фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер₄ в качестве активного ингредиента

Классы МПК:	A61K31/5575 содержащие циклопентановое кольцо, например простагландин E2, простагландин F2-альфа A61K31/559 содержащие гетероциклические кольца с другими гетероатомами кроме кислорода A61K31/557 эйкозаноиды, например лейкотриены C07C405/00 Соединения, содержащие пятичленное кольцо с двумя боковыми цепями в орто-положении друг к другу, и атомы кислорода, непосредственно присоединенные к кольцу в орто-положении к одной из боковых цепей, причем одна боковая цепь содержит непосредственно не связанный с кольцом атом углерода, соединенный тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), а другая боковая цепь содержит атомы кислорода, присоединенные в гамма-положении к кольцу, например простагландины A61K9/22 длительного действия или отличающиеся типом освобождения A61P19/10 остеопороза
Автор(ы):	МАРУЯМА Тору (JP), КОБАЯСИ Каору (JP), КАМБЕ Тохру (JP), МАРУЯМА Такаюки (JP), ЙОСИДА Хидеюки (JP), НИСИУРА Акио (JP), АБЕ Нобутака (JP)
Патентообладатель(и):	ОНО ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (JP)
Приоритеты:	подача заявки: 2002-07-22 публикация патента: 27.07.2007

Изобретение относится к области медицины, фармакологии и органической химии и касается новых соединений, обладающих свойствами агониста ЕР₄, и их применения в качестве агониста ЕР₄ для получения фармацевтической композиции для лечения нарушений, связанных с уменьшением костной массы. Изобретение обеспечивает повышенную эффективность лечения. 5 н. и 8 з.п. ф-лы, 125 табл.

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I-2)

где R^1-2 обозначает

(1) -COO-Y²-R^9-2 или

(2) -COO-Z^1-2-Z^2-2-Z^3-2,

где Y² обозначает связь,

R^9-2 обозначает (1) фенил или (2) бифенил, необязательно замещенный 1-3 С1-10 алкилом, С1-10 алкокси или атомом галогена,

Z^1-2 обозначает

(1) С1-15 алкилен,

Z^2-2 обозначает

(1) -СО-,

(2) -ОСО-,

(3) -COO-,

(4) -CONR^11-2-,

(5) -O-,

(6) -OCONR^17-2-,

(7) -OCOO-,

Z^3-2 обозначает:

(1) атом водорода,

(2) С1-15 алкил или

(3) кольцо1² ,

кольцо1² обозначает

(1) С3-15 моно-, би- или трикарбоциклический арил, который может частично или полностью насыщенным, и кольцо1² необязательно может быть замещено С1-10 алкилом,

R^11-2 и R^17-2 каждый независимо обозначает атом водорода или С1-15 алкил,

R^2-1 обозначает оксо,

R^3-1 обозначает гидрокси,

R^4a-1 и R^4b-1 обозначают каждый независимо атом водорода,

R^5-1 обозначает фенил, замещенный от 1 до 3 группой С1-4 алкокси-С1-4 алкила,

или его нетоксичная соль, или его циклодекстриновый клатрат.

2. Соединение формулы (I-3)

где фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер обозначает (1) одинарную связь или (2) двойную связь,

R^19-3 и R^20-3 обозначают каждый независимо (1) атом водорода, (2) С1-10 алкил или (3) атом галогена,

Т³ обозначает (1) атом кислорода или (2) атом серы,

X³ обозначает (1) -СН₂- или (2) -О-,

А³ обозначает А^1-3 или А^2-3,

А^1-3 обозначает

(1) С2-8 алкилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4 алкилами,

(2) С2-8 алкенилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4 алкилами, или

А^2-3 обозначает -G^1-3 -G^2-3-G^3-3-,

G^1-3 обозначает С1-4 алкилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4 алкилами,

G^2-3 обозначает

(1) -Y³-,

(2) -(кольцо1³)-,

(3) -Y³-(кольцо1³)-,

(4) -Y³-(С1-4 алкилен)-(кольцо1³)-,

Y³ обозначает -S-,

G^3-3 обозначает

(1) С1-4 алкилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4 алкилами,

(2) одинарную связь,

D³ обозначает D^1-3 или D^2-3,

D^1-3 обозначает

(1) -COOH,

(2) -COOR^2-3 ,

(3) тетразол-5-ил или

(4) CONR^3-3 SO₂R^4-3,

R^2-3 обозначает (1) С1-10 алкил или (2) бифенил,

R^3-3 обозначает атом водорода,

R^4-3 обозначает (1) С1-10 алкил или (2) фенил,

D^2-3 обозначает

(1) гидрокси,

(2) -OR^5-3,

(3) -CONR^6-3SO₂R^8-3,

(4) -О-(СО-аминокислотный остаток-NH)_m-3-Н,

(5) -COOR^9-3,

(6) -OCO-R^10-3,

(7) -COO-Z^1-3-Z^2-3 -Z^3-3,

(8)

фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер или фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер или

(9) формил,

R^5-3 обозначает С1-10 алкил,

R^6-3 обозначает (1) атом водорода или (2) С1-10 алкил,

R^8-3 обозначает С1-10 алкил, замещенный фенилом,

R^9-3 обозначает С1-10 алкил, замещенный бифенилом,

R^10-3 обозначает (1) фенил или (2) С1-10 алкил,

m-3 обозначает 1 или 2,

Z^1-3 обозначает С1-15 алкилен,

Z^2-3 обозначает (1) -ОСО-, (2) -CONR^11-3-, (3) -NR^12-3CO-, (4) -NR^13-3- или (5) -COO-,

Z^3-3 обозначает (1) атом водорода, (2) С1-15 алкил, (3) кольцо2³ или (4) С1-10 алкил, замещенный С1-10 алкил-NR^18-3-,

R^11-3, R^12-3, R^13-3 или R^18-3 каждый независимо обозначает (1) атом водорода или (2) С1-15 алкил,

R^11-3 и Z^3-3 могут вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образовывать 5-7-членное насыщенное моногетероциклическое кольцо, и указанное гетероциклическое кольцо может содержать еще один гетероатом, выбранный из атома кислорода, азота и серы,

Е³ обозначает Е^1-3 или Е^2-3,

Е^1-3 обозначает

(1) С3-7 циклоалкил или

(2) кольцо3³ ,

Е^2-3 обозначает

(1) кольцо4³ или

(2) кольцо5³,

кольцо1³ и кольцо5³ необязательно замещены 1-3 R^21-3 и/или R^22-3 ,

кольцо3³ необязательно замещено 1-2 R^21-3,

кольцо4³ замещено одним R^22-3, необязательно замещенным еще 1-2 R^21-3 и/или R^22-3,

R^21-3 обозначает (1) С1-10 алкил, (2) С1-10 алкокси, (3) атом галогена, (4) нитро, (5) С1-10 алкил, замещенный 1-3 атомом(ами) галогена или (6) фенил,

R^22-3 обозначает (1) С2-10 алкенил, (2) гидрокси, (3) -NR^24-3R^25-3, (4) С1-10 алкил, замещенный С1-10 алкокси, (5) С1-10 алкил, замещенный С1-10 алкокси, который замещен 1-3 атомом(ами) галогена, (6) С1-10 алкил, замещенный -NR^24-3 R^25-3, (7) кольцо6³ , (8) С1-10 алкил, замещенный кольцом7³ , (9) С1-10 алкил, замещенный -O-кольцом7³ , или (10) С1-10 алкокси, замещенный кольцом7³,

R^24-3, R^25-3 обозначают каждый независимо (1) атом водорода или (2) С1-10 алкил,

кольцо1³, кольцо2³, кольцо5³, кольцо6³и кольцо7³ обозначают

(1) С3-15 моно-, би- или трикарбоциклический арил, который может частично или полностью насыщенным, или

(2) 3-15-членный моно-, би- или тригетероциклический арил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из атома(ов) кислорода, азота и серы, который может быть частично или полностью насыщенным,

кольцо3³ и кольцо4³ обозначают (1) фенил или (2) фурил,

кольцо6³ и кольцо7³ могут быть замещены 1-3 R^28-3,

R^28-3 обозначает (1) С1-10 алкил, (2) С1-10 алкокси, (3) атом галогена, (4) гидрокси, или (5) С1-10 алкил, замещенный 1-3 атомом(ами) галогена,

где

(1) когда Т³ обозначает атом кислорода, X³ обозначает -CH₂-, А³ обозначает А^1-3 и D³ обозначает D^1-3, Е³ обозначает Е^2-3,

(2) кольцо5³ не означает С3-7 циклоалкил, фенил, тиенил и фурил,

(3) если кольцо6³ обозначает фенил, то фенил содержит по меньшей мере один R^28-3 ,

или его нетоксичная соль, или его циклодекстриновый клатрат.

3. Соединение, выбранное из группы, состоящей из

(1)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(2)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-фенилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(3)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(4)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(5)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(6)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(7)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(2-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(8)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(2-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(9)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-трифторметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(10)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксифенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(11)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-этилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(12)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,4-дифторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(13)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,5-дифторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(14)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-пропилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(15)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-этоксифенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(16)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-изопропилоксифенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(17)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,5Z,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-трифторметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновой кислоты,

(18)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,5Z,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновой кислоты,

(19)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,5-диметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(20)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,5Z,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновой кислоты,

(21)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,5Z,13E)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,4-дифторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновой кислоты,

(23)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,5Z,13E)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновой кислоты,

(24)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер )-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапростановой кислоты и

(25)сложного 3-фенилфенилового эфира (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13E)-9-оксо-15-гидрокси-16-фенил-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(26)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13E)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(2-фенилэтинил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(27)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13E)-9-оксо-15-гидрокси-16-(тиофен-2-ил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(28)сложного 2(2-(дипропиламино)ацетилокси)этилового эфира (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13E)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты и

(29)сложного 2(2-(диэтиламино)ацетилокси)этилового эфира (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13E)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты, или его нетоксичную соль, или его циклодекстриновый клатрат.

4. Соединение по п.2, в котором G^2-3 обозначает (1) -Y³-(кольцо1³)- или (2) -Y³-(С1-4 алкилен) - (кольцо1³)-, и Y³ представляет -S-.

5. Соединение по п.1, которое представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из

(1)сложного 2-нонаноилоксиэтилового эфира (11 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,

(2)сложного пивалоилоксиметилового эфира (11 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,

(3)сложного 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтилового эфира (11 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер , 15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер , 13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,

(4)сложного N,N-диэтиламинокарбонилметилового эфира(11 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер , 15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер , 13Е) -9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,

(5)сложного 2-ацетилоксиэтилового эфира (11 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,

(6)сложного бензоилметилового эфира (11 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,

(7)сложного изопропилоксикарбонилметилового эфира (11 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,

(8)сложного N,N-диэтиламинокарбонилоксиметилового эфира (11 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,

(9)сложного т-бутилоксикарбонилметилового эфира (11 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,

(10)сложного 1-изопропилоксикарбонилэтилового эфира (11 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,

(11)сложного 1-бензоилэтилового эфира (11 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,

(12)сложного метоксикарбонилметилового эфира (11 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,

(13)сложного 2-тридеканоилоксиэтилового эфира (11 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,

(14)сложного 2-гептаноилоксиэтилового эфира (11 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,

(15)сложного 2-октаноилоксиэтилового эфира (11 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,

(16)сложного 2-деканоилоксиэтилового эфира (11 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,

(17)сложного аллилоксикарбонилметилового эфира (11 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,

(18)сложного нонаноилоксиметилового эфира (11 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,

(19)сложного 2-гидроксиэтилового эфира (11 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,

(20)сложного фенилового эфира (11 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,

(21)сложного карбоксиметилового эфира (11 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,

(22)сложного дипропилкарбамоилметилового эфира (11 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,

(23)сложного дибутилкарбамоилметилового эфира (11 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,

(24)сложного 4-пентилбензоилметилового эфира (11 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,

(25)сложного 1,1-диметилгептилоксикарбонилметилового эфира (11 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,

(26)сложного дипентилкарбамоилметилового эфира (11 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,

(27)сложного 2-октилоксиэтилового эфира (11 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,

(28)сложного 2-(2,2-диметилпентаноилокси)этилового эфира (11 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,15а,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,

(29)сложного 3-бутоксипропилового эфира (11 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,

(30)сложного 2-бутоксиэтилового эфира (11 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,

(31)сложного 2-пентилоксиэтилового эфира (11 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,

(32)сложного 2-гексилоксиэтилового эфира (11 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,

(33)сложного 2-(2,2-диметилоктаноилокси)этилового эфира (11 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,

(34)сложного 2-(2,2-диэтилпентаноилокси)этилового эфира (11 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,

(35)сложного 4-(4-хлорфенил)фенилового эфира (11 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,

(36)сложного 2-(адамантан-1-илкарбонилокси)этилового эфира (11 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,

(37)сложного 2-(2,2-дипропилпентаноилокси)этилового эфира (11 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты,

или его нетоксичная соль, или его циклодекстриновый клатрат.

6. Соединение по п.2, которое представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из

(1)сложного этилового эфира (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(2)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(3)(5S,15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-5-метил-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(4)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-5,5-диметил-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(5)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-5,5-этано-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(6)(5R,15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-5-метил-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(7)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(2,2,2-трифторэтоксиметил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(8)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1,5-(2,5-интертиенилен)-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(9)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлор-4-гидроксифенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(10)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-((Е)-1-пропенилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(11)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(2-фторфенил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(12)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(4-фторфенил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(13)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(5-метилфуран-2-ил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(14)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(нафталин-2-ил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(15)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(2-метоксифенил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(16)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(2-гидроксифенил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(17)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(3-гидроксифенил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(18)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-1,5-(2,5-интертиенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(19)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-циклопропилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(20)(13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16,16-дифтор-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(21)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-бензилоксифенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(23)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(бензофуран-2-ил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(24)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-2,7-(1,3-интерфенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-3,4,5,6,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(25)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-2,7-(1,4-интерфенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-3,4,5,6,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(26)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-2,6-(1,3-интерфенилен)-3,4,5,17,18,19,20-гептанор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(27)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-1,5-(2,5-интертиенилен)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(28)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-5-(5-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)тиофен-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-ена,

(29)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-1,5-(2,5-интерфурилен)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(30)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-3,7-(2,5-интертиенилен)-4,5,6,17,18,19,20-гептанор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(31)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-5-(5-(тетразол-5-ил)тиофен-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-ена,

(32)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(нафталин-1-ил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(33)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(34)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(35)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-циклопропилоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(36)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(2,2,2-трифторэтоксиметил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(37)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-пропилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(38)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-циклопентил-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(39)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-трифторметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(40)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-фенил-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(41)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(42)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(43)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(44)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,4-дифторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(45)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(нафталин-2-ил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(46)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-2,3-метано-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(47)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-т-бутилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(48)(13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер -метил-16-фенил-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(49)(13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер -метил-16-фенил-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(50)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-этилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(51)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(52)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фтор-3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(53)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлор-4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(54)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(55)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-5-(5-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ена,

(56)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-4-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)-1,2,3,17,18,19,20-гептанор-5-тиа-8-азапрост-13-ена,

(57)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-2-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1,17,18,19,20-пентанор-5-тиа-8-азапрост-13-ена,

(58)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-2-(5-оксо-1,2, 4-тиадиазол-3-ил)-1,17,18,19,20-пентанор-5-тиа-8-азапрост-13-ена,

(59)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-1-метокси-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ена,

(60)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ена,

(61)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-1-метокси-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ена,

(62)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-5-(5-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)тиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ена,

(63)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-аза-10-оксапрост-13-еновой кислоты,

(64)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-аза-10-оксапрост-13-еновой кислоты,

(65)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-аза-10-оксапрост-13-еновой кислоты,

(66)гидрохлорида(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метиламинометилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(67)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-этил-4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(68)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(5-метилфуран-2-ил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(69)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(2-метилоксазол-5-ил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(70)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(бензофуран-2-ил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(71)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(5-этилфуран-2-ил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(72)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4,5-диметилфуран-2-ил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(73)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфуран-2-ил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(74)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-нитрофенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(75)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилизоксазол-5-ил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(76)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-ен-1-ола,

(77)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ола,

(78)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,4-дифторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-ен-1-ола,

(79)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-ен-1-ола,

(80)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ола,

(81)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-фенил-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ола,

(82)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ола,

(83)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ола,

(84)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ола,

(85)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-пропилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ола,

(86)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-трифторметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ола,

(87)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-этилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ола,

(88)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,4-дифторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ола,

(89)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ола,

(90)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фтор-3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ола,

(91)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлор-4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ола,

(92)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-1,5-(2,5-интертиенилен)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-8-азапрост-13-ен-1-ола,

(93)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-5-(5-гидроксиметилтиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ена,

(94)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-аза-10-оксапрост-13-ен-1-ола,

(95)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-аза-10-оксапрост-13-ен-1-ола,

(96)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-3,7-(2,5-интертиенилен)-4,5,6,17,18,19,20-гептанор-8-азапрост-13-ен-1-ола,

(97)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-этил-4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ола,

(98)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(5-метилфуран-2-ил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ола,

(99)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(5-этилфуран-2-ил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ола,

(100)сложного этилового эфира (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер )-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапростановой кислоты,

(101)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер )-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапростановой кислоты,

(102)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер )-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапростановой кислоты,

(103)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер )-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-трифторметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапростановой кислоты,

(104)N-мезиламида(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(105)N-фенилсульфониламида (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(106)N-бензилсульфониламида (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(107)N-бензилсульфониламида (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-1,5-(2,5-интертиенилен)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(108)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-5-(5-бензилсульфонилкарбомоилтиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ена,

(109)сложного бутилового эфира (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-тиоксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(110)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-тиоксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(111)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-тиоксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(112)т-бутоксикарбонилглицилглицината (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ила,

(113)моногидрохлорида глицилглицината (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ила,

(114)соли глицината (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ила и метансульфоновой кислоты,

(115)соли триптофаната (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ила и бис-трифторуксусной кислоты,

(116)соли тирозината (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ила и трифторуксусной кислоты,

(117)сложного изопропилоксикарбонилметилового эфира (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(118)сложного диметиламинокарбонилметилового эфира (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(119)сложного этилового эфира (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(120)сложного бутилового эфира (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(121)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-1,5-(2,5-интертиенилен)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-8-азапрост-13-ен-1-ала,

(122)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ала,

(123)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-аминометил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(124)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-1-бензоилокси-9-оксо-15-гидрокси-16-фенил-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-ена,

(125)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-1-бутаноилокси-9-оксо-15-гидрокси-16-фенил-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-ена,

(126)соли (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-1-(2-аминоацетилокси)-9-оксо-15-гидрокси-16-фенил-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-ена и трифторметансульфоновой кислоты,

(127)сложного 2-пентаноилоксиэтилового эфира (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(128)сложного 4-фенилбензилового эфира (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-фенил-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(129)гидрохлорида сложного 2-диметиаминоэтилового эфира (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-фенил-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(130)сложного 2-гексаноилоксиэтилового эфира (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(131)сложного 2-гептаноилоксиэтилового эфира (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(132)сложного 2-октаноилоксиэтилового эфира (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(133)сложного N-гептаноил-N-метилкарбамоилметилового эфира (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(134)сложного (4-гексилпиперазин-1-ил)карбонилметилового эфира (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(135)сложного N-этил-N-(2-диэтиламиноэтил)карбамоилметилового эфира (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(136)сложного нонаноилоксиметилового эфира (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(137)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-аминофенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(138)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-1,5-(2,5-интертиенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(139)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-1,5-(2,5-интертиенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлор-4-фторфенил)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(140)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-1,5-(2,5-интертиенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(141)сложного этилового эфира (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(142)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(143)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(бензофуран-2-ил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(144)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер )-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапростана,

(145)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-1,6-(1,4-интерфенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-2,3,4,5,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(146)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-7-(6-карбоксииндол-3-ил)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-1,2,3,4,5,6,17,18,19,20-деканор-8-азапрост-13-ена,

(147)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-ена,

(148)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-5-(4-карбоксиоксазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-ена,

(149)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-1,7-(2,5-интертиенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-2,3,4,5,6,17,18,19,20-нонанор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(150)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-1,6-(1,4-интерфенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(бензофуран-2-ил)фенил)-2,3,4,5,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(151)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-1,5-(2,5-интертиенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(бензофуран-2-ил)фенил)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(152)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-3,3-этано-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19, 20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(153)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-1,5-(1,4-интерфенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(154)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-1,5-(1,3-интерфенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(155)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(4-фторметилбензилокси)фенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(156)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(пиридин-3-илметокси)фенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(157)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-циклопропил-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(158)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-фенил-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ена,

(159)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ена,

(160)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-пиридин-2-илметокси)фенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(161)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-пиридин-4-илметокси)фенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(162)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(пиридин-2-ил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(163)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-циклопентил-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ена,

(164)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(2,2,2-трифторэтоксиметил)фенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ена,

(165)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(бензофуран-2-ил)фенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ена,

(166)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(5-метилфуран-2-ил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ена,

(167)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-5-(6-карбоксипиридин-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ена,

(168)сложного дибутилкарбамоилметилового эфира (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(169)сложного 2-(2,2-диэтилпентаноилокси)этилового эфира (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(170)сложного 2-(адамантан-1-илкарбонилокси)этилового эфира (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(171)сложного 2-(1-этил-1-метилбутаноилокси)этилового эфира (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(172)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-5-(4-(2-(1-этил-1-метилбутаноилокси)этоксикарбонил)тиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ена,

(173)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,4-дигидроксифенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(174)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-1,6-(1,4-интерфенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(2-метилфенил)фенил)-2,3,4,5,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(175)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-1,6-(1,4-интерфенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(3-метилфенил)фенил)-2,3,4,5,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(176)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-1,6-(1,4-интерфенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(4-метилфенил)фенил)-2,3,4,5,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(177)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-1,6-(1,4-интерфенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(4-трифторметилфенил)фенил)-2,3,4,5,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(178)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-1,6-(1,4-интерфенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(3,5-дитрифторметилфенил)фенил)-2,3,4,5,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(179)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-1,6-(1,4-интерфенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(4-т-бутилфенил)фенил)-2,3,4,5,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(180)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-фенилфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(181)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(4-метилфенил)фенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(182)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(4-хлорфенил)фенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(183)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(4-метоксифенил)фенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(184)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(нафталин-2-ил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(185)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(бензоксазол-2-ил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(186)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(бензотиазол-2-ил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(187)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер , 13Е) -9-оксо-15-гидрокси-16- (3- (нафталин-2-ил) фенил) -5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(188)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(бензоксазол-2-ил)фенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(189)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(бензотиазол-2-ил)фенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(190)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(изоиндолин-2-ил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(191)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(индол-5-ил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(192)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(изоиндолин-2-ил)фенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты, и

(193)(15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(индол-5-ил)фенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты,

или его нетоксичную соль или его циклодекстриновый клатрат.

7. (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-Оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота.

8. Применение соединения по любому из пп.1-7 в качестве агонистов EP₄.

9. Применение соединения по любому из пп.1-7 для получения фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы.

10. Применение соединения по любому из пп.1-7 для получения препаративной формы.

11. Применение по п.10, отличающееся тем, что препаративная форма имеет форму микросферы.

12. Применение по п.10 или 11, при котором препаративная форма представляет собой фармацевтическую композицию для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы.

13. Применение по п.9 или 12, при котором указанное заболевание, связанное с уменьшением костной массы, представляет собой первичный остеопороз, вторичный остеопороз, костный метастаз, гиперкальциемию, болезнь Педжета, разрежение кости и некроз кости, послеоперативный остеогенез, или для альтернативной терапии при костной пластике.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к

1) фармацевтической композиции для местного применения для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающей агонист EP₄ в качестве активного ингредиента,

2) композиции с замедленным высвобождением, включающей агонист в качестве активного ингредиента,

3) производному простагландина формулы (I-2),

(где все символы имеют значения, определенные далее),

или его нетоксичной соли или его циклодекстриновому клатрату и к способу их получения и к фармацевтической композиции, включающей их в качестве активного ингредиента,

4) производному 8-азапростагландина формулы (I-3)

(где все символы имеют значения, определенные далее),

или его нетоксичной соли или его циклодекстриновому клатрату и способу их получения и к фармацевтической композиции, включающей их в качестве активного ингредиента,

5) соединению, выбранному из группы, состоящей из

(1) (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер , 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(2) (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер , 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-фенилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(3) (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер , 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(4) (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер , 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(5) (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер , 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(6) (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер , 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(7) (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер , 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(2-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(8) (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер , 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(2-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(9) (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер , 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-трифторметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(10) (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер , 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксифенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(11) (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер , 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-этилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(12) (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер , 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,4-дифторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(13) (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер , 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,5-дифторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(14) (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер , 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-пропилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(15) (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер , 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-этоксифенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(16) (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер , 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-изопропилоксифенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(17) (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,5Z,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-трифторметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновс кислоты,

(18) (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,5Z,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновой кислоты,

(19) (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,5-диметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(20) (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,5Z,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновой кислоты,

(21) (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,5Z,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,4-дифторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновой кислоты,

(22) (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ,5Z,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновой кислоты, (23) (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер , 5Z, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновой кислоты,

(24) (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер )-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапростановой кислоты и

(25) сложного 3-фенилфенилового эфира (15 фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер , 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-фенил-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

или его нетоксичной соли или его циклодекстриновому клатрату и к способу их получения и к фармацевтической композиции, включающей их в качестве активного ингредиента.

Предпосылки создания изобретения

Простагландин Е₂ (сокращенно PGE₂) известен как метаболит в каскаде реакций арахидоновой кислоты. Известно, что PGE₂ обладает цитопротекторной активностью, активностью по сокращению матки и индуцирующим боль эффектом, стимулирующим эффектом на перистальтику желудочно-кишечного тракта, бодрящим эффектом, супрессорным воздействием на секрецию желудочной кислоты, гипотензивной активностью и диуретической активностью и т.п.

Последние исследования доказали существование различных подтипов рецепторов PGE, обладающих отличающейся друг от друга физиологической ролью. В настоящее время известны четыре подтипа рецептора, которые получили название EP₁ , EP₂ EP₃ и EP₄ (Negishi M., et al., J. Lipid Mediators Cell Signaling, 12, 379-391 (1995)).

Считается, что рецептор подтипа EP₄ связан с ингибированием образования TNF- фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер и к ускорению продукции IL-10. Исходя из этого, ожидается, что соединения, которые могут связываться с рецептором подтипа EP₄, могут быть полезны для предупреждения и/или лечения иммунологических заболеваний (аутоиммунных заболеваний, таких как боковой амиотрофический склероз (БАС), рассеянный склероз, синдром Шегрена, хронический ревматический артрит и системная красная волчанка и т.п., а также отторжение тканей после трансплантации органов и т.п.), астмы, гибели нейронов, артрита, легочной недостаточности, фиброза легких, эмфиземы легких, бронхита, хронического обструктивного заболевания легких, повреждения печени, острого гепатита, нефрита (острого нефрита, хронического нефрита), почечной недостаточности, гипертензии, ишемии миокарда, синдрома системной воспалительной реакции, сепсиса, геморрагического синдрома, синдрома активации макрофагов, болезни Стила, болезни Кавасаки, ожога, системного гранулематоза, язвенного колита, болезни Крона, гиперцитокинемии при проведении диализа, множественной недостаточности органов, шока и т.п.

Считается также, что рецептор подтипа EP₄ связан с защитой слизистой. В этой связи ожидается, что соединения, которые могут связываться с рецептором подтипа EP₄, будут полезны для предотвращения и/или лечения язвы желудочно-кишечного тракта, такой как язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки и т.п., и стоматита. Считается также, что рецептор подтипа EP₄ связан с функцией роста волос. В этой связи ожидается, что соединения, которые могут связываться с рецептором подтипа EP₄, будут полезны для предотвращения и/или лечения проблем, связанных с ростом волос, и алопеции. Кроме того, считается также, что рецептор подтипа EP₄ важен для полного созревания цервикальных структур. Исходя из этого, ожидается, что соединения, которые могут связываться с рецептором подтипа EP₄ , будут полезны для ускорения развития цервикальных структур.

Кроме того, соединения, которые могут связываться с рецептором подтипа EP₄, также ускоряют образование костей, так что можно ожидать, что они будут полезны для предупреждения и/или лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, например:

1) первичного остеопороза (например, первичного остеопороза, связанного с возрастом, первичного остеопороза, развивающегося в менопаузе, первичного остеопороза, развивающегося после овариэктомии т.п.),

2) вторичного остеопороза (например, остеопороза, индуцированного глюкокортикоидами, остеопороза, индуцированного гипертиреозом, остеопороза, индуцированного иммобилизацией, остеопороза, индуцированного гепарином, остеопороза, индуцированного иммуносупрессией, остеопороза, связанного с почечной недостаточностью, остеопороза воспалительной природы, остеопороза, развивающегося при синдроме Кушинга, ревматоидного остеопороза и т.п.).

3) костных заболеваний, таких как костный метастаз, гиперкальциемия, болезнь Педжета, снижение костной массы (резорбция альвеолярной кости, резорбция нижнечелюстной кости, идиопатическая резорбция кости у детей и т.п.), остеонекроз и т.п.

Кроме лечения указанных выше заболеваний, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, предназначенной для ускорения образования костной массы после операции на кости (например, для образования костной массы после переломов, образования костной массы после костной пластики, образования костной массы после операции по установке искусственного сустава, образования костной массы в случае артродеза позвонков, образования костной массы после других оперативных вмешательств, связанных с регенерацией костей) или для ускорения их лечения или для альтернативного лечения с целью костной трансплантации.

Считается также, что рецептор подтипа EP₄ связан с индукцией физиологического сна и подавлением агрегации тромбоцитов крови, так что следует ожидать, такие соединения будут полезны для предупреждения и/или лечения расстройств сна и тромбоза.

Соединение, которое может селективно связываться с рецептором подтипа EP₄, не будет вызывать боли, которая может быть вызвана EP₁, не будет вызывать расслабления матки, которое может быть вызвано EP₂, и сокращения матки, которое может быть вызвано EP₃, так что можно полагать, что такого рода соединения будут представлять собой средства, не оказывающие воздействия на указанные процессы.

В описании патента США No. 4 177 346 указывается, что соединение формулы (А)

(где Q^A выбирают из группы, состоящей из -COOR^3A, тетразол-5-ила и -CONHR^4A;

А^А обозначает одинарную связь или цис-двойную связь,

В^А обозначает одинарную связь или транс-двойную связь,

U^А обозначает

R^2A выбирают из группы, состоящей из фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер -тиенила, фенила, фенокси, моно-замещенного фенила, и моно-замещенного фенокси, и заместитель выбирают из группы, состоящей из хлора, фтора, фенила, метокси, трифторметила и С1-3 алкила;

R^3A выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-5 алкила, фенила и п-бифенила;

R^4A выбирают из группы, состоящей из -COR^5A и -SO₂R^5A;

R^5A выбирают из группы, состоящей из фенила и С1-5 алкила);

и его С5 эпимера, соли щелочного металла, щелочноземельных металлов и аммониевой соли соединения, которое включает карбоксилат или тетразол-5-ил.

В описании JP-А-2001-181210 также указывается, что селективный агонист рецептора подтипа EP₄ формулы (A) полезен для лечения остеопороза.

В описании патента UK No. 1 553 595 описывается производное пирролидона формулы (В)

(где R^1В обозначает прямоцепочечный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, алифатический углеводородный радикал, включающий до 10 атомов углерода, или циклоалифатический углеводородный радикал, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, при этом указанные радикалы могут быть незамещенными или могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из приведенной ниже группы:

е) циклоалкильная группа, включающая от 3 до 7 атомов углерода,

f) фенильная, тиенильная или фурильная группы, которые могут содержать один или более заместителей, выбранных из необязательно галогенированной алкильной группы, содержащей от 1 до 3 атомов углерода, атомов галогена и алкоксигруппы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода,

R^2В обозначает прямоцепочечный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, алифатический или циклоалифатический углеводородный радикал, включающий до 6 атомов углерода, или алифатический углеводородный радикал, содержащий 7 или 8 атомов углерода,

nB обозначает целое число 2, 3 или 4 (определение символов дается),

и соответствующая кислота и ее соль, особенно физиологически приемлемая соль, например, металла или амина.

В описаниях патентов UK No. 1 569 982 и патента UK No. 1 583 163 описывается соединение, близкое к соединению формулы (В)

В описании патента США No. 4 320 136 описывается соединения формулы (С)

(где А^С обозначает CH=CH (цис или транс), С фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер ли CH₂CH₂;

R^С обозначает Н, С1-С12 н-алкил, разветвленный алкил или циклоалкил и т.п.;

R^1С обозначает Н, CH₃ или C₂H₅;

R^2С обозначает фенил или моно- или дизамещенный фенил, где заместитель выбирают из группы, состоящей из F, Cl, CH₃ , OCH₃, NO₂ или CF₃;

когда R^2C обозначает фенил или замещенный фенил, nC обозначает 0-2 (определение символов дается).

В описании WO 00/03980 указывается, что соединение формулы (I-1) полезно в качестве средства, способного связываться с рецептором EP₄.

В описании WO 01/37877 указывается, что агонист рецептора EP₄ формулы (I-1) полезен для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы.

Указывается, что агонист рецептора EP₄ формул (А) и (I-1) полезен для лечения заболеваний, связанных с костями, при этом имеется общее описание способа его местного введения. Исходя из этого, тот факт, что местное введение агониста рецептора EP₄ полезно для лечения заболеваний, связанных с костями, нельзя считать экспериментально доказанным.

Существуют четыре рецептора подтипа PGE₂ , обладающие отличной друг от друга физиологической ролью, и каждый подтип обозначается соответственно как EP₁, EP₂, EP₃ и EP₄, и все они обладают разным фармакологическим действием. Так что соединения, которые селективно связываются с подтипом EP₄ и слабо связываются с рецепторами другого подтипа, могут представлять лекарственные средства с менее выраженным побочным действием, поскольку они не проявляют никакой дополнительной, к основной, активности. Исходя из этого, имеется потребность в разработке подобного лекарственного средства.

С другой стороны, к настоящему времени найдено множество соединений, которые обладают агонистской активностью в отношении EP₄. Однако все они имеют простаноидный скелет, поэтому можно полагать, что они оказывают воздействие на систему кровообращения (например, снижают давление крови или повышают частоту сердечных сокращений) или вызывают такое побочное действие, как диарея, в случае их системного введения, такого как пероральное введение или внутривенная инфузия. Исходя из этого, такие средства создают множество проблем при их использовании, что накладывает серьезные ограничения в плане дозы, которая может безопасно вводиться.

Было проведено множество исследований заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, в контексте связи таких заболеваний с агонистом EP₄. Считается также, что системное введение вызывает побочное действие, и исходя из этого, возникает потребность в разработке лекарственного средства с меньшим побочным действием. Есть потребность также в создании фармацевтического препарата длительного действия, который мог бы вводиться местно.

Раскрытие изобретения

Авторы настоящего изобретения провели исследования по поиску соединений, которые могли бы специфически связываться с рецептором подтипа EP₄ и которые обладали бы мощной агонистской активностью. В итоге были обнаружены соединения формул (I-2) и (I-3), которые удовлетворяют данной цели, что составило суть настоящего изобретения.

Авторы настоящего изобретение обнаружили соединение, которое связывается с рецептором подтипа ЕР₄ и ЕР₂ . Ожидается, что соединение, которое связывается с рецептором подтипа ЕР₄ и ЕР₂ , будет оказывать аддитивный или усиленный эффект при лечении заболеваний, связанных с обоими подтипами указанных рецепторов.

Авторы настоящего изобретения также считают, что можно создать лекарственное средство (в особенности для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы) без побочного действия при их системном введении, если агонист ЕР₄ можно будет вводить местно. Авторы также полагают, что может быть создано лекарственное средство (в особенности для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы), которое не будет иметь побочного эффекта при системном введении и которое позволит проводить введение с меньшей частотой, если найти агонист ЕР₄, который может быть включен в композицию с длительным высвобождением, которая может вводиться местно.

Исходя из этого, авторы настоящего изобретения провели исследование, направленное на решение указанной выше задачи, и обнаружили, что цель настоящего изобретения может быть достигнута при использовании препаративных форм с замедленным высвобождением, включающей соединение формул (I-1), (I-2) и (I-3), что составило предмет настоящего изобретения.

Соединения формул (I-1), (I-2) и (I-3) являются полностью новыми.

Настоящее изобретение относится к

i) фармацевтической композиции для местного введения для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающей агонист ЕР₄ в качестве активного ингредиента,

ii) препаративной форме с замедленным высвобождением, включающей агонист ЕР₄ в качестве активного ингредиента,

iii) фармацевтической композиции для местного введения для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающей препаративную форму с замедленным высвобождением, которая включает агонист ЕР₄ в качестве активного ингредиента,

iv) фармацевтической композиции для местного введения для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, отличающейся тем, что осуществляют местное введение препаративной формы, включающей соединение, выбранное из группы формулы (I-1):

где R^1-1 обозначает гидрокси, С1-6 алкилокси или NR^6-1R^7-1, где R^6-1 и R^7-1, каждый, независимо обозначает атом водорода или С1-4 алкил,

R^2-1 обозначает оксо, галоген или O-COR^8-1, где R^8-1 обозначает С1-4 алкил, фенил или фенил(С1-4 алкил),

R^3-1 обозначает атом водорода или гидрокси,

R^4а-1и R^4b-1 обозначают, каждый, независимо атом водорода или С1-4 алкил,

R^5-1 обозначает фенил, замещенный группой, перечисленной ниже:

(i) от 1 до 3

С1-4 алкокси-С1-4 алкила,

С2-4 алкенилокси-С1-4 алкила,

С2-4 алкинилокси-С1-4 алкила,

С3-7 циклоалкилокси-С1-4 алкила,

С3-7 циклоалкил(С1-4 алкилокси)-С1-4 алкила,

фенилокси-С1-4 алкила,

фенил-С1-4 алкилокси-С1-4 алкила,

С1-4 алкилтио-С1-4 алкила,

С2-4 алкенилтио-С1-4 алкила,

С2-4 алкинилтио-С1-4 алкила,

С3-7 циклоалкилтио-С1-4 алкила,

С3-7 циклоалкил(С1-4 алкилтио)-С1-4 алкила или

фенилтио-С1-4 алкила или фенил-С1-4 алкилтио-С1-4 алкила,

(ii) С1-4 алкилокси-С1-4 алкила и С1-4 алкила,

С1-4 алкилокси-С1-4 алкила и С1-4 алкилокси,

С1-4 алкилокси-С1-4 алкила и гидрокси,

С1-4 алкилокси-С1-4 алкила и галогена,

С1-4 алкилтио-С1-4 алкила и С1-4 алкила,

С1-4 алкилтио-С1-4 алкила и С1-4 алкилокси,

С1-4 алкилтио-С1-4 алкила и гидрокси или

С1-4 алкилтио-С1-4 алкила и галогена,

(iii) галогеналкила или гидрокси-С1-4 алкила или

(iv) С1-4 алкила и гидрокси;

когда R^2-1 обозначает O-COR^8-1 , положение С8-9 обозначает двойную связь,

или его нетоксичную соль или его циклодекстриновый клатрат в качестве активного ингредиента,

v) препаративной форме с замедленным высвобождением, включающей соединение, выбранное из группы формулы (I-1), или его нетоксичную соль или его циклодекстриновый клатрат в качестве активного ингредиента,

vi) фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, отличающейся тем, что осуществляют местное введение композиции, включающей соединение, выбранное из группы формулы (I-2):

где R^1-2 обозначает

(1) -СО-(NH-аминокислотный остаток-СО)_m-2 -OH,

(2) -COO-Y²-R^9-2,

(3) -COO-Z^1-2-Z^2-2-Z^3-2,

где Y² обозначает связь или С1-10 алкилен,

Z^1-2 обозначает

(1) С1-15 алкилен,

(2) С2-15 алкенилен или

(3) С2-15 алкинилен,

Z^2-2 обозначает

(1) -CO-,

(2) -OCO-,

(3) -COO-,

(4) -CONR^11-2-,

(5) -NR^12-2CO-,

(6) -O-,

(7) -S-,

(8) -SO-,

(9) -SO₂-,

(10) -NR^13-2-

(11) -NR^14-2CONR^15-2-,

(12) -NR^16-2COO-,

(13) -OCONR^17-2-,

(14) -OCOO-,

Z^3-2 обозначает:

(1) атом водорода,

(2) С1-15 алкил,

(3) С2-15 алкенил,

(4) С2-15 алкинил,

(5) кольцо1² или

(6) С1-10 алкил, замещенный С1-10 алкокси, С1-10 алкилтио, С1-10 алкил-NR^18-2- или кольцом1²,

кольцо 1² обозначает

(1) С3-15 моно-, би- или трикарбоциклический арил, который может частично или полностью насыщенным, или

R^11-2, R^12-2, R^13-2, R^14-2, R^15-2, R^16-2, R^17-2 и R^18-2,каждый, независимо обозначает атом водорода или С1-15 алкил,

R^11-2 и Z^3-2 могут вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образовывать 5-7-членное насыщенное моногетероциклическое кольцо, и указанное гетероциклическое кольцо может содержать еще один гетероатом, выбранный из атома кислорода, азота и серы,

кольцо1² и насыщенное моногетроциклическое кольцо, образованное R^11-2, Z^3-2 и атом азота, к которому Z^3-2 присоединяется, могут быть замещены 1-3 группами, выбранными из:

(1) С1-15 алкила,

(2) С2-15 алкенила,

(3) С2-15 алкинила и

(4) С1-10 алкила, замещенного С1-10 алкокси, С1-10 алкилтио, С1-10 алкил-NR^19-2,

R^19-2 обозначает атом водорода или С1-10 алкил,

m-2 обозначает 1 или 2,

другие символы имеют значения, указанные выше,

или его нетоксичную соль или его циклодекстриновый клатрат в качестве активного ингредиента,

(vii) препаративной форме с длительным высвобождением, включающей соединение, выбранное из группы формулы (I-2), или его нетоксичную соль или его циклодекстриновый клатрат в качестве активного ингредиента,

viii) фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, отличающейся тем, что осуществляют местное введение препаративной формы, включающей соединение, выбранное из группы формулы (I-3):

где фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер обозначает (1) одинарную связь или (2) двойную связь,

R^19-3 и R^20-3 обозначают, каждый, независимо (1) атом водорода, (2) С1-10 алкил или (3) атом галогена,

Т³ обозначает (1) атом кислорода или (2) атом серы,

X³ обозначает (1) -CH₂-, (2) -O- или (3) -S-,

А³ обозначает А^1-3 или А^2-3,

А^1-3 обозначает

(1) С2-8 алкилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4 алкилами,

(2) С2-8 алкенилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4 алкилами, или

(3) С2-8 алкинилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4 алкилами,

А^2-3 обозначает -G^1-3-G^2-3-G^3-3 -,

G^1-3 обозначает

(1) С1-4 алкилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4 алкилами,

(2) С2-4 алкенилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4 алкилами, или

(3) С2-4 алкинилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4 алкилами,

G^2-3 обозначает

(1) -Y³-,

(2) -(кольцо1³)-,

(3) -Y³-(кольцо1³)-,

(4) (кольцо1³)-Y³- или

(5) -Y³-(С1-4 алкилен)-(кольцо1³)-,

Y³ обозначает (1) -S-, (2) -SO-, (3) -SO₂-, (4) -O- или (5) -NR^1-3-,

R^1-3 обозначает (1) атом водорода, (2) С1-10 алкил или (3) С2-10 ацил,

G^3-3 обозначает

(1) связь,

(2) С1-4 алкилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4 алкилом,

(3) С2-4 алкенилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4 алкилом, или

(4) С2-4 алкинилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4 алкилом,

D³ обозначает D^1-3 или D^2-3,

D^1-3 обозначает

(1) -COOH,

(2) -COOR^2-3,

(3) тетразол-5-ил или

(4) CONR^3-3SO₂R^4-3,

R^2-3 обозначает (1) С1-10 алкил, (2) фенил, (3) С1-10 алкил, замещенный фенилом, или (4) бифенил,

R^3-3 обозначает (1) атом водорода или (2) С1-10 алкил,

R^4-3 обозначает (1) С1-10 алкил или (2) фенил,

D^2-3 обозначает:

(1) -CH₂OH,

(2) -CH₂OR^5-3,

(3) гидрокси,

(4) -OR^5-3,

(5) формил,

(6) -CONR^6-3R^7-3,

(7) -CONR^6-3SO₂R^8-3,

(8) -CO-(NH-аминокислотный остаток-CO)_m-3-OH,

(9) -O-(CO-аминокислотный остаток-NH)_m-3-H,

(10) -COOR^9-3,

(11) -OCO-R^10-3,

(12) -COO-Z^1-3-Z^2-3 -Z^3-3,

(13)

R^5-3 обозначает С1-10 алкил,

R^6-3 и R^7-3 обозначают, каждый, независимо (1) атом водорода или (2) С1-10 алкил,

R^8-3 обозначает С1-10 алкил, замещенный фенилом,

R^9-3 обозначает (1) С1-10 алкил, замещенный бифенилом, необязательно замещенным 1-3 С1-10 алкилом, С1-10 алкокси или атомом галогена, или (2) бифенил, замещенный 1-3 С1-10 алкилом, С1-10 алкокси или атомом гоалогена,

R^10-3 обозначает (1) фенил или (2) С1-10 алкил,

m-3 обозначает 1 или 2,

Z^1-3 обозначает (1) С1-15 алкилен, (2) С2-15 алкенилен или (3) С2-15 алкинилен,

Z^2-3 обозначает -CO-, (2) -OCO-, (3) -COO-, (4) -CONR^11-3 -, (5) -NR^12-3CO-, (6) -O-, (7) -S-, (8) -SO-, (9) -SO₂-, (10) -NR^13-3-, (11) -NR^14-3CONR^15-3-, (12) -NR^16-3COO-, (13) -OCONR^17-3- или (14) -OCOO-,

Z^3-3 обозначает (1) атом водорода, (2) С1-15 алкил, (3) С2-15 алкенил, (4) С2-15 алкинил, (5) кольцо2³ или (6) С1-10 алкил, замещенный С1-10 алкокси, С1-10 алкилтио, С1-10 алкил-NR^18-3- или кольцом2³,

R^11-3, R^12-3, R^13-3, R^14-3 , R^15-3, R^16-3, R^17-3 и R^18-3, каждый, независимо обозначает (1) атом водорода или (2) С1-15 алкил,

Е³ обозначает Е^1-3 или Е^2-3,

Е^1-3 обозначает

(1) С3-7 циклоалкил или

(2) кольцо3³,

Е^2-3 обозначает

(1) С3-7 циклоалкил,

(2) кольцо4³ или

(3) кольцо5³,

кольцо1³ и кольцо5³ необязательно замещены 1-3 R^21-3 и/или R^22-3 ,

кольцо3³необязательно замещено 1-2 R^21-3,

С3-7 циклоалкил, обозначаемый Е^2-3, замещен одним из R^21-3 или R^22-3 и необязательно замещен еще 1-2 R^21-3 и/или R^22-3 ,

кольцо4³ замещено одним R^22-3, необязательно замещенным еще 1-2 R^21-3 и/или R^22-3 и

необязательно замещено гетероциклическом кольцом, образованным R^11-3, Z^3-3 и азотом, к которому Z^3-3 присоединяется, или кольцо2³ может быть замещено R^23-3,

R^22-3 обозначает (1) С2-10 алкенил, (2) С2-10 алкинил, (3) С1-10 алкилтио, (4) гидрокси, (5) -NR^24-3R^25-3 , (6) С1-10 алкил, замещенный С1-10 алкокси, (7) С1-10 алкил, замещенный С1-10 алкокси, который замещен 1-3 атомом(ами) галогена, (8) С1-10 алкил, замещенный -NR^24-3R^25-3, (9) кольцо6³, (10) -О-кольцо7³, (11) С1-10 алкил, замещенный кольцом7³, (12) С2-10 алкенил, замещенный кольцом7³, (13) С2-10 алкинил, замещенный кольцом7³, (14) С1-10 алкокси, замещенный кольцом7³, (15) С1-10 алкил, замещенный -О-кольцом7³, (16) -COOR^26-3 или (17) С1-10 алкокси, замещенный 1-3 атомом(ами) галогена,

R^24-3,R^25-3 и R^26-3 обозначают, каждый, независимо (1) атом водорода или (2) С1-10 алкил,

R^23-3обозначает (1) С1-15 алкил, (2) С2-15 алкенил, (3) С2-15 алкинил или (4) С1-10 алкил, замещенный С1-10 алкокси, С1-10 алкилтио или С1-10 алкил-NR^27-3-,

R^27-3 обозначает (1) атом водорода или (2) С1-10 алкил,

кольцо1³, кольцо2³, кольцо5³, кольцо6³и кольцо7³ обозначают:

(1) С3-15 моно-, би- или трикарбоциклический арил, который может быть частично или полностью насыщенным, или

кольцо3³ и кольцо4³ обозначают (1) тиенил, (2) фенил или (3) фурил,

кольцо6³ и кольцо7³ могут быть замещены 1-3 R^28-3,

R^28-3 обозначает (1) С1-10 алкил, (2) С2-10 алкенил, (3) С2-10 алкинил, (4) С1-10 алкокси, (5) С1-10 алкил, замещенный С1-10 алкокси, (6) атом галогена, (7) гидрокси, (8) С1-10 алкил, замещенный 1-3 атомом(ами) галогена, или (9) С1-10 алкил, замещенный С1-10 алкокси, замещенным 1-3 атомом(ами) галогена, и

где

(2) кольцо5³ не означает С3-7 циклоалкил, фенил, тиенил и фурил,

(3) если кольцо6³ обозначает фенил, то фенил содержит по меньшей мере один R^28-3 или

его нетоксичную соль или его циклодекстриновый клатрат в качестве активного ингредиента,

ix) препаративной форме с замедленным высвобождением, включающей соединение, выбранное из группы формулы (I-3), или его нетоксичную соль или его циклодекстриновый клатрат в качестве активного ингредиента,

x) производному простагландина формулы (I-2):

где все символы имеют значения, указанные в vi),

или его нетоксичной соли или его циклодекстриновому клатрату,

xi) способу получения производного простагландина формулы (I-2) или его нетоксичной соли или его циклодекстринового клатрата,

xii) фармацевтической композиции, включающей производное простагландина формулы (I-2) или его нетоксичную соль или его циклодекстриновый клатрат в качестве активного ингредиента,

xiii) соединению, выбранному из группы формулы (I-3)

(где все символы имеют значения, определенные в viii),

или его нетоксичной соли или его циклодекстриновому клатрату,

xiv) способу получения производного 8-азапростагландина формулы (I-3) или его нетоксичной соли или его циклодекстринового клатрата,

xv) фармацевтической композиции, включающей производное 8-азапростагландина формулы (I-3) или его нетоксичную соль или его циклодекстриновый клатрат в качестве активного ингредиента,

xvi) фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, отличающейся тем, что осуществляют местное введение препаративной формы, включающей соединение, выбранное из группы, состоящей из