способ получения диоксоазабициклогексанов

Формула изобретения

1. Способ получения диоксоазабициклогексана формулы I



где R представляет C₁-C₆ алкил, C₃-C₆ циклоалкил или бензил, где фенильная часть указанной бензильной группы необязательно замещена одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, нитро, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ алкокси, амино и трифторметила, путем взаимодействия соединения формулы II



где R указан выше,

с галогеннитрометаном в присутствии основания, отличающийся тем, что раствор, содержащий соединение формулы II, галогеннитрометан и органический растворитель, выбранный из ацетона, диметилформамида, диметилацетамида, ацетонитрила, диметилсульфоксида, N-метилпирролидинона и диметоксиэтана, прибавляют к смеси, содержащей основание и органический растворитель, где органический растворитель указан выше и основание выбрано из карбоната калия, карбоната натрия, карбоната цезия, тринатрий фосфата и фторида калия, с получением таким образом соединения формулы I, удаляют любой избыток основания из реакционной смеси и выделяют целевой продукт I.

2. Способ по п.1, который заключается в прибавлении раствора соединения формулы II, как определено в п.1, в смеси галогеннитрометана и органического растворителя, причем указанный органический растворитель выбран из ацетона, диметилформамида, диметилацетамида, ацетонитрила, диметилсульфоксида, N-метилпирролидинона и диметоксиэтана, к смеси основания в органическом растворителе, причем указанный органический растворитель такой, как определен выше, и основание выбрано из карбоната калия, карбоната натрия, карбоната цезия, тринатрийфосфата и фторида калия так, чтобы образовалось соединение формулы I, причем любой избыток основания удаляют из реакционной смеси перед выделением продукта I.

3. Способ по п.1 или 2, где R представляет C₁-C₆ алкил или бензил.

4. Способ по п.3, где R представляет бензил.

5. Способ по любому одному из предыдущих пунктов, где галогеннитрометаном является хлорнитрометан или бромнитрометан.

6. Способ по п.5, где галогеннитрометан является бромнитрометан.

7. Способ по п.6, где бромнитрометан используют в виде раствора в стабилизирующем количестве инертного органического растворителя.

8. Способ по п. 7, где бромнитрометан используют в виде раствора, содержащего от 25 до 50 мас.% толуола.

9. Способ по любому одному из предыдущих пунктов, где соединение II и галогеннитрометан используют в мольном отношении от 1 : 1 до 1 : 1,25.

10. Способ по п.8, где мольное отношение составляет около 1 : 1.

11. Способ по любому одному из предыдущих пунктов, где смесь основания и органического растворителя содержит до 5% по объему воды в расчете на общий объем органического растворителя или растворителей.

12. Способ по п.10, где смесь содержит от 1 до 3% по объему воды.

13. Способ по любому одному из предыдущих пунктов, где органический растворитель представляет собой диметилформамид и основание представляет собой карбонат калия.

14. Способ по любому одному из пп.1 - 12, где органический растворитель представляет собой диметилсульфоксид и основание представляет собой карбонат калия.

15. Способ по любому одному из предыдущих пунктов, который проводят при температуре от 5 до 50^oC.

16. Способ по п.14, который проводят при температуре от 20 до 30^oC.

17. Способ по п.16, который проводят при температуре окружающей среды.

18. Способ по любому одному из предыдущих пунктов, где любой избыток основания удаляют из реакционной смеси либо фильтрованием, либо нейтрализацией кислотой.

19. Способ по п.18, где любой избыток основания удаляют нейтрализацией уксусной кислотой или разбавленной соляной кислотой.

20. Способ по любому одному из предыдущих пунктов, где размер части основания менее 75 мкм.

21. Способ по любому одному из предыдущих пунктов, где раствор соединения II в смеси галогеннитрометана и органического растворителя медленно добавляют к смеси основание/растворитель.

22. Способ по любому одному из предыдущих пунктов, где соотношение объем органического растворителя в смеси основания и органического растворителя - объем органического растворителя в растворе соединения II и бромнитрометана составляет от около 1 : 1 до 7 : 1.

Описание изобретения к патенту

Данное изобретение относится к способу получения экзо-соединения формулы (I):



где R представляет C₁-C₆ алкил, C₃-C₆ циклоалкил или бензил и где фенильная часть указанной бензильной группы необязательно замещена одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, нитро, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, амино и трифторметил.

Галоген обозначает фтор, хлор, бром или иод.

Соединения (I) могут использоваться в качестве синтетических промежуточных продуктов при получении антибиотиков по ЕР-В-0413455, как объяснено в WO-A-93/18001.

В публикации заявки на международный патент N WO-A-93/18001 описывается способ получения соединения формулы (I) путем взаимодействия соединения формулы (II)



с галогеннитрометаном в присутствии основания, причем значения R такие, как указаны для формулы (I).

В примере 1 данной заявки описывается получение 1, 5, 6-3-бeнзил-6-нитpo-2,4-диоксо-3-азабицикло [3,1,0] гексана путем прибавления по каплям основания ДБУ (1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен) в толуоле к смеси N-бензилмалеимида и бромнитрометана в толуоле. Однако выход выделенного конечного продукта был только 17%. В терминах граммов активности выход мог быть ниже 17%.

В WO-A-95/19361 описывается использование 1,2-диметил-1,4,5,6-тетрагидропиримидина (ДМТГП) в качестве основания в этом способе, и выход выделенного продукта был 26,7% (меньше в терминах граммов активности).

В настоящее время заявителем обнаружено, что, если используют некоторые конкретные основания и растворители, если порядок добавления реагентов изменяют на обратный [т.е. если к основанию в растворителе добавляют галогеннитрометан и малеимид (II)] и если любой избыток основания удаляют из реакционной смеси до выделения продукта (I), то достигают очень значительных улучшений в выходе (I).

Таким образом, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I)



где R представляет C₁-C₆ алкил, C₃-C₆ циклоалкил или бензил и где фенильная часть указанной бензильной группы необязательно замещена одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, нитро, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, амино и трифторметил, который заключается в добавлении раствора, содержащего соединение формулы (II), галогеннитрометан и органический растворитель, выбранный из ацетона, диметилформамида, диметилацетамида, ацетонитрила, диметилсульфоксида, N-метилпирролидинона и диметоксиэтана.

где R такой, как определено выше, к смеси, содержащей основание и органический растворитель, причем указанный органический растворитель такой, как определен выше, и указанное основание выбрано из карбоната калия, карбоната натрия, карбоната цезия, тринатрийфосфата и фторида калия, так, чтобы образовалось соединение формулы (I), причем любой избыток основания удаляют из реакционной смеси до выделения продукта

В одном аспекте изобретения способ заключается в добавлении раствора соединения формулы (II) к смеси галогеннитрометана и органического растворителя, причем указанный органический растворитель выбирают из ацетона, диметилформамида, диметилацетамида, ацетонитрила, диметилсульфоксида, N-метилпирролидинона и диметоксиэтана.

где значения R указаны выше для формулы (I), к смеси основания в органическом растворителе, причем указанный органический растворитель такой, как определен выше, и основание выбрано из карбоната калия, карбоната натрия, карбоната цезия, тринатрийфосфата и фторида калия, так, чтобы образовалось соединение формулы (I), причем любой избыток основания удаляют из реакционной смеси до выделения продукта (I).

R предпочтительно обозначает C₁-C₆ алкил, C₃-C₆ циклоалкил или бензил, причем фенильная часть бензильной группы не обязательно замещена 1 или 2 заместителями, как определено выше.

Предпочтительно, R обозначает C₁-C₆ алкил или бензил.

Наиболее предпочтительно, R обозначает бензил.

Предпочтительно, галогеннитрометаном является хлорнитрометан или бромнитрометан, наиболее предпочтительно, бромнитроме-тан.

Бромнитрометан удобно использовать в виде продажного раствора в стабилизирующем количестве инертного органического растворителя, такого как толуол, и, предпочтительно, в виде раствора в толуоле в количестве от 25 до 50 мас. %. Присутствие инертного растворителя, такого как толуол, не оказывает значительного влияния на выход соединения (I), таким образом, по способу настоящего изобретения раствор бромнитрометана в инертном растворителе можно использовать как таковой.

Можно также использовать смеси указанных растворителей и оснований.

Предпочтительно, соотношение объем органического растворителя в смеси основания и органического растворителя: объем органического растворителя в растворе соединения (II) и бромнитрометана составляет от около 1:1 до 7:1, более предпочтительно от 1:1 до 4:1.

Предпочтительно, соединение (II) и галогеннитометан используют предпочтительно в мольном соотношении от 1:1 до 1:1,25. Наиболее предпочтительно мольное соотношение их составляет около 1:1.

Обычно раствор соединения (II) в смеси галогеннитрометана и органического растворителя медленно добавляют к смеси основание/растворитель, например, в течение периода от 30 минут до 4 часов.

Предпочтительно, смесь основания и органического растворителя содержит вплоть до 5%, более предпочтительно 1-3%, по объему воды в расчете на общий объем органического растворителя или растворителей.

В одном предпочтительном аспекте изобретения органическим растворителем является диметилформамид и основанием является карбонат калия.

В другом предпочтительном аспекте изобретения органическим растворителем является диметилсульфоксид и основанием является карбонат калия.

Способ получения предпочтительно проводят при температуре от 5 до 50^oC, предпочтительно, от 20 до 30^oC, и, наиболее предпочтительно, при комнатной температуре.

Избыток основания, предпочтительно, удаляют из реакционной смеси фильтрованием или нейтрализацией кислотой. Более предпочтительно, избыток основания удаляют нейтрализацией уксусной или разбавленной соляной кислотой.

Размер частиц основания, предпочтительно, составляет менее 75, более предпочтительно, менее 45 микрон.

Хотя по описываемому способу получают экзо-соединение (I) с выходом от хорошего до отличного, считается, что часть (I) образуется через эпимеризацию эндо-изомера (III), который также образуется в этом способе:



где значения R указаны выше для формулы (I).

Следующие примеры иллюстрируют высокие выходы, достигаемые по способу настоящего изобретения: гА = грамм активности.

Пример 1

1, 5, 6-3-Бензил-6-нитро-2,4-диоксо-3-азабицикло-[3,1,0] гексан

К перемешиваемой суспензии карбоната калия (7,5 г; 0,054 моль) в ацетоне (40 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре добавляют по каплям в течение периода около 2 часов раствор бромнитрометана (5 г - 4,48 гА, 0,032 моль) и N-бензилмалеимида (5 г; 0,026 моль) в ацетоне (40 мл).

Когда реакция заканчивается (выход in situ 61%), добавляют порошкообразные молекулярные сита (10 г) и растворитель меняют на толуол путем отгонки до постоянного объема. Получаемую суспензию фильтруют для удаления смеси непрореагировавших карбонат калия/сита/смола и фильтровальную лепешку промывают толуолом.

Объединенные толуольные фильтраты промывают разбавленной соляной кислотой (2 М), затем концентрируют при пониженном давлении приблизительно до 20 мл, затем охлаждают до 0-5^oC. Целевой продукт затем выделяют фильтрованием и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (3,03 гА, 46%) в виде кристаллического твердого продукта от белого до бледно-желтого цвета, т. пл. 115^oC. ЯМР (CDCl₃): 3,34 (с, 2H), 4,46 (с, 1H), 4,53 (с, 2H), 7,3 (с, 5H).

Пример 2

1, 5, 6-3-Бензил-6-нитро-2,4-диоксо-3-азабицикло-[3,1,0] гексан

К перемешиваемой суспензии карбоната калия (7,5 г; 0,054 моль) в диметилформамиде (40 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре добавляют по каплям в течение периода около 2 часов раствор бромнитрометана (5 г - 4,48 гА, 0,032 моль) и N-бензилмалеимида (5 г; 0,026 моль) в диметилформамиде (40 мл).

Когда реакция заканчивается (выход in situ 72%), избыток карбоната натрия нейтрализуют добавлением уксусной кислоты (4,68 г, 0,078 моль) и затем добавляют воду (160 мл). Образующийся осадок выделяют фильтрованием и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (4,2 гА, 66 %) в виде твердого продукта цвета от не совсем белого до бледно-коричневого, т. пл. 114^oC. ЯМР (CDCl₃): 3,34 (с, 2H), 4,46 (c, 1H), 4,53 (с, 2H), 7,3 (с, 5H).

Пример 3

1, 5, 6-3-Бензил-6-нитро-2,4-диоксо-3-азабицикло-[3,1,0]гексан

К перемешиваемой суспензии карбоната калия (7,5 г; 0,054 моль) в диметилформамиде (40 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре добавляют по каплям в течение периода около 2 часов раствор бромнитрометана (5 г - 4,48 гА, 0,032 моль) и N-бензилмалеимида (5 г; 0,026 моль) в диметилформамиде (40 мл).

Когда реакция заканчивается, избыток карбоната калия удаляют фильтрованием (160 мл) и затем добавляют воду (160 мл). Образующийся осадок выделяют фильтрованием и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (3,5 гА, 54%) в виде твердого продукта бледно-коричневого цвета, т. пл. 116-117^oC. ЯМР (CDCl₃): 3,34 (с, 2H), 4,46 (с, 1H), 4,53 (с, 2H), 7,3 (с, 5H).

Примеры 4-17

1, 5, 6-3-Бензил-6-нитро-2,4-диоксо-3-азабицикло-[3,1,0] гексан получают аналогично методике примера 1 с использованием N-бензилмалеимида и бромнитрометана в присутствии воды и с использованием указанных сочетаний основание/растворитель. Хотя указанное в заголовке соединение в этих примерах фактически не выделяют, выходы его in situ определяют с использованием ВЭЖХ после окончания реакции. Выходы выделенного соединения составляют приблизительно на 5-15% ниже, чем выходы in situ.

Параметры примеров приведены в таблице.

Метод ВЭЖХ:

Колонка Waters "Novapak" C18, внутренний диаметр 15 см х 3,9 мм.

Подвижная фаза смесь 0,02 М водного раствора дигидрофосфата натрия: ацетонитрила 60:40.

Скорость потока 1,0 мл/мин^-1.

УФ-детектирование при 220 нм.

Приблизительное время удерживания:

N-Бензилмалеимид 3,47 минут

Бромнитрометан 1,88 минут

Указанное в заголовке соединение 4,59 минут

ДМСО = диметилсульфоксид.

ДМФ = диметилформамид.

ДМАЦ = диметилацетамид.

NМП = N-метилпирролидинон.

ДМЭ = диметоксиэтан.

NБМ = N-бензилмалеимид.

БНМ = бромнитрометан.

Пример 18

К перемешиваемой суспензии карбоната калия (30 г; 0,2136 моль) в ДМФ (140 мл) и воде (4 мл) при комнатной температуре добавляют по каплям в течение периода около 2 часов раствор бромнитрометана [36,2 г 47,5 мас/мас.% раствора в толуоле (около 20 мл), эквивалентно 17,19 гА, 0,123 моль] и N-бензилмалеимида (20 г, 0,1068 моль) в ДМФ (20 мл). Когда реакция заканчивается (выход 75% in situ), избыток карбоната калия нейтрализуют путем добавления уксусной кислоты (19,4 мл, 20,35 г, 0,34 моль) и затем добавляют воду (160 мл).

Образовавшийся осадок выделяют фильтрованием, промывают водой (3 х 40 мл) и затем изопропанолом (3 х 20 мл), получая указанное в заголовке соединение (17,54 гА, 66,7 %).

ЯМР (CDCl₃): 3,34 (с, 2H), 4,46 (с, 1H), 4,53 (с, 2H), 7,3 (с, 5H).

В указанных выше примерах размер частиц используемых оснований был менее 75 микрон.