моно- и дисульфозамещенные антрахиноны и их применение для лечения нарушений костного матрикса

Формула изобретения

1. Соединения формулы



где В представляет Н, А выбран из:

-SO₂N(CH₂)₂CHCOOH(-CH₂)₃-CO₂H;





или В и А представляют

-SO₂N(-CH₂)₅-CO₂H;





2. Соединения формулы



где В представляет Н, А выбирают из:

-SO₂N(CH₂)₂CHCOOH(-CH₂)₃-CO₂H;





или В и А представляют

-SO₂N(-CH₂)₅-CO₂H





полезные для лечения патологий, в которых эрозия хрящевого и костного матрикса имеет место в наиболее поздних стадиях болезни.

3. Способ получения соединений по п.1, включающий взаимодействие соответствующего галогенангидрида антрахинонмоно- или дисульфоновой кислоты с подходящим амином.

4. Фармацевтическая композиция для лечения патологий, в которых эрозия хрящевого и костного матрикса имеет место в наиболее поздних стадиях болезни, содержащая эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемые носители и наполнители.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к соединениям, полезным для лечения патологий, в которых эрозия хрящевого и костного матрикса имеет место в наиболее поздних стадиях болезни, такой как остеоартроз и ревматоидный артрит, и содержащим их фармацевтическим композициям. Кроме того, данное изобретение относится к новым производным антрахинона и способу их получения.

Известно, что остеоартроз лечат главным образом с применением веществ, действующих на боль и оказывающих симптоматическое воздействие благодаря их противовоспалительной активности. Эти лекарственные средства обычно называют нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (NSAID), такие как, например, индометацин, и стероидными противовоспалительными лекарственными средствами, такие как гидрокортизон и бетаметазон.

Другие используемые соединения содержат хелатирующие медь агенты, такие как пеницилламин, и те соединения, которые препятствуют синтезу коллагена ДНК или синовиальными мембранами, такие ка циклофосфамид.

Среди самых новых веществ, используемых при лечении упомянутых выше патологий, имеется диацетилреин, пролекарство реина, который проявляет свою терапевтическую активность, будучи хелатирующим медь агентом, кроме того, он ингибирует образование церулоплазмина во время острой фазы артритного воспаления и является также хелатирующим кальций агентом, образующим растворимые комплексы с кальцием благодаря солюбилизирующей СООН-группе, присутствующей в его структуре. Вероятно, такая характеристика образования растворимых комплексов с кальцием имеет первостепенное значение, поскольку это исключает образование и осаждение микрокристаллов в суставах в местах синовиальных соединений), посредством чего предотвращается появление или развитие воспалительных реакций (Friedman, патент США 4244968). Кроме того, реин ингибирует образование и секрецию супероксидного аниона из NADPH-зависимой биологической системы ( Mian M. et al. J. Pharm., 1987, 39, 845-847) и активность серинпротеаз, таких как эластаза и катепсин из организма человека (Raimondi I. et al. Pharmacol. Res. Comm., 1982, 14 (2), 103-112); Zembower DE. et al. Med.Chem., 1992, 35, 1597-1605, 1992).

Дополнительные фармакологические и клинические исследования, описанные в литературе, доказали, что кроме указанных выше механизмов, в болезнях, поражающих суставы, вызывающих эрозию хрящевого и костного матрикса, действуют другие патогенетические механизмы.

Среди таких механизмов следует особо подчеркнуть повышение некоторой ферментативной активности или отсутствие равновесия между последней и ее ингибиторами. Как доказано недавно некоторыми исследователями, цистеинпротеазы, такие как катепсин В и L, являются ферментами, определенно связанными с разрушением хрящей и, следовательно, с родственными патологиями. В литературе широко сообщалось, что цистеинпротеазы, катепсины В и L, способны индуцировать непосредственно или косвенно (путем активации проферментов) разрушение основных компонентов хрящевого и костного внеклеточного матрикса ( Roughley PY. еt al. Biochem. J., 1977, 167, 639-637, Sakamoto S. et al. MOL. Aspects Med. , 1988, 10, 299-428, Nguyen Pj. et al. Biochem. J., 1991 Aug. 15, 278 (pt 1), 143-7, Maciewie RA. et al. Biomed. Biochim. Acta, 1991, 50 (4-6), 561-4, Buttle DJ. Arthritis Rheum. 1993, 36 (12), 1709-17, Pelletier JP et al. Osteoarthritis, 1993, 19 (3), 545-568).

Кроме того, интерес к этим ферментативным активностям был подкреплен исследованиями, проведенными на лабораторных животных (крысах), у которых был вызван ревматоидный артрит. У этих животных действие ингибиторов цистеинпротеаз, таких как фторметилкетоны, на развитие болезни оценивали особенно по хрящевым и костным суставным повреждениям.

Результаты таких исследований показаны, что ингибиторы фермента могут быть клинически ценными при лечении артрита (Ahmed NK. et al. Biochem. Pharmacol. , 1992, 44 (6), 1201-7, Meijers M., Billingham M. et al. Agents actions, 1993, 39 (1), 219-21, Esser RE. et al. J. Reumatol., 1993, 20 (7), 1176-83).

Другие авторы (Garijelcic D. et al. J. Clin. Chim. Biochem., 1990, 28 (3), 149-53) доказали присутствие катепсина В и Н в синовиальной жидкости пациентов с различными болезнями суставов, тогда как Martel-Pelletier J. et al. J. Orthop. , (1990), 8 (3:336) доказали существование нарушения равновесия между уровнем катепсина В и его ингибиторами в хрящевых тканях у пациентов с остеоартрозом.

Huet et al. Arthritis Rheum., (1993): 36 (3), 772, показали, что IL-1 (интерлейкин-1) и TNF (фактор некроза опухоли) стимулируют активность цистеинпротеаз в синовиальных клетках эксплантата от пациентов, пораженных остеоартрозом и артритом.

Из вышесказанного ясно, что цистеинпротеазы активно вовлекаются в остеоартрозные и артритные патологии, следовательно, оправдывается применение терапевтического средства, заметно ингибирующего активность этих протеаз.

Неожиданно было найдено, что производные антрахинонмоно- и дисульфоновых кислот обладают необыкновенной активностью против цистеинпротеаз.

Целью настоящего изобретения является применение для получения лекарственного препарата, полезного для лечения патологий, в которых эрозия хрящевого и костного матрикса имеет место в наиболее поздних стадиях болезни, особенно остеоартроза и ревматоидного артрита, соединений общей формулы (1)



где

А представляет группу формулы -SO₃R, которой R представляет водород или катион, способный образовать растворимое в воде производное, или

А представляет группу формулы -SO₂R¹, где R¹ представляет группу -NR²R³, в R² которой представляет водород или С₁-С₆ неразветвленный или разветвленный алкил, R³ представляет -CH(COOH)-R⁵, где R⁵ представляет С₁-C₆ алкил или С₇-С₁₂ арилалкил, -(СН₂)_n-СООН, где n равен целому числу от 1 до 6, C₁-C₆ неразветвленный или разветвленный алкил, -C₆H₄-O-(СН₂)_m-CH₃, где m равен целому числу от 1 до 4,

или

R¹ представляет группу -OR⁴, в R⁴ которой представляет C₁-C₆ неразветвленную или разветвленную алкильную группу или необязательно замещенную C₆-C₁₀ арильную группу,

В представляет атом водорода,

или

В имеет такие же значения, как А, при условии, что А и В одновременно представляют -SO₃R или -SO₂R¹.

В случае выражения "катион", способный образовать растворимое в воде производное", специалисты в данной области могут оценить, какие катионы способны выполнять солюбилизирующую функцию, и в то же время, давать нетоксичные производные, которые не действуют неблагоприятно на фармакологическую активность соединений формулы (1). Примерами такого типа катиона являются катионы металлов, таких как литий, натрий, калий.

Примерами C₁-C₆ неразветвленной или разветвленной алкильной группы являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил.

Примерами С₇-С₁₂ арилалкильной группы являются бензил, 2-фенилэтил, 1-фенилэтил, 3-фенилпропил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил.

Примерами C₆-C₁₀ арильной группы являются фенил, нафтил. Необязательными группами-заместителями могут быть, например, амино, моно- или ди-(C₁-C₆ )-алкиламино, такая как диэтиламино, гидрокси, C₁-C₆ алкокси, такая как изопропокси, тио.

Указанной выше общей формулой охватываются следующие новые соединения по настоящему изобретению:

2,6-антрахинонсульфонамидо- N,N -капроновая кислота,

N,N" -диэтил-2,6-антрахинондисульфонамид,

N,N" -(п-этоксифенил)-26,-антрахинондисульфонамид,

бис-2-(2,6-антрахинондисульфон)- N,N" -диамидопропионовая кислота,

бис-2-(2,6-антрахинондисульфон)- N, N -диамидо-3-фенилпропионовая кислота.

Антрахиноновые двухосновные сульфонамиды с антивирусной активностью описаны М. Grisar et al. В Journal of Medicinal Chemistry, 1974, v. 17, 8, p. 890-893.

В патенте Великобритании 2025954 описываются антрахинонсульфонамиды, которые обычно полезны в качестве промежуточных продуктов для красителей, химических продуктов для сельского хозяйства и фармацевтических средств. В частности, описываются в качестве компонентов водных растворов для удаления сероводорода из газов.

Соединения по данному изобретению можно получить из антрахинонмоно- и/или -дисульфоновой кислоты при помощи промежуточных продуктов.

где X представляет галоген, в частности хлор.

Известно, что такой промежуточный продукт получают реакцией моно- или дисульфоновой кислоты с хлорсульфоновой кислотой или с пентахлоридом фосфора, или с оксихлоридом фосфора, или со смесью двух последних.

Получаемое галогенированное производное подвергают реакции с соединением общей формулы HNR²R³.

Способ, который можно применять для последней стадии, изменяется в зависимости от типа R² и R³, чистоты и получаемых выходов. В некоторых случаях хлорангидрид сульфоновой кислоты подвергают реакции с большим избытком HNR²R³, тогда как в других случаях предпочитают проводить реакцию в подходящем растворителе, в качестве примеров подходящих растворителей можно упомянуть этиловый эфир и метиленхлорид. Когда присутствие основания пригодно, предпочтительны такие основания, как амины, например триэтиламин и парадиметиламинопиридин.

Условия реакции зависят от природы реагентов, растворителя и присутствия или отсутствия основания, а также его количества, если оно вообще имеется. Температуры реакции варьируют от -10^oС до точки кипения растворителя. Наиболее подходящие рабочие условия варьируют от 5 до 30^oС. Время реакции изменяется в зависимости от других параметров, но обычно оно варьирует от 2 часов до 3 дней.

Аналогичным образом, галогенированное производное подвергают реакции со спиртом R¹OH, где R¹ представляет C₁-C₆ алкил, тем самым получая эфир сульфоновой кислоты. Предпочтительный способ состоит в реакции натриевой соли сульфоновой кислоты с избытком хлорсульфоновой кислоты при комнатной температуре в течение около 24 часов.

После этого сульфонилхлорид выделяют фильтрованием после гидролиза избытка хлорсульфоновой кислоты водой и льдом. Сульфонилхлорид подвергают реакции с амином HNR¹R² или со спиртом R³OH, где R¹, R², R³ имеют значения, указанные выше, предпочтительно при комнатной температуре и в присутствии третичных аминов, особенно когда реакцию проводят в растворителе.

Антрохинонмоно- и -дисульфокислоты и замещенные производные настоящего изобретения необычно эффективны в различных фармакологических испытаниях.

В качестве примера приводятся экспериментальные результаты некоторых ферментных испытаний, проводимых с моно- или дисульфоновыми производными, имеющими SO₃R -группы в положениях 1,5 и 2,6 (см. таблицы 1 и 2).

Влияние на ферментативную активность катепсина В и L человека

Моносульфированные и дисульфированные соединения антрахинона растворяют в дистиллированной воде, тогда как их производные растворяют в диметилсульфоксиде. Раствор испытуемого продукта определенной концентрации добавляют к реакционной смеси в объеме 100 мкл.

Состав реакционной смеси следующий: 0,005 М ацетатного буфера с рН 6,0+2 мМ цистеина + 1 мМ EDTA (этилендиамин-тетрауксусная кислота), 1 Е/мл фермента (катепсин В или L) (Calbiochem), 0,2 мМ субстрата Z-Phe-Arg-AMC (Novabiochem), конечный реакционный объем 2 мл, температура 25^oС, время наблюдения для катепсина В: 2 минуты, для L: 8 минут. Определение проводят флуорометрическим способом, где длина волны возбуждения была 380 нм, длина волны эмиссии 460 нм. Данные флуоресценции можно получать при помощи спектрофотометра Перкин-Эльмер mod. LS-3B.

Исследованные концентрации:

Антрахинон-2,6-дисульфоновая кислота: 1-5-10 мкМ

Антрахинон-1,5-дисульфоновая кислота: 1-5-10 мкМ

N,N"-(п-Этоксифенил)-2,6-антрахинон-дисульфонамид 1-10 мкМ

Результаты, приведенные в таблицах 1 и 2, показывают, что испытуемые соединения заметно ингибируют активность катепсинов В и L из организма человека.

Артрит, вызванный адьювантом

Данное испытание оценивает влияние соединений, антрахинон-2,6-дисульфоновой кислоты и N,N"-диэтилантрахинон-2,6-дисульфонамида, на ревматоидный артрит у крысы, индуцированный введением полного адьюванта Фрейнда. Диацетилреин использовали в качестве стандарта.

Для проведения испытания белых крыс Sprague Dawley с массой 20010 г, разделяли на четыре группы по шесть животных в каждой группе. Все соединения вводили перорально в дозе 20 мг/кг. Артрит вызывали введением всем животным в левую заднюю лапу 5 мг полного адьюванта Фрейнда, суспендированного в 0,05 мл парафинового масла (до обработки соединением измеряли объем обеих задних лап). Обработку испытуемыми продуктами начинали через 5 дней после индуцирования артрита и проводили в течение десяти дней. В конце этого времени животных умервщляли для проведения анализа по следующим оценочным параметрам: измерение объема как левой, так и правой задней лапы, Rx в боковом и переднезаднем положении большеберцово-предплюсневого сустава левой лапы, гистологическая оценка сустава как левой, так и правой задней лапы.

Полученные результаты показывают, что соединения антрахинон-2,6-дисульфоновая кислота и N,N"-диэтилантрахинон-2,6-дисульфонамид, ингибируют на 18,6 и 21,4% соответственно увеличение объема левой задней лапы, тогда как диацетилреин вызывает 8,3% снижение. Влияние двух дисульфированных соединений на повышение объема правой лапы было значительно более заметным. Фактически, наблюдали ингибирование 67,5 и 62,3% антрахинон-2,6-дисульфоновая кислота и N,N"-диэтилантрахинон-2,6-дисульфонамид) соответственно по сравнению с полным отсутствием активности у диацетилреина (см. таблицу 3). Кроме того, радиография показывает, что два дисульфированных соединения ингибируют потерю костной массы и существенно защищают большеберцово-предплюсневой сустав. Действительно, из гистологического изучения последнего очевидно, что дисульфированные соединения заметно ингибируют образование волокнистой ткани в суставе, тогда как она заметно присутствует в суставах контрольных групп и в группах, обработанных диацетилреином.

Такую защитную активность оценивают также гистологическими исследованиями, проводимыми на большеберцово-предплюсневом суставе крысы.

В противоположность реину, эти продукты не являются ни медь-, ни кальцийхелатирующими агентами, они не ингибируют продуцирование и секрецию супероксидного аниона из NADPH-зависимой биологической системы, не ингибируют активность супероксиддисмутазы, они не являются ингибиторами серинпротеаз, они не мутангенные в испытании Ames и, кроме того, не вызывают хромосомную аберрацию.

Испытание на индуцирование хромосомной аберрации

Кластогенетическое действие реина и 2,6-антрахинонди-сульфоновой кислоты оценивали с использованием испытания на индуцирование хромосомной аберрации в клеточных культурах яичника китайских хомячков (СНО). В этом испытании клеточную линию обрабатывали испытуемыми веществами и подходящими стандартами в присутствии системы метаболической активации в течение четырех часов. После этого клетки в экспоненциальной фазе роста обрабатывали колхицином (Colcemid^R) в течение 90 минут, так чтобы получить существенное число клеток в метафазе и выделить их для получения суспензии хромосом. В качестве положительного стандарта использовали циклофосфамид (1-5-10-12,5-25 мкг/мл).

Токсичность испытуемых соединений оценивали при помощи анализа эффективности культивирования, обрабатывая клетки в течение четырех часов, затем засевая их при концентрации 200 клеток/5 мл свежей культуральной среды.

На основании результатов, полученных при помощи этого испытания, выбирали дозы для обработки в испытании индуцирования хромосомной аберрации, так чтобы не превысить самой высокой дозой уровень 50% токсичности.

Были выбраны следующие дозы, мкг/мл:

Реин - 25-50-100-200

2,6-антрахинондисульфоновая кислота - 50-100-150-200-250

Хромосомную аберрацию регистрировали, описывая тип структурного повреждения. Многочисленные аберрации и разрывы отбрасывали. Отбирали метафазы, показывающие хорошее хромосомное открытие, хорошее окрашивание и приемлемое число хромосом (202). Для статистических оценок результатов использовали критерий хи-квадрат.

Результаты доказывают, что соединение 2,6-антрахинондисульфоновая кислота не индуцирует хромосомные аберрации, тогда как реин дает положительный результат при дозах 100 и 200 мкг/мл (см. таблицы 4 и 5).

Следовательно, такие характеристики заметно отличают соединения изобретения от реина.

Действие дисульфированного антрахинона на эффект "захвата" меди

Исследование включает образование супероксидного аниона посредством системы гипоксантин/ксантиноксидаза и целью его является снижение содержания железа в цитохроме С. Известно, что медь способна захватывать радикал, образованный этой системой. Хеланты меди ингибируют такой эффект "захвата".

Таблица 6 показывает, что реин ингибирует такой эффект, тогда как соединения, 1-антрахинонсульфоновая кислота и 2-антрахинонсульфоновая кислота, почти неактивны.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество соединения формулы (1) в смеси с обычными носителями и наполнителями.

Композиции по данному изобретению получают согласно известным способам, например описываемым в "Remington"s Pharmaceutical Sciences Handbook", XVII Ed., Mack Pud. Inc., N.Y., USA.

Примерами композиций для энтерального, парентерального, местного введения являются таблетки, капсулы, гранулы, готовые лекарственные формы с регулируемым высвобождением активного ингредиента, жидкие, годные для питья готовые препаративные формы, инъецируемые формы, суппозитории, кремы, чрез кожные готовые препаративные формы.

В пероральных готовых лекарственных формах доза активного ингредиента будет в интервале от 10 до 500 мг в зависимости от активности продукта и терапевтического использования. При системном использовании доза будет в диапазоне от 1 до 100 мг.

Ниже описываются иллюстративные примеры.

Пример 1

N,N"-Диэтил-2,6-антрахинондисульфонамид

13,0 г антрахинон-2,6-дисульфонилхлорида суспендируют в 300 мл метиленхлорида при сильном перемешивании. К суспензии при помощи капельной воронки добавляют 300 мл диэтиламина с такой скоростью, чтобы температура не превышала 25-30^oС, если необходимо, охлаждая раствор. Получаемую суспензию перемешивают в течение 6 часов, затем оставляют стоять на ночь. К суспензии затем при перемешивании добавляют 100 мл 1 н NaOH, перемешивают в течение 2 часов и затем образуемую твердую часть отделяют фильтрованием, тщательно промывают водой.

Получают 9,3 г продукта с хорошей чистотой (95-97%, определено ВЭЖХ), который, если необходимо, можно перекристаллизовать из раствора диметилацетамид/вода (3/1).

ИК- и ЯМР-анализ подтверждают идентичность продукта.

Пример 2

N,N"-(п-Этоксифенил)-2,6-антрахинондисульфонамид

15,5 мл п-фенетидина добавляют к 150 мл метиленхлорида при сильном перемешивании. Постепенно, небольшими порциями добавляют 6,1 г антрахинон-2,6-дисульфонилхлорида, так, чтобы температура не превышала 15-20^oС, если необходимо, охлаждая раствор. Получаемую суспензию перемешивают в течение 3 часов, затем оставляют стоять на ночь, полученный твердый материал отделяют фильтрованием, тщательно промывают 1 М соляной кислотой и затем водой. Получают 9,8 г продукта, который перекристаллизуют два раза из растворов диметилацетамид/вода. Окончательно получают 3,8 г чистого продукта.

ИК- и ЯМР-анализ подтверждают идентичность продукта.

Пример 3

2,6-Антрахинондисульфонамидо-N,N"-капроновая кислота

16,4 г гидрохлорида метил-6-аминокапроата, 18 мл триэтиламина и 200 мг п-диметиламинопиридина добавляют к 150 мл диэтилового эфира, тщательно перемешивая всю смесь. Постепенно, небольшими порциями добавляют 6,1 г антрахинон-2,6-дисульфонилхлорида так, чтобы температура не превышала 15-20^oС, если необходимо, охлаждая раствор. Получаемую суспензию перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре, затем 3 часа при кипячении с обратным холодильником, затем оставляют стоять на ночь, после чего выпаривают растворитель и полученный твердый материал растворяют в 35 г КОН, растворенного в 500 мл смеси вода/метанол (1/1). Смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, затем подкисляют 20%-ной соляной кислотой до заметно кислотного рН, после перемешивания в течение 5 минут получаемый твердый продукт отделяют фильтрованием, тщательно промывая его водой. Получают 5,0 г продукта, который перекристаллизовывают два раза из растворов диметилацетамид/вода. Окончательно получают 2,1 г чистого продукта.

ИК- и ЯМР-анализ подтверждают идентичность продукта.

Пример 4

Мягкие желатиновые капсулы

Каждая мягкая желатиновая капсула содержит, мг:

Активный ингредиент - 100; 300

Соевое масло - 50; 150

Дисперсию активного ингредиента в соевом масле дозируют в мягкие желатиновые капсулы, используя подходящее устройство.

Активными ингредиентами, используемыми в этой готовой препаративной форме, предпочтительно являются:

1) - N,N"-диэтил-2,6-антрахинонсульфонамид

2) - N,N"-(п-этоксифенил)-2,6-антрахинондисульфонамид.

Пример 5

Твердые желатиновые капсулы

Каждая капсула содержит, мг:

Активный ингредиент - 40; 200

Лактоза - 200; 285

Стеарат магния - 10; 15

Продукты смешивают и затем дозируют в капсулы подходящего размера.

Активные ингредиенты, используемые в этой готовой лекарственной форме, предпочтительно выбирают из:

натриевых солей 2,6- или 1,5-антрахинондисульфоновой кислоты,

2,6-антрахинондисульфонамидо- N,N"-капроновой кислоты.

Пример 6

Таблетки

Каждая таблетка содержит, мг:

Активный ингредиент - 250; 15

Микрокристаллическая целлюлоза - 200; 800

Безводная лактоза - 220; 97

Натрийкарбоксиметилкрахмал - 21; 6

Стеарат магния - 9; 2

Активный ингредиент тщательно смешивают с микрокристаллической целлюлозой и безводной лактозой, добавляют натрийкарбоксиметилкрахмал и стеарат магния, снова перемешивая, затем полученную смесь просеивают и таблетируют, получая таблетки массой 700 и 920 мл соответственно.

Активными ингредиентами, используемыми в этой готовой лекарственной форме, предпочтительно являются:

1) - N,N"-диэтил-2,6-антрахинондисульфонамид

2) - N,N" (п-этоксифенил)-2,6-антрахинондисульфонамид

3) - натриевые соли антрахинонсульфоновой кислоты формулы (1).

Пример 7

Крем, г:

Активный ингредиент - 2,000

Смесь цетилового и стеарилового спиртов - 15,000

Лаурилсульфат натрия - 1,500

Децилолеат - 10,000

Вазелиновое масло - 5,000

Очищенная вода - 66,000

Метил-п-оксибензоат - 0,160

Пропилпараоксибензат - 0,040

Эссенция розы - 0,300

Смесь цетилового и стеарилового спиртов расплавляют с лаурилсульфатом натрия и децилолеатом, добавляя активный ингредиент и тщательно перемешивания. Полученный продукт затем добавляют в воду, доведенную до той же температуры, при которой растворены метил-п-оксибензоат и пропил-п-оксибензоат, осторожно эмульгируют в подходящем устройстве, охлаждают до около 60^oС при перемешивании, добавляют эссенцию розы и затем охлаждают и распределяют в подходящие контейнеры.

Особенно подходящими активными ингредиентами препаратов являются:

- N,N"-диэтил-2,6-антрахинондисульфонамид

- N,N"-(п-этоксифенил)-2,6-антрахинондисульфонамид.

Пример 8

Мазь

Подобными способами можно получить мази с активными ингредиентами, состоящими из солей соединений формулы (1), используя композиции следующего типа, г:

Активный ингредиент - 3,000

Вода - 27,000

Цетиловый спирт - 16,500

Свободные и этерифицированные стерины - 1,000

Метил-п-оксибензоат - 0,150

Пропилгаллат - 0,030

Пропиленгликоль - 7,000

Эссенция розы - 0,250

Динатрийверсенат - 0,050

Витамин F 80% - 1,250

Полигликолевые эфиры амидов насыщенных и ненасыщенных жирных кислот С₁₃-С₂₀ - 0,500

Очищенная вода (достаточное количество) - До 100

Пример 9

Ампулы с композицией для внутримышечной инъекции

Каждая капсула содержит, г:

Активный ингредиент - 25,00

Хлорид натрия - 3,80

Дигидрат цитрата натрия - 25,73

Моногидрат лимонной кислоты - 7,87

Вода для инъецируемых препаратов (достаточное количество) - До 2 мл

Раствор активного ингредиента и наполнителей фильтруют стерильно и распределяют в ампулы, которые затем стерилизуют в автоклаве при 121^oС в течение 15 минут.

Активными ингредиентами, используемыми в этой готовой препаративной форме, предпочтительно являются натриевые соли антрахинонсульфоновой кислоты формулы (1).

Пример 10

Ампулы с продуктом для внутрисуставного введения

Каждая ампула высушенного замораживанием продукта содержит, мг:

Активный ингредиент - 1

Маннит - 50

Гидроксид натрия (достаточное количество) - До рН 6,5

Каждая ампула растворителя содержит воду для инъецируемых препаратов - 2 мл.

Раствор активного ингредиента и наполнителей стерильно фильтруют и распределяют по ампулам, затем сушат вымораживанием в подходящем устройстве.

Активными ингредиентами, используемыми в этой готовой лекарственной форме, предпочтительно являются натриевые соли антрахинонсульфоновой кислоты формулы (1).