производное 5-тиа----замещенного фенилпростагландина е, способы его получения, фармацевтическая композиция

Классы МПК:	C07C405/00 Соединения, содержащие пятичленное кольцо с двумя боковыми цепями в орто-положении друг к другу, и атомы кислорода, непосредственно присоединенные к кольцу в орто-положении к одной из боковых цепей, причем одна боковая цепь содержит непосредственно не связанный с кольцом атом углерода, соединенный тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), а другая боковая цепь содержит атомы кислорода, присоединенные в гамма-положении к кольцу, например простагландины A61K31/557 эйкозаноиды, например лейкотриены A61K47/40 циклодекстрины; их производные
Автор(ы):	МАРУЯМА Тору (JP), ОХУТИДА Суити (JP)
Патентообладатель(и):	ОНО ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО. ЛТД. (JP)
Приоритеты:	подача заявки: 1999-07-14 публикация патента: 27.12.2003

Изобретение относится к новым производным простагландинов к 5-тиа- производное 5-тиа--<img src=

--замещенного фенилпростагландина е, способы его получения, фармацевтическая композиция, патент № 2220135" SRC="/images/patents/248/2220053/969.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-замещенному фенилпростагландину Е формулы (I), где R¹ - OH или С_1-6алкокси, R² - О или галоген, R³ - Н или ОН, R^4a и R^4b независимо Н или С_1-4алкил, R⁵ - фенил, замещенный С_1-4алкокси С_1-4алкилом, С_2-4алкенилокси - С_1-4алкилом, фенилокси - С_1-4алкилом и др. Соединения I могут прочно связываться с рецепторами PGE₂ (в особенности с рецепторами подтипа ЕР₄), поэтому они полезны для профилактики и/или лечения иммунологических заболеваний (аутоиммунных заболеваний, таких как боковой амиотрофический склероз (ALS), множественный склероз, синдром Шегрена, хронический ревматоартроз, системная красная волчанка и др., отторжения после трансплантации органов и др.), астмы, патологии формирования костей, гибели нервных клеток, повреждения легких, поражения печени, острого гепатита, нефрита, почечной недостаточности, гипертензии, ишемии миокарда, синдрома общей воспалительной реакции, боли при ожогах, сепсиса, гемофагус-синдрома, синдрома активации макрофагов, болезни Стилла, болезни Кавасаки, ожогов, системного гранулематоза, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, гиперцитокинемии (hypercytokinemia) при диализе, множественного повреждения органов, шока и др. Кроме того, рецептор подтипа ЕР₄ имеет отношение к нарушению сна и агрегации тромбоцитов крови, поэтому полагают, что соединения изобретения полезны для профилактики и/или лечения таких заболеваний. 4 с. и 17 з.п. ф-лы, 4 табл.

--замещенного фенилпростагландина е, способы его получения, фармацевтическая композиция, патент № 2220135" SRC="/images/patents/248/2220135/2220135-1t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81

Формула изобретения

1. Производное 5-тиа- производное 5-тиа--<img src=

--замещенного фенилпростагландина е, способы его получения, фармацевтическая композиция, патент № 2220135" SRC="/images/patents/248/2220135/2220135-84t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

где R¹ обозначает гидроксил или C_1-6 алкилокси;

R² обозначает оксогруппу или галоген;

R³ обозначает водород или гидроксил;

R^4а и R^4b каждый независимо представляет собой водород или C_1-4 алкил;

R⁵ представляет собой фенил, замещенный следующим заместителем (заместителями): i) от 1 до 3 из следующих: C_1-4 алкилокси-С_1-4алкил, С_2-4 алкенилокси-С_1-4 алкил, фенилокси-С_1-4 алкил, C_1-4 алкилтио-С_1-4 алкил, С_2-4 алкенилтио-С_1-4 алкил, фенилтио-С_1-4 алкил, ii) C_1-4 алкилокси-С_1-4 алкил и C_1-4 алкил, C_1-4 алкилокси-С_1-4 алкил и C_1-4 алкилокси, C_1-4 алкилокси-С_1-4 алкил и гидроксилом, C_1-4 алкилтио-С_1-4 алкил и C_1-4 алкил, C_1-4 алкилтио-С_1-4 алкил и C_1-4 алкилокси, C_1-4 алкилтио-С_1-4 алкил и гидроксилом, iii) галогеналкил или гидрокси-С_1-4 алкилом или iv) C_1-4 алкил и гидроксилом;

обозначает простую связь, или его нетоксичная соль, или клатрат с циклодекстрином.

2. Соединение по п.1, в котором R¹ представляет собой гидроксил.

3. Соединение по п.1, в котором R¹ представляет собой C_1-6 алкоксигруппу.

4. Соединение по п.1, в котором R² представляет собой оксогруппу.

5. Соединение по п.1, в котором R² представляет собой галоген.

6. Соединение по п.1, в котором R⁵ представляет собой фенил, замещенный i) от 1 до 3 из следующих групп: C_1-4 алкилокси-С_1-4 алкил, С_2-4 алкенилокси-С_1-4 алкил, фенилокси-С_1-4 алкил, C_1-4 алкилтио-С_1-4 алкил, С_2-4 алкенилтио-С_1-4 алкил, фенилтио-С_1-4 алкил.

7. Соединение по п.1, в котором R⁵ представляет собой фенил, замещенный ii) C_1-4 алкилокси-С_1-4 алкилом и C_1-4 алкилом, C_1-4 алкилокси-С_1-4 алкилом и C_1-4 алкилокси, C_1-4 алкилокси-С_1-4 алкилом и гидроксилом, C_1-4 алкилтио-С_1-4 алкилом и C_1-4 алкилом, C_1-4 алкилтио-С_1-4 алкилом и C_1-4 алкилокси, C_1-4 алкилтио-С_1-4 алкилом и гидроксилом.

8. Соединение по п.1, в котором R⁵ представляет собой фенил, замещенный iii) галогеналкилом или гидрокси-С_1-4 алкилом.

9. Соединение по п.1, в котором R⁵ представляет собой фенил, замещенный iv) C_1-4 алкилом и гидроксилом.

10. Соединение по п.1, которое выбирают из (1) (11 производное 5-тиа--<img src=

--замещенного фенилпростагландина е, способы его получения, фармацевтическая композиция, патент № 2220135" SRC="/images/patents/248/2220009/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты, (2) (11 производное 5-тиа--<img src=

--замещенного фенилпростагландина е, способы его получения, фармацевтическая композиция, патент № 2220135" SRC="/images/patents/248/2220009/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-этоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты, (3) (11 производное 5-тиа--<img src=

--замещенного фенилпростагландина е, способы его получения, фармацевтическая композиция, патент № 2220135" SRC="/images/patents/248/2220009/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-н-пропилокси-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты, (4) (11 производное 5-тиа--<img src=

--замещенного фенилпростагландина е, способы его получения, фармацевтическая композиция, патент № 2220135" SRC="/images/patents/248/2220009/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапростановой кислоты, (5) (11 производное 5-тиа--<img src=

--замещенного фенилпростагландина е, способы его получения, фармацевтическая композиция, патент № 2220135" SRC="/images/patents/248/2220009/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">,13E)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-метил-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты и (6) (15 производное 5-тиа--<img src=

--замещенного фенилпростагландина е, способы его получения, фармацевтическая композиция, патент № 2220135" SRC="/images/patents/248/2220009/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">,13E)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты.

11. Соединение по п.1, которое выбирают из (1) метилового эфира (11 производное 5-тиа--<img src=

--замещенного фенилпростагландина е, способы его получения, фармацевтическая композиция, патент № 2220135" SRC="/images/patents/248/2220009/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-этоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты, (7) метилового эфира (11 производное 5-тиа--<img src=

--замещенного фенилпростагландина е, способы его получения, фармацевтическая композиция, патент № 2220135" SRC="/images/patents/248/2220009/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-н-пропилоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты, (8) трет-бутилового эфира (11 производное 5-тиа--<img src=

--замещенного фенилпростагландина е, способы его получения, фармацевтическая композиция, патент № 2220135" SRC="/images/patents/248/2220009/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапростановой кислоты, (10) метилового эфира (11 производное 5-тиа--<img src=

--замещенного фенилпростагландина е, способы его получения, фармацевтическая композиция, патент № 2220135" SRC="/images/patents/248/2220009/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, 13Е) -9-оксо-11,15-дигидрокси-16-метил-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты и (11) метилового эфира (15 производное 5-тиа--<img src=

--замещенного фенилпростагландина е, способы его получения, фармацевтическая композиция, патент № 2220135" SRC="/images/patents/248/2220009/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты.

12. Соединение по п.1, которое выбирают из (9 производное 5-тиа--<img src=

--замещенного фенилпростагландина е, способы его получения, фармацевтическая композиция, патент № 2220135" SRC="/images/patents/248/2220020/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, 11 производное 5-тиа--<img src=

--замещенного фенилпростагландина е, способы его получения, фармацевтическая композиция, патент № 2220135" SRC="/images/patents/248/2220009/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">)-9-хлор-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты и (9 производное 5-тиа--<img src=

--замещенного фенилпростагландина е, способы его получения, фармацевтическая композиция, патент № 2220135" SRC="/images/patents/248/2220009/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">) -9-фтор-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты.

13. Соединение по п.1 которое выбирают из метилового эфира (9 производное 5-тиа--<img src=

--замещенного фенилпростагландина е, способы его получения, фармацевтическая композиция, патент № 2220135" SRC="/images/patents/248/2220009/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">)-9-хлор-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты и метилового эфира (9 производное 5-тиа--<img src=

--замещенного фенилпростагландина е, способы его получения, фармацевтическая композиция, патент № 2220135" SRC="/images/patents/248/2220009/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">)-9-фтор-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты.

14. Соединение по п.1 которое выбирают из (11 производное 5-тиа--<img src=

--замещенного фенилпростагландина е, способы его получения, фармацевтическая композиция, патент № 2220135" SRC="/images/patents/248/2220009/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метил-4-гидроксифенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты и (11 производное 5-тиа--<img src=

--замещенного фенилпростагландина е, способы его получения, фармацевтическая композиция, патент № 2220135" SRC="/images/patents/248/2220009/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-метил-16-(3-метил-4-гидроксифенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты.

15. Соединение по п.1, которое выбирают из метилового эфира (11 производное 5-тиа--<img src=

--замещенного фенилпростагландина е, способы его получения, фармацевтическая композиция, патент № 2220135" SRC="/images/patents/248/2220009/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метил-4-гидроксифенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты и метилового эфира (11 производное 5-тиа--<img src=

--замещенного фенилпростагландина е, способы его получения, фармацевтическая композиция, патент № 2220135" SRC="/images/patents/248/2220009/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-метил-16-(3-метил-4-гидроксифенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты.

16. Способ получения соединения формулы (Iа), приведенной ниже, включающий удаление защитной группы соединения (II)

--замещенного фенилпростагландина е, способы его получения, фармацевтическая композиция, патент № 2220135" SRC="/images/patents/248/2220135/2220135-85t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

где R^1-1 обозначает C_1-6 алкилокси;

R^3-1 обозначает гидроксил или гидроксил, защищенный гидроксизащитной группой, которую удаляют в кислых условиях;

R¹⁰ представляет собой защитную группу, которую удаляют в кислых условиях;

R^5-1 имеет значения, определенные для R⁵ в п.1, при условии, что гидроксил в R^5-1 защищен защитной группой, которую удаляют в кислотных условиях, а остальные группы такие, как определено в п.1,

в кислотных условиях с получением соединения формулы (Iа)

--замещенного фенилпростагландина е, способы его получения, фармацевтическая композиция, патент № 2220135" SRC="/images/patents/248/2220135/2220135-86t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

где R³ и R⁵ такие, как определено в п.1, а остальные группы, такие, как определено выше.

17. Способ получения соединения формулы (1b), приведенной ниже, включающий осуществление гидрогенолиза соединения формулы (Iа)

--замещенного фенилпростагландина е, способы его получения, фармацевтическая композиция, патент № 2220135" SRC="/images/patents/248/2220135/2220135-87t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

где все группы, такие, как определено в п.1 или 16,

с применением фермента с получением соединения формулы (1b)

--замещенного фенилпростагландина е, способы его получения, фармацевтическая композиция, патент № 2220135" SRC="/images/patents/248/2220135/2220135-88t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

где все группы, такие, как определено выше.

18. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента производное 5-тиа- производное 5-тиа--<img src=

--замещенного фенилпростагландина е, способы его получения, фармацевтическая композиция, патент № 2220135" SRC="/images/patents/248/2220053/969.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-замещенного фенилпростагландина Е, определенное в п.1, или его нетоксичную соль, или клатрат с циклодекстрином в качестве средства, связывающего рецептор подтипа ЕP₄.

19. Фармацевтическая композиция по п.18 для профилактики и/или лечения иммунологических заболеваний (аутоиммунных заболеваний, таких, как боковой амиотрофический склероз (ALS), множественный склероз, синдром Шегрена, хронический ревматоартроз, системная красная волчанка, отторжения после трансплантации органов), астмы, патологии формирования костей, гибели нервных клеток, повреждения легких, поражения печени, острого гепатита, нефрита, почечной недостаточности, гипертензии, ишемии миокарда, синдрома общей воспалительной реакции, боли при ожогах, сепсиса, гемофагус-синдрома, синдрома активации макрофагов, болезни Стилла, болезни Кавасаки, ожогов, системного гранулематоза, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, гиперцитокинемии при диализе, множественного повреждения органов, шока, нарушений сна и агрегации тромбоцитов.

20. Производное 5-тиа- производное 5-тиа--<img src=

--замещенного фенилпростагландина е, способы его получения, фармацевтическая композиция, патент № 2220135" SRC="/images/patents/248/2220053/969.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-замещенного фенилпростагландина Е формулы (I) по п.1, или его нетоксичная соль или клатрат с циклодекстрином в качестве агента, связывающего рецептор подтипа ЕР₄.

21. Производное 5-тиа- производное 5-тиа--<img src=

--замещенного фенилпростагландина е, способы его получения, фармацевтическая композиция, патент № 2220135" SRC="/images/patents/248/2220053/969.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-замещенного фенилпростагландина Е формулы (I) по п.1, или его нетоксичная соль или клатрат с циклодекстрином в качестве активного агента лекарственного препарата, связывающего рецептор подтипа ЕР₄.

Описание изобретения к патенту

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Класс C07C405/00 Соединения, содержащие пятичленное кольцо с двумя боковыми цепями в орто-положении друг к другу, и атомы кислорода, непосредственно присоединенные к кольцу в орто-положении к одной из боковых цепей, причем одна боковая цепь содержит непосредственно не связанный с кольцом атом углерода, соединенный тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), а другая боковая цепь содержит атомы кислорода, присоединенные в гамма-положении к кольцу, например простагландины

замещенные циклопентаны, обладающие простагландиновой активностью - патент 2505530 (27.01.2014)
терапевтические замещенные циклопентаны - патент 2501789 (20.12.2013)

простамиды и их аналоги, обладающие нейрозащитным действием - патент 2474426 (10.02.2013)
способ и композиция для лечения заболеваний центральной нервной системы - патент 2440338 (20.01.2012)
аналоги 12-арилпростагландина - патент 2439055 (10.01.2012)
средство, представляющее собой этиловый эфир (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина e1, проявляющее утеротоническую активность - патент 2394814 (20.07.2010)
способ получения простагландинов из водоросли gracilaria verrucoza - патент 2383354 (10.03.2010)
производное простагландина, фармацевтическая композиция - патент 2311407 (27.11.2007)
фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер₄ в качестве активного ингредиента - патент 2303451 (27.07.2007)
способ и промежуточные соединения для получения латанопроста - патент 2267480 (10.01.2006)

Класс A61K31/557 эйкозаноиды, например лейкотриены

фармацевтические составы (рецептуры) на основе неполярных и полярных липидов для офтальмологического применения - патент 2495661 (20.10.2013)
фармацевтическая комбинация опиоида и простагландинового соединения - патент 2488398 (27.07.2013)
композиция, содержащая эпопростенол, и способ ее получения - патент 2423130 (10.07.2011)
производные 10,10-диалкилпростановой кислоты для снижения внутриглазного давления - патент 2336081 (20.10.2008)
лечение болезни хантингтона с помощью эпк - патент 2332209 (27.08.2008)
производное простагландина, фармацевтическая композиция - патент 2311407 (27.11.2007)
фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер₄ в качестве активного ингредиента - патент 2303451 (27.07.2007)
новое применение для лечения заболеваний гастроэзофагеальной рефлюксной болезни - патент 2280443 (27.07.2006)
лишенные побочных эффектов производные простагландинов для лечения глаукомы - патент 2207858 (10.07.2003)
фармацевтическая композиция и набор для лечения пониженной костной массы (варианты) - патент 2190395 (10.10.2002)

Класс A61K47/40 циклодекстрины; их производные

стабильная готовая к применению композиция парацетамола для инъекций - патент 2519764 (20.06.2014)
способ формирования биосовместимой полимерной структуры - патент 2512950 (10.04.2014)
стабилизированные аморфные формы иматиниба мезилата - патент 2489149 (10.08.2013)
средство для улучшения репродуктивной функции - патент 2489142 (10.08.2013)
композиции для лечения неопластических заболеваний - патент 2488384 (27.07.2013)
средство для улучшения репродуктивной функции - патент 2487705 (20.07.2013)
композиция клопидогреля и сульфоалкилового эфира циклодекстрина (варианты) и способы лечения заболеваний посредством названной композиции (варианты) - патент 2470636 (27.12.2012)
пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного введения - патент 2462261 (27.09.2012)
наночастицы, включающие циклодекстрин и биологически активную молекулу, и их применение - патент 2460518 (10.09.2012)
клатратный комплекс циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство - патент 2451680 (27.05.2012)