полимер, способ получения полимера, поверхность с покрытием, способ покрытия поверхности

Формула изобретения

Полимер, образованный путем радикальной полимеризации (i) цвиттерионного мономера, имеющего формулу I

Y-B-X,

где В - алкилен с прямой цепью формулы - (CR₂³)_a -, где R³ представляют собой водород, и а = 1 - 6;

Х - цвиттерионная аммонийно-фосфатная сложноэфирная группа формулы IVC



где группы R⁷ одинаковые или разные, и каждая из них представляет собой водород или С_1-4-алкил;

е = 1 - 4;

Y - представляет собой способную к полимеризации этиленненасыщенную группу формулы



где R - водород или (С₁-С₄)алкил, и

(ii) сомономера, имеющего связывающую с поверхностью группу, который является сомономером, имеющим фторалкильную или силоксановую группу, общей формулы VII



или способным к сшивке сомономером общей формулы VIIA

CH₂ = CR¹⁴ - C(O) - C(O) - A" - QQ,

где R¹⁴ - водород или С_1-4алкил,

A" - означает О,

Q - выбирают из фторалкильных групп формулы (СR₂¹⁷)_mСR₃¹⁷, где группы (СR₂¹⁷) одинаковые или разные, и в каждой группе (СR₂¹⁷), R¹⁷ одинаковые, и каждая из групп R¹⁷ является водородом, фтором или С_1-4-фторалкилом, а m имеет значение от 1 до 23, при условии, что, по крайней мере, одна из групп R¹⁷ является другой, чем водород, и силоксановых групп - (СR₂^16а)_qq(SiR₂^16b) (OSiR₂^16b)_ppR^16b, где каждая группа R^16a является водородом, каждая группа R^16b является метилом, qq имеет значение от 1 до 6 и рр имеет значение от 0 до 49;

QQ - алкинильная группа, содержащая 6 или более атомов углерода и одну тройную связь углерод-углерод, при условии, что ацетиленовая доля не связана непосредственно с A",

или ионным сомономером общей формулы XII

Y²-B⁹-Q⁵,

где Y² - способная к полимеризации этиленненасыщенная группа формулы



где R²⁶ - водород или (С₁-С₄)алкил;

В⁹ - валентная связь или алкиленовая группа с прямой цепью формулы -(СR₂²⁹)_y-, в которой каждый из R²⁹ представляет собой водород, и y = 1 - 12;

Q⁵ - катионная группа формулы -⁺NR₃³¹, где группы R³¹ одинаковые или разные и каждую из них выбирают из водорода и С_1-4-алкила, или реакционноспособным сомономером общей формулы Х



где R¹⁹ - водород или С_1-4алкил;

Q² - OH или группа ТВ⁷Q³, где Т означает -О-,

B⁷ - алкиленовая группа формулы - (СR₂²²)_r, где каждая R²² - водород и r = 1 - 12;

Q³ - реакционноспособная группа, выбираемая из группы, состоящей из силановых и силоксановых групп, содержащих один или несколько заместителей, выбираемых из атомов галогенов и С_1-4-алкоксигрупп, гидроксильной группы, аминогруппы, карбоксильной группы, эпоксигруппы, группы - CHOHCH₂Hal, где Hal выбирают из атомов хлора, брома и йода,

причем указанный цвиттерионный мономер и указанный сомономер вводят в радикальную полимеризацию в мольном отношении в интервале от 5 : 95 до 95 : 5, и

(iii) а также необязательно мономера-разбавителя общей формулы VI



где R¹⁴ водород или метил;

Q - C_8-24-алкил.

2. Полимер по п.1, отличающийся тем, что в нем е равно 2 и каждый из R⁷ представляет собой метил.

3. Полимер по п.1 или 2, отличающийся тем, что в нем группу Q³ выбирают из группы, состоящей из аминогруппы, группы CHOHCH₂Cl и триметоксисилильной группы.

4. Полимер по п.1 или 2, отличающийся тем, что в нем указанный сомономер выбирают из группы, состоящей из 2-аминоэтилметакрилата, 3-хлор-2-гидроксипропилметакрилата и 3-триметоксисилилпропилметакрилата.

5. Полимер по п.1 или 2, отличающийся тем, что в нем указанный сомономер является 7-додецинметакрилатом.

6. Полимер по п.1 или 2, отличающийся тем, что в нем группа Q⁵ является ионной группой - ⁺NR₃³¹, в которой каждая группа R³¹ одинаковая или разная и является водородом или метилом.

7. Полимер по п.1 или 2, отличающийся тем, что Q в сомономере является фторалкильной группой, содержащей, по меньшей мере, 6 углеродных атомов.

8. Полимер по п.7, отличающийся тем, что сомономер является 1H,1H,2H, 2H-гептадекафтордецилметакрилатом.

9. Полимер по любому из пп.1 - 8, отличающийся тем, что он образован из мономеров, включающих мономер-разбавитель, причем мономер-разбавитель представляет собой додецилметакрилат.

10. Поверхность с покрытием из полимера по п.1, контактирующая с белком, причем боковые группы полимера способны стабильно связывать полимер с поверхностью при нанесении покрытия на поверхность так, что поверхность таким образом становится биосовместимой.

11. Поверхность с покрытием по п.10, отличающаяся тем, что покрытие образовано нанесением на поверхность полимера, определенного в пп.3 и 5 с последующим сшиванием полимера.

12. Способ получения полимера путем радикальной полимеризации (i) цвиттерионного мономера, имеющего формулу

Y-B-X,

где В - алкилен с прямой цепью формулы - (CR₂³)_a -, где каждая из групп R³ представляет собой водород, и а равно 2; Х - цвиттерионная аммонийно-фосфатная сложноэфирная группа формулы IVC



где группы R⁷ одинаковые или разные, и каждая из них представляет собой водород или C_1-4-алкил, и е имеет значение от 1 до 12; Y представляет собой способную к полимеризации этиленненасыщенную группу формулы



где R - водород или (С₁ - С₄)алкил, и

(ii) сомономера, имеющего связывающуюся с поверхностью группу, который является сомономером, имеющим фторалкильную или силоксановую группу формулы VII



или способным к сшивке сомономером общей формулы VIIA

CH₂ = CR¹⁴ - C(O) - A" - QQ

где R¹⁴ - водород или С₁ - С₄алкил;

A" - означает О;

Q - выбирают из фторалкильных групп формулы (СR₂¹⁷)_mСR₃¹⁷, группы (СR₂¹⁷) одинаковые или разные, и в каждой группе (СR₂¹⁷), R¹⁷ одинаковые, и каждая из группы R¹⁷ одинаковые, и каждая из групп R¹⁷ является водородом, фтором или С_1-4 фторалкилом, а m = 1 - 23, при условии, что, по крайней мере, одна из групп R¹⁷ является другой, чем водород, и силоксановых групп - (СR₂^16а)_qq(SiR₂^16b) (OSiR₂^16b)_ppR^16b, где каждая группа R^16a является водородом, каждая группа R^16b является метилом, qq имеет значение от 1 до 6 и рр имеет значение от 0 до 49;

QQ - алкинильная группа, содержащая 6 или более атомов углерода и одну тройную связь углерод-углерод, при условии, что ацетиленовая доля не связана непосредственно с A",

или ионным сомономером общей формулы XII

Y²-B⁹-Q⁵,

где Y² - способная к полимеризации этиленненасыщенная группа формулы



где R²⁶ - водород или (С₁-С₄)алкил;

В⁹ - валентная связь или алкиленовая группа с прямой или разветвленной цепью, формулы -(СR₂²⁹)_y-, в которой каждый из R²⁹ представляет собой водород или С_1-4-алкил и y имеет значения от 1 до 12;

Q⁵ - катионная группа формулы -⁺NR₃³¹, где группы R³¹ одинаковые или разные и каждую из них выбирают из водорода и С_1-4-алкила,

или реакционноспособным сомономером общей формулы Х



где R¹⁹ - водород или С_1-4алкил,

Q² - ОН или группа ТВ⁷Q³, где Т означает -О-;

В⁷ - алкиленовая группа формулы -(CR₂²²)r, где каждая R²² - водород и r - означает 1-12;

Q³ - реакционноспособная группа, выбираемая из группы, состоящей из силановых и силоксановых групп, содержащих один или несколько заместителей, выбираемых из атомов галогенов и С_1-4-алкоксигрупп, гидроксильной группы, аминогруппы, карбоксипьной группы, эпоксигруппы, группы -CHOHCH₂Hal, где Hal выбирают из атомов хлора, брома и йода,

причем указанный цвиттерионный мономер и указанный сомономер вводят в радикальную полимеризацию в мольном отношении в интервале от 5 : 95 до 95 : 5, и (iii) а также необязательно мономера-разбавителя общей формулы VI



где R¹⁴ - водород или метил;

Q - C_8-24-алкил.

13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что е равно 2 и каждый из R⁷ представляет собой метил.

14. Способ по п.12 или 13, отличающийся тем, что группу Q³ выбирают из группы, состоящей из аминогруппы, группы CHOHCH₂Cl и триметоксисилильной группы.

15. Способ по п.14, отличающийся тем, что указанный сомономер выбирают из группы, состоящей из 2-аминоэтилметакрилата, 3-хлор-2-гидроксипропилметакрилата и 3-триметоксисилилпропилметакрилата.

16. Способ по п. 12 или 13, отличающийся тем, что указанный сомономер является 7-додецинметакрилатом.

17. Способ по пп.12 или 13, отличающийся тем, что группу Q⁵ выбирают из группы, состоящей из карбоксилатной группы и групп - ⁺NR₃³¹, в которых каждая группа R³¹ одинаковая или разная и является водородом или метилом.

18. Способ по п.12 или 13, отличающийся тем, что в сомономере Q является фторалкильной группой, содержащей, по меньшей мере, 6 углеродных атомов.

19. Способ по п.18, отличающийся тем, что сомономер является 1Н,1Н,2Н, 2Н-гептадекафтордецилметакрилатом.

20. Способ покрытия поверхности, заключающийся в том, что поверхность субстрата покрывают полимером по п.1, и полимер затем сшивают.

21. Способ по п.20, отличающийся тем, что поверхность субстрата содержит боковые группы, и в котором после нанесения покрытия группы Q² взаимодействуют с образованием ковалентных связей с боковыми группами субстрата и также возможно с образованием связей путем прикрепления лигандов к полимеру.

22. Способ по п.21, отличающийся тем, что поверхностные боковые группы выбирают из группы, включающей гидроксильную, карбоксильную и аминогруппу.

23. Способ по п. 20, отличающийся тем, что группы Q² и QQ на полимере реагируют друг с другом для сшивки полимера с образованием указанного покрытия.

24. Способ по п.23, отличающийся тем, что в полимере сомономер является 7-додецинметакрилатом, и ацетиленовые группы сомономера сшиваются друг с другом путем воздействия УФ-света или гамма-облучения на композицию покрытия при ее нанесении на поверхность.

25. Способ по п.23, отличающийся тем, что сомономер представляет собой 3-хлор-2-гидроксипропилметакрилат или 3-триметоксисилилпропилметакрилат.

26. Способ по п.22, отличающийся тем, что полимер образован внутренней солью 2-(метакрилоилоксиэтил)-2"-(триметиламмоний)этилфосфата и 2-аминоэтилметакрилата, и в нем ковалентное связывание боковой аминогруппы с поверхностью, содержащей боковые карбоксилатные группы, достигается путем образования амидной связи.

27. Способ по п.20, отличающийся тем, что группа Q⁵ в сомономере является ионной группой, выбираемой из карбоксилатной группы и групп -NR₃³¹⁺, в которых каждая группа R³¹ одинаковая или разная, и представляет собой водород или алкил с 1-6 атомами углерода, и поверхность содержит группы с противоионным зарядом.

28. Способ по п.27, отличающийся тем, что группа Q⁵ выбрана из группы, состоящей из карбоксилатной группы и групп -NR₃³¹⁺, в которых все группы R³¹ одинаковые или разные и предствляет собой водород или метил.

29. Способ по любому из пп.20 и 21, отличающийся тем, что Q в сомономере является фторалкильной группой формулы (СR₂¹⁷)_mСR₃¹⁷, где группы (CR₂¹⁷) одинаковые или разные и в каждой группе (CR₂¹⁷) группы R¹⁷ одинаковые или разные, и каждая из групп R¹⁷ представляет собой водород, фтор, или С_1-4-алкил, или фторалкил, при условии, что Q содержит, по меньшей мере, один атом фтора и m имеет значения от 1 до 23.

30. Способ по п.29, отличающийся тем, что сомономер является 1Н,1Н,2Н,2Н - гептадекафтордецилметакрилатом.

Приоритет по пунктам:

05.07.91, 08.08.91, 24.04.92 по пп.1,9,11,18;

05.07.91 по пп.2,12,20,24;

05.07.91, 24.04.92, 06.07.92 по пп.3,13,14;

05.07.91, 24.04.92, 06.07.92 по п.4;

24.04.92 по пп.5,10,15,21,23,24,25,26;

08.08.91 по пп.6,7,16,17,27,28;

06.07.92 по пп.8,22;

05.07.91 по п.19.

Описание изобретения к патенту

Изобретение касается новых полимеров, способов их получения и способов для покрытия ими поверхностей. Изобретение предлагает также улучшенные способы получения некоторых мономеров и ряда новых мономеров, применяющихся для получения полимеров. Полимеры пригодны для нанесения покрытия на поверхности устройств и материалов, которые находятся в контакте с протеинсодержащими растворами и биологическими жидкостями, и образующиеся поверхности являются био- и гемосовместимыми. Таким образом, поверхности могут быть пригодными для длительного контакта с живыми тканями и жидкостями тела и с протеинсодержащими растворами.

Материалы, использующиеся при производстве различных устройств, контактирующих с кровью, внутриглазных линз и других устройств, которые в процессе работы контактируют с протеинсодержащими или биологическими жидкостями, должны выбираться на основе приемлемых физических и механических свойств и с учетом их совместимости с протеинсодержащими или биологическими жидкостями. Все эти требования обычно совместить одновременно затруднительно при любом применении этих материалов, и достигается часто компромисс, и тогда используют материалы даже не с вполне оптимальными свойствами. Но иногда возникают проблемы биологического характера даже при применении материалов с оптимальными механическими и физическими свойствами. Проблема часто заключается в том, что обнаруживаются нежелательные отложения биологических компонентов, особенно белковых материалов. При адсорбции этого белка образуются в результате сгустки крови на материалах, контактирующих с кровью. При адсорбции компонентов слезы на контактных линзах на них также образуются отложения, образование отложений зафиксировано и для внутриглазных линз, и для различных разделительных сред, последнее приводит к блокированию и повреждению разделительных устройств. Эти проблемы ведут к значительному ухудшению рабочих характеристик и часто к полному отказу и повреждению устройств.

В случае медицинских устройств, например протезов и составных частей установки гемодиализа, в обычной практике, чтобы избежать адсорбции протеинов, используют биосовместимые полимеры, по крайней мере для получения поверхности этих устройств. Однако эти материалы несовершены и их реакция с живыми тканями до сих пор остается проблемой, например, тромбоз, индуцированный поверхностью, все еще является главным затруднением, особенно, если большое количество крови контактирует с инородной поверхностью, такой как искусственные легкие и почки. Образование сгустков в искусственном органе имеет очень неблагоприятные или даже катастрофические последствия, например закупорка каналов, по которым передвигается кровь в системе вне тела, или закупорка кровеносных сосудов, если сгусток отрывается и попадает в кровеносные сосуды человека. Эта проблема существует для таких устройств, как клапаны сердца, системы искусственного кровообращения, заменители крови и искусственные легкие.

Известно, что материалы для использования в качестве биосовместимого покрытия должны в идеальном варианте:

(a) производиться в виде чистых материалов;

(b) наноситься на поверхность без разложения или других неблагоприятных изменений;

(c) иметь необходимые механические свойства и проницаемость, требующуюся для специфического функционирования устройства, в котором оно используется;

(d) стерилизоваться без существенных изменений свойств, таких как механические и поверхностные свойства, а также без изменения проницаемости;

(e) не разрушать и быть безопасными для окружающей биологической среды;

(f) не область канцерогенностью.

В случаях прямого контакта с кровью существуют добавочные ограничения. Материалы не должны:

(g) индуцировать существенную адгезию;

(h) мешать обычному механизму свертывания;

(i) вызывать никаких значительных повреждений клеточных элементов или растворимых компонентов крови.

Существует большое число попыток получения биосовместимых и специфических совместимых с кровью (т.е. гемосовместимых) поверхностей, которые не активировали бы процесс коагуляции крови и не стимулировали бы образование тромбов. К таким попыткам относятся: получение отрицательно заряженных поверхностей, как например при использовании анионных полимеров или ориентированных необходимым образом электрет-полимеров; получение поверхностей с покрытием из антикоагулянта, например природного гепарина или его синтетических аналогов; получение поверхностей с низкой поверхностной свободной энергией, как например при использовании силоксанового каучука; получение поверхностей с покрытием из альбумина; получение поверхностей с покрытием из таких соединений, как некоторые полиметаны, адсорбирующие альбумин из крови. Однако все эти примеры имеют определенные ограничения.

Нами разработаны новые пленкообразующие полимеры, которые могут использоваться для покрытия поверхностей. Установлено, что сополимеры могут использоваться для получения стабильных покрытий различных поверхностей, таких как полиэтилен, ПВХ, сталь и поли(имид). Изобретение предлагает также полимеры, обладающие физической адсорбцией, которые при использовании их для покрытия поверхностей не набухают в водных средах до какой-либо существенной степени, так как в некоторых случаях набухание в водных средах может уменьшать стабильность покрытия физически адсорбирующих полимеров на поверхности.

Полимеры, содержащие цвиттерионные группы, представляют собой аналоги фосфолипидов цвиттерионной структуры, таких как фосфатидилхолин и сфингомиелин, которые являются важными компонентами внешней мембраны всех живых клеток. Таким образом, настоящее изобретение пытается получить биосовместимую поверхность субстрата, на которой отложение протеинов и клеток было бы сведено к минимуму, когда субстрат с покрытием приходит в контакт с протеинсодержащими растворами или биологическими жидкостями.

Кроме того, к полимерам настоящего изобретения могут присоединяться различные лиганды или до нанесения полимеров на поверхность субстрата, т.е. когда полимер еще в растворе, или непосредственно при нанесении полимера на поверхность. Полимеры настоящего изобретения поэтому могут обеспечивать способы присоединения таких лигандов. Понятие лиганда включает, но не ограничивается этим, специфические связующие агенты, например иммуноглобулин или соединенные фрагменты из него, такие как те, которые обеспечивают определенные свойства и пригодны для диагностических исследований, фоточувствительные и химиочувствительные фрагменты, которые пригодны для обнаружения и сенсорного применения. Лиганд может включать терапевтический препарат для клинического лечения. Другие лиганды включают пептидные фрагменты, химически связывающиеся с данными полимерами, фрагменты, индуцирующие присоединение клетки и поэтому обеспечивающие связывание клетки с полимером.

Данное изобретение предлагает полимер из одного или более радиально полимеризуемых, предпочтительно этиленовых ненасыщенных мономеров, которые дают полимер с боковыми группами, имеющими центр положительного постоянного заряда, а также с другими боковыми группами, способными стабильно связывать полимер с поверхностью. Такие покрытия связываются с поверхностью с хорошей адгезией, они не попадают в среду, в которой эти покрытия используются, т.е. они могут использоваться в качестве покрытий поверхностей, контактирующих с кровью.

Группа с центром постоянного положительного заряда может быть катионом, но более вероятно цвиттерионом. Такие цвиттерионные группы подобны структуре головных групп фосфолипидов в клетках. Полагают, но не ограничиваются только этой теорией, что присутствие таких групп на поверхности делает поверхность более биосовместимой.

Степень, с которой полимер превращает поверхность в биосовместимую, может оцениваться по комбинации факторов, таких как обусловленное поверхностью снижение степени активации частичек крови, адсорбции протеинов (например судят по абсорбции фибриногена из плазмы крови человека) и реакции с C-реакционным протеином, которая обусловлена присутствием на поверхности изолированных цвиттерионных, т.е. эфирных групп фосфата аммония. Преимущественно полимеры изобретения при нанесении их на субстрат обеспечивают снижение активации частичек по крайней мере на 70%, более предпочтительно приблизительно на 90%, как определено анализом, описанным ниже, в сравнении с необработанным субстратом. Установлено также, что полимеры изобретения при нанесении их на субстрат обеспечивают сокращение абсорбции фибриногена по крайней мере на 60%, как следует из анализа, представленного ниже, и индекс протеина менее 1,510^-3 в сравнении с необработанным субстратом. Индекс протеина оценивают по отношению абсорбции, обусловленной C-реакционным протеином и измеренной анализом, приведенном ниже, к сокращению адсорбции фибриногена.

Природа групп, пригодных для связывания полимера с поверхностью, выбирается в зависимости от природы поверхности, для покрытия которой предназначен полимер. Если поверхность гидрофобная, то для связывания полимера с поверхностью могут использоваться группы, способные создавать на поверхности физическую сорбентность. Если поверхность гидрофильная и имеет функциональные группы, то для связывания полимера с поверхностью могут использоваться группы, способные реагировать с функциональными группами поверхности с образованием ковалентных связей. Если поверхность заряжена, то для связывания полимера с поверхностью с помощью ионного взаимодействия могут использоваться группы, имеющие ионный заряд.

В зависимости от природы поверхности полимеры изобретения могут связываться с поверхность с помощью физической сорбции, ковалентного или ионного связывания. В некоторых случаях возможно использование комбинации двух механизмов связывания.

Группы, способные стабильно связывать полимер с поверхностью, могут присутствовать в одном и том же мономере в качестве групп с центром постоянного положительного заряда или они могут находиться в различных мономерах, которые при сополимеризации дают требуемый полимер изобретения.

Предполагают, что стабильное связывание возникает в случае, если группа обладает способностью связывать полимер с поверхностью.

Если покрытие наносят на гидрофобную поверхность, то в качестве групп, способных связывать полимер с поверхностью, могут использоваться алкильные группы 6 или более атомов углерода или фторалкильные группы, которые в углеродной цепочке возможно содержат один или более эфирных атомов кислорода, и возможно одну или более двойных или тройных связей или силоксановые группы, включающие преимущественно от 1 до 50, более предпочтительно от 5 до 30 атомов кремния. Такие группы способны образовывать сильные вторичные взаимодействия с поверхностью и обладают физической сорбентностью на гидрофобной поверхности, т.е. адсорбировать без ковалентного взаимодействия.

В одном воплощении настоящего изобретения дается поэтому полимер, получаемый с помощью

(i) сополимеризации радикально полимеризуемого, преимущественно этилен-ненасыщенного, сомономера, содержащего группу с центром постоянного положительного заряда, которая является предпочтительно цвиттерионной, и радикально полимеризуемого, преимущественно ненасыщенного, сомономера, содержащего радикально полимеризуемую часть и алкильную группу из 6 или более атомов углерода, причем алкильная группа возможно содержит один или более эфирных атомов кислорода, возможно одну или более двойных или тройных связей, или фторалкильную группу, которая возможно содержит один или более эфирных атомов кислорода и возможно одну или более двойных или тройных связей, или силоксановую группу; или

(ii) полимеризацией радикально полимеризуемого, преимущественного этилен-ненасыщенного, мономера, содержащего группу с центром постоянного положительного заряда, которая предпочтительно является цвиттерионной, алкильную группу из 6 или более атомов углерода, возможно содержащую один или более эфирных атомов кислорода, фторалкильную группу возможно с одним или более эфирными атомами кислорода или силоксановую группу.

Такой сополимер может быть сополимером, включающим остатки радикально полимеризуемого, преимущественно этилен-ненасыщенного, сомономера, содержащего группу с центром постоянного положительного заряда, и радикально полимеризуемого, преимущественно этилен-ненасыщенного сомономера, содержащего, кроме того, радикально полимеризуемую часть, алкильную группу из 6 или более атомов углерода возможно с одним или более эфирными атомами кислорода и возможно одной или более двойными или тройными связями, или фторалкильную группу возможно с одним или более эфирными атомами кислорода, или возможно одной или более двойными или тройными связями, или силоксановую группу.

Или же такой полимер может включать или состоять из остатков радикально полимеризуемого, преимущественно этилен-ненасыщенного мономера, содержащего группу с центром постоянного положительного заряда, и алкильную группу из 6 или более атомов углерода, возможно содержащего один или более эфирных атомов кислорода, или возможно одну или более двойных или тройных связей, или фторалкильную группу возможно с одним или более атомами эфирного кислорода, или силоксановую группу.

В этом воплощении полимер является предпочтительно сополимером, содержащим остатки сомономера, имеющего адсорбирующую группу, и сомономера, включающего группу с центром постоянного положительного заряда.

Предполагают, что адсорбирующая группа представляет собой алкильную или фторалкильную группу, возможно содержащую одну или более двойных или тройных связей. Такая группа может содержать один или более эфирных атомов кислорода, но особенно предпочтителен вариант, не включающий эфирный атом кислорода.

В первом воплощении, если адсорбирующая группа представляет собой алкильную или фторалкильную группу, возможно с одним или более эфирными атомами кислорода, то эта группы не включает двойные или тройные связи.

Если покрытие наносят на гидрофильную поверхность, имеющую функциональные группы, то в полимер в качестве боковых групп могут включаться группы, способные ковалентно связывать полимер с поверхностью.

Таким образом, согласно альтернативному воплощению изобретение дает полимер, получаемый с помощью

(i) сополимеризации радикально полимеризуемого, преимущественно этилен-ненасыщенного, сомономера, содержащего группу с центром постоянного положительного заряда, который является преимущественно цвиттерионным, и радикально полимеризуемого, преимущественно этилен-ненасыщенного, сомономера с реакционноспособной группой, способной ковалентно связывать полимер с поверхностью; или

(ii) полимеризацией радикально полимеризуемого, преимущественно этилен-ненасыщенного, мономера, содержащего группу с центром постоянного положительного заряда, которая является преимущественно цвиттерионной, и реакционноспособную группу, ковалентно связывающую полимер с поверхностью.

Такой полимер может быть сополимером, содержащим остатки радикально полимеризуемого, преимущественно этилен-ненасыщенного, сомономера, содержащего группу с центром постоянного положительного заряда, и радикально полимеризуемого, преимущественно этилен-ненасыщенного, сомономера с реакционноспособной группой, которая может ковалентно связываться с поверхностью.

Иначе, такой полимер может включать или состоять из остатков радикально полимеризуемого, преимущественно этилен-ненасыщенного, мономера, содержащего группу с центром постоянного положительного заряда и реакционноспособную группу, пригодную для ковалентного связывания с поверхностью.

В этом воплощения полимер является сополимером, включающим остатки сомономера, содержащего группу с положительно заряженным центром, и сомономера, содержащего реакционноспособную группу, пригодную для ковалентного связывания с поверхностью.

Если покрытие наносят на поверхность, имеющую ионный заряд, то в полимер изобретения в качестве боковых групп могут вводиться ионные группы, способные связывать полимер с поверхностью с помощью ионного взаимодействия.

Согласно третьему воплощению изобретение дает полимер, получаемый с помощью:

(i) сополимеризации радикально полимеризуемого, преимущественно этилен-ненасыщенного сомономера, содержащего группу с центром постоянного положительного заряда, которая является преимущественно цвиттерионной, и радикально полимеризуемого, преимущественно этилен-ненасыщенного, сомономера, имеющего ионную группу, способную связываться с поверхностью ионным взаимодействием, или

(ii) полимеризацией радикально полимеризуемого, преимущественно этилен-ненасыщенного, мономера, содержащего группу с центром постоянного положительного заряда, которая предпочтительно является цвиттерионной, и ионную группу, способную связываться с поверхностью ионным взаимодействием.

Такой полимер может быть сополимером, содержащим остатки радикально полимеризуемого, преимущественно этилен-ненасыщенного, сомономера, включающего группу с центром постоянного положительного заряда, и остатки сомономера, включающего ионную группу, способную связываться с поверхностью с помощью ионного взаимодействия.

Иначе говоря такой полимер может включать или состоять из остатков радикально полимеризуемого, преимущественно этилен-ненасыщенного, мономера, содержащего группу с центром постоянного положительного заряда и ионную группу, способную связываться с поверхностью с помощью ионного взаимодействия.

В этом воплощении полимер преимущественно является сополимером, содержащим остатки сомономера, включающего группу с центром постоянного положительного заряда, и остатки сомономера, включающего ионную группу, способную связываться с поверхностью с помощью ионного взаимодействия.

Возможно, в любом из приведенных выше воплощений, полимеры также включают остатки одного или более разбавителей и/или сшивающих мономеров.

Изобретение предлагает также способ получения данного полимера, представляющего собой полимеризацию соответствующих мономеров, и способ нанесения этих полимеров на поверхности. Предложенный способ, например, включает стадии (а) получения полимеров полимеризацией соответствующих мономеров и (б) нанесение полимерного покрытия на поверхность. Кроме того, возможно, способ включает введение лиганда в полимер или в раствор полимера перед нанесением покрытия на поверхность, или что более предпочтительно, в процессе нанесения покрытия на поверхность.

Кроме того, в специфическом воплощении изобретение предлагает полимеры, содержащие остатки сшивающего мономера, которые не сшиваются ни когда наносятся, ни когда не наносятся на поверхность, а также полимеры, которые сшиваются при нанесении их на поверхность. Изобретение дает далее способ сшивания таких полимеров при нанесении их на поверхность.

Далее данное изобретение предлагает для получения полимеров изобретения некоторые новые мономеры.

Мономеры и сомономеры, которые могут использоваться для получения полимеров изобретения, будут сейчас описаны более детально.

Термины, использующиеся в изобретении, (алк) акрилат, (алк) акриловый или (алк) акриламид означают акрилат или алкакрилат, акриловый или алкакриловый, и акриламид или алкакриламид соответственно. Преимущественно, если не указано особо, группы алкакрилат, алкакриловые и алкакриламид содержат от 1 до 4 атомов углерода в алкильной части, наиболее предпочтительны группы метакрилат, метакриловая или метакриламид. Аналогично (мет) акрилат, (мет) акриловый и (мет) акриламид будут означать акрилат или метакрилат, акриловый или метакриловый и акриламид или метакриламид соответственно.

Мономеры с центром постоянного положительного заряда

Мономер (или сомономер) с центром постоянного положительного заряда может быть катионным или, что более предпочтительно, цвиттерионным. В последнем случае мономер включает в свою структуру не только центр с постоянным положительным зарядом, но также центр с отрицательным зарядом. Обычно центр с постоянным положительным зарядом представляет собой четвертичный аммониевый атом азота.

Предпочтительные сомономеры, включающие центр с положительным зарядом, обладают общей формулой (I)

Y-B-X (I),

где B является прямой или разветвленной алкиленовой, оксаалкиленовой или олиго-оксаалкиленовой цепочкой, содержащей один или более атомов фтора, включая перфторированные цепочки, или B - валентная связь, если X содержит углерод-углеродную цепочку между B и центром положительного заряда или если Y содержит концевой атом углерода, связанный с B;

X является группой, имеющей центр постоянного положительного заряда, преимущественно цвиттерионная группа, и

Y является ненасыщенной полимеризуемой группой, выбранной из



или



где R - водород или C₁-C₄ алкил;

A - O- или -NR¹, где R¹ - водород или C₁-C₄ алкил или R¹ является - B-X, где B и X - приведены выше; и

K - группа - (CH₂)_pOC(O)-, -(CH₂)_pC(O)-, -(CH₂)_pOC(C)O-, -(CH₂)_pNR²-,

-(CH₂)_pNR²C(O)-, -(CH₂)_pC(O)NR²-,

-(CH₂)_pNR²C(O)(NR²)-;

(где группы R² одинаковые или различные) - (CH₂)_pO - (CH₂)_pSO₃-, или оптимально в комбинации с B - валентная связь и p - от 1 до 12, R² - водород или C₁-C₄ алкил.

В случае если B является валентной связью, то центр постоянного положительного заряда в X соединяется с гетероатомом, таким как атом кислорода или азота в Y.

Предпочтительные мономеры, содержащие группу с постоянным положительным зарядом, представляют собой соединения общей формулы (II) или (III).

где R, A, B, K и X являются теми же, что приведены выше в ссылках к формуле (I).

Предпочтительно в соединениях формулы (II) R - водород, метил или этил, преимущественно метил, так что (II) представляет собой производные акриловой, метакриловой или этакриловой кислоты.

В соединениях формулы (III) K может быть валентной связью, B - группой; K может быть группой, B - валентной связью; и K, и B могут быть группами или и K, и B могут быть вместе валентной связью. Преимущественно B - группа, когда K - валентная связь.

Если K - группа, то преимущественно p - от 1 до 6, более предпочтительно 1, 2 или 3 и более вероятно p = 1. Если K - группа -(CH₂)_pNR²-, -(CH₂)_pNR²C(O)-,

-(CH₂)_pC(O)NR², -(CH₂)_pNR²C(O)O-(CH₂)_pOC(O)NR²- или (CH₂)_pNR²C(O)NR²-, то R² - преимущественно водород, метил или этил, наиболее вероятно водород.

В соединениях формулы (III) винильная группа находится преимущественно в пара положении по отношению к группе - K-B-X.

Преимущественно B является:

алкиленовая группа формулы -CR₂³)_a-, где группа -(CR₂³)- являются одинаковыми или различными, и в каждой группе -(CR₂³)- заместителя R³ - одинаковые или различные и каждый заместитель R³ - водород, фтор или C₁-C₄ алкил или фторалкил, преимущественно водород, и a - от 1 до 12, наиболее вероятно 1-6;

оксаалкиленовая группа, такая как алкоксиалкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной части, преимущественно -CH₂O(CH₂)₄-; или

олиго-оксаалкиленовая группа формулы -[(CR₂⁴)_bO]_c(CR₂⁴)_b, где группы -(CR₂⁴)- - одинаковые или различные, и в каждой группе -(CR₂⁴)- заместители R⁴ - одинаковые или различные, и каждый из заместителей R⁴ - водород, фтор, C₁-C₄ алкил или фторалкил, преимущественно водород, и b - от 1 до 6, преимущественно 2 или 3, c - от 2 до 11, преимущественно 2-5 или

валентная связь, если X представляет собой углерод-углеродную цепочку между B и центром постоянного положительного заряда или если Y содержит концевой атом углерода.

Предпочтительные группы B включают алкиленовые, оксаалкиленовые и олиго-оксаалкиленовые группы из до 12 атомов углерода и дополнительно один или более атомов фтора. Если полимер не предназначен для покрытия гидрофобной поверхности и поэтому не требуется связывание его с поверхностью с помощью физической сорбции, то B преимущественно является алкиленовой, оксаалкиленовой или олиго-оксалкиленовой группой, которая не содержит атомов фтора.

В соединениях формулы (III) наиболее предпочтительно, что K и B содержат до 12 атомов углерода.

Предпочтительные группы X, содержащие центр постоянного положительного заряда, представляют собой группы формулы (IVA), (IVB), (IVC), (IVD), (IVE) и (IVF) и, как показано ниже, мономеры, содержащие такие группы, могут использоваться в комбинации с дополнительными мономерами, содержащими группы, способные связываться с поверхностью, давая сополимер изобретения. Наиболее предпочтительными являются группы формулы (IVB) - (IVF) и особенно (IVC).

Кроме того, группы формулы (VA), (VB) и (VC) являются преимущественно мономерами, содержащими и центр постоянного положительного заряда, и алкильную, фторалкильную или силоксановую группу, способную связываться с поверхностью с помощью физической адсорбции.

Группы формулы (IVA) представляют собой

-N(R⁵)₃Z, (IVA)

где группы R⁵ являются одинаковыми или различными, и каждая является водородом или C₁-C₄ алкилом и Z - противоином.

Группы R⁵ являются преимущественно одинаковыми. Предпочтительно также, чтобы по крайней мере одна из групп R⁵ была метилом, а более желательно, чтобы все группы R⁵ были метилами.

Противоион Z, присутствующий в соединениях формулы (II) или (III), содержащих группу формулы (IVA) - такой, что эти соединения в целом представляют собой нейтральные соли. Противоион может обмениваться с ионами в физиологических жидкостях, и, таким образом, специфическая природа противоиона не имеет решающего значения в настоящем изобретении. Однако отдается предпочтение физиологически приемлемым противоионам. В этом качестве пригодны такие противоионы, как галоген-анионы, например хлор или бром ионы, другие неорганические ионы, например сульфат, фосфат, фосфит, и органические анионы, например алифатические моно-, ди- или трикарбоксилат анионы, содержащие от 2 до 25 атомов углерода и имеющие одну или более гидроксильных групп, т.е. ацетат, цитрат и лактат.

Когда X - группа формулы (IVA), B является преимущественно группой формулы -(CR₂³)- или -(CR₂³)₂-, например -(CH₂)- или -(CH₂CH₂)-.

Группы формулы (IVB) представляют собой:



где группы R⁶ - одинаковые или различные, и каждая является водородом или C₁-C₄ алкилом и d - от 2 до 4.

Группы R⁶ являются преимущественно одинаковыми. Предпочтительно также, чтобы по крайней мере одна из групп R⁶ была метилом, а более желательно, чтобы все группы R⁶ были метилами.

Предпочтительные значения d - 2 или 3, особенно 3.

Когда X - группа формулы (IVB), B является преимущественно группой формулы -(CR₂³)- или -(CR₂³)₂-, например -(CH₂)- или (CH₂CH₂)-.

Группы формулы (IVC) представляют собой:



где группы R⁷ - одинаковые или различные, и каждая является водородом или C₁-C₄ алкилом и e - от 1 до 4.

Группы R⁷ являются преимущественно одинаковыми. Предпочтительно также, чтобы по крайней мере одна из групп R⁷ была метилом, а более желательно, чтобы все группы ⁷ были метилами.

Предпочтительные значения e - 2 или 3, особенно 2.

Когда X - группа формулы (IVC), B является преимущественно группой формулы -(CR₂³)-, или -(CR₂³)₂-, например -(CH₂)- или (CH₂CH₂)-.

Группа формулы (IVD) представляют собой:



где группы R⁸ - одинаковые или различные, и каждая является водородом или C₁-C₄ алкилом, R^8a - водород или более предпочтительно группа -C(O)B¹R^8b, где R^8b - водород или метил, преимущественно метил, B¹ - валентная связь, прямой или разветвленный алкилен, оксаалкилен или олиго-оксаалкилен и f - от 1 до 4; и z = 1, если B - не валентная связь или если X прямо соединен с кислородом или азотом;

z = 0, если B - валентная связь

Группы R⁸ являются преимущественно одинаковыми. Предпочтительно также, чтобы по крайней мере одна из групп R⁸ была метилом, а более желательно, чтобы все группы R⁸ были метилами.

Предпочтительные значения f - 1 или 2, особенно 2.

Преимущественно B¹ представляет собой:

валентную связь;

алкиленовую группу формулы

-(CR₂^3a)_aa-, где группы -(CR₂^3a)- являются одинаковыми или различными, и в каждой из групп -(CR₂^3a)- заместители R^3а - одинаковые или различные, и каждый из заместителей R^3a является водородом или C₁-C₄ алкилом, преимущественно водородом, и aa - от 1 до 12, особенно от 1 до 6,

оксаалкиленовую группу, такую как алкоксиалкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной части, особенно предпочтительна группа -CH₂O(CH₂)₄-;

олиго-оксаалкиленовая группа формулы -[(CR₂^4a)_baO] _ca- где группы -(CR₂^4a) - являются одинаковыми или различными, и в каждой группе -(CR₂^4a) - заместители R^4a - одинаковые или различные и каждый из заместителей R^4a является водородом или C₁-C₄ алкилом, преимущественно водородом, и ba - от 1 до 6, особенно 2 или 3, и ca - от 1 до 12, особенно 1-6.

Преимущественно группа B¹ представляет собой валентную связь и алкиленовую, оксаалкиленовую и олиго-оксаалкиленовую группу, содержащую до 12 атомов углерода.

Предпочтительно B и B¹ - одинаковые.

Когда X является группой формулы (IVD), преимущественно B представляет собой группу формулы

-[(CR₂⁴CR₂⁴)_cO_b] CR₂⁴CR₂⁴-, например -(CH₂CH₂)_c(CH₂CH₂)-. Группы формулы (IVE) представляют собой:



где группы R⁹ - одинаковые или различные, и каждая является водородом или C₁-C₄ алкилом, R^9a - водород или, более вероятно, группа -C(O)B²R^9b, R^9b - водород или метил, преимущественно метил, B² - валентная связь или прямой или разветвленный алкилен, оксаалкилен или олиго-оксаалкилен и g от 1 до 4; и z = 1, если B - не валентная связь; z = 0, если B - валентная связь; z обычно 1, если X прямо соединен с атомом кислорода или азота.

Группы R⁹ являются преимущественно одинаковыми. Предпочтительно также, чтобы по крайней мере одна из групп R⁹ была метилом, а более желательно, чтобы все группы R⁹ были метилами.

Предпочтительные значения g - 1 или 2, особенно 2.

Преимущественно B² представляют собой:

валентную связь;

алкиленовую группу формулы -(CR₂^3b)_ab-, где группы -(CR₂^3b)- являются одинаковыми или различными и в каждой из групп -(CR₂^3b)- заместители R^3b - одинаковые или различные и каждый из заместителей является водородом или C₁-C₄ алкилом, преимущественно водородом, ab - от 1 до 12, особенно 1-6;

оксаалкиленовую группу, такую как алкоксиалкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной части, особенно предпочтительна группа -CH₂O(CH₂)₄-; или

олиго-оксаалкиленовую группу формулы -[(CR₂^4b)_bbO] _c-, где группы -(CR₂^4b)- являются одинаковыми или различными и в каждой группе -(CR₂^4b)- заместители R^4b - одинаковые или различные и каждый из заместителей R^4b является водородом или C₁-C₄ алкилом, особенно водородом, bb - от 1 до 6, особенно 2 или 3 и cb - от 1 до 12, особенно от 1 до 6.

Преимущественно группы B² включают валентную связь, алкиленовую, оксаалкиленовую и олиго-оксаалкиленовую группы, содержащие до 12 атомов углерода.

Предпочтительно B и B² - одинаковы.

Когда X - группа формулы (IVE), B является преимущественно группой формулы -[(CR₂⁴CR₂⁴)_bO]_c CR₂⁴CR₂⁴-, например

-(CH₂CH₂O)_cCH₂CH₂-.

Группы формулы (IVF) представляют собой:



где группы R¹⁰ - одинаковые или различные и каждая является водородом или ₁-C₄ алкилом, R^10a - водород или более вероятно группа -C(O)B³R^10b, где R^10b - водород или метил, преимущественно метил, B³ - валентная связь или прямой или разветвленный алкилен, оксаалкилен или олиго-оксаалкилен, h - от 1 до 4; и z = 1, если B - не валентная связь; z = 0, если B - валентная связь; z обычно 1, если X прямо соединен с атомом кислорода или азота.

Группы R¹⁰ являются преимущественно одинаковыми. Предпочтительно также, чтобы по крайней мере одна из групп R¹⁰ была метилом, а более желательно, чтобы все группы R¹⁰ были метилами.

Предпочтительные значения h - 1 или 2, особенно 2.

Преимущественно B² представляет собой:

валентную связь;

алкиленовую группу формулы

-(CR₂^3c)_ac-, где группы -(CR₂^3c)- являются одинаковыми или различными и в каждой из групп -(CR₂^3c)- заместители R^3c - одинаковые или различные и каждый из заместителей R^3c является водородом или C₁-C₄ алкилом, преимущественно водородом, ac - от 1 до 12, особенно 1-6;

оксаалкиленовую группу, такую как алкоксиалкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной части, особенно предпочтительна группа -CH₂O(CH₂)₄-;

олиго-оксаалкиленовую группу формулы -[(CR₂^4c)_bcO] _cc-, где группы -(CR₂^4c)- являются одинаковыми или различными и в каждой группе -(CR₂^4c)- заместители R^4c - одинаковые или различные и каждый из заместителей R^4c является водородом или C₁-C₄ алкилом, особенно водородом, и bc - от 1 до 6, преимущественно 2 или 3, и cc - от 1 до 12, преимущественно 1-6.

Преимущественно группы B³ включают валентную связь, алкиленовую, оксаалкиленовую и олиго-оксаалкиленовую группы, содержащие до 12 атомов углерода.

Предпочтительно B и B³ - одинаковы.

Когда X - группа формулы (IVF), B преимущественно является группой формулы -[(CR₂⁴CR₂⁴)_bO]_c CR₂⁴CR₂⁴-, например

-(CH₂CH₂O)_cCH₂CH₂-.

Дополнительные группы, имеющие центр постоянного положительного заряда, представляют собой формулы (VA), (VB) и (VC). Эти группы также содержат алкил или фторалкил, способный связываться с поверхностью с помощью физической адсорбции. Поэтому мономеры с такой группой являются особенно пригодными для использования их при получении полимеров изобретения, возможно без разделения на сомономеры, содержащие группы, способные связываться с гидрофобной поверхностью с помощью физической сорбции.

Группы формулы (VA) представляют собой:



где группы R¹¹ - одинаковые или различные, и каждый является водородом или C₁-C₄ алкилом, R^11a - или

(а) группа -[C(O)] _vw(CR₂^11b)_ww (SiR₂^11c)(OSiR₂^11c)_vvR^11c, в которой заместители R^11b - одинаковые или различные, и каждый из них является водородом или C₁-C₄ алкилом, заместители R^11c - одинаковые или различные, и каждый из них является C₁-C₄ алкилом или аралкилом, например бензилом или фенэтилом, vw - 0 или 1, ww - от 0 до 6 с условием, что vw и ww - не оба 0, - от 0 до 49; или

(б) группа формулы -C(O)B⁴-R^11d, в которой R^11d - водород или метил, B⁴ - валентная связь, прямой или разветвленный алкилен, оксаалкилен, или олиго-оксаалкалиен, возможно содержащий один или более атомов фтора, от 5 до 24, преимущественно 6-18 атомов углерода;

i - от 1 до 4; и

z = 1, если B - не валентная связь;

z = 0, если B - валентная связь;

z обычно 1, если X прямо соединен с атомом кислорода или азота.

Группы R¹¹ являются преимущественно одинаковыми. Предпочтительно также, чтобы по крайней мере одна из групп R¹¹ была метилом, а более желательно, чтобы все группы R¹¹ были метилами.

Предпочтительные значения i - 1 или 2, особенно 2.

Если R^11a - силоксановая группа, как показано выше в пункте (а), то группы (CR₂^11b) могут быть одинаковыми или различными, преимущественно одинаковыми, и желательно, чтобы каждая из групп R^11b была водородом. Предпочтительные значения ww - от 2 до 4, особенно 3, когда vw - 0, или 2, когда vw - 1. Группы (SiR₂^11c) - одинаковые или различные, преимущественно одинаковые, и желательно, чтобы каждый заместитель R^11c был метилом. Предпочтительные значения vv - от 4 до 29.

Преимущественно группа R^11a представляет собой группу -C(O)B⁴R^11d, как показано выше. В таком случае наиболее вероятными значениями B⁴ будут:

валентная связь;

алкиленовая группа формулы -(CR₂³)_ad, где группы -(CR₂^3d) - одинаковые или различные и в каждой из групп (CR₂^3d) заместители R^3d - одинаковые или различные, и каждый заместитель является водородом, фтором или C₁-C₄ алкилом или фторалкилом, преимущественно водородом или фтором, ad - от 1 до 24, особенно 6-18;

оксаалкиленовая группа, такая как алкоксиалкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, и возможно один или более атомов фтора в каждой алкильной части, или

олиго-оксаалкиленовая группа формулы -[(CR₂^4d)_bdO] _cd-, где группы -(CR₂^4d) - являются одинаковыми или различными, и в каждой группе - (CR₂^4d) - заместители R^4d - одинаковые или различные, и каждый заместитель R^4d является водородом, фтором или C₁-C₄ алкилом или фторалкилом, преимущественно водородом или фтором и bd - от 1 до 12, преимущественно от 1 до 6.

Когда B⁴ является группой

-[(CR₂^4d)_bdO] _cd-, где все заместители R^4d являются водородом и во всех группах - [(CR₂^4d)_bdO]- bd - 2, остатки мономера формулы (VA) - не способны образовывать сильных вторичных валентных взаимодействий с гидрофобной поверхностью. В то же время как остатки таких мономеров могут включаться в полимер изобретения, обычно необходимо включать и остатки мономеров, которые способны вызывать сильные вторичные валентные взаимодействия, если такие взаимодействия связывают полимер с поверхностью.

Мономеры, которые имеют группы, содержащие олиго (высший алкилен) оксидную часть, способны создавать сильные вторичные валентные взаимодействия, т. е. мономеры, содержащие олигоалкиленоксидную часть, в которой по крайней мере 50, преимущественно 70 и более вероятно 90 мол.% индивидуальных алкиленоксидных элементов, включают 3 или более атомов углерода. Таким образом, смешанная олиго (этиленоксид/пропиленоксид) боковая цепочка имеет больше элементов пропиленоксида, чем этиленоксида.

Когда B⁴ - группа -(CR₂⁴)O-, предпочтительные значения составляют 2 для только 50, преимущественно 70, более вероятно 90 мол.% или менее остатков -(CR₂⁴)O-.

Если группа -B⁴-R^11a способна образовывать с поверхностью сильные вторичные валентные взаимодействия, то мономеры, содержащие группы (VA), особенно пригодны для использования в качестве мономеров, содержащих группы с центром постоянного положительного заряда и алкильную или фторалкильную группу, возможно содержащую один или более эфирных атомов кислорода. Предпочтительно в таком случае -B⁴-R^11a является алкильной группой, возможно содержащей один или более эфирных атомов кислорода, преимущественно 6 и более атомов углерода, фторалкильной группой, возможно содержащей один или более эфирных атомов кислорода и преимущественно 6 или более атомов углерода.

В одном воплощении B и B⁴ могут быть одинаковыми.

Группы формулы (VB) представляют собой:



где группы R¹² - одинаковые или различные, и каждая является водородом или C₁-C₄ алкилом, R^12a - или

(а) группа -[C(O)] _tu(CR₂^12b)_uu (SiR₂^12c)(OSiR₂^12c)R^12c, в которой заместители R^12b - одинаковые или различные, и являются водородом или C₁-C₄ алкилами, заместители R^12c - одинаковые или различные, и являются C₁-C₄ алкилами или аралкилами, например бензилом или фенэтилом, tu - 0 или 1, uu - от 0 до 6, при условии, что tu и uu не оба 0, и tt - от 0 до 49; и

(б) группа формулы -C(O)B⁵-R^12d, в которой заместитель R¹² - водород или метил, B⁵ - валентная связь или прямой или разветвленный алкилен, оксаалкилен или олиго-оксаалкилен, возможно содержащий один или более атомов фтора, от 6 до 24 атомов углерода, преимущественно 6-18 атомов углерода;

j - от 1 до 4; и

z = 1, если B - не валентная связь;

z = 0, если B - валентная связь;

z обычно 1, если X прямо соединен с атомами кислорода или азота.

Группы R¹² являются преимущественно одинаковыми. Предпочтительно также, чтобы по крайней мере одна из R¹² была метилом, а более желательно, чтобы все группы R¹² были метилами.

Предпочтительные значения j - 1 или 2, особенно 2.

Если R^12a - силоксановая группа, как показано выше в пункте (а), то группы (CR₂^12b) могут быть одинаковыми или различными, преимущественно одинаковыми, и желательно, чтобы каждая из групп R^12b была водородом. Предпочтительные значения uu - от 2 до 4, особенно 3, когда tu - 0, или 2, когда tu - 1. Группы (SiR₂^12c) - одинаковые или различные, преимущественно одинаковые, и желательно, чтобы каждый заместитель R^12c был метилом. Предпочтительные значения tt - от 4 до 29.

Преимущественно группа R^12a представляет собой группу -C(O)B⁵R¹², как показано выше. В таком случае наиболее вероятными значениями B⁵ будут:

валентная связь;

алкиленовая группа формулы -(CR₂^3e)_ae, где группы -(CR₂^3e) - одинаковые или различные и в каждой из групп (CR₂^3e) заместители R^3e - одинаковые или различные и каждый заместитель R^3e является водородом, фтором или C₁-C₄ алкилом, фторалкилом, преимущественно водородом или фтором, ae - от 1 до 24, особенно 6-18;

оксаалкиленовая группа, такая как алкоксиалкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода и возможно один или более атомов фтора в каждой алкильной части; и

олиго-оксаалкиленовая группа формулы -[(CR₂^4e)_beO] _ce-, где группы - (CR₂^4e) - являются одинаковыми или различными, и в каждой группе (CR₂^4e) - заместители R^4e - одинаковые или различные, и каждый заместитель R^4e является водородом, фтором или C₁-C₄ алкилом или фторалкилом, преимущественно водородом или фтором и be - от 2 до 6, преимущественно 3 или 4 и ce - от 1 до 12, особенно 1-6.

Когда B⁵ является группой -[CR₂^4e)_beO]_ce, где все заместители R^4e являются водородом и во всех группах [(CR₂^4e)_beO] - 2, остатки мономера формулы (VB) - не способны образовывать сильных вторичных валентных взаимодействий с гидрофобной

поверхностью. В то время как остатки таких мономеров могут включаться в полимер изобретения, обычно необходимо включить и остатки мономеров, которые способны вызывать сильные вторичные валентные взаимодействия, если такие взаимодействия связывают полимер с поверхностью. Мономеры, которые имеют группы, содержащие олиго (высший алкилен) оксидную часть, способны создавать сильные вторичные валентные взаимодействия, т.е. мономеры, содержащие олигоалкиленоксидную часть, в которой, по крайней мере 50, преимущественно 70, и более вероятно 90 мол.% индивидуальных алкиленоксидных элементов, включают 3 или более атомов углерода. таким образом, смешанная олиго (этиленоксид/пропиленоксид) боковая цепочка имеет больше элементов пропиленоксида, чем этиленоксида.

Когда B⁵ - группа [(CR₂^4e)_beO]_ce, предпочтительные значения be - 2 для только 50, преимущественно 70, более вероятно 90 мол.% или менее остатков -[(CR₂⁴)_beO] -. Если группа -B⁵-R^12a способна образовывать с поверхностью сильные вторичные валентные взаимодействия, то мономеры, содержащие группу (VB), особенно пригодны для использования в качестве мономеров, содержащих группу с центром постоянного положительного заряда и алкильную фторалкильную группу, возможно содержащую один или более эфирных атомов кислорода. Предпочтительно в таком случае -B⁵-R^12a является алкильной группой, возможно содержащей один или более эфирных атомов кислорода, преимущественно 6 или более атомов углерода, фторалкильной группой, возможно содержащей один или более атомов эфирного кислорода и преимущественно 6 или более атомов углерода.

В одном воплощении B и B⁵ могут быть одинаковыми.

Группы формулы (VC) представляют собой:



где группы R¹³ - одинаковые или различные, и каждая является водородом или C₁-C₄ алкилом, R^13a - или

(а) группа -[C(O)] _rs(CR₂^13b)_ss (SiR₂^13c)(OSiR₂^13c)_rrR^13c, в которой заместители R^13b - одинаковые или различные и являются водородом или C₁-C₄ алкилами, заместители R^13c - одинаковые или различные и являются C₁-C₄ алкилами или аралкилами, например бензилом, фенэтилом, rs - 0 или 1, ss - от 0 до 6, при условии, что rs и ss - не оба 0, и rr - от 0 до 49; или

(б) группа формулы -C(O)B⁶-R¹³, в которой заместитель R^13d водород или метил, B⁶ - валентная связь или прямой или разветвленный алкилен, оксаалкилен или олиго-оксаалкилен, возможно содержащий один или более атомов фтора, от 6 до 24 атомов углерода, преимущественно 6-18 атомов углерода;

k - от 1 до 4; и

z - 1, если B - не валентная связь;

z - 0, если B - валентная связь;

z обычно 1, если X прямо соединен с атомами кислорода или азота.

Группы R¹³ являются преимущественно одинаковыми. Предпочтительно также, чтобы по крайней мере одна из R¹³ была метилом, а более желательно, чтобы все группы R¹³ были метилами.

Предпочтительные значения k - 1 или 2, особенно 2.

Если R^13a - силоксановая группа, как показано выше в пункте (а), то группы (CR₂^13b) могут быть одинаковыми или различными, преимущественно одинаковыми, и желательно, чтобы каждый из заместителей R^13b был водородом. Предпочтительные значения ss - от 2 до 4, и наиболее предпочтительно 3, когда rs = 0, или 2, когда rs = 1. Группы (SiR₂^13c) - одинаковые или различные, преимущественно одинаковые, и желательно, чтобы каждый из заместителей R^13c был метилом. Предпочтительные значения rr - от 4 до 29. Преимущественно группа R^13a представляет собой группы - C(O)-B⁶R^13d, как показано выше. В таком случае наиболее вероятными значениями B будут:

валентная связь;

алкиленовая группа формулы -(CR₂^3f)_af-, где группы - (CR₂^3f) - являются одинаковыми или различными, и в каждой из групп (CR₂^3f) заместители R^3f - одинаковые или различные, и каждый заместитель R^3f является водородом, фтором или C₁-C₄ алкилом или фторалкилом, преимущественно водородом или фтором и af - от 1 до 24, особенно от 6 до 18;

оксаалкиленовая группа, такая как алкоксиалкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, и возможно один или более атомов фтора в каждой алкильной части; и

олиго-оксаалкиленовая группа формулы - [(CR₂^4f)_bfO]_cf-, где группы - (CR₂^4f) - являются одинаковыми или различными, и в каждой группе - (CR₂^4f) - заместители R^4f - одинаковые или различные, и каждый заместитель R^4f является водородом, фтором или C₁-C₄ алкилом или фторалкилом, преимущественно водородом или фтором и bf = от 2 до 6, преимущественно 3 или 4, и cf от 1 до 12, преимущественно 1-6.

Когда B⁶ является группой - [(CR₂^4f)_bfO]_cf-, где все заместители R^4f являются водородом и во всех группах [(CR₂^4f)_bfO] bf = 2, остатки мономера формулы (VC) - не способны образовывать сильных вторичных валентных взаимодействий с гидрофобной поверхностью. В то время как остатки таких мономеров могут включаться в полимер изобретения, обычно необходимо включать и остатки мономеров, которые способны вызывать сильные вторичные валентные взаимодействия, если такие взаимодействия связывают полимер с поверхностью. Мономеры, которые имеют группы, содержащие олиго (высший алкилен) оксидную часть, способны создавать сильные вторичные валентные взаимодействия, т.е. мономеры, содержащие олигоалкиленоксидную часть, в которой по крайней мере 50, преимущественно 70, и более вероятно 90 мол.% индивидуальных алкиленоксидных элементов, включают 3 или более атомов углерода. Таким образом, смешанная олиго (этиленоксид/пропиленоксид) боковая цепочка используется при условии, что они имеют больше элементов пропиленоксида, чем этиленоксида.

Когда B⁶ - группа - [(CR₂^4f)_bfO]_cf-, предпочтительные значения bf - 2 для только 50, преимущественно 70, более вероятно 90 мол.% или менее остатков - [(CR₂^4f)_bfO]-.

Если группа - B⁶-R^13a способна образовывать с поверхностью сильные вторичные валентные взаимодействия, то мономеры, содержащие группу (VC) особенно пригодны для использования в качестве мономеров, содержащих группу с центром постоянного положительного заряда и алкильную или фторалкильную группу, возможно содержащую один или более эфирных атомов кислорода. Предпочтительно в таком случае, что - B⁶-R^13a является алкильной группой, возможно содержащей один или более эфирных атомов кислорода, преимущественно 6 и более атомов кислорода, или фторалкильной группой, возможно содержащей один или более эфирных атомов кислорода, и преимущественно 6 или более атомов углерода.

В одном воплощении B и B⁶ могут быть одинаковыми.

Примерами предпочтительных мономеров, с центром постоянного положительного заряда являются внутренняя соль 2-(метакрилоилокси)этил-2"-(триметиламмоний)этилфосфата, внутренняя соль - 1-[4-(4"-винилбензилокси)бутан] -2"-(триметиламмоний)этилфосфата. Мономеры с центром постоянного положительного заряда, представленные формулами (II) и (III), могут быть получены по обычным методикам, например с использованием соответствующих замещенных алкил (алк) акрилатов или соответствующих замещенных стиролов в качестве исходных. Примеры соответствующих замещенных алкил (алк) акрилатов включает диметиламиноэтил (мет) акрилат и 2-гидроксиэтил(мет)акрилат.

Мономеры формулы (II) и (III), содержащие группы формулы (IVA), могут быть получены известными методами. Мономеры, содержащие группу формулы (IVB) или (IVC), могут быть получены по методике, приведенной в примерах 1-3 или по известным методикам.

Мономеры формулы (II) или (III), содержащие группу формулы (IVD), в которой R^8a является - C(O)B¹R^8b, могут быть получены селективным ацилированием по первичной гидроксильной группе глицерофосфорилхолина или его аналогов. В качестве ацилирующего агента используют активированные производные кислот, такие как ангидриды кислот O(C(O)B¹R^8b)₂ или хлорангидриды кислот R^8bB¹COHal, где B¹ и R^8b представлены выше, а Hal - галоген. Далее ацилируют вторичную гидроксильную группу с применением соответствующего ацилирующего агента, например метакрилоилхлорида. Очистка, например хроматографией на колонке с подходящим носителем, может выполняться после каждого ацилирования или только после второго ацилирования. Подходящие активированные производные кислот включают ангидриды кислот, хлорангидриды кислот, реакционноспособные эфиры и имидазолиды. Ацилирование проводят в подходящем безводном апротонном растворителе, например N,N-диметилформамиде, возможно в присутствии ненуклеофильного основания, такого как триэтиламин.

Или же первичная спиртовая группа с глицерофосфорилхолине или его аналогах может защищаться подходящей защитной группой, которая вводится реакцией с соответствующим реагентом, например трет-бутил-диметилсилилхлоридом, а вторичная группа затем обрабатывается в стандартных условиях ацилирующим агентом, таким как метакрилоилхлорид. Трет-бутилдиметилсилильная защита может удаляться обработкой разбавленной органической или минеральной кислотой, например п-толуолсульфоновой кислотой, соляной кислотой, или тетрабутиламмонийхлоридом. Свободная первичная гидроксильная группа может затем обрабатываться активированным производным кислоты, таким как ангидрид кислоты O(C(O)B¹R^8b)₂ или хлорангидрид кислоты R^8bB¹COHal, где B¹ и R^8b приведены выше, а Hal - галоген.

Аналоги глицерофосфорилхолина (соединения формулы (II) или (III), содержащие группу (IVD), где R^8a - водород) получают реакцией хлорокиси фосфора с бромзамещенным спиртом в инертном апротонном растворителе, таком как дихлорметан, с образованием дихлорангидрида бромалкилфосфорной кислоты. Полученное таким образом дихлорпроизводное обрабатывают затем в присутствии основания, например триэтиламина, соответствующе защищенным производным глицерола, например 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанолом, с последующим кислотным гидролизом с образованием бромалкилфосфороглицерола. Это производное затем обрабатывают амином IIR₃⁸, где R⁸ представлен выше, например триэтиламином, и получают аналог глицерофосфорилхолина. Это превращение изображено на следующей схеме:



где R⁸ и f - те же, что приведены для групп формулы (IVD).

Мономеры формулы (II) и (III), содержащие группу формулы (IVE), в которой R^9a представляет собой - C(O)B²R^9b, получают селективным ацилированием глицерофосфорилхолина или его аналогов по первичной гидроксильной группе с использованием в качестве ацилирующего агента, например метакрилоилхлорида. Далее ацилируют по вторичной гидроксильной группе с помощью активированного производного кислоты, такого как ангидрид кислоты O(C(O)B²R^9b)₂ или хлорангидрид кислоты R^9bB²COHal, где B² и R^9b приведены выше, Hal - галоген. Промежуточные и конечные продукты очищают с использованием хроматографии на колонке. Возможно использование введения защитной группы, аналогичное представленному выше при получении мономеров, содержащих группу формулы (IVD).

Мономеры формулы (II) или (III), содержащие группы формулы (IVF), получают аналогично мономерам, содержащим группы формулы (IVD) или (IVE).

Мономеры формулы (II) и (III), содержащие группы формулы (VA), (VB) или (VC), получают методами, прямо аналогичными методам, описанным для мономеров, содержащих группы формулы (IVD), (IVE) и (IVF) соответственно.

Сомономеры, способные стабильно связывать полимер с поверхностью

В полимер изобретения, который не содержит в остатках мономера группу с центром постоянного положительного заряда и группу, способную стабильно связывать полимер с поверхностью, включают элементы сомономера, содержащего группу, способную стабильно связывать полимер с поверхностью, также как остатки сомономера, содержащего группу с центром постоянного положительного заряда. Возможно, если мономер, содержащий группу с центром постоянного положительного заряда также включает группу, способную стабильно связывать полимер с поверхностью, то добавочные группы, способные стабильно связывать полимер с поверхностью, могут обеспечиваться остатками дополнительного мономера, содержащими такие группы.

Как уже упоминалось, природа группы, способной связываться с поверхностью, и поэтому природа сомономеров, содержащих такие группы, будет зависеть от природы поверхности, на которую наносят полимерное покрытие. Различные типы таких сомономеров будут сейчас описаны.

В некоторых случаях возможно использование комбинации различных сомономеров, содержащих группы, способные связываться с поверхностью. Преимущественно используются сомономеры типа а), б) и/или в), как приведено ниже, или комбинация таких сомономеров, но более вероятно использование только одного сомономера типа а), б) и в).

а) Сомономеры, содержащие алкильную, фторалкильную или силоксановую группу

Сомономеры, содержащие алкильную, фторалкильную или силоксановую группу, обеспечивают связывание с гидрофобной поверхностью. Такие сомономеры содержат алкильную группу из 6 или более атомов углерода, возможно эта группа включает также один или более эфирных атомов кислорода и возможно одну или более двойных или тройных связей, или фторалкильную группу из 6 или более атомов углерода возможно с одним или более эфирных атомов кислорода, или возможно с одной или более двойной или тройной связями, или силоксановую группу, содержащую до 50 атомов кремния, преимущественно в виде линейной цепочки.

Предпочтительно алкильная или фторалкильная группы содержат до 24 атомов углерода, например до 18 атомов углерода, силоксановая группа содержит до 50 атомов кремния, преимущественно в виде линейной цепочки. Предпочтительные сомономеры, содержащие алкильную, фторалкильную или силоксановую группу, выражаются общей формулой (VI)

Y¹-Q, (VI)

где Y¹ - полимеризуемая ненасыщенная группа, выбранная из



или



где R¹⁴ - водород ил алкил C₁-C₄;

A" - O- или -NR¹⁵-, где R¹⁵ - водород или C₁-C₄ алкил или R¹⁵ = Q;

K¹ - группа -(CH₂)_eO(O)-, -(CH₂)_eC(O)O-, -(CH₂)_eOC(O)O-, -(CH₂)_eNR¹⁶-, -(CH₂)_eNR¹⁶C(O)-, -(CH₂)_eC(O)NR¹⁶-, -(CH₂)_eNR¹⁶C(O)O-, -(CH₂)_eOC(O)NR¹⁶-,

-(CH₂)_eNR¹⁶C(O)NR¹⁶- (в которой заместители R¹⁶ одинаковые или различные), -(CH₂)_eO-, -(CH₂)_eO₃-, валентная связь и e - от 1 до 12, а R¹⁶ - водород или C₁-C₄ алкил; и

O - (а) прямой или разветвленный алкил, алкоксиалкил или (олиго-алкокси)алкил, содержащий 6 или более, преимущественно 6-24, атомов углерода, незамещенный или замещенный атомами фтора и содержащий одну или более двойную или тройную связи, или

(б) силоксановая группа - (CR₂^16a)_qq (SiR₂^16b)(OSiR₂¹⁶)_ppR^16b, в которой заместители R^16a - одинаковые или различные, и являются водородом или алкилом C₁-C₄, или аралкилом, например бензилом или фенэтилом, заместитель R^16b является алкилом C₁-C₄, qq от 1 до 6 и pp - от 0 до 49.

Предпочтительные сомономеры формулы (VI), имеющие группы O, включают соединения формулы (VII) и (VIII):





где R¹⁴, A¹, K¹ и Q представлены выше в ссылках к формуле (VI). Предпочтительно в соединениях формулы (VII) R¹⁴ является водородом, метилом или этилом, особенно метилом, так что соединения формулы (VII) представляют собой преимущественно производные акриловой, метакриловой или этакриловой кислот.

В соединениях формулы (VIII) K¹ может, например, быть валентной связью. Если K¹ - группа, то преобладающие значения l - от 1 до 6, более вероятно 1, 2 или 3 и особенно l = 1. Если K¹ - группа -(CH₂)_lNR¹⁶-, -(CH₂)_lOC(O)NR¹⁶-, -(CH₂)_lNR¹⁶C(O)O-, -(CH₂)_lNR¹⁶C(O)-, -(CH₂)_lC(O)NR¹⁶- или -(CH₂)NR¹⁶C(O)NR¹⁶-, то R¹⁶ - преимущественно водород, метил или этил, особенно водород.

В соединениях формулы (VIII), винильная группа находится преимущественно в параположении к группе - K¹-Q.

Предпочтительно Q является алкилом или фторалкилом, возможно содержащим один или более эфирных атомов кислорода, и возможно одну или более двойных или тройных связей. Более вероятны значения Q:

алкильная группа формулы -(CR₂¹⁷)_mCR₃¹⁷, где группы - (CR₂¹⁷) - одинаковые или различные, и в каждой группе - (CR₂¹⁷) - заместители R¹⁷ - одинаковые или различные, и каждый заместитель R¹⁷ является водородом, фтором или C₁-C₄ алкилом или фторалкилом и

m = 5-23, если O не содержит атомов фтора;

m = 1-23, преимущественно 5-23, если O содержит один или более атомов фтора;

алкоксиалкил, содержащий 1-12 атомов углерода в каждой алкильной части, незамещенный или замещенный одним или более атомами фтора; или

(олиго-алкоксил)алкильная группа формулы -[(CR₂¹⁸)_nO]_o(CR₂¹⁸)_n R¹⁸, где группы - (CR₂¹⁸) - одинаковые или различные, и каждый заместитель R¹⁸ является водородом, фтором, C₁-C₄ алкилом или фторалкилом, и n - от 2 до 6, преимущественно 3-4, и o - от 1 до 12.

Если Q - группа -[(CR₂¹⁸)_nO]_o (CR₂¹⁸)_nR¹⁸, где все группы R¹⁸ являются водородом и во всех группах -[(CR₂¹⁸)_nO]- n равняется 2, то группа формулы Q не способна образовывать сильные вторичные взаимодействия с гидрофобной поверхностью. В то время как остатки таких мономеров могут включаться в полимер изобретения, обычно необходимо включать и остатки сомономеров, которые способны вызывать сильные вторичные валентные взаимодействия, если такие взаимодействия связывают полимер с поверхностью. Мономеры, которые имеют группы, содержащие олиго (высший алкилен) оксидную часть, способны создавать сильные вторичные валентные взаимодействия, т.е. мономеры, содержащие олигоалкиленоксидную часть, в которой по крайней мере 50 мол.% индивидуальных алкиленоксидных элементов, включают 3 или более атомов углерода. Таким образом, смешанная олиго (этиленоксид/пропиленоксид) боковая цепочка имеет больше элементов пропиленоксида, чем этиленоксида.

Когда Q представляет собой (олиго-алкокси) алкильную группу, содержащую остаток -[(CR₂¹⁸)_nO] -, где n = 2, тогда преимущественно n = 2 для остатка -[(CR₂¹⁸)_nO]- с не более чем 50 мол.%.

Кроме того, Q может быть группой, в алкильной, алкоксильной или (олигоалкокси) алкильной части которой алкил или алкилен заменяется соответствующими алкенил, алкинил, алкенилен или алкинилен-заместителями.

Предпочтительные группы Q включают алкил, алкоксиалкил и (олигоалкокси)алкил группы, возможно содержащую одну или более углерод-углеродную двойную или тройную связи и состоящие из 8 или более, преимущественно 10 или более, более вероятно 12 или более, например 14 или более, как 16 или более атомов углерода. Такие группы могут содержать один или более атомов фтора и являются поэтому фторалкильными производными. Более вероятно, однако, что такие группы не содержат атомов фтора.

Особенно предпочтительны группы, которые представляют собой прямые алкильные или фторалкильные цепочки, возможно содержащие одну или более углерод-углеродных двойных или тройных связей.

Когда Q - силоксановая группа, то группы -(CR₂^16a) могут быть одинаковыми или различными, преимущественно одинаковыми, каждый заместитель R^16a вероятнее всего является водородом. Предпочтительные значения qq - от 2 до 4, более вероятно 3. Группы -(SiR₂^16b) могут быть одинаковыми или различными, преимущественно одинаковыми, а каждый из заместителей R^16b вероятнее всего метил. Предпочтительные значения pp - от 4 до 29. Наиболее предпочтительные мономеры с Q в виде силоксановой группой выражаются формулой (VII).

В одном специфическом воплощении группа Q не содержит ненасыщенной части, т.е. углерод-углеродных двойных или тройных связей.

Особыми примерами сомономеров, содержащих алкильную, фторалкильную или силоксановую группу, являются н-додецилметакрилат, октадецилметакрилат, гексадецилметакрилат, 1H,1H,2H,2H-гептадекафтордецилметакрилат, п-октилстирол, п-додецилстирол и силоксаны, содержащие концевую монометакрилоксипропиловую группу.

Сомономеры, содержащие физически адсорбирующие алкил или фторалкил заместители, которые не содержат углерод-углеродных двойных или тройных связей, или силоксановый заместитель формулы (VII) и (VIII), являются коммерчески доступными или могут быть получены по обычным методикам с использованием известных реакций.

Во втором специфическом воплощении таких мономеров группа Q содержит ненасыщенные элементы, т. е. одну или более углерод-углеродные двойные или тройные связи. Такие сомономеры могут, например, содержать винильную, дивинильную, ацетиленовую или диацетиленовую часть. Сомономеры, содержащие ацетиленовую часть, в большей степени предпочтительны, чем содержащие этиленовую часть, особенно те сомономеры, которые включают единичную ацетиленовую группу.

Сомономеры, содержащие такую ненасыщенную группу, способны сшивать макромолекулы линейного полимера при нанесении его на субстрат, так же как и связывать его с субстратом с помощью физической адсорбции. Такое сшивание улучшает стабильность покрытия и обычно осуществляется с помощью облучения, например УФ- или -облучения. Сшивание таких групп может использоваться или одно, или в комбинации при добавлении к сомономеру, содержащему реакционноспособную группу сшивающего сомономера, описанного ниже.

Особенно предпочтительны сшивающие сомономеры, способные связываться с поверхностью физической адсорбцией, формулы (VIIA) и (VIIIA):

CH₂= CR¹⁴-C(O)-A-QQ (VIIA)



в которых R¹⁴, A¹ и K¹ определены выше, QQ представляет собой алкильную группу, содержащую 6 или более атомов углерода или одну или две, преимущественно одну, углерод-углеродных тройных связей, причем ацетиленовая часть не прямо соединяется с A¹ или K¹.

Настоящее изобретение дает как дополнительную характеристику сомономеры формулы (VIIA) и (VIIIA).

Для таких сомономеров наиболее предпочтительные значения QQ представляют собой группы, содержащие от 6 до 24 атомов углерода, преимущественно 8 или более, более вероятно 10 или более, лучше 12 или более, например 14 или более, вероятнее всего 16 или более атомов углерода.

Также желательно, чтобы группа QQ не содержала концевым заместителем ацетиленовую часть, т.е. группу - CCH .

Более вероятно, что группа QQ является 7-додецинилом и специфическим примером соединения формулы (VIIA), содержащим такую группу, является додец-7-ил-1-ол.

Соединения формулы (VIIA) и (VIIIA) и другие сомономеры формулы (VII) и (VIII), содержащих ненасыщенную адсорбирующую группу, могут быть получены по известным методикам. Такая методика приведена в примере 5.

в) Сомономеры, содержащие реакционноспособную группу

Сомономеры, более всего пригодные для связывания с гидрофильной поверхностью, включают функциональные группы, которые содержат реакционноспособные заместители, ковалентно связывающиеся с поверхностью, имеют общую формулу (IX):

Y²-Q¹ (IX),

где Y² - ненасыщенная полимеризуемая группа, выбрана из:



или



где R¹⁹ - водород или C₁-C₄ алкил,

K² - группа -(CH₂)_qOC(O)-, -(CH₂)_qC(O)O-, -(CH₂)_qOC(O)O-,

-C(CH₂)_qNR²⁰-, -(CH₂)_qNR²⁰C(O)-, -(CH₂)_qC(O)NR²⁰-, -(CH₂)_qNR²⁰C(O)O-

-(CH₂)_qOC(O)NR²⁰-, -(CH₂)_qNR²⁰C(O)NR²⁰- (в которой группы R²⁰ - одинаковые или различные), -(CH₂)_qO-, -(CH₂)_qSO₃-, или валентная связь и q - от 1 до 12 и R²⁰ - водород или C₁-C₄ алкил; и

Q¹ - реакционноспособная группа, способная обеспечивать ковалентное связывание с поверхностью.

Предпочтительные сомономеры формулы (IX), имеющие реакционноспособную группу Q¹, включают соединения формул (X) и (XI), приведенных ниже.

Соединения формулы (X) представляют собой:



где R¹⁹ - определен выше в ссылках к формуле (IX), Q² - реакционноспособная группа.

Преимущественно в соединениях формулы (X) R¹⁹ - водород, метил или этил, более вероятно метил, так что соединения формулы (X) представляют собой чаще всего производные акриловой, метакриловой или этакриловой кислот.

Q² преимущественно является водородом, особенно - OH или группой формулы:

-T-B⁷-Q³,

где T - -O-, -NR²¹-, где R²¹ - водород, C₁-C₄ алкил или группа -B⁷-Q³;

B⁷ - валентная связь или, более предпочтительно, прямой или разветвленный алкилен, оксаалкилен или олиго-оксаалкилен, и

Q³ - реакционноспособная группа, способная обеспечить ковалентное связывание с поверхностью, такая как альдегидная или силановая, или силоксановая группа, содержащая один или более реакционных заместителей, таких как галоген, например хлор, алкоксил, как правило, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, например метоксил или этоксил, или наиболее вероятные значения Q³ - гидроксил, амино, карбоксил, эпокси, -CHOHCH₂Hal (в которой Hal - атом галогена, такой как хлор, бром или йод), сукцинимидо, тозилат, такой как - 2-(N-метилпиридиниум)тозилат, трифлан, имидазол-карбонил-амино, или замещенный триазин.

Преимущественно B⁷ представляет собой:

алкиленовую группу формулу -(CR₂²²)_r-, где группы -(CR₂²²)- одинаковые или различные, и в каждой группе -(CR₂²²)- заместители R²² - одинаковые или различные, и каждый заместитель R²² - водород или C₁-C₄ алкил, преимущественно водород, и r - от 1 до 12, особенно 1-6;

оксаалкиленовую группу, такую как алкоксиалкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной части; или

олиго-оксаалкиленовую группу формулы -[(CR₂²³)_sO]_t(CR₂²³)_s-, где группы -(CR₂²³)- - одинаковые или различные, и в каждой группе -(CR₂²³)- заместители R²³ - одинаковые или различные, и каждая группа R²³ - водород, C₁-C₄ алкил, преимущественно водород, и s - от 1 до 6, особенно 2 или 3, и t - от 1 до 11, преимущественно 1-5.

Предпочтительные группы B⁷ включают алкилен, оксаалкилен олиго-оксаалкилен, содержащие до 12 атомов углерода.

Если Q³ - силановая или силоксановая группа, то B⁷ преимущественно является алкиленовой группой из от 1 до 6, особенно 2-4, более вероятно 3 атомов углерода.

Примерами группы B⁷ являются -CH₂-, -CH₂CH₂- и -(CH₂)₆.

Соединения формулы (XI) представляют собой:



где K² определен выше в ссылках формулы (IX);

B⁸ - прямая или разветвленная алкиленовая, оксаалкиленовая или олиго-оксаалкиленовая цепочка;

Q⁴ - реакционноспособная группа, способная обеспечить ковалентное связывание с поверхностью, например альдегидная группа, или силановая, или силоксановая группа, содержащая один или более реакционных заместителей, таких как галоген, например хлор, или алкоксил, как правило содержащий от 1 до 4 атомов углерода, например метоксил или этоксил; или наиболее вероятные значения Q⁴ - гидроксил, амино, карбоксил, эпоксил - CHOHCH₂Hal (в которой Hal - атом галогена, такой как хлор, бром или иод), сукцинимидо, тозилат, трифлат, имидазолкарбониламино, замещенная триазиновая группа.

В соединениях формулы (XI) винимальная группа преимущественно находится в параположении к группе -K²-B⁸-Q⁴.

K² могут, например, быть валентной связью. Если K² - группа, то преимущественно имеет значения от 1 до 6, более вероятно 1, 2 или 3 и особенно 1. Если K² - группа -(CH₂)_qNR²⁰, -(CH₂)_qOC(O)NR²⁰-, -(CH₂)_qNR²⁰C(O)O-, -(CH₂)_qNR²⁰C(O)-, -(CH₂)_qC(O)NR²⁰- или -(CH₂)_qNR²⁰C(O)NR²⁰, то R²⁰ - водород,

метил, этил, преимущественно водород.

Предпочтительно B⁸ является:

алкиленовой группой формулы

-(CR₂²⁴)_u-, где группы -(CR₂²⁴)- одинаковые или различные и в каждой группе -(CR₂²⁴)- заместители R²⁴ - одинаковые или различные, и каждый заместитель R²⁴ - водород или C₁-C₄, преимущественно водород, и u - от 1 до 12, особенно 1-6;

оксаалкиленовой группой, такой как алкоксиалкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной части, или

олиго-оксаалкиленовой группой формулы -[(CR₂²⁵)_vO]_w(CR₂²⁵)_v-, где группы -(CR₂²⁵)- - одинаковые или различные и в каждой группе -(CR₂²⁵)- заместители R²⁵ - одинаковые или различные, и каждый заместитель R²⁵ - водород, C₁-C₄ алкил, преимущественно водород, и v - от 1 до 6, особенно 2 или 3, и w - от 1 до 12, особенно 1-6.

Предпочтительные группы B⁸ включают алкиленовые, оксаалкиленовые и олиго-оксаалкиленовые группы, содержащие до 12 атомов углерода. В одном воплощении B⁸ и K² содержат вместе до 12 атомов водорода.

Примерами сомономеров, имеющих реакционноспособные группы, являются хлорметилстирол, метакриловая кислота, 2-аминоэтиленметакрилат, 2,3-эпоксипропилметакрилат, 3-хлор-2-гидроксипропилметакрилат, 2-метакрилоилокси-этил-дихлортриазин, 3-хлор-2-гидроксипропилметакриламид и глицидилметакрилат и реакционноспособные эфиры метакриловой кислоты, содержащие группу HetC(O)O-, в которой Het - гетероциклический остаток, например бензтриазол или имидазол и реакционноспособные эфиры метакриловой кислоты, содержащие группу R¹⁶OC(O), в которой R¹⁶ - сукцинимидо или пентафторфенильная группа.

Наиболее предпочтительными сомономерами, содержащими реакционноспособные группы, являются 2-аминоэтил-метакрилат и 3-хлор-2-гидроксипропилметакрилат.

Сомономеры с реакционноспособными группами, способными ковалентно связываться с поверхностью, имеющие формулы (X) или (XI), коммерчески доступны или могут быть получены обычными методами.

Сомономеры формулы (X), которые являются дихлортриазиновыми мономерами, могут быть получены известным способом, например реакцией замещенного гидрокси-алкил (алк) акрилата или аминоалкил (алк) акрилата с трихлортриазаном в подходящем растворителе в присутствии основания.

Сомономеры формулы (XI), которые являются эфирами метакриловой кислоты, в которых эфирная группа содержит имидазольную группу, могут быть получены известным способом реакцией замещенного гидроксиалкил (алк) акрилата (т.е. 2-гидроксиэтил(мет)акрилат), полиэтилен-оксид(мет)акрилата или полипропиленоксид(мет)акрилата с 1,1-карбонил-диимидазолом в сухом растворителе. Аналогичный способ может использоваться при получении сукцинимидного и пентафторфенильного эфиров метакриловой кислоты формулы (X), реакцией с реакционными эфирами, хлорангидридами кислот или ангидридами кислот.

Если сомономеры, содержащие реакционноспособную группу, используются для ковалентного связывания сополимера с поверхностью, то не все реакционноспособные группы должны в обязательном порядке участвовать в связывании полимера с поверхностью, причем эти не участвующие в связывании группы могут участвовать в других химических процессах. Такие группы могут, в частности, являться точками присоединения, например лигандов, к полимеру при нанесении его на субстрат.

Сомономеры, содержащие реакционноспособную группу, такие как соединения формулы (X) и (XI) могут использоваться в качестве сомономеров, содержащих сшивающие группы, которые реагируют с другими сшивающими группами лучше, чем мономер, который ковалент- связывается с поверхностью.

Если сомономеры, содержащие реакционноспособные группы, использующиеся в качестве сшивающих групп, сшивающие группы и/или условия сополимеризации будут выбраны так, что при сополимеризации не будет происходит сшивания, то продукт сополимеризации будет представлять собой несшитый линейный сополимер, который может сшиваться впоследствии после нанесения сополимера на поверхность для усиления стабильности покрытия. При сшивании линейных полимерных цепочек оно может происходить или между двумя сшивающими группами, или между сшивающей и инертной группами остатка сомономера-разбавителя (представлено позднее). Такое сшивание может выполняться или прямой реакцией сшивающих групп, или реакцией этих групп с реакционноспособной молекулой, например, газа, такого как аммиак.

Остатки таких сомономеров могут поэтому присутствовать в полимерах, которые предназначены для нанесения на гидрофобную поверхность и которые содержат остатки мономера, имеющего группы с центром постоянного положительного заряда, формулы (VA), (VB) или (VC) или сомономера, имеющего алкильную, фоторалкильную или силоксановую группу, формулы (VII) или (VIII). Аналогично остатки таких сомономеров могут также присутствовать в полимерах, предназначенных для связывания с поверхностью с помощью ионного взаимодействия, которые содержат остатки соединений формулы (XIII) или (XIV), как показано ниже.

Наиболее предпочтительные реакционноспособные сомономеры, которые используются для сшивания сомономера и которые лучше, чем сомономеры, обеспечивающие ковалентное связывание с поверхностью, представляют собой соединения формулы (X) или (XI), в которых Q² или Q⁴ содержат такие сшивающие группы, как стиролэпокси- -CHOCH₂Hal (в которой Hal - галоген), оксиметил, силил, такие ненасыщенные сшивающие группы, как ацетиленовая, диацетиленовая, винильная, дивинильная, ацетоацетоксил, хлоралкилсульнил, преимущественно хлорэтилсульфонил.

Примерами сомономеров, содержащих сшивающие группы, являются метакролеин, циннамилметакрилат, 2,3-эпоксипропилметакрилат, 3-хлор-2-гидроксипропилметакрилат, гидроксиметилметакриламид, 3-(триметоксилил)пропилметакрилат, 2-ацетоацетоксиэтилметакрилат, 3-(винилбензил)-2-хлорэтилсульфон.

Когда полимеры изобретения, содержащие сшивающие группы, наносят на поверхность, то полимер по существу находится в несшитой форме. После покрытия происходит сшивание групп, что увеличивает стабильность полимерного покрытия.

Сомономеры, содержащие ионную группу

Предпочтительные сомономеры, содержащие ионную группу, способную связывать его с поверхностью с помощью ионного взаимодействия, выражаются формулой (XII):

Y²-B⁹-Q⁵ (XII),

где Y² - полимеризуемая этилен-ненасыщенная группа, выбранная из:



или



где R²⁶ - водород, C₁-C₄ алкил;

A"" - O- или -NR²⁷-, где R²⁷ - водород или C₁-C₄ алкил или R²⁷ - группа -B⁹-Q⁵;

B⁹ - валентная связь, прямой или разветвленный алкилен, оксаалкилен или олиго-оксаалкилен;

K³ - группа -(CH₂)_xOC(O)-, -(CH₂)_xC(O)O-, (CH₂)_xOC(O)O-, -(CH₂)_xNR²⁸-, -(CH₂)_xNR²⁸C(O)-, -(CH₂)_xC(O)NR²⁸-, -(CH₂)_xNR²⁸C(O)O-, -(CH₂)_xOC(O)NR²⁸-,

-(CH₂)_xNR²⁸C(O)NR²⁸- (в которых R²⁸ - одинаковые или различные), -(CH₂)_xO-, -(CH₂)_xSO₃- валентная связь (обычно в комбинации с B⁹) и x - от 1 до 12,

и R²⁸ - водород или C₁-C₄ алкил;

Q⁵ - ионная группа, способная связываться с поверхностью с помощью ионного взаимодействия.

Предпочтительные соединения формулы (XII) являются поэтому соединениями формулы (XIII) и (XIV):





где R²⁶, A"", B⁹, K³ и Q⁵ представлены выше в ссылках к формуле (XII).

В соединениях формулы (XIII) R²⁶ является преимущественно водородом, метилом или этилом, более предпочтительно метилом, так, что соединения формулы (XIII) представляют собой производные акриловой, метакриловой или этакриловой кислот.

В соединениях формулы (XIV) K³ может, например, быть валентной связью. Когда K³ - группа, то x преимущественно является 1-6, более вероятно 1, 2 или 3, и особенно 1. Когда K³ - группа -(CH₂)_xNR²⁶, -(CH₂)_xOC(O)NR²⁶-, -(CH₂)_xNR²⁶C(O)O-, -(CH₂)_xC(O)NR²⁶- или -(CH₂)_xNR²⁶C(O)NR²⁶-, то R²⁶ - преимущественно водород, метил или этил, особенно водород.

В соединениях формулы (XIV) винильная группа находится преимущественно в параположении к группе -K³-B⁹-Q⁵.

Преимущественно B⁹ является:

алкиленовой группой формулы

-(CR₂²⁹)_y-, где группы -(CR₂²⁹)- одинаковые или различные, в каждой группе -(CR₂²⁹)- заместители R²⁹ - одинаковые или различные, и каждый заместитель R²⁹ - водород или C₁-C₄ алкил, преимущественно водород, и y - от 1 до 12, преимущественно 1-6;

оксаалкиленовой группой, такой как алкоксиалкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной части, или

олиго-оксаалкиленовой группой формулы -[(CR₂³⁰)_yyO] _xx(CR₂³⁰)_yy-, где группы -(CR₂³⁰)- - одинаковые или различные, и в каждой группе -(CR₂³⁰)- заместители R³⁰ - одинаковые или различные, и каждый заместитель R³⁰ - водород или C₁-C₄ алкил, преимущественно водород, и yy - от 1 до 6, особенно 2 или 3, и xx - от 1 до 12, особенно 1-6.

Предпочтительные группы B⁹ включают алкилен, оксаалкилен, олиго-оксаалкилен, содержащие до 12 атомов углерода.

Примерами групп B⁹ являются -CH₂-, -CH₂CH₂- и -(CH₂)₆-.

Группа Q⁵ может быть или анионной, или катионной в зависимости от природы покрываемой поверхности. Там, где поверхность имеет катионный поверхностный заряд, группа Q⁵ будет анионной, например карбоксилат, сульфонат, фосфат или фосфинат. Там, где поверхность имеет анионный поверхностный заряд, группа Q⁵ будет катионной, например группа NR³₃¹ , в которой заместители R³¹ - одинаковые или различные, и представляют собой водород или C₁-C₆ алкил, два заместителя R³¹ вместе могут образовывать гетероциклическое кольцо, состоящее из 5-7 атомов, наиболее вероятные R³¹ - водород или метил, группа N Het, где Het - ненасыщенный гетероциклический остаток, такой как пиридил, замещенный или незамещенный, одним или более C₁-C₄ алкилами, группа PR²₃² , в которой заместители R³² могут быть одинаковыми или различными, и представляют собой водород или C₁-C₆ алкил, два заместителя R³² вместе могут образовывать гетероциклическое кольцо, содержащее от 5 до 7 атомов, наиболее вероятные R³² - метил.

Наиболее предпочтительными сомономерами, имеющими ионную группу, являются: акриловая, метакриловая кислота, 2-сульфоэтилметакрилат, 2-метакрилоилоксиэтилфосфат, и п-стиролсульфоновая кислота, 2-(метакрилоилиоксиэтил)триметиламмоний хлорид, 3-аминопропилметакриламид, винилбензилтриметиламмоний хлорид.

Сомономеры, имеющие группу, способную связывать полимер с поверхностью ионным взаимодействием, и выражающиеся формулой (XIII) и (XIV), коммерчески доступны или могут быть синтезированы по обычным методикам.

Сомономеры - разбавители

Дополнительно к а) остаткам мономеров, содержащих группу с центром постоянного положительного заряда или б) остаткам сомономеров, содержащих группу с центром постоянного положительного заряда и сомономеров, способных связываться с поверхностью, полимеры настоящего изобретения могут включать остатки сомономера-разбавителя.

Такие разбавители используются для того, чтобы получить полимер с требуемыми механическими и физическими свойствами. Это могут быть известные обычные радикально полимеризуемые, преимущественно этилен-ненасыщенные, сомономеры, совместимые с другими сомономерами.

Примерами сомономеров-разбавителей являются алкил(алк)акрилаты, содержащие от 1 до 4 атомов углерода в алкильной эфирной части, например метил(алк)акрилат, диалкиламиноалкил(алк)акрилат, преимущественно содержащий в каждой алкильной части амина от 1 до 4 атомов углерода и от 1 до 4 атомов углерода в алкиленовой цепочке, например 2-(диметиламино)этил(алк)акрилат; алкил(алк)акриламид, преимущественно содержащий от 1 до 4 атомов углерода в алкильной группе амидной части, гидроксиалкил(алк)акрилат, преимущественно содержащий от 1 до 4 атомов углерода гидроксиалкильной части, например 2-гидроксиэтил(алк)акрилат, или винильный мономер, такой как N-виниллактам, преимущественно содержащий от 5 до 7 атомов в лактамном кольце, например винилпирролидон; стирол или производные стирола, имеющие заместители в фенильном кольце, такие как алкильных одна или более групп с 1-6, особенно 1-4, атомами углерода, и/или один или более атомов галогена, например фтор, это-(пентафторфенил)стирол.

Другими подходящими сомономерами-разбавителями являются, например, (алк)акрилаты и (алк)акриламиды сахаров, в которых алкильная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода, например акрилаты метакрилаты, этакрилаты, акриламиды, метакриламиды и этакриламиды сахаров. Подходящими сахарами являются глюкоза и сорбитол. Примерами сомономеров-разбавителей этого типа являются метакрилоилглюкоза или метакрилоилакрилат.

Дополнительные разбавители, которые могут быть предложены, включают полимеризуемые алкены, особенно с 2-4 атомами углерода, например этилен, диены, такие как бутадиен, алкиленовые ангидриды, например малеиновый ангидрид, и циан-замещенные алкилены, такие как акрилонитрил.

Сомономеры-разбавители получают обычными известными методами. Из рассмотренных выше сомономеров-разбавителей некоторые являются инертными и действуют просто как модификаторы физических и механических свойств сомономеров, содержащих их. Другие, в частности гидроксил(алк)акрилаты и полигидроксил(алк)акрилаты, кроме того что являются модификаторами физических и механических свойств, обладают определенной реакционной способностью. Такие сомономеры содержат функциональные группы, такие как гидроксильные группы, которые реагируют с сшивающими группами или с другими реакционноспособными группами в других молекулах для того, чтобы присоединить их к сополимеру.

Также показано, что алкил(алк)акрилаты, содержащие 6 или более атомов углерода, в алкильной части, могут рассматриваться или как сомономеры-разбавители, или как сомономеры, способные связывать полимер с поверхностью с помощью физической адсорбции. В частности описано, что сополимер, содержащий такие сомономеры-разбавители и реакционноспособные сомономеры, способные ковалентно связываться с поверхностью, могут использоваться для нанесения покрытия на гидрофильную поверхность, при этом реакционноспособный сомономер обеспечивает связывание полимера с поверхностью, а разбавитель модифицирует физические и химические свойства. Однако такой сомономер может наноситься на гидрофобную поверхность, в этом случае сомономер-разбавитель будет действовать как сомономер, связывающий полимер с поверхностью физической адсорбцией, а сомономер, способный ковалентно связывать с поверхностью, будет действовать как сшивающий сомономер.

Согласно особенностям данного изобретения полимеры могут быть получены с помощью:

а) сополимеризации сомономера, содержащего группу с центром постоянного положительного заряда, преимущественно цвиттерионную группу, и сомономера, содержащего группу, способную стабильно связывать полимер с поверхностью и дополнительно разбавителя и/или сшивающего сомономера; или

б) полимеризацией мономера, содержащего группу, имеющего центр постоянного положительного заряда, преимущественно цвиттерионную, и группу, способную стабильно связывать полимер с поверхностью, дополнительного сомономера, содержащего группу, способную стабильно связывать полимер с поверхностью и разбавителя и/или сшивающего сомономера.

Для полимеризации могут быть использованы любые обычные методы, например термическая или фотохимическая полимеризация. Если в полимерной пленке присутствуют сомономеры, способные обеспечивать сшивание, то условия полимеризации выбираются так, чтобы при полимеризации не происходило сшивания. Поэтому, например, актиничное облучение не используют для получения полимеров, содержащих сомономер, который сшивается под действием актиничного облучения.

Для термической полимеризации используется температура от 40 до 100^oC, особенно 50-80^oС. Для фотохимической полимеризации используют актиничное излучение, такое как УФ-, микроволновое и видимое излучение. Обычно применяют УФ-облучение с длиной волны 200-400 нм.

Полимеризация обычно выполнялась в реакционной среде, являющейся, например, раствором или дисперсией, с использованием в качестве растворителя ацетонитрила, диметилформамида, хлороформа, дихлорметана, этилацетата, диметилсульфоксида, диоксана, бензола, толуола, тетрагидрофурана, или, если полимер не содержит группы, реагирующие с протонными растворителями, воду или спирты, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, т.е. метанол, этанол или пропан-2-ол. Или же используется смесь любых вышеназванных растворителей.

Полимеризация может выполняться в присутствии одного или более инициаторов полимеризации, таких как перекись бензоила, 2,2-азо-бенз(2-метилпропионитрил) или бензоинметиловый эфир. Другие инициаторы полимеризации, которые могут быть использованы, указаны в "Polymer Handbook", 3rd edition, Ed.J. Brandrup and E.H.Immergut, Pub. Wiley. Interscience, New York, 1989.

Как правило, полимеризация выполняется в течение 1-72 часов, преимущественно за 8-48, например, за 6-24 часов, в инертной атмосфере, такой как азот или аргон. Полимер, как правило, очищают диализом, осаждением в нерастворяющих растворителях (т.е. эфир, ацетон) или сверхтонкой фильтрацией. Образующийся полимер сушат, чаще всего в вакууме, 5-72 часа, и он имеет молекулярный вес от 10000 до 10 миллионов, преимущественно от 20000 до 1 миллиона.

При получении сополимеров, согласно настоящему изобретению, содержащих остатки сомономера, включающего группу с центром постоянного положительного заряда, и остатки сомономера, включающего группу, способную стабильно связывать полимер с поверхностью, точное соотношение таких сомономеров и их природа могут регулироваться для того, чтобы обеспечить получение сополимеров, наиболее пригодных для нанесения их покрытием на поверхность. Таким образом может быть подобрана такая пропорция сомономера, содержащего группу, способную стабильно связывать полимер с поверхностью, которая обеспечила бы эффективную физическую адсорбцию на гидрофобной поверхности в соответствии с количеством функциональных групп на поверхности или обеспечила бы эффективное связывание с помощью ионного взаимодействия с поверхностью.

Точно также соотношение сомономера, содержащего группу с центром постоянного положительного заряда, и разбавителя и-или сшивающего сомономера, может регулировать требуемую биосовместимость, а также физические и механические свойства. Показано, что для получения требуемой комбинации свойств может использоваться более одного типов сомономеров, содержащих группу с центром постоянного положительного заряда, сомономеров, содержащих группу, стабильно связывающую полимер с поверхностью, или сшивающих сомономеров и/или сомономеров-разбавителей.

Аналогично, в полимерах, содержащих остатки мономера, включающего группу с центром постоянного положительного заряда и группу, способную стабильно связывать полимер с поверхностью, природа этих групп позволяет регулировать требуемую биосовместимость, эффективность связывания полимера с поверхностью, а также физические и механические свойства. Если дополнительно используются разбавитель и/или сшивающий мономер, то природа разбавителя и/или сшивающего сомономера и их соотношение также могут регулировать свойства. Кроме того, отмечают, что для получения рассматриваемой комбинации свойств используют более чем один тип мономера, содержащего группу с центром постоянного положительного заряда и группу, стабильно связывающую полимер с поверхностью, и/или более чем один тип разбавителя и/или сшивающего сомономера.

Состав мономера, который подвергается полимеризации с образованием полимера изобретения, включает минимально 0,01%, преимущественно 1%, лучше 5% весовых, мономера или мономеров, содержащих группу с центром постоянного положительного заряда, и максимально 99,9%, преимущественно 99%, наиболее вероятно 95% весовых другого мономера или мономеров. Таким другим мономером

или мономерами могут быть мономер или мономеры, содержащие группу, стабильно связывающую полимер с поверхностью, мономер или мономеры-разбавители и/или сшивающий мономер или мономеры.

Состав мономера, кроме того, включает минимально 0,01%, преимущественно 1%, более вероятно 5% весовых мономера или мономеров, содержащих группу, способную стабильно связывать полимер с поверхностью и максимально 99,9%, преимущественно 99%, наиболее вероятно 95% весовых другого мономера или мономеров. Такими другими мономерами могут быть мономеры, содержащие группу с постоянным положительным зарядом, мономеры-разбавители и/или сшивающие мономеры.

Отмечают, что если хотя бы некоторые из мономеров, содержащих группу с центром постоянного положительного заряда, содержат также группу, способную стабильно связывать полимер с поверхностью, то соотношение содержания обоих этих групп в полимере обеспечивается соотношением этих групп в этом мономере. В таких случаях полимер может быть гомополимером мономера, содержащего обе эти группы.

Если полимер связывается с поверхностью физической адсорбцией, то наиболее предпочтительный состав мономера включает не более 95%, преимущественно не более 90%, лучше не более 80% весовых мономера или мономеров, содержащих алкильный, фторалкильный или силоксановый заместитель, который способен связывать полимер с поверхностью физической адсорбцией и который не содержит группы с центром постоянного положительного заряда, и сбалансированный состав мономера или мономеров, содержащих группу с центром постоянного положительного заряда, мономер или мономеры - разбавители и/или сшивающий мономер или мономеры. Такой состав обычно включает до 50% весовых сомономера или сомономеров-разбавителей. Если присутствуют сомономер-разбавитель, то он составляет по крайней мере 1%, преимущественно 5% весовых от общего состава сомономеров. Если присутствуют сшивающие сомономеры, то они составляют, как правило, от 0,1% до 20% весовых от общего состава сомономеров.

Если различные сомономеры обеспечивают центр постоянного положительного заряда и физическую адсорбцию, то вероятное молярное соотношение в сополимере остатков сомономера с центром постоянного положительного заряда к остаткам сомономера, содержащего алкильный, фторалкильный или силоксановый заместитель, способный связывать полимер с поверхностью физической адсорбцией, составляет от 5:95 до 80:20, преимущественно от 10:90 до 50:50. Кроме того, сополимер, вероятно, включает от 5 до 50%, преимущественно от 10 до 25% мольных, остатков мономера-разбавителя и/или от 0,1 до 20%, преимущественно от 1 до 10% мольных, остатков сшивающего сомономера, причем, если присутствуют остатки и разбавителя, и сшивающего мономера, то они не превышают в сумме 50%, преимущественно 35% мольных.

Если полимер связывается с поверхностью ковалентно, то наиболее вероятный состав мономеров включает не более 25%, преимущественно до 20% и лучше до 15% весовых мономера или мономеров, содержащих группу, способную ковалентно связывать полимер с поверхностью, и который не включает группу с центром постоянного положительного заряда, и сбалансированный состав мономера или мономеров, содержащих группу с центром постоянного положительного заряда и возможно мономер или мономеров-разбавителей.

Такой состав обычно включает до 95%, преимущественно 90% весовых сомономера или сомономеров-разбавителей. Если присутствует сомономер-разбавитель, то предпочтительно он составляет по крайней мере 5%, преимущественно 10% весовых, от общего состава мономеров.

Вероятное молярное соотношение в сополимере остатков сомономеров, имеющих центр постоянного положительного заряда, к остаткам сомономеров, содержащих реакционноспособную группу, ковалентно связывающую полимер с поверхностью, составляет от 5:95 до 95:5, преимущественно от 50:50 до 90:10. Кроме того, сополимер, вероятно, включает от 5 до 50%, преимущественно от 10 до 25% мольных, остатков мономера-разбавителя и/или от 0,1 до 20%, преимущественно от 1 до 10% мольных, остатков сшивающего сомономера, при условии, что если присутствуют остатки и разбавители, и сшивающего сомономера, они не превышают в комбинации 50%, преимущественно 35% мольных.

Если полимер связывается с поверхностью ионным взаимодействием, то вероятное молярное соотношение в сополимере остатков сомономера с центром постоянного положительного заряда к остаткам сомономера, содержащего ионную группу, связывающую полимер с поверхностью ионным взаимодействием, составляет от 5:95 к 95:5, преимущественно от 50:50 до 90:10. Дополнительно, сополимер преимущественно включает от 5 до 50%, наиболее вероятно от 10 до 25% мольных, остатков мономера-разбавителя и/или от 0,1 до 20%, наиболее вероятно от 1 до 10% мольных, остатков сшивающего сомономера, при условии, что если присутствуют остатки и разбавители, и сшивающего сомономера, они не превышают в комбинации 50%, преимущественно 35% мольных.

Кроме того, состав мономеров или сомономеров может включать дополнительные компоненты, такие как инициаторы полимеризации, регулятор степени полимеризации, кислота, основание, поверхностно-активное вещество, эмульгатор или катализатор обычного типа, в количестве от 0,1 до 5%, обычно от 0,2 до 3%, преимущественно около 0,5% весовых каждого относительно к общему весу мономеров.

В качестве дополнительной характеристики настоящего изобретения приводится способ получения биосовместимых поверхностей, который включает нанесение полимерного покрытия на поверхность согласно данному изобретению. В зависимости от природы групп в полимере, способных связывать полимер с поверхностью, полимерное покрытие может наноситься на различные типы поверхностей.

Особенно пригодны для покрытия гидрофобных поверхностей, т.е. поверхностей из полиэтилена, полипропилена и политетрафторэтилена, полимеры, содержащие остатки мономеров, включающих алкильные, фторалкильные или силоксановые группы, способные связывать полимер с поверхностью физической сорбцией. Наиболее успешно для покрытия поверхностей из политетрафторэтилена используют фторсодержащие полимеры.

Гидрофильные поверхности могут превращаться в гидрофобные, и на них могут наноситься полимерные покрытия известными методами (смотри, например "Chemical Reactions of Polymers" Ed. E.M. Fettes, 1964, Interscience, London).

Обработка таким полимером обычно выполняется покрытием поверхности раствором, дисперсией (включая микродисперсию) полимера, обычно в спирте, воде, органическом или неорганическом растворителе или их смеси, например метанол, этанол, дихлорметан или фреон. Обработка обычно выполняется при комнатной или повышенной температуре, такой как от 5 до 60^oC.

В одном специфическом воплощении изобретения сополимер наносят на поверхность в форме микродисперсии, например микроэмульсии.

Если полимер включает остатки мономера, содержащего сшивающие группы, он может сшиваться после нанесения покрытия на поверхность с помощью известного метода сшивания сшивающих групп. Сшивание может проводиться, например, термически, с использованием актиничного облучения, изменением pH с использованием реакционных газов, например аммиака, с помощью применения дифункциональных добавок или химического активирования, например с помощью известных методов, описанных в "Methods in Enzymology, volume 135, Immobilised Enzymes and Cells, part B", Ed K. Mosbach, Academic Press Inc., New York, 1987.

Это активирование может выполняться при сухом покрытии, в случае термического метода или при обработке газом. Или же для случаев, когда необходимо изменение pH или покрываемом материале в растворе, который не удаляют при покрытии.

Особенно пригодны для обработки полимерами изобретения, содержащими мономер, включающий группу, способную ковалентно связывать полимер с поверхностью, поверхности, имеющие функциональные группы, такие как гидроксил, карбоксил или аминогруппы. Если необходимо, то поверхность субстрата до обработки может дополнительно снабжаться функциональными группами. Функциональные группы необходимо вводить на поверхность, которая их не имеет, перед обработкой полимером. Данный процесс может выполняться по известным методикам травления или синтезирования производных, например плазменный разряд, который вводит соответствующую функциональность поверхности (смотри, например, "Chemical Reaction of Polymers" Ed. E.M. Fettes, 1964, Interscience, London).

В некоторых случаях также необходимо активировать функциональные группы на поверхности субстрата и/или реакционные группы полимера изобретения. Это может быть достигнуто известными способами с использованием известных активирующих агентов, например карбодиимида, такого как 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид. Другими подходящими активирующими агентами являются представленные в "Methods in Enzymology", упомянутые выше. Показано, что соответствующие методы активации групп в полимере могут также использоваться для присоединения таких частей, как лиганды, к полимеру в процессе нанесения покрытия на субстрат.

Обработка таким полимером, как правило, выполняется обработкой поверхности раствором полимера, преимущественно спиртовым, водно-спиртовым или водным раствором. Обработка, как правило, выполняется при температуре от -5 до 50^o, в течение от 0,1 до 24 часов и при pH от 2 до 13.

Для обработки полимерами настоящего изобретения, содержащими остатки мономеров, имеющих группу, связывающую полимер с поверхностью ионным взаимодействием, наиболее всего подходят поверхности, имеющие ионные группы, такие как карбоксильные, сульфонатные, фосфатные, аммонийные или фосфониевые.

Если необходимо, то поверхность субстрата до обработки может быть дополнительно снабжена функциональными группами. На поверхности, которые не имеют ионных групп, необходимо эти группы ввести перед обработкой их полимером. Этот процесс может выполняться по известным методикам травления или получения производных, например с помощью плазменного разряда, который вводит соответствующую функциональность поверхности (смотри, например "Chemical Reaction of Polymers" Ed. E.M. Fettes, 1964, Interscience, London).

Обработка таким полимером, как правило, выполняется обработкой поверхности раствором полимера, преимущественно спиртовым, водно-спиртовым или водным раствором. Обработка наиболее вероятно проводится при температуре от -5 до 50^oC, в течение от 0,1 до 24 часов и при pH от 2 до 13.

Полимеры изобретения могут наноситься на материалы с помощью известных методов, таких как нанесение покрытия погружением, нанесение покрытия распылением, нанесение покрытия центрифугированием.

Материалы, на поверхность которых согласно данному изобретению наносится покрытие, могут использоваться в качестве конструктивного материала для имплантатов или протезов, для человека или животных, особенно, если эти имплантаты или протезы находятся в прямом физическом контакте с кровью и если требуется обеспечить биосовместимость и особенно гемосовместимость, например клапаны сердца. Материалы также могут использоваться при создании мембран и других устройств, имеющих контакт с кровью или другими биологическими жидкостями, например в устройствах, представляющих собой искусственные сердце, легкие, почки.

Кроме того, полимеры изобретения могут использоваться для покрытия материалов, применяющихся в устройствах и приборах, лабораторном оборудовании, использующихся при работе с биологическими жидкостями, например разделительные мембраны и другие. Особенно материалы изобретения пригодны для использования их для модификации свойств поверхности мембран для биофильтрации в биореакторах и ферментативных системах, если эти мембраны имеют прямой контакт с комплексными биологическими растворами, содержащими, например, протеины, полисахариды, жиры и даже целые клетки. Полимеры изобретения особенно пригодны для снижения засоренности мембран компонентами использующегося раствора.

Если полимеры настоящего изобретения используются для покрытия поверхности материала, который затем применяют при создании покрытия конечных устройств, то необходимо проводить специальную стадию, которая позволила бы предохранить покрытия от разрушения и сохранить эффективность покрытия вплоть до получения конечного устройства.

Кроме того, полимеры настоящего изобретения могут использоваться для нанесения покрытия на имплантаты, протезы, контактные линзы, внутриглазные линзы и другие устройства, на которые наносят полимерное покрытие согласно настоящему изобретению для усиления их биосовместимости.

Таким образом, изобретение обеспечивает устройства поверхностью с полимерным покрытием.

Чертеж сравнивает микрографии сканирующего электронного микроскопа полимидных поверхностей, обработанных и не обработанных сополимером изобретения и затем контактирующих с кровью. Фиг. 1 (а) показывает микрографию сканирующего электронного микроскопа (1200х) необработанной поли(имидной) без субслоя пластины. Фиг. 1 (б) показывает микрографию сканирующего электронного микроскопа (900х) пластины поли(акриловой кислоты) с субслоем из поли(имида), обработанного поли[2-(метакрилоилоксиэтил)-2-(триметиламмоний) этилфосфат-со-2-аминометакрилат] (9:1) в соответствии с примером 8.

Примеры

Следующие методы анализа использовались для оценки полимерного покрытия данного изобретения.

Адсорбция протеинов с использованием ферментативного иммуноанализа.

Данный метод определяет адсорбцию поверхностного фиброногена человека. Метод может быть быстро модифицирован для определения адсорбции других протеинов.

Диски (7 мм в диаметре) необработанного материала (как контроль) и обработанного полимером материала, как описано ниже, готовили, промывали фосфатным солевым буфером, по крайней мере 10 минут, в углублениях микроплат. Образцы инкубировали с плазмой человека (300 мкл) в течение 10 минут и затем промывали 3 раза фосфатным солевым буфером. Каждый из тестируемых образцов и каждый из контрольных образцов обрабатывали в течение 30 минут антителами, специфичными по фиброногену человека (300 мкл) и затем 3 раза промывали фосфатным солевым буфером. В качестве контроля неспецифического связывания антител с образцами каждый образец также инкубировали в течение 30 минут с неспецифическим антителом (300 мкл). Конъюгат пероксидазы хрена и вторичного антитела, специфичного к первому антителу (300 мкл), прибавляли и к тестируемым образцам, и к контролю, инкубировали 30 минут, промывали каждую тестируемую пробу и контроль, переносили на новые микроплаты, прибавляли раствор 2,2-азино-бис(3-этил-бензтиазолин-6-сульфоновой кислоты (АБТС) в фосфатно-цитратном буфере (300 мкл, 0,6 мг/л), реакцию проводили 10 минут. Затем аликвотную часть смеси (200 мкл) удаляли, добавляли к раствору лимонной кислоты и азида натрия в дистиллированной воде (20 мкл, 0,21 г/мл и 2 мг/л соответственно). Оптическую плотность растворов измеряли автоматизированным прибором Техгена при 650 нм с использованием в качестве стандарта раствора АБТС.

По альтернативной методике каждую пробу помещали в углубления новых микроплат, обрабатывали раствором о-фенилендиамина (ФДА) в фосфатно-цитратном буфере (300 мкл, 0,4 мг/мл) вместо раствора АБТС и проводили реакцию 10 минут. Затем из каждого углубления отбирали аликвотную часть смеси (200 мкл), измеряли прибором Техгена оптическую плотность раствора при 450 нм, в качестве стандарта использовали раствор ФДА.

Изучение активации частичек

Пробы крови собирали методом двойного шприца у здоровых взрослых добровольцев, причем первые 5 мл крови отбрасывали. Кровь помещали в пластиковые пробирки в раствор тринатрий цитрата (32 г/л) в соотношении 9 объемов крови к 1 объему цитрата. Пробы выдерживали до использования при комнатной температуре, перемешивали спиральной мешалкой.

Диски (7 мм в диаметре) из необработанного материала в качестве контроля и из материала, обработанного полимером, как описано ниже, готовили и помещали в углублении микроплат. Пробы инкубировали в течение 30 минут с целой свежей кровью с цитратом (200 мкл) на ротационном смесителе, затем промывали 4 раза фосфатным солевым буфером. Активацию частичек измеряли патентованным методом [Lindon. J. N. et al. , Blood, 68, 355 (1986) and British Patent Application N 91-25721.2].

По альтернативной методике половину тестированной пробы инкубировали с кровью с цитратом (200 мкл) и остаток инкубировали в течение 30 минут с этилендиаминотетрауксусной кислотой (ЭДТУ) обработанной кровью на фазовом вибраторе, промывали 4 раза фосфатным солевым буфером. Активацию частичек измеряли описанным выше способом для обнаружения протеионов ферментативным иммуноанализом с использованием антител против GMP140 для обнаружения присутствия маркера активации частичек на поверхности биоматериала. В присутствии ЭДТУ, которая экстрагирует кальций из внутренних частичек, активация ингибируется так, что инкубация с ЭДТУ-обработанной кровью действует как неспецифический контроль для активации, устраняя необходимость в инкубации с неспецифическим антителом.

Анализ связывания C-реакционных протеинов (СРП)

C-реакционный протеин представляет собой протеин, который специфически связывает изолированные аммоний фосфатные эфирные группы, например фосфорилхолин, который присоединяется к поверхности.

Диски (7 мм в диаметре) из необработанного материала и материала, обработанного полимером, как описано ниже, готовили, промывали HEPES-буферным солевым (HБС) раствором в течение 10 минут в углублениях микроплат. Пробы инкубировали в течение 45 минут в протеиновом растворе, содержащем альбумин бычьей сыворотки (АБС) (40 мг/мл) и СРП (0,012 мг/мл) в HБС и хлорид кальция (1 мМ). Параллельно идентичные образцы (с покрытием и без) инкубировали или в АБС/Ca²⁺ растворе без СРП, в АБС/СРП/Ca²⁺ растворе в присутствии растворимого фосфорилхолина (1,5 мг/мл), или в АБС/СРП растворе, содержащем ЭДТУ (20 мМ), лучше, чем хлорид кальция.

После инкубации все образцы промывали 3 раза фосфатным солевым буфером, инкубировали 1 час в Г 300 мкл конъюгата коммерчески доступного антитела анти-СРП с пероксидазой хрена; в разбавлении 1:100, промывали 3 раза фосфатным солевым буфером и помещали на новые микроплаты и добавляли раствор ФДА (0,4 мг/мл) в фосфат-цитратном буфере. Реакцию проводили 10 минут. Затем аликвотную часть смеси (200 мкл) из каждого углубления переносили в новые углубления, измеряли оптическую плотность раствора прибором Техгена при 450 нм с использованием в качестве стандарта ФДА раствор.

Положительный контроль, содержащий изолированные группы фосфорилхолина, получают с использованием агарозы, иммобилизованной п-аминофенилфосфарилхолином. Специфичность СРП-связывания может быть показана ингибированием фосфорилхолина и зависимостью от присутствия кальция.

Пример 1

Получение поли [внутренней соли 2-(метакрилоилоксиэтил)-2"-(триметиламмоний)этилфосфата и додецилметакрилата] (1:2).

2-(Метакрилоилоксиэтил)-2"-(триметиламмоний)этилфосфата (5,0 г, 0,0170 моль) и н-додецилметакрилата (8,55 г, 0,0340 моль) растворяли в смеси метанол/ТГФ (140 мл, 5:9). Раствор перемешивали (250 оборотов/минуту) при 23^oC в атмосфере азота (50 мл/мин) в течение 30 минут, добавляли 0,17 г, 1,02 ммоль 2,2"-азо-бис(2-метилпропионитрил) (0,17 г, 1,02 ммоль), уменьшали поток азота до 10 мл/мин, повышали температуру до 60^oС, выдерживали в этих условиях 16 часов.

Смесь охлаждали, фильтровали в вакууме. Фильтрат собирали и полимер высаживали добавлением по каплям ацетона (1,2 л).

Полимер выделяли фильтрацией в вакууме в атмосфере азота, сушили при уменьшенном давлении в течение ночи при комнатной температуре. Полученный полимер (9,5 г, 70%) - мелкозернистый белый порошок.

По альтернативной методике 2-(метакрилоилоксиэтил)-2"-(триметиламмоний)этилфосфат (12,06 г, 0,0409 моль) и н-додецилметакрилат (20,52 г, 0,0808 моль) растворяли в пропаноле (215 мл) и этилацетате (85 мл). Раствор перемешивали (250 оборотов/минут) при 23^oC при потоке азота (50 мл/мин) в течение 30 минут, добавляли 2,2"-азо-бис-(2-метилпропионитрила) (0,0645 г, 0,39 ммоль), поток азота уменьшали до 10 мл/мин, температуру повышали до 60^oC. Эти условия выдерживали в течение 40 часов.

Смесь охлаждали, фильтровали в вакууме. Фильтрат упаривали на роторном испарителе, растворяли в дихлорметане (120 мл) и метаноле (10 мл). Полимер выделяли из этой смеси осаждением в ацетоне (2500 мл), фильтровали в вакууме и сушили, полимер повторно растворяли в дихлорметане (100 мл) и метаноле (30 мл) и выделяли, как описано выше.

Конечный полимер получали с 70-80% выходом, он представлял собой белый порошок.

ЯМР (200 МГц, д. ppm CD₃OD/CDCl₃) 4,2-4,4 (д), 3,8-4,2 (д), 3,6-3,8 (д), 3,3 (с), 1,8-2,2 (д), 1,5-1,8 (д), 1,2-1,5(с), 0,8-1,0 (с).

ИК (см^-1, KBr, диск.) 3430, 2929, 2854, 1732, 1469, 1246, 1156, 1089, 968, 788.

Элементный анализ

Теоретический: C 64,5; H 9,9; N 1,8; P 3,9.

Полученный: C 59,0; H 10,0; N 1,8; P 3,9.

Полимер имеет относительную вязкость в этаноле:хлороформ (50:50) при 25^oC - 1,130,02 (когда получают с использованием метанола:ТГФ как растворитель) и 1,260,02 (когда получают с использованием пропан-2-ола:этилацетат как растворитель).

Пример 2

Получение покрытия полиэтиленовой полоски полимером поли[2-(метакрилоилоксиэтил)-2-(триметиламмоний)этилфосфата и н-додецилметакрилата] (1:2).

Полиэтиленовую полоску промывали этанолом, сушили на воздухе. Поли[2-(метакрилоилоксиэтил)-2"-(триметиламмоний)этилфосфата и н-додецилметакрилата] (1: 2) (50 кг) растворяли в этаноле/хлороформе (5 мл, 40:1) и полиэтилен на первой стадии нанесения покрытия окунанием протягивали медленно через раствор. Покрытую таким образом полоску сушили в свободной от пыли атмосфере при комнатной температуре.

Обработанный полиэтилен показал 65% снижение абсорбции протеина в сравнении с необработанным материалом и 83% уменьшение в активации частичек (определяли с использованием анализа of Lindon и других) в сравнении с необработанным материалом.

Анализ связывания C-реакционных протеионов показал, что связывания СРП на обработанной полиэтиленовой поверхности нет. В противоположность, СРП связывание наблюдали для положительного контроля. Специфичность такого СРП связывания показана с помощью того, что зафиксированы ингибирование фосфорилхолином и зависимость от присутствия кальция.

Пример 3

Аналогичным способом, описанным в примере 2, проводили нанесение покрытия из поли[2-(метакрилоилоксиэтил)-2"-(триметиламмоний)этилфосфата и н-додецилметакрилата] (1:2) на образцы из стали и ПВХ.

Описанный выше ферментативный иммуноанализ показал, что обработанные образцы стали по сравнению с необработанными уменьшали адсорбцию протеионов на 80% и обработанные образцы ПВХ показали снижение адсорбции протеионов на 70% в сравнении с необработанными.

Последующее проведение ферментативного иммуноанализа показало, что образцы из нержавеющей стали с полимерным покрытием по сравнению с необработанным материалом снижали адсорбцию протеинов на 84%, а проведение описанного выше анализа активации частичек с использованием анти-GMP140 установило, что образцы из нержавеющей стали снижали на 95% активацию частичек в сравнении с необработанным материалом. Образцы из ПВХ с полимерным покрытием показали снижение адсорбции протеинов на 87% и уменьшение активации частичек на 100% в сравнении с необработанным материалом.

Пример 4

Получение поли[внутренней соли 2-(метакрилоилоксиэтил)-2"-(триметиламмоний)этилфосфата и н-додецилметакрила] (1:4).

2-(Метакрилоилоксиэтил)-2-(триметиламмоний)этилфосфат (10,77 г, 0,0339 моль) и н-додецилметакрилат (35,56 г, 0,1400 моль) растворяли в пропан-2-оле (200 мл) и этилацетате (200 мл). Раствор перемешивали (250 оборотов/минуту) при 23^oC в потоке азота (50 мл/мин) в течение 30 минут, добавляли 2,2-азо-бис-(2-метил-пропионитрил) (0,0886 г, 0,54 моль) поток азота снижали до 10 мл/мин, температуру реакции повышали до 60^oC. Эти условия выдерживали в течение 40 часов.

Смесь охлаждали, фильтровали в вакууме. Фильтрат упаривали на роторном испарителе, растворяли в дихлорметане (130 мл). Полимер выделяли из этой смеси высаживанием в ацетоне (500 мл) фильтровали в вакууме и сушили. Полимер повторно растворяли в дихлорметане (120 мл) и метаноле (10 мл) и выделяли, как показано выше.

Конечный полимер, полученный с 70-80% выходом, представляет собой белое твердое вещество.

ЯМР (200 МГц, д. ppm CD₃OD/CDCl₃) 4,2-4,4 (д), 3,8-4,2 (д), 3,6-3,8 (д), 3,3 (с), 1,8-2,2 (д), 1,5-1,8 (д), 1,2-1,5 (с), 0,8-1,0 (с).

ИК (см^-1, KBr диск. ) 3430, 2929, 2854, 1732, 1469, 1246, 1156, 1089, 968, 788.

Элементный анализ

Теоретический: C 68,9; H 10,5; N 1,1; P 2,4.

Полученный: C 65,5; H 10,8; N 1,1; P 2,4.

Полимер имел относительную вязкость в этаноле:хлороформ (50:50) при 25^oC 1,260,02.

На образцы полиэтилена, стали и ПВХ наносили полимерные покрытия с использованием методов, описанных в примерах 2 и 3. Ферментативный иммуноанализ показал, что для стали наблюдали больше, чем 80% сокращения адсорбции протеинов, для ПВХ - больше, чем 70%.

Образцы из нержавеющей стали с полимерным покрытием показали сокращение адсорбции протеинов на 80% (определяли ферментативным иммуноанализом, как описано выше) и сокращение на 95% активации частичек (определяли анализом активации частичек, описанным выше с использованием анти- MP140) по сравнению с необработанным материалом. Образцы из ПВХ с полимерным покрытием обеспечивали по сравнению с необработанным материалом сокращение адсорбции протеионов на 70% и активации частичек на 100%.

Пример 5

Получение поли[внутренней соли 20(метакрилоилоксиэтил)-2"-(триметиламмоний)этилфосфата и 1H, 1H,2H,2H-гептадекафтордецилметакрилата] (2:1)

2-(Метакрилоилоксиэтил)-2"-(триметиламмоний)фосфат (1,0 г, 0,0034 моль) и 1H,1H,2H,2H-гептадекафтордецилметакрилат (0,90 г, 0,0017 моль) растворяли в метаноле (10 мл) т и тетрагидрофуране (10 мл). Раствор перемешивали (250 оборотов/минуту) при 23^oC в потоке азота (50 мл/мин) в течение 30 минут, добавляли 2,2"-азо-бис-(2-метилпропионитрил) (0,0167 г, 0,10 ммоль), поток азота снижали до 10 мл/мин, температуру реакции повышали до 60^oC. Эти условия выдерживали в течение 16 часов.

Смесь охлаждали, фильтровали в вакууме, фильтрат упаривали досуха на роторном испарителе, остаток растворяли в дихлорметане (10 мл) и метаноле (10 мл). Полимер выделяли из смеси высаживанием в ацетоне (500 мл), фильтруют в вакууме и сушат. Полимер повторно растворяли в дихлорметане (10 мл) и метаноле (10 мл) и выделяли, как показано выше. Конечный полимер, полученный с выходом 70-80%, представлял собой белый порошок.

ЯМР (200 МГц, д. ppm CD₃OD/CDCl₃) 4,2-4,0 (д), 3,8-4,2 (д), 3,6-3,8 (д), 3,3 (с), 2,4-2,7 (д), 2,2-1,7 (д), 1,2-1,5 (д), 0,8-1,0 (д).

Полимер использовали для нанесения покрытия на мембрану из поливинилиденфторида для микрофильтрации. Полученная мембрана с полимерным покрытием показала очень небольшое изменение скорости течения для альбумина бычьей сыворотки и очень небольшое загрязнение протеинами. Изменение скорости течения в случае обработанных мембран составляло от 6000 до 5000 л/м²/ч в сравнении с необработанными мембранами, для которых снижение скорости течения составляло от 5000 до 500 л/м²/ч. Оба измерения выполняли в течение двухчасового периода.

Пример 6

Получение поли[внутренней соли 2-(метакрилоилокситил)-2"-триметиламмоний)этилфосфата и н-гексадецил метакрилата] (1:2)

2-(Метакрилоилоксиэтил)-2-(триметиламмоний)этилфосфат (2,00 г, 6,78 ммоль) и н-гексадецилметакрилат (4,21 г, 0,0136 ммоль) растворяли в пропан-2-оле (35,5 мл) и этилацетате (14,5 мл). Раствор перемешивали (250 оборотов/минуту) при 23^oC в потоке азота (50 мл/мин) в течение 30 минут, добавляли 2,2"-азобис-(2-метилпропионитрил) (0,0168 г, 0,10 ммоль), уменьшали скорость потока азота до 10 мл/мин, увеличивали температуру реакции до 60^oC. Эти условия выдерживали в течение 40 часов.

Смесь охлаждали, фильтровали в вакууме. Фильтрат упаривали досуха на роторном испарителе, остаток раствора и в дихлорметане (10 мл) и метаноле (10 мл). Полимер выделяли из смеси высаживанием из ацетона (700 мл), фильтровали в вакууме, сушили. Полимер повторно растворяли в дихлорметане (10 мл) и метаноле (10 мл) и выделяли, как описано выше. Конечный полимер, полученный с выходом 40-60%, представлял собой белое твердое вещество.

ЯМР (200 МГц, д. ppm CD₃OD/CDCl₃) 4,2-4,4 (д), 3,8-4,2 (д), 3,6-3,8 (д), 3,3 (с), 1,8-2,2 (д), 1,5-1,8 (д), 1,2-1,5 (с), 0,8-1,0 (с).

ИК (см^-1) KBr диск) 3430, 2929, 2854, 1732, 1469, 1246, 1156, 1089, 968, 788.

Пример 7

Получение поли[внутренней соли 2-(метакрилоилоксиэтил)-2"-(триметиламмоний)этилфосфата и 2-аминоэтилметакрилата] (9:1)

2-(Метакрилоилоксиэтил)-2"-(триметиламмоний)этилфосфат (9,96 г, 0,0335 моль) растворяли в метаноле (10 мл), добавляли 2-аминоэтилметакрилат (0,05571 г, 0,0034 моль) и вносили воду (10 мл). Раствор перемешивали (250 оборотов/минуту) при 22^oC в потоке азота (70 мл/мин) в течение 30 минут, добавляли 2,2-азо-бис-(2-метилпропионитрил) (0,12 г, 0,73 ммоль), снижали скорость потока азота до 9 мл/мин, температуру повышали до 60^oC. Эти условия выдерживали в течение 16 часов.

Смесь охлаждали, помещали в ампулы центрифуги. Образцы центрифугировали в течение 30 минут при 4000 оборотов/минуту. Пробы объединяли, полимер высаживали добавлением по каплям к ацетону (800 мл). Ацетон декантировали от полимера, полимер промывали ацетоном (200 мл). Полимер выделяли фильтрацией в вакууме в атмосфере азота, сушили ночь в вакууме при комнатной температуре.

ИК (см^-1: KBr диск) 3435, 2029, 2096, 1732, 1628, 1245, 1166, 1089, 970.

Пример 8

Обработка пластинок из поли(имида) со субслоем поли(акриловой кислоты) с поли[внутренней соли 2-(метакрилоилоксиэтил)-2-(триметиламмоний)этилфосфата и 2-аминоэтилметакрилата] (9:1)

Полиимидные образцы помещали в плазменную камеру плазменного барабанного устройства для протравливания и откачивали насосом до давления 0,001 мбар, вводили в реактор кислород. Плазму запускали с 90W энергией вперед и приблизительно 0W обратно. Давление составляло приблизительно 0,7 мбар. Плазма включалась на 5 минут, затем генератор высокой частоты (13,56 МГц) выключали на некоторое время, как поток кислорода останавливался. Давление снижалось, задвижка резервуара с акриловой кислотой открывалась и впускала поток мономера в камеру (100% акриловой кислоты). Вакуум уменьшали до 0,3 мбар. Генератор высокой частоты включали с 30W энергией вперед, 0W обратной энергией и выполняли полимеризацию в течение 20 минут. После выключения генератора высокой частоты и закрытия задвижки на резервуаре с акриловой кислотой камера выпаривается в течение 5 минут для удаления всех остатков мономера.

Полиимид со слоем поли(акриловой кислоты) нарезали на 4 кусочка по 1,5 см², промывали дистиллированной водой. Эти кусочки добавляли затем к 1,25% раствору (6,3 мл)а поли[2-(метакрилоилоксиэтил)-2"-(триметиламмоний)этилфосфат и 2-аминоэтилметакрилат)] (9:1), вносили 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (20 г), затем добавляли соляную кислоту (0,5 мл) до pH 5,0 и выдерживали 1 час. Затем образцы удаляли, промывали дистиллированной водой и сушили.

Обнаружение активации частичек на поверхности

Кровь здоровых взрослых добровольцев собирали методом двойного шприца, причем первые 5 мл крови отбрасывали. Кровь помещали в пластиковые пробирки в раствор тринатрий цитрата (32 г/л) в соотношении 9 объемов крови к 1 объему цитрата. Пробы выдерживали до использования при комнатной температуре, перемешивали спиральной мешалкой. Образцы в 1 см² из полиимида с покрытиемм из поли[2-(метакрилоилоксиэтил)-2"-(триметиламмоний)этилфосфата и 2-аминоэтилметакрилата)] (9: 1), нанесенном, как показано выше, и образцы полиимида без покрытия для сравнения помещали в 1 мл свежей цитратной крови, инкубировали в течение 30 минут со спиральной мешалкой при комнатной температуре. Образцы затем промывали фосфатным солевым буфером (ФСБ, pH 7,4) до фиксирования в аликвотной части следующего раствора за 30 минут.

2 мл 25% вес./об. глутарового альдегида

83 мл 0,15 М ФСБ (pH 7,4)

15 мл насыщенной пикриновой кислоты

Пикриновая кислота увеличивает сохранение связанных с липидами протеинов. Образцы снова промывали в ФСБ, дегидратировали 70% и 100% метанолом, обрабатывали ацетоном, сушили на воздухе. Образцы покрывали обрызгиванием платиновыми метками (20 mAmps за 6х30 секунд) и наблюдали при соответствующем увеличении на сканирующем электронном микроскопе.

Активации частичек не наблюдали для образцов с полимерным покрытием, в то время как на необработанных образцах зафиксированы сильные адгезия и агрегация. (см. чертеж). Присутствие полимера на поверхности подтверждали рентгеновской фотоэлектронной спектроскопией. Показано, что обработка полиимида, во-первых, акриловой кислотой для нанесения специального слоя, превышающего поверхность в реакционную, и затем сополимером настоящего изобретения для нанесения покрытия, позволяет в значительной степени удалить гемостатические реакции к полиимиду.

Пример 9

Получение поли[2-(метакрилоилоксиэтил)-2"-(триметиламмоний)этилфосфата и 3-хлор-2-гидроксипропилметакрилата] (1:1)

2-(Метакрилоилоксиэтил)-2"-(триметиламмоний)этилфосфат (7,46 г, 25,3 моль), 3-хлор-2-гидроксилпропилметакрилат (4,51 г, 25,3 моль) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,1048 г, 0,55 ммоль) растворяли в метаноле (101 мл), перемешивали (250 оборотов/минуту) при 23^oC в потоке азота (50 мл/мин) в течение 30 минут, добавляли 2,2"-азо-бис-(2-метилпропионитрил) (0,0843 г, 0,51 ммоль), поток азота уменьшали до 10 мл/мин, температуру реакции повышали до 60^oC. Такие условия выдерживали в течение 16 часов.

Полимер выделяли из смеси высаживанием в ацетоне (1500 мл), фильтровали в вакууме и сушили. Полимер повторно растворяли в метаноле (40 мл) и выделяли, как показано выше, с использованием ацетона (1000 мл).

Конечный полимер, полученный с выходом 62%, представлял собой твердое вещество белого цвета.

ЯМР (200 МГц, д. ppm CD₃OD/CDCl₃) 4,2-4,4 (д), 4,3-4,0 (д), 3,6-3,8 (д), 3,3 (с), 1,6-2,4 (д), 1,0-1,5 (д), 0,7-1,0 (д),

ИК (см^-1, KBr диск) 3416, 2959, 1727, 1655, 1490, 1247, 1165, 1088, 968, 792, 748.

Пример 10

Получение поли[2-(метакрилоилоксиэтил)-2"-(триметиламмоний)этилфосфата и 7-додецинметакрилата] (1:2)

Полимер получали аналогично описанному в примере 4 и 6 методу с использованием 2-(метакрилоилоксиэтил)-2-(триметиламмоний)этилфосфата (8,41 г, 0,0285 моль) и н-додецинметакрилата (14,31 г, 0,0572 моль), растворенных в пропан-2-оле (160 мл) и этилацетате (60 мл).

Конечный полимер, полученный с выходом 35%, представлял собой белый порошок.

ЯМР (100 МГц, д. ppm CD₃OD/CDCl₃) 4,2-4,4 (д), 3,8-4,2 (д), 3,6-3,8 (д), 3,3 (с), 2,25 (с), 1,8-2,2 (д), 1,5-1,8 (д), 1,2-1,5 (с), 0,8-1,0 (с)

ИК (см^-1, KBr диск) 3430, 2929, 2854, 1732, 1469, 1246, 1156, 1089, 968, 788.

Элементный анализ

Теоретический: C 65,1; H 9,0; N 1,8; P 3,9.

Полученный: C 54,9; H 8,5; N 1,9; P 4,4.

Относительная вязкость (хлороформ/этанол 50:50, 30^oC) 1,18.

Полимер может сшиваться гамма-облучением или воздействием УФ света, которые делают полимер не растворимым в дихлорметане/метаноле.

Образцы нержавеющей стали, обработанные полимером, показали сокращение адсорбции протеина 68% (определяли ферментативным иммуноанализом, описанным выше) и сокращение активации частичек 100% (определяли анализом активации частичек, описанном выше, с использованием анти-GMP 140) в сравнении с необработанным материалом. Образцы ПВХ с полимерным покрытием показали сокращение адсорбции протеина 60% в сравнении с необработанным материалом при определении такой же методикой анализа.

Пример 11

Получение поли[2-(акрилоилоксиэтил)-2"-(триметиламмоний)этилфосфата и н-додецилметакрилата] (1:2)

Полимер получали аналогично примерам 4 и 6 с использованием 2-(акрилоилоксиэтил)-2-(триметиламмоний)этилфосфата (3,0 г, 0,0107 моль) и н-додецилметакрилата (5,42 г, 0,0214 моль), растворенных в пропан-2-оле (53 мл) и этилацетате (22 мл).

Конечный полимер, полученный с выходом 58%, представлял собой белое твердое вещество.

ЯМР (100 МГц, д. ppm CD₃OD/CDCl₃) 4,2-4,4 (д), 3,8-4,2 (д), 3,6-3,8 (д), 3,3 (с), 1,8-2,2 (д), 1,5-1,8 (д), 1,2-1,5 (с), 0,8-1,0 (с).

ИК (см^-1, KBr диск) 3430, 2929, 2854, 1732, 1469, 1246, 1156, 1089, 968, 788.

Элементный анализ

Теоретический: C 64,9; H 8,7; N 1,8; P 40,0.

Полученный: C 57,8; H 9,8; N 2,1; P 4,9.

Образцы нержавеющей стали, обработанные полимером, уменьшали адсорбцию протеинов 53% (определяли ферментативным иммуноанализом, описанным выше) и сокращали активацию частичек 100% (определяли анализом активации частичек, описанным выше, с использованием анти-GMP140) в сравнении с необработанным материалом. Образцы ПВХ, обработанные полимером, показали уменьшение адсорбции протеинов 68% и уменьшение в активации частичек 100% в сравнении с необработанным материалом при определении такими же методиками анализа.

Пример 12

Получение поли[2-(метакрилоилоксиэтил)-2"-(триметиламмоний)этилфосфата и н-гексилметакрилата] (1:2)

Полимер получали аналогично примерам 4 и 6 с использованием 2-(метакрилоилоксиэтил)-2"-(триметиламмоний) этилфосфата (2,0 г, 0,0068 ммоль) н-гексилметакрилата (2,31 г, 0,0136 моль), растворенных в пропан-2-оле (35,5 мл) и этилацетате (14,5 мл).

Конечный полимер, полученный с выходом 34%, представлял собой белое твердое вещество.

ЯМР (100 МГц, д, ppm CD₃OD/CDCl₃) 4,2-4,4 (д), 3,8-4,2 (д), 3,6-3,8 (д), 3,3 (с), 1,8-2,2 (д), 1,5-1,8 (д), 1,2-1,5 (с), 0,8-1,0 (с).

ИК (см^-1, KBr диск) 3430, 2929, 2854, 1732, 1469, 1246, 1156, 1089, 968, 788.

Элементный анализ

Теоретический: C 58,8; H 8,8; N 2,2; P 4,9.

Полученный: C 47,3; H 7,9; N 2,6; P 5,8.

Пример 13

Получение поли[2-(метакрилоилоксиэтил)-2"-(триметиламмоний)этилфосфата и н-октадецилметакрилата] (1:2)

Полимер получали аналогично методике примера 5 с использованием 2-(метакрилоилоксиэтил-2"-(триметиламмоний)этилфосфата (3,0 г, 0,0102 моль) и н-октадецилметакрилата (6,90 г, 0,0204 моль), растворенных в метаноле (30 мл) и ТГФ (70 мл). Реакционную смесь выдерживали 40 часов при 60^oC. Полимер выделяли из смеси высаживанием в ацетоне (1200 мл), фильтровали в вакууме и сушили. Конечный полимер, полученный с выходом 55%, переставлял собой белое твердое вещество.

ЯМР (100 МГц, д, ppm CD₃OD/CDCl₃) 4,2-4,4 (д), 3,8-4,2 (д), 3,6-3,8 (д), 3,3 (с), 1,8-2,2 (д), 1,5-1,8 (д), 1,2-1,5 (с), 0,8-1,0 (с).

ИК (см^-1, KBr диск) 3430, 2929, 2854, 1732, 1469, 1246, 1156, 1089, 968, 788.

Пример 14

Получение поли[2-(метакрилоилоксиэтил)-2"-(триметиламмоний)этилфосфата и н-додецилметакрилата и 2-гидроксиэтилметакрилата] (17:75:8)

Полимер получали аналогично примерам 4 и 6 с использованием 2-(метакрилоилоксиэтил)-2-(триметиламмоний)этилфосфата (2,0 г, 0,0068 моль), н-додецилметакрилата (7,65 г, 0,0301 моль) и 2-гидроксиэтилметакрилата (0,42 г, 0,0032 моль), растворенных в пропан-2-оле (70 мл) и этилацетате (30 мл).

Конечный полимер, полученный с выходом 53%, представляет собой белое твердое вещество.

ЯМР (100 МГц, д, ppm CD₃OD/CDCl₃) 4,2-4,4 (д), 3,8-4,2 (д), 3,6-3,8 (д), 3,3 (с), 1,8-2,2 (д), 1,5-1,8 (д), 1,2-1,5 (с), 0,8-1,0 (с).

ИК (см^-1, KBr диск) 3435, 2925, 2860, 1729, 1468, 1243, 1152, 1089, 969, 791.

Готовили раствор для покрытия из поли[2-(метакрилоилоксиэтил)-2"-(триметиламмоний)этилфосфата и н-додецилметакрилата] и 2-гидроксиэтилметакрилата (0,5097 г) в пропан-2-оле (50 мл). Полоску из алюминия промывали пропан-2-олом, гексаном и водой, сушили. Кусочки из алюминиевой полоски (7,5 см²) обрабатывали раствором для покрытия (0,5 мл) с помощью спинового метода со скоростью вращения 1200 оборотов/минуту.

Пример 15

Получение поли[2-(метакрилоилоксиэтил)-2"-(триметиламмоний)этилфосфата и метакриловой кислоты)] (7:3)

Полимер получали аналогично методикам из примеров 4 и 6 с использованием 2-(метакрилоилоксиэтил)-2-(триметиламмоний)этилфосфата (4,44 г, 0,0149 моль) и метакриловой кислоты (0,54 г, 0,0063 моль), растворенных в пропан-2-оле (25 мл) и воде (25 мл). Полимер выделяли высаживанием в ацетоне (500 мл), повторно растворяли в метаноле (50 мл) и выделяли высаживанием в диэтиловом эфире (500 мл).

Конечный полимер, полученный с 30% выходом, представляет собой белое твердое вещество.

ЯМР (100 МГц, д, ppm CD₃OD/CDCl₃) 4,2-4,4 (д), 3,8-4,2 (д), 3,6-3,8 (д), 3,3 (с), 1,8-2,2 (д), 1,5-1,8 (д), 1,2-1,5 (с), 0,8-1,0 (с).

ИК (см^-1, KBr диск) 3430, 2929, 2854, 1732, 1469, 1246, 1156, 1089, 968, 788.

Этот полимер использовали для обработки целлюлозных пленок, которые обрабатывались 2-аминоэтилметакрилатом следующим образом.

Фрагмент целлюлозной мембраны для диализа (4х6 см) помещали в раствор 2-аминопропилметакрилата (3,34 г) и церийаммонийнитрата (0,05 г) в дистиллированной воде (20 мл). Раствор освобождали от кислорода пропусканием N₂ в течение 10 минут, затем резервуар герметизировали и оставляли на 2 часа при комнатной температуре. Образцы целлюлозы затем удаляли из раствора, промывали в дистиллированной воде 24 часа.

Присутствие гидрохлоридаминной части на привитом образце подтверждалось с помощью различного поглощения анионного и катионного красителей (Триптон голубой и метиленовый голубой соответственно).

Полоски обработанной целлюлозы (0,5 см х 2 см) помещали в 10% в/в раствор полимера в воде. Пробы оставляли на 1 час при комнатной температуре, затем промывали в дистиллированной воде (200 мл) 2 часа.

Затем обработанную целлюлозу помещали в раствор кислого молибдата, оставляли на 1 час, удаляли, промывали дистиллированной водой. Присутствие фосфатной группы на образцах подтверждали проявлением голубого цвета.

Пример 16

Получение поли[2-(метакрилоилоксиэтил)-2"-(триметиламмоний)этилфосфата и (2-метакрилоилоксиэтил)триметиламмоний хлорида] (7:3)

2-(Метакрилоилоксиэтил-2"-(триметиламмоний)этилфосфат (4,45 г, 0,0151 моль), 2-метакрилоилоксиэтилтриаммонийхлорид (1,96 г 75%-ого водного раствора, 0,0071 моль) растворяли в этаноле (50 мл). Раствор перемешивали (250 оборотов/минуту) при 23^oC в потоке азота (50 мл/мин) в течение 30 минут, добавляли 2,2"-азо-бис(2-метилпропионитрил) (0,02 г, 0,122 ммоль), уменьшали скорость потока азота до 10 мл/мин, температуру реакции повышали до 60^oC. Эти условия выдерживали 40 часов. Смесь охлаждали, фильтровали в вакууме. Полимер выделяли из смеси высаживанием в диэтиловом эфире (500 мл), фильтровали и сушили.

Конечный полимер, полученный с 68% выходом, представляет собой белое твердое вещество.

ЯМР (100 МГц, д, ppm CD₃OD/CDCl₃) 4,2-4,4 (д), 3,8-4,2 (д), 3,6-3,8 (д), 3,3 (с), 1,8-2,2 (д), 1,5-1,8 (д), 1,2-1,5 (с), 0,8-1,0 (с).

ИК (см^-1, KBr диск) 3430, 2929, 2854, 1732, 1469, 1246, 1156, 1089, 968, 788.

Полимер использовали для обработки целлюлозной пленки, которая обрабатывалась с калиевой солью 3-сульфопропилметакрилата с помощью метода, описанного в примере 15, но с применением калиевой соли 3-сульфопропилметакрилата (4,92 г) лучше, чем с применением 2-аминопропилметакрилата.

Присутствие сульфонатной части на привитом образце обнаруживалось с помощью различного поглощения анионного и катионного красителей (Триптона голубого и метилена голубого соответственно).

Полоски обработанной целлюлозы (0,5 см х 2 см) обрабатывали 10% в/в раствором полимера в воде по способу, аналогичному описанному в примере 15, и присутствие фосфатной группы определялось таким же путем.

Пример 17

Получение поли[2-(метакрилоилоксиэтил)-2"-(триметиламмоний)этилфосфата и н-додецилметакрилата] (14:86)

Полимер получали аналогично методу, представленному в примере 1, с использованием смеси сомономеров из 2-(метакрилоилоксиэтил)-2-(триметиламмоний)этилфосфата и н-додецилметакрилата в молярном соотношении 14:86, в качестве растворителя применяли пропан-2-ол/этилацетат.

На ПВХ субстрат наносили покрытие из полимера с использованием метода, описанного в примере 3.

Сравнительный пример

Адсорбцию фибриногена и связывание C-реакционного протеина на ПХВ субстрате с покрытием из полимеров данного изобретения, полученных в примерах 3 и 7, сравнивали с аналогичными характеристиками для сополимеров 2-(метакрилоилоксиэтил)-2-(триметиламмоний)этилфосфата и бутилметакрилата и в молярном соотношении 1:2 (сравнение А), и в соотношении 14:86 (сравнение Б).

Сополимеры сравнения готовили аналогично методу из примера 1, покрытие на ПВХ субстрате получали с использованием метода, описанного в примере 3. Все сополимеры получали по методике, описанной в примере 1, с применением в качестве растворителя пропан-2-ол/этилацетата. Результаты приведены в таблице, приведенной в конце описания.

Результаты получали с использованием методик, описанных выше, после инкубации в ФСБ в течение 24 часов. Значение адсорбции фибриногена выражались как процент снижения оптической плотности в сравнении с необработанным поливинилиденхлоридом. Величина C-реакционных протеинов выражалась как спектральная поглощательная способность, свойственная C-реакционным протеинам; положительный контроль показал Связывание СРП. Индекс протеина представляет собой соотношение связывания C-реакционных протеинов к адсорбции фибриногена.

Эти результаты показали, что для того, чтобы получить хорошее снижение адсорбции протеина при использовании сополимеров, содержащих бутилметакрилат, должно быть достигнуто высокое связывание C-реакционных протеинов.

В противоположность, при использовании мономеров с более длинными алкильными цепочками получали хорошее снижение адсорбции протеинов и низкое связывание C-реакционных протеинов, так же как и хорошую адгезию к субстрату и низкую степень сшивания в водных средах.

Сополимеры, содержащие сомономеры с короткими алкильными цепочками до 4 атомов углерода в качестве потенциальных адсорбирующих групп, например бутилметакрилат, в меньших молярных пропорциях, проявляли плохую адгезию к гидрофобным поверхностям и высокую степень сшивания в водных средах, которая делает их непригодными для нанесения в качестве покрытия.

Пример 18

Полимеры из примеров 1 и 4 наносили на трубки из ПВХ, и их работа оценивалась в выносных системах искусственных органов, например сердца, с использованием в качестве модели теленка. Пробы крови прокачивали через систему при физиологической температуре в отсутствие антикоагулянта со скоростью 3,5 л/мин. В процессе экспериментов измеряли параметры циркулирующей крови.

Фактически все тестируемые параметры показали, что присутствие системы выносных трубок с покрытием имело меньшее влияние или не влияло на параметры крови и физиологические функции животных (обычно проводили три идентичных опыта последовательно по одному в день, результаты воспроизводимы при смене экспериментальных животных).

В сравнении с описанным выше экспериментом система выносных трубок без полимерного покрытия не могла удовлетворительно работать в течение 6 часов без использования антикоагулянта. Кроме того, неблагоприятно сказываются на параметрах крови за короткий период времени.

Результаты тестов адсорбции протеинов и макроскопические наблюдения различных фрагментов выносной системы трубок показали, что оба покрытия работали по крайней мере так же, как и гепаринизированные трубки, и что в частях системы с высокой турбулентностью потока крови образовывались небольшие сгустки крови.

Исходные для примера 1

Получение внутренней соли 2-(метакрилоилоксиэтил)-2"-(триметиламмоний)этилфосфата

Метод получения приведен на реакционной схеме А, которая следует.

а) 2-Хлор-1,3-диоксафосфолан (1)

В колбу, снабженную капельной воронкой с компенсатором давления, обратным холодильником с предохранительной трубкой с CaCl₂ и магнитной мешалкой, помещали раствор треххлористого фосфора (220 мл, 346,3 г, 2,52 моль) в дихлорметане (500 мл), добавляли по каплям этиленгликоль (139 мл, 154,7 г, 2,49 моль) со скоростью, обеспечивающей не слишком интенсивное выделение HCl. Затем устанавливали холодильник для перегонки и отгоняли при атмосферном давлении дихлорметан. При достижении температуры дистиллята 60^oC начинали вакуумную перегонку на водоструйном насосе. При перегонке получали 2-хлор-1,3-диоксафосфолан (158 мл, 224,5 г, 71,3%) как бесцветную подвижную жидкость (которая дымит на воздухе), т. кип. 40^oC/21 мм рт.ст. [для сравнения 45,5-47^oC/20 мм рт. ст. Lucas et al. J. Am. Chem. Soc. 72, 5491, (1950)].

ИК - (см^-1, в тонкой пленке) 2980, 2905, 1470, 1210, 1005, 930, 813, 770.

б) 2-Хлор-2-оксо-1,3,2-диоксафосфолан (2)

В колбу, снабженную магнитной мешалкой, обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой и барботером для пропускания газа, помещали раствор 2-хлор-1,3,2-диоксафосфолана (100,8 г, 0,797 моль) в сухом бензоле (200 мл). Раствор перемешивали и через него пропускали поток кислорода. Реакция была умеренно экзотермическая, температура ограничивалась температурой кипения растворителя. Кислород пропускали через реакционную смесь в течение 6 часов. Растворитель упаривали на роторном испарителе и бесцветный подвижный остаток перегоняли с получением 2-хлор-2-оксо-1,3,2-диоксафосфолана (2) (87,41 г, 77%) как бесцветной подвижной жидкости, т.кип. 95-97^oC/0,2 мбар [для сравнения 102,5-105^oC/1 мбар (Edmundson, Chem. Ind. (London) 1828 (1962); 79^oC/0,4 мбар (Umeda et al., Macromol. Chem. Rapid. Commun. 3, 457, (1982)].

ИК (см^-1, в тонкой пленке) 2990, 2910, 1475, 1370, 1310, 1220, 1030, 930, 865, 830.

в) 2-(2-Оксо-1,3,2-диоксафосфолан-2-илокси)этилметакрилат (3)

В колбу с магнитной мешалкой, термометром, капельной воронкой с компенсатором давления и с предохранительной трубкой с силикагелем помещали раствор 2-гидроксиэтилметакрилата (20,00 г, 0,154 моль) и триэтиламина (15,60 г, 0,154 моль) и в сухом диэтиловом эфире (300 мл). Раствор охлаждали до температуры от -20 до -30^oC и перемешивали и прибавляли по каплям в течение 30 минут раствор свежеперегнанного 2-хлор-2-оксо-1,3,2-диоксафосфолана (2) (21,9 г, 0,154 моль) в сухом диэтиловом эфире (20 мл), температуру реакции в процессе добавления поддерживали -20^oC.

При этой температуре реакционную смесь перемешивали 1 час, затем температура реакции медленно в течение часа поднималась до комнатной, отфильтровывали выпавший гидрохлорид триэтиламина, промывали хорошо сухим эфиром. Объединенные фильтрат и смывы упаривали на роторном испарителе. Мутный маслянистый остаток встряхивали 5 минут с сухим диэтиловым эфиром (50 мл) для выделения дополнительной массы гидрохлорида триэтиламина, которую отфильтровывали. Эфир удаляли на роторном испарителе и получали (3) (34,18 г, 94,3%) как бесцветное вязкое масло.

ИК (см^-1, в тонкой пленке) 1720, 1640, 1450, 1360, 1310, 1290, 1170, 1030, 930, 850.

ЯМР (CDCl₃, 60 МГц, ppm) 1,95 (с, 3H), 4,25-4,70 (м, 8H), 5,70 (м, 1H), 6,25 (м, 1H).

R_f 0,9 (SiO₂, элюирование с 10% метанола:90% дихлорметана; пятно проявляли реагентом молибден голубой и парами иода).

г) 2-(Метакрилоилоксиэтил)-2"-(триметиламмоний)этилфосфат (4)

Фосфолан (3) (67,20 г, 0,285 моль) растворяли в 100 мл сухого ацетонитрила и помещали в толстостенную колбу, обрабатывали раствором безводного триэтиламина (25,74 г, 0,436 моль) в сухом ацетонитриле (100 мл). Сосуд затем закрывали, помещали на водяную баню и выдерживали 30 часов при 50^oC. Сосуд открывали, раствор нагревали до кипения, фильтровали горячим и азид перекристаллизовывали. Продукт отфильтровывали, промывали безводным эфиром, сушили при уменьшенном давлении и получали белый аморфный гигроскопический твердый продукт (51,16 г, 61%). Упаривание маточного раствора давало вязкое масло (20,00 г, 23%), из которого дополнительно при кристаллизации при -20^oC выделяли продукт (4). ТСХ (пластины силикагеля, элюировали с метанолом/дихлорметаном (1: 1, об./об.)) выявило пятно с R_f 0,1, которое проявлялось реагентом Драгендорфа, реагентом молибдена голубого и парами иода.

ИК (см^-1) 1720, 1640, 1320, 1300, 1230, 1170, 970, 750.

ЯМР (D₂O; 60 МГц, ppm) 2,0 (с, 3H), 3,27 (с, 9H), 3,60-4,50 (м, 8H), 5,80 (м, 1H) и 6,25 (м, 1H).

CHII Найдено: C 42,88%; H 7,88% N 4,42% P 10,51%

CHII Теория: C 44,75%; H 7,46% 4,46% P 10,51%

Исходные к примеру 2

Синтез внутренней соли диметил(2-метакроилоксиэтил)-1-(2-сульфопропил)аммония

(2-Диметиламино)этилметакрилат перегоняли в вакууме, растворяли в 0,1 М дихлорметане, добавляли эквимолярное соотношение сультонпропана, затем бетаин медленно высаживали из раствора, отфильтровывали, промывали холодным дихлорметаном. Реакция приведена на реакционной схеме B.

Исходные к примеру 3

Получение внутренней соли 1-[4-(4"-винилбензилокси)бутана] -2""-(триметиламмоний)этилфосфата

Синтез приведен на реакционной схеме C

4-Гидрокси-1-(4"-винилбензилокси)бутан (5)

Бутандиол (40 мл, 40,68 г, 0,452 моль) перемешивали в 100 мл круглодонной колбе, обрабатывали порциями бутоксида калия (17,60 г, 0,144 моль). Начало реакции было экзотермическим. Реакционную смесь перемешивали 1,5 часа при комнатной температуре, к результирующему мутному раствору добавляли хлорметилстирол (20,00 г, 0,131 моль). Палево-зеленого цвета слой стирола образовывался сверху (окрашивание обусловлено присутствием ингибитора), цвет слоя значительно темнел при добавлении 18-краун-6 (0,49 г, 1,8610^-3 моль). Колбу закрывали, защищали от света, перемешивали 28 часов при комнатной температуре, выливали в воду (120 мл), экстрагировали дихлорметаном (4х50 мл). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO₄) и упаривали до вязкого желтого масла (932,7 г). Это масло перегоняли в присутствии небольшого количества CuCl и получали продукт, содержащий некоторые примеси по ТСХ. Масло затем хроматографировали на силикагеле при элюировании дихлорметаном/бензином (1:1) для удаления примесей.

Продукт далее очищали на колонке с этилацетатом/бензином (1:1) в качестве элюента. Упаривание растворителя давало бесцветное масло, которое перегоняли, и получали требуемый стиролбутиловый спирт как бесцветное масло, т. кип. 150-152^oC/0,4 мбар.

Выход 18,70 г, 69,2%.

ЯМР (60 МГц, CDCl₃) 1,55 (м, 4H C-CH₂-C); 3,50 (м, 5H, 1H, O-CH₂-, O-H), 4,45 (с, 2H, Ar-CH₂-), 5,50 (дд, 2H, винильный), 6,75 (дд, винильный), 7,40 (м, 4H, Ar-H).

ИК 3402, 2938, 1888, 1631, 1602, 1582, 1511, 1480, 1445, 1382, 1320, 1116, 1063, 920, 907, 827, 801, 716 и 667 см^-1

4-(2-Оксо-1,2,3-диоксафосфолан-2-илокси)-1-(4"-винилбензилокси)бутан (6)

4-Гидрокси-1-(4"-винилбензилокси)бутан (5) (10,03 г, 48,69 ммоль) сухой триэтиламин (4,92 г, 48,69 ммоль) растворяли в сухом эфире (150 мл), результирующий эфир помещали в сухую колбу. Раствор охлаждали до -30^oC, вносили по каплям в течение 30 минут 2-хлор-2-оксо-1,3,2-диоксафосфолан (6,94 г, 48,69 ммоль), сохраняя при добавлении температуру -30^oC. Реакционную смесь перемешивали 2 часа, при этом температура повышалась до 10^oC. Смесь фильтровали, осадок промывали сухим эфиром, фильтрат упаривали (20^oC/21 мм) и получали мутное масло. Остаток встряхивали с 50 мл сухого эфира и повторно фильтровали. Фильтрат упаривали и получали продукт в виде вязкого масла желтого цвета (13,73 г, 90,4%).

ТСХ (элюировали с 10% метанола 90% дихлорметана) показала одно основное пятно, которое проявляли кислым молибденовым реагентом (R_f 0,61), ИК (тонкая пленка) 3458, 2945, 2917, 2860, 1630, 1602, 1581, 1475, 1419, 1363, 1283, 1103, 1032, 820, 842, 807, 800, 715, 610 и 421 см^-1.

1-[1-(4"-винилбензилокси)бутан]-2""-(триметиламмоний)этилфосфат (7)

Триэтиламин (2,00 г, 33,9 ммоль) перегоняли в реакционную колбу, охлаждали жидким азотом, добавляли 4-(2-оксо-1,3,2-диоксафосфолан-2-илокси)-1-(4"-винилбензилокси)бутан (6) (10,00 г, 32,1 ммоль) в безводном ацетонитриле (40 мл). Колбу закрывали и помещали в термостатируемую водяную баню (50^oC, 50 часов). Затем колбу охлаждали до комнатной температуры, открывали, реакционную смесь упаривали до половины от первоначального объема (21 мм давление). Концентрированный раствор перемешивали при комнатной температуре, добавляли по каплям безводный эфир (200 мл) для высаживания продукта как вязкого масла. Смесь оставляли на несколько часов при -10^oC. Продукт собирали декантированием образующегося сверху твердого продукта. ТСХ (элюировали метанол/дихлорметаном 1:1) показала одно основное пятно с R_f 0,0-0,1, которое проявлялось и реагентом Драгендорфа, и кислым молибдатом.

Исходные к примеру 4

Получение внутренней соли 2-(акрилоилоксиэтил)-2"-(триметиламмоний)этилфосфата

Синтез проводят аналогично методике примера 1 и используют путь, представленный на реакционной схеме A.

(а) 2-(2-Оксо-1,3,2-диоксафосфолан-1-илокси)этилакрилат

К 2-гидроксиэтилакрилату (11,5 мл, 0,1 М) и триэтиламину (14,6 мл) в сухом диэтиловом эфире (250 мл) при температуре -20^oC в атмосфере азота прибавляли в течение 20 минут раствор 2-хлор-2-оксо-1,3,2-диоксафосфолана (14,3 г) в сухом диэтиловом эфире, перемешивали 1 час при этой температуре, повышали температуру до 10^oC и выдерживали 1 час, фильтровали, промывали этилацетатом (100 мл). Объединенные фильтрат и промывной раствор упаривали в вакууме и получали масло бледно-желтого цвета (21 г).

¹H ЯМР (200 МГц) д (CD₃CN) 6,4 (1H, дд), 66,2 (1H, дд), 5,9 (1H, дд), 4,0-3,6 (8H, комплекс) ppm.

(б) 2-(Акрилоилоксиэтил)-2"-(триметиламмоний)этилфосфат

Смесь 2-(2-оксол, 3,2-диоксафосфолан-2-илокси)этилакрилата (21 г, 0,095 М) в ацетонитриле (150 мл) и триэтиламина (12,1 г) в ацетонитриле (150 мл) выдерживали в реакторе при 50^oC в течение 17 часов, охлаждали, избыток триэтиламина упаривали в вакууме.

Твердый продукт отфильтровывали в атмосфере азота, промывали ацетонитрилом (20 мл)) и диэтиловым эфиром (50 мл), сушили в вакууме и получали бесцветное масло (12,1 г, 45%).

¹H ЯМР (200 МГц) д (D₂O) 6,45 (1H, дд J 1,2 и 17,1 Гц), 6,25 (1H, дд J 1,2 и 10,25 Гц), 6,02 (1H, дд J 1,23 и 10,25 Гц), 4,4 (2H, м), 4,3 (2H, м), 4,2 (2H, м), 3,6 (2H, м) и 3,2 (9H, с) ppm.

Исходные к примеру 5

Додец-7-ин-1-олметакрилат

К додец-7-ин-1-олу (25 г) в дихлорметане (60 мл) прибавляли перегнанный триэтиламин (14,1 г), охлаждали на бане со льдом (0,5^oC), при перемешивании в течение 10 минут прибавляли метакрилоилхлорид (16,2 г) в дихлорметане (50 мл), температуру реакционной смеси повышали до комнатной и перемешивали смесь 2 часа, вносили воду (150 мл). Органический слой отделяли, экстрагировали водой (2 х 150 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (2х150 мл), промывали солевым раствором (150 мл), сушили над безводном сульфатом натрия, упаривали растворитель в вакууме и получали светло-желтую маслянистую жидкость, которую перегоняли в вакууме (0,18 мбар, 106-110^oC) в присутствии CuCl и получали додец-7-ин-1-олметакрилат, 17 г, 50% выход.

¹H ЯМР (100 МГц, д, ppm CDCl₃: 0,90 (т, 3H), 1,45 (м, 10H), 1,70(м, 2H), 1,95 (с, 3H), 2,15 (м, 6H), 4,15 (т, 2H), 5,55 (с, 1H), 6,10 (с, 1H).

Пример A

Получение поли(внутренняя соль 2-(метакрилоксиэтил)-2-(триметиламмоний)этилфосфата-CO-н- додецилметакрилат-CO-3-метоксисилил-пропилметакрилат)а и последующее сшивание отлитых пленок.

В данном примере иллюстрируется получение полимера, содержащего 3-метоксисилилпропилметакрилат для последующего сшивания, дополнительно фосфорилхолину для биосовместимости.

Внутреннюю соль 2-(метакрилоилоксиэтил)-2"-(триметиламмоний)-этилфосфата (9,6 г) растворяют в 170 мл изопропилового спирта и перемешивают над молекулярными ситами в течение 0,5 часа. После этого раствор фильтруют в реакционную колбу и добавляют 16,6 г додецилметакрилата и 4,6 г 3-триметоксисилилпропилметакрилата вместе с 70 мл этилацетата и 0,0618 г АИБН (2,2"-азо-бис(2-метилпропионитрила)). В течение 0,5 часа через раствор барботируют азот и температуру повышают до 60^oC. Реакцию поддерживают при этой температуре при перемешивании в атмосфере азота в течение 23 часов, после чего раствор оставляют охлаждаться и примерно половину растворителя удаляют при пониженном давлении. Полимер выделяют путем осаждения в ацетоне и собирают путем фильтрования и осушения в вакууме. Получено 17 г белого твердого вещества. Покрытия полимера получают путем полива раствора полимера (примерно 10% в/в в метаноле), содержащего 0,15 в/в дибутилдилаурата олова на основе веса сухого полимера, на стеклянные пластины и высушивают при 50^oC в течение 12 часов.

Пример B

Получение поли(внутренняя соль 2-(метакрилоилоксиэтил)-2"-(триметиламмоний)этилфосфата-CO-н- додецилметакрилат-CO-3-хлор-2-окси-пропилметакрилат)а и биологическое испытание пленок, нанесенных на ПЭ.

В данном примере иллюстрируется получение полимера, содержащего для биосовместимости 3-хлор-2-оксипропилметакрилат как сшивающий мономер, в дополнение к фосфорилхолину.

Внутреннюю соль 2-(метакрилоилоксиэтил)-2"-(триметиламмоний)этилфосфата (69,41 г), н-додецилметакрилат (120,85 г), АИБН (0,3939 г) и 3-хлор-2-оксипропилметакрилат (6,3 г) растворяют в смеси изопропиловый спирт (1380 мл)/этилацетат (570 мл) и раствор обезгаживают в течение 0,3 часа. После этого реакционную смесь перемешивают при 60^oC в атмосфере азота в течение 40 часов, оставляют охлаждаться и затем охлаждают в большом избытке ацетона. Полимер собирают фильтрованием и сушат.

Пленки полимера на листах полиэтилена (предварительно очищенных в денатурате) получают нанесением путем погружения в раствор полимера в этаноле (10 мг мл^-1). Сшивание пленок достигается путем введения гидроксида бутиламмония в раствор для полива (30 мг/200 мг сухого полимера); о сшивании судят по тому факту, что пленки не могли повторно растворяться в растворителе. Анализ на единичное антитело фибриногена показывает значительное снижение связывания фибриногена как с несшитой, так и сшитой пленкой в сравнении с ПЭ субстратом без покрытия.

Пример C

Получение сополимера внутренней соли 2-(метакрилоилоксиэтил)-2"-(триметиламмоний)этилфосфата и поли(диметилсилоксана) с одной концевой метакрилоилпропильной группой.

В данном примере описано получение полимера, содержащего кроме фосфорилхолиновой группы полисилоксан, для физической адсорбции на поверхности.

Внутреннюю соль 2-(метакрилоилоксиэтил)-2"-(триметиламмоний)этилфосфата (4,3094 г), поли(диметилсилоксан) с одной концевой метакрилоилпропильной группой, имеющей молекулярный вес 1000 Д, (0,8791 г), АИБН (0,0103 г) растворяют в смеси изопропиловый спирт (40 мл)/гексан (20 мл) и раствор обезгаживают в течение 0,3 часа. Затем реакционную смесь перемешивают при 60^oC в атмосфере азота в течение 46 часов, после чего раствор оставляют охлаждаться и примерно половину растворителя удаляют при пониженном давлении. Полимер выделяют осаждением в ацетоне и собирают фильтрованием, промывают ацетоном и сушат в вакууме. Получено белое твердое вещество с выходом 3,6984 г.

Пример D

Получение сополимера внутренней соли 2-(метакрилоилоксиэтил)-2"-(триметиламмоний)этилфосфата и поли(диметилсилоксана) с одной концевой метакрилоилпропильной группой.

В данном примере описано получение полимера, содержащего кроме фосфорилхолиновой группы полисилоксан, для физической адсорбции на поверхности.

Внутреннюю соль 2-(метакрилоилоксиэтил-2"-(триметиламмоний)этилфосфата (3,6757 г), поли(диметилсилоксан) с одной концевой метакрилоилпропильной группой (использованной в примере 21) (6,2619 г), АИБН (0,0062 г) растворяют в смеси изопропиловый спирт (70 мл)/гексан (50 мл) и раствор обезгаживают в течение 0,3 часа. Затем реакционную смесь перемешивают при 60^oC в атмосфере азота в течение 46 часов, после чего раствор оставляют охлаждаться. Растворитель удаляют при пониженном давлении и оставляют опалесцирующий раствор. После этого раствор повторно растворяют в смеси этанол (15 мл)/гексан (10 мл). Полимер выделяют осаждением в диэтиловом эфире, собирают фильтрованием и сушат в вакууме при 40^oC в течение 16 часов. Получено белое твердое вещество с выходом 7,7178 г.

Пример E.

Получение поли(внутренняя соль 2-(метакрилоилоксиэтил)-2"-(триметиламмоний)этилфосфата-CO-н- додецилметакрилат-CO-1H,1H,2H,2H-гептадекафтордецилметакрилат)а.

В данном примере описано получение тройного сополимера, содержащего кроме фосфорилхолиновой группы фторированный мономер, для физической адсорбции на поверхности.

2,7 г внутренней соли 2-(метакрилоилоксиэтил)-2"-(триметиламмоний)этилфосфата, 2,35 г н-додецилметакрилата, 4,92 г 1H,1H,2H, 2H-гептадекафтордецилметакрилата и 0,0162 г АИБН перемешивают при 60^oC в смеси изопропанол (50 мл)/этилацетат (50 мл) в атмосфере азота в течение 40 часов. После удаления растворителя полимер извлекают осаждением из дихлорметана в ацетон. Выход 8,34 г.

Пример F.

Получение поли(внутренняя соль 2-(метакрилоилоксиэтил)-2"-(триметиламмоний)этилфосфата-CO-н- додецилметакрилат-CO-11-метакрилоилундецил-1-триметиламмонийбромид)а (40:71:8)

Внутреннюю соль 2-(метакрилоилоксиэтил)-2"-(триметиламмоний)этилфосфата (2,32 г, 0,0079 моль), н-додецилметакрилат (3,61 г, 0,0142 моль) и 11-метакрилоилундецил-1-триметиламмонийбромид (0,59 г, 0,0016 моль (синтезирован согласно примеру 1) растворяют в 43 мл пропан-2-ола и 17 мл этилацетата.

Этот раствор мономеров тщательно обезгаживают путем барботирования через него сухого газообразного азота (осушенного над молекулярными ситами) в течение 30 минут. После этого в раствор выливают инициатор АИБН (0,01360 г, 0,02 вес. % раствора) с использованием 3 мл обезгаженного этанола. Раствор дополнительно обезгаживают пять минут. Поддерживая раствор при слегка избыточном давлении азота (эквивалентного нескольким мл минерального масла в барботере), его нагревают до 62^oC и энергично перемешивают в течение примерно 46 часов.

После этого реакционную смесь оставляют охлаждаться до примерно 40^oC перед удалением всего растворителя с использованием роторного испарителя в вакууме при примерно 40^oC с получением твердой пены.

Эту пену затем растворяют в 24 мл дихлорметана и по каплям осаждают в избыток, 200 мл, ацетона. Продукт собирают на фильтровальной воронке Бюхнера и промывают дополнительными тремя порциями по 20 мл ацетона. Белое твердое вещество сушат в вакуумной печи в течение 16 часов при 40^oC и взвешивают.

Конечный полимер, полученный с выходом 83%, представляет собой белое твердое вещество.

¹H ЯМР (400 МГц, д, м.д., CD₃OD/CDCl₃) 4,31 (ш), 4,21 (ш), 4,07 (ш), 3,98 (ш), 3,72 (ш), 3,37, 3,33, 3,29 (с), 3,22, 3,17, 1,95, 1,84 (ш), 1,67 (ш), 1,33 (ш), 1,06 (ш), 0,93 (с).

¹³C ЯМР (500 МГц, д, м.д., CD₃OD/CDCl₃) 176,37, 66,91, 65,90, 63,68, 60,05, 54,50, 53,37, 45,54, 32,69, 30,44, 30,13, 28,92, 26,93, 23,41, 17,31, 14,56.

Был приготовлен покрывающий раствор полимера, 10 мг/мл, в изопропиловом спирте и использован для покрытия поверхности 40-микронного тканого фильтрующего материала типа того, который используется в искусственной системе кровообращения для отфильтровывания кровяных сгустков. После нанесения покрывающего раствора спирт испаряют, и оставалось покрытие, связанное с поверхностью фильтра. Один из образцов покрытого фильтра был последовательно приведен в контакт с раствором гепарина (50 ЕД/мл в фосфатном забуференном солевом растворе), затем споласнут в две стадии, вначале фосфатным забуференным солевым раствором и далее деионизированной водой, и высушен. Через обработанный гепарином и не обработанный гепарином фильтры пропускают параллельно кровь быка (3,5 л/мин) в течение шести часов. Кровь содержит 644 ЕД. гепарина/кг.

Как обработанные гепарином, так и не обработанные гепарином фильтры проявляют очень хорошие эксплуатационные свойства, проявляющиеся в значительно меньшем количестве кровяных сгустков, чем в контрольных непокрытых фильтрующих материалах, особенно в течение продолжительных периодов времени.

Пример G

Получение поли(внутренняя соль 2-(метакрилоилоксиэтил)-2"-(триметиламмоний)этилфосфата-CO-н- додецилметакрилат-CO-холинметакрилат)а

Проводят различные реакции полимеризации с использованием методики, подобной методике, примененной в примере F, но при использовании холинметакрилата вместо 11-метакрилоилундецил-1-триметиламмонийбромида. Цвиттерионный мономер, мономер - лаурил(додецил)метакрилат и холинметакрилат смешивают в мольном соотношении, приведенном в таблице 1, и в качестве инициатора используют АИБН в концентрации, приведенной в таблице. В таблице также приводится общее весовое процентное содержание твердых веществ в полимеризационном растворе, так как его изменяют от примера к примеру.

Полимеры извлекают по существу тем же методом, что в п.1, хотя в него была включена дополнительная стадия растворения и осаждения для удаления низкомолекулярного полимера.

В полимерном продукте определяли хлорид-ионы для того, чтобы установить скорость внедрения катионного мономера в продукт. Кроме того, были проведены несколько грубых определений молекулярного веса.

Пример H

Внутренняя соль 2-(метакрилоилоксиэтил)-6"-(триметиламмонийгексил)фосфата и ее полимеры

H.1. Синтез мономера

1. бромгексилдихлорфосфат

2. вода/триэтиламин

3. триметиламин

------->

6-Бромгексил-1-дихлорфосфат

6-Бромгексан-1-ол (5,90 г, 32,6 ммоль) в сухом дихлорметане (30 мл) по каплям добавляют к оксихлориду фосфора (5,0 г, 32,6 ммоль) в сухом дихлорметане (30 мл). В течение четырех часов через реакционную смесь барботируют азот. Растворитель удаляют роторным испарением и получают 6-бромгексил-1-дихлорфосфат, 9,70 г, 32,6 ммоль, выход 100%.

Внутренняя соль 2-(метакрилоилоксиэтил)-6"-(триметиламмонийгексил)фосфата

6-Бромгексил-1-дихлорфосфат (7,22 г, 24,23 ммоль) в безводном эфире (20 мл) добавляют к раствору оксиэтилметакрилата (3,0 г, 23,00 ммоль) в безводном эфире (40 мл) и триэтиламина (2,45 г, 24,23 ммоль) при -20^oC. Реакционную смесь перемешивают при -20^oC в атмосфере азота в течение 3 часов. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и добавляют триэтиламин (2,45 г, 24,23 ммоль), воду (1 мл) и ди-третбутилкрезол (около 10 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 часа. Водный слой экстрагируют эфиром (5 мл х 3), объединенные эфирные слои сушат (сульфат натрия) и растворитель удаляют роторным испарением с получением масла, которое сушат в вакууме. Остаток растворяют в сухом ацетонитриле (20 мл) и добавляют триметиламин (3,0 г, 50,8 ммоль) в сухом ацетонитриле (30 мл) с ди-третбутилкрезолом (около 10 мг). Реакционную смесь перемешивают при температуре 40^oC в атмосфере азота в герметичном сосуде в течение 48 часов. После охлаждения растворители удаляют роторным испарением и остаток очищают колоночной хроматографией при элюировании с использованием смеси метанол: вода (9:1). Фракции, содержащие продукт, выпаривают досуха с получением 37% внутренней соли 2-(метакрилоилоксиэтил)-6"-(триметиламмонийгексил)фосфата (2,9 г, 8,65 ммоль). Данное соединение обозначено ниже как соединение X.

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl₃ со следами CD₃OD), 1,46 (4H, м), 1,63 (2H, м), 1,80 (2H, м), 1,95 (3H, с), 3,17 (9H, с), 3,39 (2H, м), 3,86 (2H, кв), 4,07 (2H, кв), 4,34 (2H, т), 5,59 (1H, с), 6,13 (1H, с).

H.2. Сополимер внутренней соли 2-(метакрилоилоксиэтил)- 6"-(триметиламмонийгексил)фосфата:лаурилметакрилата

Раствор метакрилатного мономера (соединение X) (4,92 г, 12,7 ммоль) в сухом изопропаноле (60 мл) обрабатывают раствором свежеперегнанного лаурилметакрилата (6,47 г, 25,4 ммоль) в сухом этилацетате (16 мл). Через смесь в течение пяти минут барботируют азот, после чего добавляют АИБН (20 мг) в этилацетате (2,5 мл), и перемешиваемую смесь нагревают до 62^oC в атмосфере азота в течение сорока часов. Смесь охлаждают до 40^oC, фильтруют через фильтровальную бумагу и промывают изопропанолом (8 мл). Растворители удаляют выпариванием и окрашенный остаток повторно растворяют в дихлорметане (37 мл) и метаноле (4 мл) и междленно прикапывают (в течение примерно одного часа) в стакан, содержащий энергично перемешиваемый ацетон (530 мл). На поверхности сосуда образуется смолообразный осадок, который сушат в вакууме в течение 16 часов после декантации растворители и промывания остатка дополнительным количеством ацетона (150 мл). Остаток растворяют в дихлорметане (30 мл) и метаноле (10 мл) и медленно прикапывают в перемешиваемый раствор ацетона (около 600 мл). Медленно осаждается смола, которую оставляют при 4^oC на 64 часа, затем декантируют в ацетон, остаток промывают ацетоном (150 мл), растворяют его в смеси метанол/дихлорметан и выпаривают и сушат в вакууме с получением 2,86 г полимера.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃/CD₃OD, 1:1), 0,75-1,15 (15H, м), 1,15-1,55 (46H, м), 1,55-2,10 (10H, м), 3,20 (9H, с), 3,25-4,40 (12H, м).

¹³C ЯМР

H.3. Нанесение сополимера

Кусок полиэтиленовой трубки (1,6 х 300 мм) промывают этанолом (пропущенным через 2 мкм-фильтр, 400 мкл при 60^oC) в течение одной минуты. После декантации этанола в трубку при 60^oC помещают раствор сополимера, приготовленный в примере H.2 при 3 мг/мл, а также при 10 мг/мл, в этаноле (0,30 мкл). После выдерживания в течение одной минуты раствор удаляют и трубку сушат в атмосфере азота.

Данные образцы проявляют снижение адсорбции фибриногена на 74% и 85%, соответственно.

Полоски полиэтиленовой ленты (102 х 25,5 мм) промывают этанолом при 20^oC. Эти полоски прикрепляют к куску трубки из ПВХ (10 мм х 60 мм), которую механически опускают (25 мм с^-1) в ванну, содержащую растворы (3 мг/мл и 10 мг/мл) полученного в примере H.2 сополимера в этаноле (12,9 мл) при 65^oC, оставляют на одну минуту, а затем вынимают со скоростью 4 мм/с. Образцы сушат в вытяжном колпаке с ламинарным потоком.

Покрытые образцы испытывают на активацию тромобоцитов в сравнении с непокрытым образцом, с использованием процедуры анализа, описанной E.J. Campbell и др., M.R.S. symp. proc. vol. 255, pp. 229-236, (1992). Эти образцы проявляют снижение активации тромбоцитов на 41% и 50% соответственно.

Пример K

Четвертичный полимер внутренняя соль 2-(метакрилоилоксиэтил)-2"-(триметиламмоний)этилфосфата : лаурилметакрилат : 3-триметоксисилилпропилметакрилат : 3-оксипропилметакрилат 23 : 47 : 5 : 25.

Полимер синтезируют с использованием общей методики из примера A, но при использовании четырех мономеров в таких количествах, чтобы получить мольное соотношение, указанное в заголовке. Покрытия получены путем полива раствора полимера в спирте, испарения спирта и сшивания полимера путем нагревания до температуры примерно 180^oC в присутствии влаги.