHCO₃ 24,8; KH₂PO₄ 1,0; декстроза 10,0. Плевральные полоски из противоположных долей используют для парных опытов. Предварительные данные, полученные из графика натяжение/ответ, показывают, что оптимальным является натяжение 800mg. Ткани приводят в состояние равновесия в течение 45 минут, так как жидкость в бане периодически меняется.

Кумулятивные кривые "концентрация-ответ":

Сначала ткани исследуются 3 раза с KCl /40 мМ/ для оценки тканевой жизнеспособности и получения устойчивого достоверного результата. После фиксирования максимального отзыва на KCl ткани промывают и дают им вернуться к исходной линии перед следующим исследованием. Кумулятивные кривые концентрация-ответ получают из плевральных полос повышением концентрации агониста (sPLA₂) в тканевой бане в виде одной второй десятичного логарифма повышений ответов относительно того, когда прежняя концентрация оставалась в контакте с тканью (ссылка 1, выше). Концентрацию агониста повышают после того, как достигается платообразный вид концентрационной кривой с предыдущей концентрацией. Из каждой ткани получают одну кривую концентрация-ответ. Для минимизации расхождений данных, полученных на тканях от разных животных, сократительные ответы выражались в процентах от максимального ответа, полученного в последнем исследовании с КС1. При изучении действий различных лекарств на сократительные действия sРLA, соединения и их соответствующие объемы добавляли к тканям за 30 минут до начала фиксирования кривых sPLA концентрация-ответ.

Статистический анализ:

Данные из различных экспериментов объединяют и представляют в виде процента от максимального ответа КС1 (значение отклонение). Для оценки обусловленного лекарством сдвига вправо в кривой концентрационного ответа кривые анализируют одновременно, используя статистический нелинейный моделирующий метод, аналогичный описанному Waud (1976), уравнение 26, стр. 163 (реф. 2). Модель включает четыре параметра: максимальный тканевый ответ, который оценили как один и тот же для каждой кривой, LD50 для контрольной кривой, крутизна кривых и рА2 и концентрация агониста, которая необходима для увеличения в два раза агониста для достижения эквивалентного ответа. С помощью статистических нелинейных моделирующих методов, аналогичных описанным Waud (1976), уравнение 27, стр. 164 (ссылка 2). Это показывает, что модель является согласующейся с предположениями конкурирующего антагониста; следовательно, pA2 можно интерпретировать как кажущуюся Кв - константу диссоциации ингибитора.

Для оценки подавления максимального ответа, вызываемого лекарством , sPLA ответы (10 мкг/м) определяли в отсутствии и в присутствии лекарства, и процент подавления вычисляли для каждой пары тканей. Характерные примеры ингибиторных активностей представлены в табл. 2, приведенной ниже.

Ссылка 1 - Uan, J.M.: Cumulative dose-response curves. 11. Technique for the making of dose- response curve, in isolated organs and evaluation of drug parameters. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 143: 299 - 330, 1963.

Ссылка 2 - Waud, D: Analysis of dose-response relationshiрs, in Advances in Creneral and Cellular Pharmacology eds Narahashi, Bianchi 1:145-148, 1976.

Результаты тестов на ингибирование фосфонолипазы человека, выделенной в результате секреции, на тканях легких морской свинки даны в табл.2.

Несмотря на то, что изобретение пояснено приведенными выше примерами, это не означает, что специфические примеры должны ограничивать область данного изобретения, которая описана в прилагаемой формуле изобретения.