способ лечения псориаза
Классы МПК: | A61K31/351 не конденсированные с другим кольцом A61K31/145 имеющие атомы серы, например тиурамы (>N-C(S)-S-C(S)-N< или >N-C(S)-S-S-C(S)-N< ); сульфиниламины (-N=SO); сульфониламины ( N=SO2) (изотиомочевины 31/155) A61P17/06 противопсориатические средства |
Автор(ы): | ШЭНК Ричард П. (US), ДЕРИАН Клаудиа К. (US) |
Патентообладатель(и): | ОРТО-МАКНЕЙЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛ, ИНК. (US) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1997-06-24 публикация патента:
10.07.2003 |
Изобретение относится к медицине. Предложен способ лечения псориаза с использованием топирамата. Способ позволяет произвести ингибирование клеточного роста и усиление дифференцировки кератиноцитов. 2 з.п.ф-лы.
Формула изобретения
1. Способ лечения псориаза, включающий введение страдающему от такого состояния человеку терапевтически эффективного для лечения такого состояния количества сульфамата 2,3: 4,5-бис-0-(1-метилэтилиден)-
Описание изобретения к патенту
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯСоединения формулы I

это новые антисептические соединения, которые в тестах на животных являются высокоэффективными противосудорожными агентами (Maryanoff B. E., Nortey S. O. , Gardocki J. F., Shank R.P. и Dodgson S.P. J.Med. Chem. 30, 880-887, 1987; Maryanoff B. F., Costanzo M.J., Shank R.P., Schupsky J.J., Ortegon M. E. и Vaught J. L. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 3, 2653-2656, 1993; McComsey D. F. и Maryanoff B.E. J. Org. Chem. 1995). Эти соединения описаны в патенте США 4513006. При клинических исследованиях эпилепсии человека показано, что одно из этих соединений сульфамат 2,3: 4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)-

Таким образом, обнаружено, что соединения формулы I

где Х является О или СН2, a R1, R2, R3, R4 и R5 определены ниже, полезны при лечении псориаза. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ
Сульфаматы данного изобретения имеют следующую формулу (I):

где Х является СН2 или кислородом;
R1 является водородом или алкилом; и
R2, R3, R4 и R5 независимо являются водородами или низшими алкокси-группами, если Х является кислородом, R2 и R3 и/или R4 и R5 вместе могут представлять метилендиоксигруппу следующей формулы (II):

где R6 и R7 одинаковые или разные и являются водородами, низшими алкилами или являются алкилами и соединены, образуя циклопентильное или пиклогексильное кольцо. R1, в частности, является водородом или алкилом, содержащим примерно от 1 до 4 углеродов, таким как метил, этил и изопропил. Термин "алкил" в описании обозначает линейный и разветвленный алкил. Алкильные группы для R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют примерно от 1 до 3 углеродов и включают метил, этил, изопропил и н-пропил. Отдельную группу соединений формулы (I) составляют соединения, в которых Х является кислородом и как R2 и R3, так и R4 и R5 вместе представляют метилендиоксигруппы формулы (II), где R6 и R7 оба являются водородами, оба являются алкилами или соединены, образуя спироциклопентильное или пиклогексильное кольцо, в частности, где R6 и R7 оба являются алкилами, такими как метил. Вторую группу соединений составляют соединения, в которых Х является СН2, а R4 и R5 соединены, образуя бензольное кольцо. Третью группу соединений формулы (I) составляют соединения, в которых оба 2 и R3 являются водородами. Соединения формулы (I) можно синтезировать следующими способами. (а) Реакцией спирта формулы RСН2ОН с хлорсульфаматом формулы ClSO2NH2 или ClSO2NHR1 в присутствии основания, такого как


(б) Реакцией спирта формулы RСН2ОН с сульфурилхлоридом формулы SO2Cl2 в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, при температуре примерно от -40 до 25oС и в растворителе, таком как диэтиловый эфир или метиленхлорид, с получением хлорсульфата формулы RCH2OSO2Cl. Затем хлорсульфат формулы RСН2ОSО2Сl может реагировать с амином формулы R1NH2 при температуре примерно от -40 до 25oС в растворителе, таком как метиленхлорид или ацетонитрил, с получением соединения формулы (I). Реакционные условия для (б) описаны также в работе T.Tsuchiya и др. в Tet. Letters, 36, стр.3365-3368 (1978). (в) Реакцией хлорсульфата RCH2OSO2Cl с азидом металла, таким как азид натрия, в растворителе, таком как метиленхлорид или ацетонитрил, давая азидосульфат формулы RCH2OSO2N3, как описано M.Hedayatullah в Tet. Lett., стр. 2455-2458 (1975). Затем азидосульфат восстанавливают до соединения формулы (I), в котором R1 является водородом, полученным посредством каталитического гидрирования, используя, например, благородный металл и Н2, или при нагревании с металлической медью в растворителе, таком как метанол. Исходные материалы формулы RСН2ОН можно купить или получить известными способами. Например, исходные материалы формулы RCH2OH, в которых как R2 и R3, так и R4 и R5 идентичны и представлены формулой (II), можно получить способом, описанным R. F. Brady в Carbohydrate Research, т.14, стр. 35-40 (1970), или реакцией триметилсилиленольного эфира R6COR7 кетона или альдегида с фруктозой при температуре около 25oС в растворителе, таком как галогенуглеводород, например метиленхлорид, в присутствии протонной кислоты, такой как соляная кислота или кислоты Льюиса, такой как хлорид цинка. Реакция триметилсилиленольного эфира описана G.L.Larson и др. в J. Org. Chem., т.38, 22, стр.3935 (1973). Кроме того, карбоновые кислоты и альдегиды формул RCOOH и RCHO можно восстановить до соединений формулы RCH2OH стандартными способами восстановления, например, реакцией с литийалюминийгидридом, натрийборгидридом или комплексом боран-ТГФ в инертном растворителе, таком как диглим, ТГФ или толуол, при температуре примерно от 0 до 100oС, например, как описано Н.О. House в "Modern Synthetic Reactions", изд.2, стр.45-144 (1974). Соединения формулы I можно также получить способом, раскрытым в патенте США 4513006, который включен в описание в качестве ссылки. Соединения формулы I включают различные индивидуальные изомеры, а также их рацематы, например, различные альфа- и бета-присоединения, т.е. выше и ниже плоскости рисунка, R2, R3, R4 и R5 6-членного кольца. Активность соединений формулы I при лечении псориаза впервые была доказана в клинических исследованиях, проведенных с целью оценки эффективности топирамата при лечении эпилепсии. Сообщается, что по крайней мере у трех пациентов, которые случайно имели псориаз, отмечено улучшение псориатических поражений. Поэтому были проведены доклинические in vitro испытания для оценки действия топирамата на функцию кератиноцитов как предполагаемый механизм действия при лечении псориаза. Одним из отличительных признаков псориатических поражений являются гиперпролиферативные эпидермальные кератиноциты. Вообще, агенты, которые воздействуют на пролиферацию кератиноцитов, оказывают обратное действие на дифференцировку, то есть они должны ингибировать рост и усиливать дифференцировку. Следовательно, оценивают два критерия функции кератиноцитов: рост и дифференцировку клеток. В этих исследованиях рост кератиноцитов производят в питательной среде Medium 154 (питательная среда с низким содержанием кальция дополненная экстрактом бычьего гипофиза (ВРЕ), бычьим инсулином, бычьим трансферрином, эпидермальным фактором роста человека (EGF) и гидрокортизоном. Рост кератиноцитов производят до 60-80% конфлюэнтности и субкультивируют, используя трипсин/ЭДТА. Производят четыре отдельных эксперимента для оценки эффекта топирамата на рост клеток кератиноцитов в зависимости от дозы, что определяют по зрелости через шесть дней лечения. Топирамат растворяют в ДМСО, получая 100 мМ исходный раствор. Во всех экспериментах конечная концентрация ДМСО в клеточной инкубационной среде составляет 0,1%. В каждый эксперимент включают контроль с наполнителем (0,1% ДМСО). Рост клеток индуцируют комбинацией факторов роста EGF и ВРЕ. В таких условиях исследования топирамат оказывает умеренное ингибирующее действие на рост клеток; однако зависимость от дозы не наблюдается (R. W. Johnson Pharmaceutical Research Institute Laboratory Notebook 12183 и 12540). Максимальный ответ наблюдают при 10 микромолярном содержании, 32

Класс A61K31/351 не конденсированные с другим кольцом
Класс A61K31/145 имеющие атомы серы, например тиурамы (>N-C(S)-S-C(S)-N< или >N-C(S)-S-S-C(S)-N< ); сульфиниламины (-N=SO); сульфониламины ( N=SO2) (изотиомочевины 31/155)
Класс A61P17/06 противопсориатические средства