фармацевтические композиции, содержащие ингибитор hmg редуктазы

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор HMG СоА редуктазы -(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил (метил-сульфонил)амино] -пиримидин-5-ил] -(3R, 5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и трехосновную фосфатную соль, в которой катион является многовалентным.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой трехосновную фосфатную соль, в которой катион является многовалентным, выбирают из трехосновного фосфата кальция, трехосновного фосфата магния и трехосновного фосфата алюминия.

3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой трехосновная фосфатная соль, в которой катион является многовалентным, представляет собой трехосновной фосфат кальция.

4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, в которой соотношение трехосновной фосфатной соли и активного ингредиента находится в пределах от 1:80 до 50:1 по массе.

5. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, дополнительно, содержащая один или несколько наполнителей, связывающих веществ, дезинтегрантов или смазывающих веществ.

6. Фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая ингибитор HMG СоА редуктазы - (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино] пиримидин-5-ил] -(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, один или несколько наполнителей, одно или несколько связывающих веществ, один или несколько дезинтегрантов, одно или несколько смазывающих веществ и трехосновную фосфатную соль, в которой катион является многовалентным.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой активный ингредиент присутствует в количестве от 1 до 80 мас.% композиции.

8. Фармацевтическая композиция по п.6 или 7, в которой трехосновная фосфатная соль присутствует в количестве от 1 до 50 мас.% композиции.

9. Фармацевтическая композиция по пп.6, 7 или 8, в которой наполнитель присутствует в количестве от 30 до 90 мас.% композиции.

10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.6-9, в которой связывающее вещество присутствует в количестве от 2 до 90 мас.% композиции.

11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.6-10, в которой дезинтегрант присутствует в количестве от 2 до 10 мас.% композиции.

12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.6-11, в которой смазывающее вещество присутствует в количестве от 0,5 до 3 мас.% композиции.

13. Фармацевтическая композиция по п.6, содержащая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино] пиримидин-5-ил] -(3R, 5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, трехосновной фосфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, натрийкрахмалгликолят, бутилированный гидрокситолуол и стеарат магния.

14. Фармацевтическая композиция по п.6, содержащая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино] пиримидин-5-ил] -(3R, 5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, трехосновной фосфат кальция, повидон, микрокристаллическую целлюлозу, маннит, натрийкрахмалгликолят, бутилированный гидрокситолуол и стеарат магния.

15. Фармацевтическая композиция по п.6, содержащая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино] пиримидин-5-ил] -(3R, 5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, трехосновной фосфат кальция, кросповидон, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу и стеарат магния.

16. Фармацевтическая композиция по п.6, содержащая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино] пиримидин-5-ил] -(3R, 5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, трехосновной фосфат кальция, повидон, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, натрийкрахмалгликолят, бутилированный гидрокситолуол и стеарат магния.

17. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой активный ингредиент представляет собой кальциевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил (метилсульфонил)амино] пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты.

18. Применение трехосновной фосфатной соли, в которой катион является многовалентным, для стабилизации ингибитора HMG СоА редуктазы - соединения (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)-амино] пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.

19. Применение по п.18, где трехосновную фосфатную соль, в которой катион является многовалентным, выбирают из трехосновного фосфата кальция, трехосновного фосфата магния и трехосновного фосфата алюминия.

20. Применение по п.18 или 19, где трехосновная фосфатная соль, в которой катион является многовалентным, представляет собой трехосновной фосфат кальция.

21. Способ получения стабилизированной фармацевтической композиции, включающий введение трехосновной фосфатной соли, в которой катион является многовалентным, в фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор HMG СоА редуктазы соединение (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино] -пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к фармацевтическим композициям и более конкретно к фармацевтическим композициям, содержащим (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метил -сульфонил)амино] пиримидин-5-ил] -(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль (далее называемую "Агент"), в частности натриевую и кальциевую соли, и особенно кальциевую соль, бис[(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино] -пиримидин-5-ил] -(3R, 5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты]кальциевую соль (формулы I, представленной ниже).

Такой Агент раскрыт как ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарил СоА редуктазы (HMG СоА редуктазы) в Европейской Патентной заявке, публикация 0521471, и в Bioorganic and Medical Chemistry (1997), 5(2), 437-444, и является полезным при лечении гиперхолестеринемии, гиперлипидпротеинемии и атеросклероза.

Проблема, связанная с Агентом, состоит в том, что в определенных условиях он претерпевает разложение. Это затрудняет получение продукта и обеспечение фармацевтической композиции с адекватным сроком хранения. Основными образуемыми продуктами разложения являются соответствующий (3R,5S) лактон (далее называемый "лактон") и продукт окисления (далее называемый "В2"), в котором гидроксигруппа, смежная с углерод-углеродной двойной связью, окисляется до кетоновой функциональной группы.

Поэтому важно найти фармацевтическую композицию Агента, которая остается стабильной в течение длительного периода времени. Также предпочтительно, чтобы такая композиция имела хорошую текучесть для облегчения переработки ее в единичную лекарственную форму для перорального введения, например в таблетки, и хорошие характеристики дезинтеграции и растворимости при переработке в таблетки для перорального введения и чтобы при этом такие таблетки могли иметь различные прочностные характеристики. Также желательно, чтобы такие таблетки имели удобный размер, обеспечивающий легкость введения.

Фармацевтические композиции некоторых солей 7-замещенной-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты, которые являются ингибиторами HMG СоА редуктазы, раскрыты в патенте Великобритании 2262229. Эти композиции требуют присутствия щелочной среды (такой как карбонат или бикарбонат), способной доводить рН водного раствора или дисперсии композиции, по меньшей мере, до 8.

В настоящее время была найдена новая фармацевтическая композиция Агента, которая обладает преимущественными свойствами и которая решает одну или несколько проблем, связанных с получением композиции Агента.

Соответственно первый аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей Агент и трехосновную фосфатную соль, в которой катион является многовалентным.

Второй аспект настоящего изобретения относится к применению трехосновной фосфатной соли, в которой катион является многовалентным, для стабилизации Агента.

Трехосновная фосфатная соль, в которой катион является многовалентным, включает, например, трехосновной фосфат кальция, трехосновной фосфат магния и трехосновной фосфат алюминия. Трехосновной фосфат кальция является особенно предпочтительным.

Соотношение трехосновной фосфатной соли и Агента в фармацевтической композиции находится, например, в пределах от 1:80 до 50:1 по массе, например от 1: 50 до 50:1 по массе, например такое, как от 1:10 до 10:1 по массе, и более конкретно от 1:5 до 10:1 по массе.

Предпочтительно фармацевтическую композицию по изобретению приготавливают в виде лекарственной формы для перорального введения, такой как таблетки. Следовательно, следующий аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей Агент, трехосновную фосфатную соль, в которой катион является многовалентным, и один или несколько наполнителей, связывающих веществ, дезинтегрантов (разрыхлителей) или смазывающих веществ. Еще один аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей Агент, один или несколько наполнителей, одно или несколько связывающих веществ, один или несколько дезинтегрантов, одно или несколько смазывающих веществ и трехосновную фосфатную соль, в которой катион является многовалентным.

Подходящие наполнители включают, например, лактозу, сахар, крахмалы, модифицированные крахмалы, маннит, сорбит, неорганические соли, производные целлюлозы (например, микрокристаллическую целлюлозу, целлюлозу), сульфат кальция, ксилит и лактит.

Подходящие связывающие вещества включают, например, поливинилпирролидон, лактозу, крахмалы, модифицированные крахмалы, сахара, смолу акации, смолу трагаканта, гуаровую смолу, пектин, связующие на основе воска, микрокристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, сополивидон, желатин и альгинат натрия.

Подходящие дезинтегранты включают, например, натриевую кроскармелозу, кросповидон, поливинилпирролидон, натрий-крахмалгликолят, кукурузный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу.

Подходящие смазывающие вещества включают, например, стеарат магния, стеариновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеарат кальция, тальк, воск карнаубы, гидрированные растительные масла, минеральное масло, полиэтиленгликоли и стеарилфумарат натрия.

Дополнительные традиционные эксципиенты, которые могут быть добавлены, включают консерванты, стабилизаторы, антиоксиданты, способствующие текучести кондиционирующие добавки на основе двуокиси кремния, вещества, препятствующие прилипанию, или вещества, способствующие скольжению.

Другие подходящие наполнители, связывающие вещества, дезинтегранты, смазывающие вещества и дополнительные эксципиенты, которые могут быть использованы, описаны в Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2^nd Edition, American Pharmaceutical Association; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 2^nd Edition, Lachman, Leon, 1976; Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Volume 1, 2^nd Edition, Lieberman, Herbert A., et al., 1989; Modern Pharmaceutics, Banker, Gilbert and Rhodes, Christopher T, 1979; and Remington"s Pharmaceutical Sciences, 15^th Edition, 1975.

Типично Агент присутствует в количестве в пределах от 1 до 50% и предпочтительно от 1 до 20 мас.% (особенно от 2 до 15%) композиции.

Типично трехосновная фосфатная соль, такая как трехосновной фосфат кальция, присутствует в количестве в пределах от 1 до 50%, например от 1 до 25%, таком как от 1 до 20%, и особенно от 5 до 18 мас.%.

Типично один или несколько наполнителей присутствуют в количестве от 30 до 90 мас.%.

Типично одно или несколько связывающих веществ присутствуют в количестве от 2 до 90 мас.%.

Типично один или несколько дезинтегрантов присутствуют в количестве от 2 до 10 мас.% и особенно от 4 до 6 мас.%.

Будет понятно, что определенный эксципиент может выполнять роль как связующего, так и наполнителя, или же связующего, наполнителя и дезинтегранта. Типично объединенное количество наполнителя, связующего и дезинтегранта составляет, например, 70-90 мас.% композиции.

Типично одно или несколько смазывающих веществ присутствуют в количестве от 0,5 до 3 мас.% и особенно от 1 до 2 мас.%.

Предпочтительные композиции по изобретению включают, например, композиции, содержащие Агент, трехосновной фосфат кальция и эксципиенты, выбранные из лактозы, маннита, микрокристаллической целлюлозы, повидона, кросповидона, натрийкрахмалгликолята и стеарата магния. Предпочтительные отдельные композиции по изобретению включают, например, композиции, содержащие Агент, трехосновной фосфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, натрийкрахмалгликолят, бутилированный гидрокситолуол и стеарат магния; композиции, содержащие Агент, повидон, трехосновной фосфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, маннит, натрийкрахмалгликолят, бутилированный гидрокситолуол и стеарат магния; композиции, содержащие Агент, трехосновной фосфат кальция, кросповидон, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу и стеарат магния, и композиции, содержащие Агент, повидон, трехосновной фосфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, натрийкрахмалгликолят, стеарат магния и бутилированный гидрокситолуол. Если используют лактозу и микрокристаллическую целлюлозу, они предпочтительно присутствуют в массовом соотношении примерно от 1:1 до 3:1.

Композиции по настоящему изобретению, которые представляют особый интерес, включают, например, конкретные варианты воплощения, представленные ниже в прилагаемых примерах.

Фармацевтическую композицию по изобретению можно получить, используя стандартные методы и способы изготовления, в основном известные из уровня техники, например, путем сухого смешивания компонентов. Например, Агент, трехосновную фосфатную соль (например, трехосновной фосфат кальция), один или несколько наполнителей, одно или несколько связывающих веществ и один или несколько дезинтегрантов, а также другие дополнительные эксципиенты, если желательно, смешивают вместе. Компоненты смеси перед их смешиванием или саму смесь можно пропустить через сито, например, с размером отверстий 400-700 меш. Затем к смеси добавляют смазывающее вещество, которое также можно пропустить через сито, и смешивание продолжают до получения гомогенной смеси. Затем смесь прессуют в таблетки. Альтернативно можно применять метод мокрого гранулирования. Например, Агент, трехосновную фосфатную соль, один или несколько наполнителей, одно или несколько связывающих веществ и часть дезинтегранта, а также другие дополнительные эксципиенты, если желательно, смешивают вместе, например, с использованием гранулятора, и порошкообразную смесь гранулируют с использованием небольшого объема очищенной воды. Гранулят сушат и пропускают через мельницу. Остальное количество дезинтегранта и смазывающее вещество добавляют к измельченной гранулированной смеси, и после смешивания полученную гомогенную смесь прессуют в таблетки. Будет понятно, что можно осуществлять модификации методов сухого смешивания и мокрого гранулирования, включая порядок добавления компонентов и их просеивания через сито и смешивания до прессования в таблетки, в соответствии с принципами, хорошо известными из уровня техники.

Затем на таблетки может быть нанесено покрытие, например, при помощи распыления в виде композиции пленки на водной основе. Покрытие может включать, например, лактозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, триацетин, двуокись титана и окиси железа. Комбинации ингредиентов покрытия являются коммерчески доступными, например, такие как описаны в приведенных ниже примерах. Покрытие может составлять, например, 0,5-10 мас.% композиции таблетки, в частности 1-6%, и предпочтительно 2-3%. Покрытия, содержащие окиси железа, являются особенно предпочтительными, поскольку они уменьшают скорость образования продуктов фоторазложения Агента.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу получения стабилизированной фармацевтической композиции, который включает смешивание Агента с трехосновной фосфатной солью, в которой катион является многовалентным. Следующий аспект настоящего изобретения относится к способу получения стабилизированной фармацевтической композиции, который включает введение трехосновной фосфатной соли, в которой катион является многовалентным, в фармацевтическую композицию, содержащую Агент.

Следующие фармацевтические композиции, в которых Агент представляет собой кальциевую соль формулы I, предназначены только для иллюстрации изобретения, а никоим образом не для его ограничения.

Пример 1

Агент, мг - 2,50

Трехосновной фосфат кальция, мг - 20,0

Микрокристаллическая целлюлоза, мг - 47,0

Моногидрат лактозы, мг - 47,0

Натрийкрахмалгликолят, мг - 3,00

Бутилированный гидрокситолуол, мг - 0,05

Стеарат магния, мг - 1,00

Агент, микрокристаллическую целлюлозу, моногидрат лактозы, натрийкрахмалгликолят, трехосновной фосфат кальция и бутилированный гидрокситолуол смешивали вместе в течение 10 мин. Стеарат магния просеивали через сито #40 меш (425 мкм) и добавляли к смеси и смешивание продолжали еще 3 мин. Полученную гомогенную смесь прессовали в таблетки.

Таблетки хранили при 70^oС/80% относительной влажности в течение недели. Через неделю было обнаружено, что образовалось только 0,11% мас./мас. продукта окисления В2 и только 0,50% мас./мас. лактона. Для сравнения в подобной композиции, в которой 20,0 мг трехосновного фосфата кальция было заменено на 20,0 мг двухосновного фосфата кальция, было образовано 0,23% мас. /мас. В2 и 15,61% мас./мас. лактона.

Пример 2

Агент, мг - 2,50

Повидон, мг - 2,50

Трехосновной фосфат кальция, мг - 20,0

Микрокристаллическая целлюлоза, мг - 47,0

Маннит, мг - 47,0

Натрийкрахмалгликолят, мг - 3,00

Бутилированный гидрокситолуол, мг - 0,05

Стеарат магния, мг - 1,00

Агент, повидон, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, бутилированный гидрокситолуол, трехосновной фосфат кальция и натрийкрахмалгликолят (в количествах, указанных выше) смешивали вместе в течение от 5 до 60 мин. Стеарат магния просеивали через сито #40 меш (425 мкм) и добавляли к смеси и смешивание продолжали еще 3 мин. Полученную гомогенную смесь прессовали в таблетки. На спрессованные таблетки наносили покрытие путем распыления на них в поддоне для нанесения покрытия смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленгликоля 400, двуокиси титана и окиси железа (имеющаяся в продаже под наименованием Spectrablend от фирмы Warner-Jenkinson) и воды. Увеличение массы благодаря покрытию составляло от 1 до 6% мас./мас. и предпочтительно от 2 до 3% мас./мас.

Таблетки хранили при 70^oС/80% относительной влажности в течение недели. Через неделю было обнаружено, что образовалось только 0,06%, мас./мас. продукта окисления В2 и только 2,22% мас./мас. лактона.

Пример 3

Агент, мг - 2,60

Кросповидон, мг - 3,75

Трехосновной фосфат кальция, мг - 5,66

Микрокристаллическая целлюлоза, мг - 15,5

Моногидрат лактозы, мг - 46,5

Стеарат магния, мг - 0,94

Агент и кросповидон смешивали вместе в течение 5 мин, и смесь пропускали через сито с размером отверстий 400-700 мкм. После этого через сито пропускали небольшую порцию микрокристаллической целлюлозы. Просеянный через сито материал смешивали с другими ингредиентами (за исключением смазывающего вещества) в течение 10 мин. Стеарат магния пропускали через сито #40 меш (425 мкм) и добавляли к смеси, и смесь смешивали еще в течение 3 мин. Полученную гомогенную смесь прессовали в таблетки. На спрессованные таблетки наносили покрытие путем распыления на них в поддоне для нанесения покрытия смеси моногидрата лактозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, триацетина и окиси железа (имеющаяся в продаже под наименованием Opadry от фирмы Colorcon) и воды. Увеличение массы благодаря покрытию составляло от 1 до 6% мас./мас. и предпочтительно от 2 до 3% мас./мас.

Таблетки хранили при 70^oС/80% относительной влажности в течение недели. Через неделю было обнаружено, что образовалось только 0,19% мас./мас. продукта окисления В2 и только 2,71% мас./мас. лактона.

Пример 4

Агент, мг - 2,50

Повидон, мг - 2,50

Трехосновной фосфат кальция, мг - 20,0

Микрокристаллическая целлюлоза, мг - 34,5

Моногидрат лактозы, мг - 34,0

Натрийкрахмалгликолят, мг - 6,00

Стеарат магния, мг - 1,00

Бутилированный гидрокситолуол, мг - 0,05

Часть трехосновного фосфата кальция и бутилированный гидрокситолуол смешивали в течение 30 с в мешке. Агент, повидон, остальную часть трехосновного фосфата кальция, микрокристаллическую целлюлозу, моногидрат лактозы, смесь трехосновного фосфата кальция/бутилированного гидрокситолуола и часть натрийкрахмалгликолята смешивали в грануляторе в течение 30 с. Порошкообразную смесь гранулировали с использованием очищенной воды в течение 1 мин при скорости добавления 70 мг/таблетка/мин. Гранулированную смесь сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем при 50^oС до тех пор, пока потеря при сушке не составила менее чем 2% мас./мас. Высушенную гранулированную смесь пропускали через мельницу (например, Comil). Измельченный гранулят и оставшуюся часть натрийкрахмалгликолята смешивали в течение примерно 5 мин. Стеарат магния пропускали через сито #40 меш (425 мкм) и добавляли к смеси, и смешивание продолжали еще 3 мин. Полученную гомогенную смесь прессовали в таблетки.

Таблетки хранили при 70^oС/80% относительной влажности в течение недели. Через неделю было обнаружено, что образовалось только 0,23% мас./мас. продукта окисления В2 и только 0,28% мас./мас. лактона. Для сравнения, в подобной композиции, в которой 20,0 мг трехосновного фосфата кальция было заменено на 20,0 мг двухосновного фосфата кальция, было образовано 0,19% мас. /мас. В2 и 28,15% мас./мас. лактона.

в