способ получения соединения оксазола

Формула изобретения

1. Способ получения соединения оксазола формулы (7)



где R¹ представляет необязательно замещенную циклоалкильную группу, необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу;

R² представляет низший алкил или галогенированный низший алкил, и

R³ представляет атом галогена или атом водорода,

включающий взаимодействие соединения формулы (1)



где R¹ и R² имеют указанные выше значения,

с тионилхлоридом в инертном растворителе в присутствии основания для получения соединения оксазола формулы (2)



где R¹ и R² имеют указанные выше значения,

с последующим взаимодействием данного соединения с соединением формулы (3)



где R³ имеет указанные выше значения и

Х представляет атом галогена,

в этилацетате в присутствии соли магния и основания с получением соединения формулы (4)



где R¹, R² и R³ имеют указанные выше значения,

гидролиз и декарбоксилирование этого соединения под действием кислоты с получением соединения формулы (5)



где R¹, R² и R³ имеют указанные выше значения,

циклизацию и сульфонирование этого соединения сульфонирующим агентом и хлорирование тионилхлоридом с получением соединения формулы (6)



где R¹, R² и R³ имеют указанные выше значения,

и затем амидирование этого соединения в этилацетате водным аммиаком.

2. Способ по п.1, где R¹ представляет циклоалкил, R² представляет низший алкил и R³ представляет атом галогена.

3. Способ по п.1, где R¹ представляет циклогексил, R² представляет метил и R³ представляет атом фтора.

4. Способ получения соединения ацетофенона формулы (5)



где R¹ представляет необязательно замещенную циклоалкильную группу, необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу;

R² представляет низший алкил или галогенированный низший алкил, и

R³ представляет атом галогена или атом водорода,

включающий взаимодействие соединения формулы (1)



где R¹ и R² имеют указанные выше значения,

с тионилхлоридом в инертном растворителе в присутствии основания для получения соединения оксазолона формулы (2)



где R¹ и R² имеют указанные выше значения,

с последующим взаимодействием данного соединения с соединением формулы (3)



где R³ имеет указанные выше значения и

Х представляет атом галогена,

в этилацетате в присутствии соли магния с получением соединения формулы (4)



где R¹, R² и R³ имеют указанные выше значения,

и гидролиз и декарбоксилирование кислотой данного соединения.

5. Cпособ по п.4, где R¹ представляет циклоалкил, R² представляет низший алкил и R³ представляет атом галогена.

6. Способ по п.4, где R¹ представляет циклогексил, R² представляет метил и R³ представляет атом фтора.

7. Способ получения соединения оксазола формулы (7)



где R¹ представляет необязательно замещенную циклоалкильную группу, необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу;

R² представляет низший алкил или галогенированный низший алкил, и

R³ представляет атом галогена или атом водорода,

включающий циклизацию и сульфонирование сульфонирующим агентом и хлорирование тионилхлоридом соединения формулы (5)



где R¹, R² и R³ имеют указанные выше значения,

с получением соединения формулы (6)



где R¹, R² и R³ имеют указанные выше значения,

и затем амидирование данного соединения водным аммиаком в этилацетате.

8. Способ по п.7, где R¹ представляет циклоалкил, R² представляет низший алкил и R³ представляет атом галогена.

9. Способ по п.7, где R¹ представляет циклогексил, R² представляет метил и R³ представляет атом фтора.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новому способу получения соединения оксазола формулы [7] , обладающего селективным ингибирующим действием на циклооксигеназу-2 (СОХ-2)



где R¹ представляет необязательно замещенную циклоалкильную группу, необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу, R² представляет низшую алкильную группу или галогенированную низшую алкильную группу и R³ представляет атом галогена или атом водорода. Настоящее изобретение относится также к способу получения промежуточных продуктов для получения соединения вышеуказанной формулы [7].

Предпосылки создания изобретения

Вышеуказанное соединение [7], которое селективно ингибирует циклооксигеназу-2 (СОХ-2), полезно в качестве, например, противовоспалительного средства. Способ получения соединения [7] был уже описан в описании WO 96/19463.

Однако эти общепринятые способы получения требуют много стадий обработки и выходы конечного продукта и промежуточных продуктов не совсем удовлетворительны. Кроме того, реагент, растворитель и тому подобное, которые нужно использовать на каждой стадии, удовлетворительны только при использовании в лабораторном масштабе и многие из них связаны с проблемами и не могут быть использованы при промышленном получении.

Описание изобретения

Авторы настоящего изобретения подробно изучали соответствующие стадии и усовершенствовали их. Говоря конкретно, они рассматривали способ получения (в дальнейшем называемый способом А), описанный в WO 96/19463, который очень сходен со способом настоящего изобретения.

В соответствии со способом А соединение [7"], которое является одним из целевых соединений настоящего изобретения, получают посредством стадий 1-4, представленных на схеме 1 (см. в конце описания).

Стадия 1

В соответствии со способом А соединение [1"] подвергают реакции с этилхлоркарбонатом в этилацетате в присутствии триэтиламина, получая соединение [2"] . Когда этилхлоркарбонат используют в качестве реагента на этой стадии, этанол генерируется в качестве побочного продукта и разлагает соединение [2"]. Для предотвращения этого необходимо проведение после основной реакции, циклизации, сложной последующей обработки, такой как высаливание, фильтрование и концентрирование. Таким образом, способ А ассоциируется с усложненной последующей обработкой и со снижением выхода соединения [2"] вследствие образования побочного продукта. Авторы настоящего изобретения рассматривали использование экономичного тионилхлорида вместо этилхлоркарбоната как разрешение этой проблемы. В результате ими обнаружено, что использование тионилхлорида позволяет исключить вышеуказанную усложненную последующую обработку и образование побочного продукта, что приводило к повышению выхода целевого продукта. Было также обнаружено, что нестабильное соединение [2"] можно использовать на следующей стадии без выделения или очистки. Эти усовершенствования позволяли достичь повышения выхода.

Стадия 2

В способе А соединение [2"] подвергают реакции с соединением [3"] в суспензии хлорида магния в тетрагидрофуране в присутствии триэтиламина с получением соединения [4"]. Тетрагидрофуран, используемый в качестве реагента и растворителя на этой стадии, является не очень подходящим растворителем, исходя из его стоимости при промышленном использовании в большом количестве. Поэтому авторы настоящего изобретения изучали растворители для поиска растворителя, экономичного и подходящего для промышленного получения, и с точки зрения повышения выхода. В результате ими обнаружено, что этилацетат, который указывается в описании WO 96/19463 в общем, но в частности не описывается в качестве примера, можно использовать для проведения этой реакции аналогично этому. Это изменение растворителя дает преимущество не только в отношении низкой стоимости, но и в связи с отсутствием необходимости концентрирования растворителя реакции до экстракции на следующей стадии (стадия 3). Это обеспечивало одновременное разрешение проблем снижения стоимости и повышения выхода. Кроме того, обнаружено также, что нестабильное соединение [4"] можно использовать в следующей стадии без выделения и очистки. Эти усовершенствования приводили к повышенному выходу.

Стадия 3

В способе А к соединению [4"] в тетрагидрофуране добавляют хлористовородную кислоту для проведения гидролиза и декарбоксилирования. Затем соединение [5"] получают посредством последующей обработки: концентрирования растворителя реакции (тетрагидрофуран), экстракции, концентрирования растворителя экстракции и тому подобного. Авторы настоящего изобретения заменили тетрагидрофуран - растворитель, использованный в предыдущей стадии (стадия 2), на этилацетат и стадию 3 проводили в этилацетате, посредством чего они исключили стадию концентрирования тетрагидрофурана до экстракции. Это привело к повышенному выходу соединения [5"].

При сравнении выходов соединения [5"] из соединения [1"] было видно, что он составил 67,7% по способу А и 84,7% по настоящему изобретению, таким образом достигается повышение выхода на 17%.

Стадия 4

В способе А соединение [5"]подвергают реакции с хлорсульфоновой кислотой в хлороформе, получая соединение [6"]. Далее, реакцией данного соединения с водным аммиаком в тетрагидрофуране без выделения получают целевое соединение [7"] . Используемым здесь растворителем является хлороформ, который сильно токсичен и поэтому проблематичен для промышленного использования. Авторы данного изобретения преодолели эту проблему путем использования способа, в целом иллюстрированного в описании WO 96/19463, но конкретно не указанного в качестве примера. Неожиданно было обнаружено, что данная реакция протекает так же мягко, как и в случае, когда используют хлороформ, даже без растворителя.

Способ А неудовлетворителен в отношении выхода целевого соединения [7"]. В соответствии со способом А соединение [7"] получают путем проведения после обработки концентрирования растворителя реакции (тетрагидрофурана), экстракции, концентрирования растворителя экстракции и тому подобного. Подобно стадии 2 авторы настоящего изобретения заменили растворитель для амидирования - тетрагидрофуран на этилацетат, чтобы исключить концентрирование тетрагидрофурана до экстракции.

Это привело к устранению проблем, ассоциированных с методикой известного уровня техники, и выход соединения [7"] при получении из соединения [5"] был повышен приблизительно на 5%, от 77,2 до 82,0%.

Как указано выше, авторы данного изобретения изучали подробно проблемы каждой стадии с целью повышения выхода целевого соединения и разработки способа, способного дать возможность промышленного получения, и ими обнаружено, что использование вышеуказанного растворителя, реагента и тому подобного на каждой стадии приводит к получению целевого соединения с высоким выходом и позволяет проводить промышленно осуществимый способ получения, что привело к завершению данного изобретения.

В соответствии с этим настоящим изобретением предлагается следующее: от (1) до (9).

(1) Способ получения соединения оксазола формулы [7]



где R¹ представляет необязательно замещенную циклоалкильную группу, необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу, R² представляет низший алкил или галогенированный низший алкил и R³ представляет атом галогена или атом водорода, включающий реакцию соединения формулы [1]



где R¹ и R² имеют указанные выше значения с тионилхлоридом в инертном растворителе в присутствии основания для получения соединения оксазола формулы [2]



где R¹ и R² имеют указанные выше значения, последующую реакцию данного соединения с соединением формулы [3]



где R³ имеет указанные выше значения и Х представляет атом галогена,

в этилацетате в присутствии соли магния и основания для получения соединения формулы [4]



где R¹, R² и R³ имеют указанные выше значения, гидролиз и декарбоксилирование этого соединения кислотой для получения соединения формулы [5]



где R¹, R² и R³ имеют указанные выше значения, циклизацию и сульфонирование этого соединения сульфонирующим агентом и хлорирование тионилхлоридом для получения соединения формулы [6]



где R¹, R² и R³ имеют указанные выше значения, и амидирование этого соединения в этилацетате водным аммиаком.

(2) Способ (1), где R¹ представляет циклоалкил, R² представляет низший алкил и R³ представляет атом галогена.

(3) Способ (1), где R¹ представляет циклогексил, R² представляет метил и R³ представляет атом фтора.

(4) Способ получения соединения ацетофенона формулы [5]



где R¹ представляет необязательно замещенную циклоалкильную группу, необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу, R² представляет низший алкил или галогенированный низший алкил и R³ представляет атом галогена или атом водорода, включающий реакцию соединения формулы [1]



где R¹ и R² имеют указанные выше значения, с тионилхлоридом в инертном растворителе в присутствии основания для получения соединения оксазолона формулы [2]



где R¹ и R² имеют указанные выше значения, последующую реакцию данного соединения с соединением формулы [3]



где R³ имеет указанные выше значения и Х представляет атом галогена, в этилацетате в присутствии соли магния для получения соединения формулы [4]



где R¹, R² и R³ имеют указанные выше значения, и гидролиз и декарбоксилирование данного соединения кислотой.

(5) Способ (4), где R¹ представляет циклоалкил, R² представляет низший алкил и R³ представляет атом галогена.

(6) Способ (4), где R¹ представляет циклогексил, R² представляет метил и R³ представляет атом фтора.

(7) Способ получения соединения оксазола формулы [7]



где R¹ представляет необязательно замещенную циклоалкильную группу, необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу, R² представляет низший алкил или галогенированный низший алкил и R³ представляет атом галогена или атом водорода, включающий циклизацию и сульфонирование сульфонирующим агентом и хлорирование тионилхлоридом соединения формулы [5]



где R¹, R² и R³ имеют указанные выше значения, для получения соединения формулы [6]



где R¹, R² и R³ имеют указанные выше значения, и затем амидирование данного соединения в этилацетате водным аммиаком.

(8) Способ (7), где R¹ представляет циклоалкил, R² представляет низший алкил и R³ представляет атом галогена.

(9) Способ (7), где R¹ представляет циклогексил, R² представляет метил и R³ представляет атом фтора.

Каждый заместитель, используемый в данном описании, определяется следующим образом.

Циклоалкильная группа представляет собой группу, имеющую от 3 до 8 атомов углерода, которая, в частности, иллюстрируется в качестве примеров циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом или циклооктилом. Предпочтительной является циклоалкильная группа, имеющая от 5 до 7 атомов углерода. Конкретные примеры ее включают циклопентил, циклогексил и циклогептил, где особенно предпочтительным является циклогексил.

Гетероциклической группой является 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, насыщенный гетероцикл, ненасыщенный гетероцикл или конденсированный гетероцикл, где такой гетероцикл и кольцо бензола или кольцо циклогексана конденсированы, который имеет в качестве атома, составляющего кольцо, от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, помимо атома углерода. Конкретные примеры ее включают тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, морфолино, морфолинил, пиперазинил, пиперидил, пиранил, тиопиранил, пиридил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, 4,5,6,7-тетрагидроиндолил, 4,5,6,7-тетрагидробензотиенил, 4,5,6,7-тетрагидробензофуранил и тому подобное. Предпочтительными являются тиенил, фурил, пирролил, морфолино, морфолинил, пиперазинил и пиперидил, особенно предпочтительным является тиенил.

Арильной группой является, например, фенил, нафтил, дифенилил и тому подобное, предпочтительно фенил.

"Необязательно замещенный" означает, что данная группа может быть замещена от 1 до 3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными. Положение заместителя произвольно и специально не ограничено. Конкретные примеры их включают низший алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил и тому подобное; гидрокси; низший алкокси, такой как метокси, этокси, пропокси, бутокси и тому подобное; атом галогена, такой как фтор, хлор, бром и тому подобное; нитро; циано; ацил (например, формил или низший алкилкарбонил, такой как ацетил, пропионил и тому подобное); ацилокси, такой как формилокси, ацетилокси, пропионилокси и тому подобное (причем значения ацильной части определяются выше); меркапто; низший алкилтио, такой как метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, изобутилтио и тому подобное; амино; низший алкиламино, такой как метиламине, этиламино, пропиламино, бутиламино и тому подобное; ди(низший)алкиламино, такой как диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, дибутиламино и тому подобное; карбокси; низший алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил и тому подобное; амидо; трифторметил; низший алкилсульфонил, такой как метилсульфонил, этилсульфонил и тому подобное; аминосульфонил; низший циклоалкил, такой как циклопентил, циклогексил и тому подобное; фенил и ациламино, такой как ацетамидо, пропионамидо и тому подобное (причем ацильная часть имеет указанные выше значения), предпочтительно гидрокси, низший алкил, низший алкокси, меркапто, низший алкилтио, атом галогена, трифторметил, низший алкилкарбонил, низший алкоксикарбонил и ациламино. Используемый здесь термин "низший" означает, что число атомов углерода составляет предпочтительно от 1 до 6, более предпочтительно от 1 до 4.

Более определенно, "необязательно замещенная арильная группа" означает арильную группу, особенно фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алкилсульфонилом, аминосульфонилом и тому подобное. Конкретные примеры ее включают фенил, фторфенил, метилфенил, метоксифенил, метилсульфонилфенил, аминосульфонилфенил и тому подобное, предпочтительно фенил и 4-фторфенил.

"Необязательно замещенная гетероциклическая группа" представляет гетероциклическую группу, необязательно замещенную атомом галогена, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алкилсульфонилом, аминосульфонилом и тому подобное, с предпочтением, отданным тиенилу, фурилу, 5-метилтиенилу и 5-хлортиенилу.

"Необязательно замещенная циклоалкильная группа" представляет циклоалкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алкилсульфонилом, аминосульфонилом и тому подобное, предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 4-метилциклогексил, 4-гидроксициклогексил, 4-фторциклогексил и тому подобное, особенно предпочтительным является циклогексил.

"Низший алкил" представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 1-этилпропил, трет-пентил, гексил и тому подобное, который предпочтительно является метилом.

"Атом галогена" означает атом хлора, атом брома, атом фтора и тому подобное, предпочтительно атом хлора и атом фтора. У R³ он предпочтительно является атомом фтора и у X предпочтительно атомом хлора.

"Галогенированным низшим алкилом" является вышеуказанный низший алкил, замещенный вышеуказанным атомом галогена. Конкретные примеры его включают фторметил, хлорметил, бромметил, иодметил, дифторметил, дихлорметил, трифторметил, трихлорметил, фторэтил, хлорэтил, дифторэтил, дихлорэтил, трифторэтил, трихлорэтил, тетрахлорэтил, пентафторэтил, фторпропил и тому подобное, предпочтительно фторметил, хлорметил, дихлорметил, дифторметил, трихлорметил и трифторметил.

"Инертный растворитель" означает этилацетат, тетрагидрофуран, толуол, дихлорметан и тому подобное, предпочтительно этилацетат.

"Основание" представляет собой третичный амин, такой как триэтиламин, пиридин, N-метилморфолин и тому подобное; вторичный амин, такой как диэтиламин, диизопропиламин и тому подобное; и неорганическое основание, такое как карбонат калия, карбонат натрия и тому подобное, предпочтительно триэтиламин.

"Соль магния" означает безводный хлорид магния, безводный бромид магния и тому подобное, такая соль, предпочтительной солью является безводный хлорид магния.

"Кислота" означает хлористоводородную кислоту, щавелевую кислоту, разбавленную серную кислоту, фосфорную кислоту и тому подобное, предпочтительной является хлористовородная кислота.

"Сульфирующий (сульфонирующий) агент" означает хлорсульфоновую кислоту, безводную серную кислоту, концентрированную серную кислоту, дымящую серную кислоту и тому подобное, предпочтительным агентом является хлорсульфоновая кислота.

Способ получения соединения оксазола формулы [7] представлен на схеме 2 (см. в конце описания).

Общий способ получения

Стадия 1

Соединение [1] подвергают реакции с тионилхлоридом в инертном растворителе в присутствии основания для получения соединения [2].

Инертный растворитель, который используют для данной реакции, представляет собой этилацетат, тетрагидрофуран, толуол, дихлорметан и тому подобное, предпочтительным растворителем является этилацетат.

Конкретные примеры основания включают третичный амин, такой как триэтиламин, пиридин, N-метилморфолин и тому подобное; вторичный амин, такой как диэтиламин, диизопропиламин и тому подобное; и неорганическое основание, такое как карбонат калия, карбонат натрия и тому подобное, с предпочтением, отданным третичному амину, который более предпочтительно является триэтиламином.

Температура реакции составляет от -20^oС до 20^oС, предпочтительно от -10^oС до 0^oС.

Время реакции составляет 0,5-10 часов, предпочтительно 0,5-2 часа.

Предпочтительно проведение данной реакции в атмосфере инертного газа (например, азота), чтобы предотвратить снижение выхода продукта вследствие загрязнения водой.

Полученное соединение [2] можно использовать в следующей реакции без выделения.

Стадия 2

Соединение [2] подвергают реакции с соединением [3] в этилацетате в присутствии соли магния и основания для получения соединение [4].

В качестве соли магния можно использовать безводный хлорид магния, безводный бромид магния и тому подобное, предпочтительно безводный хлорид магния.

Примеры основания включают третичный амин, такой как триэтиламин, пиридин, N-метилморфолин и тому подобное; вторичный амин, такой как диэтиламин, диизопропиламин и тому подобное, и неорганическое основание, такое как карбонат калия, карбонат натрия и тому подобное, с предпочтением, отданным третичному амину, который более предпочтительно является триэтиламином.

Температура реакции составляет от -20^oС до 20^oС, предпочтительно от 0^oС до 10^oС.

Время реакции составляет 1-20 часов, предпочтительно 6-15 часов.

Данную реакцию, желательно, проводят в атмосфере инертного газа, такого как азот, как в стадии 1, чтобы предотвратить снижение выхода продукта вследствие загрязнения водой.

На данной стадии в качестве реагента используют простой эфир, такой как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и тому подобное, предпочтительно тетрагидрофуран, который обеспечивает ровное прогрессивное развитие реакции. Простой эфир добавляют в количестве 2-5 эквивалентов, предпочтительно 2 эквивалента относительно соединения [2].

Полученное соединение [4] можно использовать в следующей реакции без выделения.

Стадия 3

Соединение [4] подвергают гидролизу и декарбоксилированию под действием кислоты, чтобы получить соединение [5].

Реакцию предпочтительно проводят в смешанном растворителе из этилацетата и воды.

В качестве примеров используемой кислоты следует указать хлористоводородную кислоту, щавелевую кислоту, разбавленную серную кислоту, фосфорную кислоту и тому подобное, предпочтительной кислотой является хлористоводородная кислота.

Температура реакции составляет от -20^oС до 100^oС, предпочтительно от 35^oС до 45^oС.

Время реакции составляет 1-20 часов, предпочтительно 1-3 часа.

Стадия 4

Соединение [5] подвергают циклизации и сульфированию сульфирующим агентом и хлорированию тионилхлоридом, получая соединение [6]. Затем продукт без выделения подвергают реакции с водным аммиаком в этилацетате, получая целевое соединение [7].

Реакцию циклизации и сульфирования предпочтительно проводят без растворителя.

В качестве примеров используемого сульфирующего агента указываются хлорсульфоновая кислота, безводная серная кислота, концентрированная серная кислота, дымящая серная кислота и тому подобное, предпочтительно хлорсульфоновая кислота.

Температура реакции для получения соединения [6] из соединения [5] составляет 0^oС-200^oС, предпочтительно 75^oС-95^oС. Время реакции циклизации и сульфирования составляет 1-10 часов, предпочтительно 2-5 часов. Время реакции хлорирования составляет 0,5-10 часов, предпочтительно 0,5-5 часов.

Реакцию получения соединения [6] из соединения [5], желательно, проводят в атмосфере инертного газа, такого как азот в стадии 1, чтобы предотвратить снижение выхода продукта вследствие загрязнения водой.

Температура реакции для получения соединения [7] из соединения [6] составляет от -20^oС до 200^oС, предпочтительно от -10^oС до 10^oС. Время реакции составляет 1-24 часа, предпочтительно 1-3 часа.

Примеры

Пример 1. 2-N-Ацетиламино-2-циклогексил-3"-фторацетофенон (способ получения соединения [5], где R¹ представляет циклогексил, R² представляет метил, R³ представляет 3-фтор)

DL-N-Ацетил-2-циклогексилглицин (60,0 г) суспендируют в этилацетате (420 мл) в атмосфере азота и к суспензии добавляют для растворения триэтиламин (45,7 г). Тионилхлорид (37,6 г) и затем триэтиламин (106,6 г) добавляли по каплям при охлаждении таким образом, чтобы температура внутри смеси не превышала 0^oС. После завершения добавления по каплям смесь перемешивают при температуре от -10^oС до 0^oС в течение не менее чем 30 минут, получая смесь 4-циклогексил-2-метил-5-оксазолона в этилацетате.

К данной смеси 4-циклогексил-2-метил-5-оксазолона в этилацетате в атмосфере азота добавляют смесь этилацетата (120 мл) и тетрагидрофурана (43,4 г) с безводным хлоридом магния (28,7 г) и смесь перемешивают при 0^oС-10^oС в течение 1 часа или более. К смеси добавляют по каплям 3-хлорбензоилхлорид (47,7 г) при 0^oС-10^oС и смесь перемешивают при 0^oС-10^oС в течение 6 часов или дольше, получая смесь 4-циклогексил-4-(3-фторбензоил)-2-метил-5-оксазолона и этилацетата.

К данной смеси 4-циклогексил-4-(3-фторбензоил)-2-метил-5-оксазолона в этилацетате добавляют по каплям 35% хлористовородную кислоту (72,1 г) и воду (173 мл) таким образом, чтобы внутренняя температура не превышала 45^oС. Данную реакционную смесь перемешивают при 35^oС-45^oС в течение одного часа и дольше, охлаждают до 10^oС-30^oС и оставляют стоять до тех пор, пока не произойдет разделения слоев, и водный слой удаляют. Полученный органический слой промывают водой (420 мл), 20% водным раствором карбоната калия (420 г) и 10% рассолом (420 г). Полученный при стоянии смеси органический слой концентрируют до 198 г и остаток растворяют нагреванием, затем в раствор добавляют гептан (212 мл). Внутреннюю температуру снижают до 55^oС-65^oС, смесь выдерживают для кристаллизации при 55^oС-65^oС в течение 1 часа или дольше, охлаждают до температуры не выше чем -10^oС и выдерживают для кристаллизации при температуре не выше чем -10^oС в течение одного или нескольких часов. Данную смесь кристаллов фильтруют и кристаллы, собранные фильтрованием, промывают смесью этилацетата (54 мл) и гептана (162 мл), охлажденной до -10^oС. Кристаллы сушат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (соединение [5]; 70,7 г, выход 84,7%) в виде белых кристаллов со светло-желтым оттенком.

Т.пл. 116-118^oС.

¹Н ЯМР (300 МГц, СDСl₃, ТМС): 0,9-1,3 (5Н, м), 1,5 (1Н, м), 1,6-1,9 (4Н, м), 2,07 (3Н, с), 5,52 (1Н, дд), 6,27 (1Н, шир.д), 7,31 (1Н, тд), 7,49 (1Н, тд), 7,67 (1Н, тд), 7,79 (1Н, шир.д).

ИК (КВг): 3282, 2920, 1681, 1637, 1588, 1297 см^-1.

MC (FAB+): 279 (МН⁺.

Пример 2. 5-(4-Аминосульфонил-3-фторфенил)-4-цикло-гексил-2-метилоксазол (способ получения соединения [7], где R¹ представляет циклогексил, R² представляет метил, R³ представляет 3-фтор)

2-N-Ацетиламино-2-циклогексил-3"-фторацетофенон (60,0 г) добавляют в виде порций в хлорсульфоновую кислоту (126,1 г) в атмосфере азота таким образом, чтобы внутренняя температура не превышала 20^oС. Смесь перемешивают при внутренней температуре 75^oС-95^oС в течение 2 часов или дольше и по каплям добавляют тионилхлорид (77,2 г) при 75^oС-95^oС, смесь затем перемешивают при 75^oС-95^oС в течение 30 минут или дольше. Реакционную смесь охлаждают до температуры не выше чем 5^oС и по каплям добавляют этилацетат (180 мл) таким образом, чтобы внутренняя температура не превышала 10^oС, затем смесь охлаждают до температуры не выше чем 5^oС. Данную реакционную смесь добавляют по каплям к охлажденной смеси этилацетат-вода (120 мл-480 мл; температура не выше чем 5^oС) таким образом, чтобы внутренняя температура не превышала 10^oС. Контейнер, используемый для добавления по каплям, промывают этилацетатом (60 мл) и водой (60 мл) и реакционную смесь и промывную жидкость объединяют. Смесь оставляют стоять для разделения слоев и водный слой удаляют. Полученный органический слой промывают водой (300 мл), получая раствор 5-(4-хлорсульфонил-3-фторфенил)-4-циклогексил-2-метилоксазола в этилацетате.

Данный раствор 5-(4-хлорсульфонил-3-фторфенил)-4-циклогексил-2-метилоксазола в этилацетате охлаждают до температуры не выше чем 0^oС и добавляют по каплям к смеси 25% водного аммиака (73,7 г) и этилацетата (180 мл), заранее охлажденной до температуры не выше чем 0^oС таким образом, чтобы внутренняя температура не превышала 10^oС. Смесь перемешивают при температуре от -10^oС до 10^oС в течение не менее 1 часа. К данной реакционной смеси добавляют 25% рассол (226 г) и смесь выдерживают для разделения слоев и водный слой удаляют. Полученный органический слой промывают 25% рассолом (226 г). Полученный при выдерживании этилацетатный экстракт концентрируют и растворитель заменяют на изопропиловый спирт, являющийся растворителем кристаллизации. Эту суспензию растворяют нагреванием и постепенно охлаждают до 30-50^oC. После созревания кристаллов при 30-50^oC в течение не менее чем 1 часа смесь охлаждают до температуры не выше чем 10^oC. Кристаллам дают образоваться при температуре не выше чем 10^oС и в течение не менее чем 2 часов. Жидкость, содержащую кристаллы, фильтруют и кристаллы промывают изопропиловым спиртом (180 мл), охлажденным до температуры не выше чем 10^oС, и сушат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (соединение [7], 60,0 г, выход 82,0%, в виде белых кристаллов.

Т.пл. 166-167^oC.

¹Н ЯРМ (300 МГц, CDCl₃, ТМС): 1,3-1,5 (3Н, м), 1,7-1,9 (7Н, м), 2,51 (3Н, с), 2,79 (1Н, тт, J=3,7, 11,3 Гц), 5,19 (2Н, шир.с), 7,36-7,43 (2Н, м), 7,94 (1Н, т).

ИК (KBr): 3342, 3244, 2932, 1612, 1344, 1168 см^-1.

MC (FAB+): 339 (MH⁺).

Промышленная применимость

Как ясно из вышеизложенного, настоящее изобретение можно использовать для получения целевого соединения [7], которое селективно ингибирует циклооксигеназу-2 (СОХ-2), очень эффективно и с хорошими выходами по сравнению с общепринятыми способами. Кроме того, способ получения по настоящему изобретению является очень практичным и очень ценным промышленным способом получения.

Данная заявка основана на заявке 249621/1998, поданной в Японии, содержание которой включается в данную заявку в качестве ссылки.