бензоилгуанидины, способ их получения, содержащие их лекарственные средства, а также способ лечения и профилактики заболеваний

Формула изобретения

1. Бензоилгуанидины формулы I,

где означают

R1 CF₃;

R2 -Y-пара-(C ₆H₄)-R11, -Y-мета-(C₆H₄ )-R11 или -Y-орто-(С₆Н₄)-R11;

R11 (C₁-C₉)-гетероарил, содержащий два или более атомов азота, который присоединен через N;

Y кислород;

R3 водород;

R4 (C₁-C₄ )-алкил;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения формулы I по п.1, где означают R1 CF₃ ; R2 -Y-пара-(С₆Н₄)-R11, -Y-мета-(С ₆Н₄)-R11 или -Y-орто-(С₆Н₄ )-R11; R11 (C₁-C₅)-гетероарил, содержащий два или более атомов азота, который присоединен через N; Y кислород; R3 водород; R4 (C₁-C₄)-алкил; а также их фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединения формулы I по п.1 или 2, где означают R1 CF₃; R2 -Y-пара-(С ₆Н₄)-R11, -Y-мета-(С₆Н₄ )-R11 или -Y-орто-(C₆H₄) -R11; R11 имидазолил или триазолил; Y кислород; R3 водород; R4 метил; а также их фармацевтически приемлемые соли.

4. Способ получения соединений формулы I, отличающийся тем, что соединение формулы II,

где остатки с R1 по R4 имеют указанные значения в п.1, и L означает легко нуклеофильно замещаемую отщепляемую группу, подвергают взаимодействию с гуанидином.

5. Соединения I по п.1, отличающиеся тем, что пригодны для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, вызываемых ишемическим состоянием.

6. Способ лечения и профилактики заболеваний, вызываемых ишемическим состоянием, отличающийся тем, что эффективное количество соединения I по п.1 смешивают с обычными добавками и вводят в подходящей форме применения.

7. Соединения I по п.1, отличающиеся тем, что пригодны для получения лекарственного средства для лечения и профилактики инфаркта миокарда и аритмий.

8. Соединения I по п.1, отличающиеся тем, что пригодны для получения лекарственного средства для лечения или профилактики стенокардии.

9. Соединения I по п.1, отличающиеся тем, что пригодны для получения лекарственного средства для лечения или профилактики ишемических состояний сердца.

10. Соединения I по п.1, отличающиеся тем, что пригодны для получения лекарственного средства для лечения или профилактики ишемических состояний периферической и центральной нервной системы и апоплексического удара.

11. Соединения I по п.1, отличающиеся тем, что пригодны для получения лекарственного средства для лечения или профилактики ишемических состояний периферических органов и конечностей.

12. Соединения I по п.1, отличающиеся тем, что пригодны для получения лекарственного средства для лечения шоковых состояний.

13. Соединения I по п.1, отличающиеся тем, что пригодны для получения лекарственного средства для введения при хирургических операциях и трансплантациях органов.

14. Соединения I по п.1, отличающиеся тем, что пригодны для получения лекарственного средства для консервирования и хранения трансплантатов для хирургических мероприятий.

15. Соединения I по п.1, отличающиеся тем, что пригодны для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, при которых пролиферация клеток является первичной или вторичной причиной.

16. Соединения I по п.1, отличающиеся тем, что пригодны для получения лекарственного средства для лечения или профилактики нарушений обмена веществ.

17. Фармацевтический препарат, ингибирующий Na⁺/H⁺-обмен, отличающийся тем, что содержит эффективное количество соединения I по одному из пп.1-3.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к бензоилгуанидинам формулы I,

где означают:

R1 водород, F, Cl, Br, I, NO₂ , CN, -Х_o-(СН₂)_р-(CF ₂)_q-CF₃, R5-SO_m, R6-CO-, R6R7N-CO- или R6R7N-SO₂-;

Х кислород, -S- или NR14;

m нуль, 1 или 2;

o нуль или 1;

р нуль, 1 или 2;

q нуль, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

R5 и R6

независимо друг от друга (C₁-C₈)-алкил, (С₃-С₆)-алкенил, -C_nH_2n -R8 или CF₃;

n нуль, 1, 2, 3 или 4;

R8 (С₃-С₇)-циклоалкил или фенил,

незамещенный или замещенный 1-3

заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, метила, метоксигруппы и NR9R10;

R9 и R10

Н или (C₁-C₄ )-алкил;

или

R6 водород;

R7 водород или (C ₁-C₄)-алкил;

или R6 и R7

вместе могут означать 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН ₂-группа может быть заменена кислородом, S, NH, N-СН ₃ или N-бензилом;

R2 -Y-пара-(С₆Н ₄)-R11, -Y-мета-(С₆Н₄)-R11 или -Y-орто-(C ₆H₄)-R11;

R11 (C₁-C ₉)-гетероарил, который присоединен через С или

N и который не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, СН₃ , метокси-, гидрокси-, амино-, метиламино-, диметиламиногруппы и бензила;

Y кислород, -S- или NR12;

R12 Н или (C ₁-C₄)-алкил;

R3 как определен R1;

или R3 (C₁-C₆)-алкил или -X-R13;

Х кислород, -S- или NR14;

R14 Н или (C₁ -C₃)-алкил;

R13

Н, (C₁-C ₆)-алкил, (C₃-C₈)-циклоалкил или -C_bH_2b-R15;

b нуль, 1, 2, 3 или 4;

R15

фенил, который не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, метила, метоксигруппы и NR9R10;

R9 и R10

Н или (C₁ -C₄)-алкил;

или R13 и R14

вместе означают 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена кислородом, S, NH, N-СН₃ или N-бензилом;

R4 F, Cl, Br, I или (C₁-C₄)-алкил;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительны соединения формулы I, где означают:

R1 водород, F, Cl, CN, CF₃, R5-SO_m-, R6-CO-, R6R7N-CO- или R6R7N-SO₂-;

m нуль, 1 или 2;

R5 и R6

независимо друг от друга (C₁-C₈)-алкил, (C₃-C₄)-алкенил, -C_nH_2n -R8 или CF₃;

n нуль или 1;

R8 (С ₃-С₆)-циклоалкил или фенил,

который не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, метила, метоксигруппы и NR9R10;

R9 и R10

R9 и R10 H или метил; или

R6 водород;

R7 водород или метил;

R2 -Y-пара-(С₆Н ₄)-R11, -Y-мета-(С₆Н₄)-R11 или -Y-орто-(C₆H₄)-R11;

R11 (C₁ -C₉)-гетероарил, который присоединен через С или

N и который не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, СН₃ , метокси-, гидрокси-, амино-, метиламино-, диметиламиногруппы и бензила;

Y кислород, -S- или NR12;

R12 Н или (C ₁-C₄)-алкил;

R3 водород, метил, CN, CF₃, F или Cl;

R4 F, Cl или (C₁-C ₄)-алкил;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительны соединения I, в которых означают:

R1 водород, F, Cl, CN, CF₃ или R5-SO _m-;

m нуль, 1 или 2;

R5 метил или CF ₃;

R2 -Y-пара-(С₆Н₄)-R11, -Y-мета-(С ₆Н₄)-R11 или -Y-орто-(С₆Н ₄)-R11;

R11 (C₁-C₉)-гетероарил, который присоединен через С или N и который не замещен или замещен 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, СН₃, метокси-, диметиламиногруппы и бензила;

Y кислород;

R3 водород, метил, CN, CF ₃, F или Cl;

R4 (C₁-C₄)-алкил;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

В частности, предпочтительны соединения формулы I, где

R1 водород, F, Cl, CN, CF₃ или R5-SO₂-;

R5 метил или CF₃;

R2 -Y-пара-(С₆Н₄ )-R11, -Y-мета-(С₆Н₄)-R11 или -Y-орто-(С ₆Н₄)-R11;

R11 (C₁-C ₅)-гетероарил, который присоединен через С или

N и который не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, СН₃ , метокси-, диметиламиногруппы и бензила;

Y кислород;

R3 водород;

R4 (C₁-C₄)-алкил;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительны соединения формулы I, где означают:

R1 CF₃;

R2 -Y-пара-(С₆Н₄)-R11, -Y-мета-(С₆Н₄)-R11 или -Y-орто-(С₆ Н₄)-R11;

R11 имидазолил или триазолил, который не замещен или

замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, СН₃ , метокси-, диметиламиногруппы и бензила;

Y кислород;

R3 водород;

R4 метил;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Указанные алкильные остатки могут быть как линейными, так и разветвленными.

Под (C₁ -C₉)-гетероарилом понимают, в частности, остатки, которые произведены от фенила или нафтила, в которых одна или более СН-групп заменены на N и/или в которых по меньшей мере две соседних СН-группы заменены на S, NH или О (с образованием пятичленного ароматического кольца). Дополнительно один или оба атома места конденсации бициклического остатка могут также быть N-атомами (как в индолизиниле).

В качестве гетероарила принимают во внимание фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил; особенно фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тиазолил, пиридил, индолил, хинолил и изохинолил.

Изобретение дополительно относится к способу получения соединения I, отличающемуся тем, что соединение формулы II

где R1-R4 имеют указанные значения, a L является отщепляемой группой, способной к легкому нуклеофильному замещению, подвергают взаимодействию с гуанидином.

Активированное кислотное производное формулы II, где L означает алкокси-, предпочтительно метоксигруппу, феноксигруппу, фенилтио-, метилтио-, 2-пиридилтиогруппу, азотсодержащий гетероцикл, предпочтительно 1-имидазолил, получают предпочтительно известным образом из соответствующих хлорангидридов карбоновых кислот (формулы II, L=Cl), которые в свою очередь могут быть получены известным способом из соответствующих карбоновых кислот (формулы II, L=OH), например, с тионилхлоридом.

Наряду с хлорангидридами карбоновых кислот формулы II (L=Cl) существует также возможность получать другие активированные кислотные производные формулы II известным образом непосредственно из соответствующих производных бензойной кислоты (формулы II, L=OH), таких как метиловый эфир формулы II с L=OCH₃, путем обработки газообразным HCl в метаноле; имидазолиды формулы II путем обработки карбонилдиимидазолом [L=1-имидазолил, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl.1, 351-367 (1962)], смешанного ангидрида II с Cl-COOC₂H₅ или тозилхлоридом в присутствии триэтиламина в инертном растворителе, также как и активирование бензойной кислоты дициклогексилкарбодиимидом (DCC) или тетрафторборатом O-[(циано(этоксикарбонил)метилен)амино]-1,1,3,3-тетраметилурония ("TOTU") [Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and Andreu, Escom, Leiden, 1991]. Ряд подходящих способов для получения активированных производных карбоновых кислот формулы II указан в перечне литературных источников в J.March, Advanced Organic Chemistry, третье издание (John Wiley & Sons, 1985), с.350.

Взаимодействие активированного производного карбоновой кислоты формулы II с гуанидином осуществляют известным образом в протонном или апротонном полярном, но инертном органическом растворителе. Причем при взаимодействии метилового эфира бензойной кислоты (II, L=OMe) с гуанидином оказались пригодными метанол, изопропанол или ТГФ при 20°С до температуры кипения этих растворителей. Большинство реакций соединений II со свободным от солей гуанидином предпочтительно проводили в апротонных инертных растворителях, таких как ТГФ, диметоксиэтан, диоксан. Но при употреблении основания, как например NaOH, при взаимодействии соединения II с гуанидином в качестве растворителя может быть использована вода.

Если L=Cl, предпочтительно добавляют улавливатель кислоты, например, в виде избытка гуанидина для связывания галогеноводородной кислоты.

Часть соответствующих производных бензойной кислоты формулы II известна и описана в литературе. Неизвестные соединения формулы II могут быть получены способами, известными из литературных источников. Полученные бензойные кислоты были превращены до получения соединений I согласно изобретению по одному из выше описанных вариантов способа.

Введение некоторых заместителей в 2, 3-, 4- и 5-положение удается по известным в литературе способам кросс-сочетания арилгалогенидов или арилтрифлатов с, например, органостаннанами, органоборановыми кислотами или органоборанами или медь- или цинк-органическими соединениями при посредстве палладия.

Бензоилгуанидины I обычно являются слабыми основаниями и могут связывать кислоты с образованием солей. В качестве аддитивных солей кислот речь идет о всех фармакологически приемлемых солях, например, галогенидах, в частности, гидрохлоридах, лактатах, сульфатах, цитратах, тартратах, ацетатах, фосфатах, метилсульфонатах, толуолсульфонатах.

Соединения I являются замещенными ацилгуанидинами.

Соединения, подобные соединениям I, известны из Европейской заявки 640593 (НОЕ 93/F 220). Однако эти соединения содержат в качестве заместителей только R4 (в орто-положении) вместо других заместителей; соединения согласно изобретению там ни упоминаются, ни рекомендуются.

В противоположность известным соединениям предлагаемые соединения проявляют исключительно высокую активность в отношении ингибирования Na⁺/Н⁺-обмена, а также улучшенную водорастворимость.

Предлагаемые соединения также как и известные соединения не имеют нежелательных и вредных салидиуретических свойств, но обладают очень хорошими антиаритмическими свойствами; так, например, они важны для лечения заболеваний, которые наступают при явлениях кислородной недостаточности. Соединения вследствие их фармакологических свойств пригодны в качестве антиаритмических лекарственных средств с кардиопротекторным компонентом для профилактики инфаркта и лечения инфаркта, а также для лечения стенокардии; причем они также ингибируют или сильно уменьшают патофизиологические процессы при возникновении индуцированных ишемией нарушений, в частности, при ликвидации инициируемых ишемией сердечных аритмий. Благодаря их защитному действию в отношении патологических гипоксических и ишемических явлений предлагаемые соединения формулы I могут вследствие ингибирования механизма клеточного Na⁺/Н ⁺-обмена быть использованы в качестве лекарственных средств для лечения всех острых или хронических, вызываемых ишемией нарушений или первичных или вторичных индуцированных ишемией заболеваний. Это относится к их применению в качестве лекарственных средств при оперативных вмешательствах, например, при трансплантации органов, причем соединения применимы как для защиты органа у донора перед и во время отделения, для защиты отделенного органа, например, при обработке или хранении в физиологической жидкости, так и при пересадке в организм реципиента. Соединения являются также ценными защитными лекарственными средствами при проведении ангиопластических операций, например, на сердце или периферических сосудах. В соответствии с их защитным действием в отношении индуцированных ишемией нарушений соединения применимы также в качестве лекарственных средств для лечения ишемий нервной системы, в частности, ЦНС; причем они применимы, например, для лечения апоплексического удара или отека мозга. Сверх того предлагаемые соединения формулы I применимы также для лечения различных форм шоков, как, например, аллергический, кардиогенный, гиповолемический и бактериальный шоки. Далее соединения формулы I проявляют сильное ингибирующее действие на пролиферацию клеток, например, клеточную пролиферацию фибробластов и пролиферацию гладких мускулов. Поэтому речь идет о соединениях формулы I как о ценных терапевтических средствах при заболеваниях, при которых пролиферация клеток представляет собой первичную или вторичную причину, и поэтому применимы в качестве антиатеросклеротических средств, средств против поздних диабетических осложнений, раковых заболеваний, фиброзных заболеваний, таких как фиброз легких, фиброз печени или фиброз почек, гипертрофии и гиперплазии органов, в частности, при гиперплазии простаты или гипертрофии простаты.

Предлагаемые соединения являются эффективными ингибиторами клеточного натрий-протонного обмена (Na⁺/H⁺-обменников), который при многочисленных заболеваниях (эссенциальная гипертония, атеросклероз, диабет и т.д.) повышен в таких клетках, которые легко доступны для измерения, как, например, в эритроцитах, тромбоцитах или лейкоцитах. Предлагаемые соединения применимы поэтому в качестве простых научных инструментов, например, для определения и различения форм гипертонии, а также атеросклероза, диабета, пролиферативных заболеваний и т.д. Сверх того соединения формулы I применимы для превентивной терапии для предотвращения генеза высокого кровяного давления, например, эссенциальной гипертонии.

Кроме того, обнаружено, что соединения формулы I оказывают благоприятное влияние на сывороточные липопротеины. Вообще признано, что для возникновения атеросклеротических изменений сосудов, с частности, коронарной болезни сердца, существенным фактором риска является слишком большой уровень липидов в крови, так называемая гиперлипопротеинемия. Для профилактики и регресии атеросклеротических изменений исключительное значение приобретает снижение повышенного сывороточного липопротеина. Наряду со снижением общего сывороточного холестерина особое значение имеет уменьшение доли специфических атерогенных липидных фракций такого общего холестерина, в частности, липопротеина низкой плотности (LDL) и липопротеина очень низкой плотности (VLDL), так как эти липидные фракции представляют собой атерогенный фактор риска. Напротив, липопротеинам высокой плотности приписывают защитное действие в отношении коронарной болезни сердца. Соответственно этому гиполипидемические средства должны обеспечивать понижение не только общего холестерина, но в частности VLDL- и LDL-фракции сывороточного холестерина. Показано, что соединения формулы I проявляют ценные терапевтические свойства относительно влияния на уровень сывороточных липидов. Так, они существенно снижают повышенную концентрацию LDL и VLDL, которая наблюдается, например, при увеличенном введении в диету пищи, богатой холестерином и липидами, или при патологических изменениях обмена веществ, например, при генетически обусловленной гиперлипидемии. Поэтому они могут привлекаться для профилактики и регресии атеросклеротических изменений, исключая таким образом причинный фактор риска. Сюда относится не только первичная гиперлипидемия, но также известные вторичные гиперлипидемии, как, например, наступающая при диабете. Сверх того соединения формулы I ведут к четкому снижению аномалий обмена веществ, индуцированных инфарктом, и, в частности, к заметному уменьшению индуцированной обширности инфаркта и степени его тяжести. Дополнительно соединения формулы I эффективны при защите в отношении нарушений эндотелия, индуцированных аномалиями обмена веществ. Благодаря такой защите сосудов в отношении синдрома эндотелиальной дисфункции соединения формулы I являются ценными лекарственными средствами для предупреждения и для лечения спазмов коронарных сосудов, атерогенеза и атеросклероза, левовентрикулярной гипертонии и дилатационной кардиомиопатии и тромботических заболеваний.

Названные соединения поэтому находят предпочтительно применение для получения лекарственного средства для лечения гиперхолестеринемии; для получения лекарственного средства для предупреждения атерогенеза; для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения атеросклероза, для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения заболеваний, вызываемых повышенным уровнем холестерина; для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения заболеваний, вызываемых эндотелиальной дисфункцией; для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения индуцированной атеросклерозом гипертонии; для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения индуцированных атеросклерозом тромбозов; для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения ишемических нарушений и постишемических реперфузионных нарушений, индуцированных гиперхолестеринемией и эндотелиальной дисфункцией; для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения сердечных гипертрофии и кардиомиопатий, индуцированных гиперхолестеринемией и эндотелиальной дисфункцией; для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения спазмов коронарных сосудов и инфаркта миокарда, индуцированных гиперхолестеринемией и эндотелиальной дисфункцией; для получения лекарственного средства для лечения названных заболеваний в комбинациях с гипотензивными веществами, предпочтительно с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ) и антагонистами ангиотензиновых рецепторов. Комбинация соединений формулы I с веществом, понижающим уровень липидов в крови, предпочтительно с ингибитором HMG-CoA-редуктазы (например, ловастатином или правастатином), придающим дополнительное гиполипидемическое действие и повышающим гиполипидемические свойства Na⁺ /Н⁺-ингибитора формулы I, оказывается благоприятной комбинацией с усиленным действием и уменьшенным введением активных веществ.

Предложено введение ингибиторов Na⁺ /Н⁺-обмена формулы I в качестве нового лекарственного средства для снижения повышенного уровня липидов в крови, а также комбинации ингибиторов Na⁺/H⁺-обмена с гипотензивными и/или гиполипидемическими лекарственными средствами.

Лекарственные средства, которые содержат соединение I, могут вводиться перорально, внутривенно, ректально или путем ингаляций, причем предпочтительное введение зависит от картины данного заболевания. Соединения I могут применяться индивидуально или вместе с галеновыми вспомогательными веществами как в ветеринарии, так и в медицине.

Какие вспомогательные вещества применимы для желаемых лекарственных композиций, известно специалисту на основе его специальных знаний. Наряду с растворителями, гелеобразователями, основами суппозиториев, таблетирующими вспомогательными веществами и другими носителями активных веществ могут быть использованы, например, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, пенообразователи, корректоры вкуса, консерванты, солюбилизаторы или красители.

Для пероральных форм применения активные вещества смешивают с подходящими добавками, такими как носители, стабилизаторы или инертные разбавители, и обычными способами превращают в желаемые формы применения, такие как таблетки, драже, закрытые капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертного носителя применимы, например, гуммиарабик, магнезия, карбонат магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкоза или крахмал, в частности кукурузный крахмал. Причем состав может быть представлен как в виде сухих, так и в виде влажных гранул. В качестве масляного носителя или растворителя могут рассматриваться, например, растительные или животные жиры, такие как подсолнечное масло или рыбий жир.

Для подкожного или внутривенного введения активные соединения, по желанию с обычными веществами, такими как солюбилизаторы, эмульгаторы или другие вспомогательные вещества, вносят в раствор, суспензию или эмульсию. В качестве растворителя речь идет, например, о воде, физиологическом солевом растворе или спирте, например, этаноле, пропаноле, глицерине, а кроме того, растворах сахаров, таких как растворы глюкозы или маннита, или также о смеси различных названных растворителей.

В качестве фармацевтического препарата для применения в форме аэрозолей или спреев подходят, например, растворы, суспензии или эмульсии активного вещества формулы I в фармацевтически приемлемых растворителях, таких как, в частности, этанол или вода, или в смеси таких растворителей.

Препараты по потребности могут содержать также другие фармацевтические вспомогательные вещества, такие как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, а также газ-носитель. Такие препараты содержат активное вещество обычно в концентрации примерно от 0,1 до 10, в частности, примерно от 0,3 до 3 вес.%.

Дозировка вводимого активного вещества формулы I и частота введения зависят от активности и длительности действия применяемых соединений; кроме того, от вида и тяжести излечиваемого заболевания, также как и от пола, возраста, веса и чувствительности излечиваемого млекопитающего.

В среднем дневная доза соединения формулы I при весе пациента 75 кг составляет по меньшей мере 0,001мг/кг, предпочтительно по меньшей мере 0,01 мг/кг, в частности, по меньшей мере от 0,1 до самое большее 10 мг/кг, предпочтительно самое большее до 1 мг/кг веса тела. При острых проявлениях заболевания, возможно немедленно после перенесения инфаркта миокарда, могут понадобиться еще более высокие и прежде всего более частые дозировки, например, до 4 отдельных доз в день. В частности, при внутривенном введении для больных инфарктом может оказаться необходимой интенсивность до 200 мг в день.

Список сокращений:

CDI	карбонилдиимидазол
МеОН	метанол
ДМФА	N,N-диметилформамид
комн.т-ра	комнатная температура
ЭЭ	этилацетат
экв.	эквивалент
ES	электрораспылительная ионизация

Экспериментальная часть

Пример 1

Дигидрохлорид 4-[(имидазол-1-ил)фенокси]-2-метил-5-трифторметил-бензоилгуанидина, бесцветное твердое вещество, M⁺+H(ES)=404

Способ получения:

а) Метиловый эфир 4-[(имидазол-1-ил)фенокси]-2-метил-5-трифторметил-бензойной кислоты получают путем реакции метилового эфира 4-фтор-2-метил-3-трифторметил-бензойной кислоты с 1 экв. 4-(имидазол-1-ил)фенола в присутствии 4 экв. карбоната калия в ДМФА при 120°С в течение 16 часов. После упаривания растворителя обрабатывают водой и встряхивают с ЭЭ. После высушивания упаривают растворитель, бесцветное масло, М ⁺(ES)=376.

б) 4-[(имидазол-1-ил)фенокси]-2-метил-5-трифторметил-бензойную кислоту подвергают щелочному гидролизу избытком 2н. водной NaOH в МеОН при комн. температуре в течение 2 часов. После подкисления 2н. HCl следует экстрагирование ЭЭ, после сушки растворителя и упаривания выпадает бесцветное масло, M⁺(ES)=362.

Дигидрохлорид 4-[(имидазол-1-ил)фенокси]-2-метил-5-трифторметил-бензоилгуанидина активировали с помощью 2 экв. CDI в ДМФА и последующей реакции с 6 экз. гуанидиний гидрохлорида в присутствии 7 экв. диизопропилэтиламина при комн. температуре в течение 3 часов. После удаления растворителя проводят препаративную ВЭЖХ (СН₃CN/H₂О), с последующим солеобразованием с помощью соляной кислоты в смеси с эфиром.

Пример 2.

Бис-трифторацетат 4-(триазол-1-ил)фенокси-2-метил-3-трифторметил-бензоилгуанидина, бесцветное твердое вещество, M⁺+H(ES)=405.

Способ получения:

а) метиловый эфир 4-[(триазол-1-ил)фенокси]-2-метил-5-трифторметил-бензойной кислоты получают аналогично 1а) путем реакции с 1 экв. 4-(триазол-1-ил)фенола, бесцветное масло, М⁺ (ES)=377.

б) 4-[(триазол-1-ил)фенокси]-2-метил-5-трифторметил-бензойную кислоту получают аналогично 16), бесцветное масло, M⁺ (ES)=363.

в) бис-трифторацетат 4-[(триазол-1-ил)фенокси]-2-метил-5-трифторметил-бензоилгуанидина получают аналогично 1в), однако солеобразование проводят с помощью трифторуксусной кислоты. Установлено, что соединение примера 1 формулы:

обладает ингибирующей активностью, которая характеризуется значением IC₅₀=7,7 нМ.