5-амино-экзо-3-азатрицикло[5.2.1.0^2,6]декан-4-он, проявляющий антиаритмическую, противовоспалительную, анальгетическую и ноотропную активность

Формула изобретения

5-Амино-экзо-3-азатрицикло[5.2.1.0^2,6]декан-4-он формулы

обладающий антиаритмической, противовоспалительной, анальгетической и ноотропной активностью.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новому биологически активному химическому соединению, конкретно к 5-амино-экзо-3-азатрицикло[5.2.1.0 ^2,6]декан-4-ону (1), формулы

проявляющему антиаритмическую, противовоспалительную, анальгетическую и ноотропную активность. Указанное соединение и его свойства в литературе не описаны.

Существует много различных лекарственных средств, обладающих антиаритмической и ноотропной активностью [1]. Однако широкое распространение и многообразие сердечно-сосудистых заболеваний делает поиск новых средств актуальной задачей.

В настоящее время в медицинской практике при лечении различных нарушений ритма сердца широкое применение находят такие препараты, как хинидин, новокаинамид, аймалин, ритмилен, лидокаин, этмозин и др. Однако указанные средства характеризуются рядом недостатков, а именно: невысокой антиаритмической активностью при различных формах аритмии, относительно высокой токсичностью, наличием гипотензивного и отрицательного ноотропного действия, непродолжительностью антиаритмического эффекта [1].

Известно антиаритмическое средство аллапинин, клиническое изучение которого показало, что он является высокоэффективным антиаритмическим средством при различных формах нарушений ритма сердца и особенно эффективен при различных формах желудочковых аритмий, пароксимальной мерцательной аритмии и при хронической монофокусной предсердной тахикардии [2-4].

Однако, несмотря на высокий антиаритмический индекс аллапинина, действующим веществом которого является дитерпеновый алкалоид лаппаконитин, его высокая токсичность и низкая растворимость в воде не позволяют в клинике проявить все его преимущества перед существующими препаратами аналогичного типа действия.

Известно антиаритмическое средство - гидрохлорид 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена [5], принадлежащий к 3-азабицикло[3.3.1]нонановому ряду гетероциклических соединений каркасного строения и обладающий антиаритмической активностью на моделях, воспроизводящих различные нарушения ритма сердца, включая наиболее опасную для жизни - фибрилляцию. Соединение проявляет выраженную эффективность на экпериментальных моделях аритмии и имеет по сравнению с аллапинином больший антиаритмический индекс (отношение летальной дозы к эффективной ЛД₅₀ /ЕД₅₀), равный 883,3. Противовоспалительная, анальгетическая и ноотропная активность данного соединения не описана.

Недостатками антиаритмического средства - гидрохлорида 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1 ]нон-6-ена являются:

- относительно высокая токсичность ЛД₅₀, равная 265 мг/кг;

- относительно низкий антиаритмический индекс, равный 883,3;

- низкая стабильность при хранении, вызванная наличием высоко реакционной двойной связи углерод-углерод в структуре молекулы.

Задача, на решение которой направлено заявленное техническое решение, заключается в поиске новых гетерополициклических соединений каркасного строения, обладающих высокой антиаритмической активностью при различных формах аритмии. В заявленном техническом решении синтезировано новое химическое соединение - 5-амино-экзо-3-азатрицикло[5.2.1.0 ^2,6]декан-4-он (1), обладающий антиаритмической, противовоспалительной, анальгетической и ноотропной активностью.

Синтез соединения (1) проводили взаимодействием норборнена с метилдиазоацетатом с последующим гидрированием полученного 5-метоксикарбонил-экзо-3,4-диазатрицикло[5.2.1.0 ^2,6]дец-4-ена в присутствии Ni-Ренея [6].

Острую токсичность соединения (1) определяли на белых беспородных крысах массой 160-180 г при внутривенном введении по методу Литчфилда-Уилкоксона. Исследования показали, что соединение (1) является малотоксичным веществом. Результаты исследований приведены в таблице 1.

Антиаритмические свойства соединения (1) изучали на аконитиновой, хлорид-кальциевой и хлорид-бариевой моделях аритмии сердца. В качестве препаратов сравнения использовали аллапинин и ряд известных антиаритмических средств. Проведенные исследования показали, что соединение (1) обладает антиаритмической активностью на моделях, воспроизводящих различные нарушения ритма сердца, включая наиболее опасную для жизни - фибрилляцию. Результаты исследований приведены в таблице 1. Соединение (1) проявляет выраженную эффективность на трех экпериментальных моделях аритмии и имеет по сравнению с гидрохлоридом 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена больший антиаритмический индекс (отношение летальной дозы к эффективной ЛД₅₀/ЕД₅₀). Соединение (1) по интенсивности антиаритмического действия и хорошей переносимости превосходит большинство известных антиаритмических средств, в 2,57 раза менее токсично, чем гидрохлорид 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена (таблица 1).

Изучение противовоспалительной активности 5-амино-экзо-3-азатрицикло[5.2.1.0^2,6]декан-4-она проводили на модели асептического артрита. Острую воспалительную реакцию воспроизводили субплантарным введением 0,1 мл 1% раствора каррагенина. В качестве препарата сравнения использовали ортофен. Выраженность воспалительной реакции оценивали через 3 часа после индукции воспаления по изменению объема лапы. Противовоспалительный эффект, оцениваемый по уменьшению отека, выражали в процентах к контролю. Результаты исследований приведены в таблице 1. Установлено, что соединение (1) обладает противовоспалительным действием, оказывая тормозящее влияние на развитие воспалительной реакции.

Анальгезирующее действие соединения (1) изучали на мышах на модели «уксуснокислых корчей», которые вызывали однократным внутрибрюшинным введением 1 мл 1% раствора уксусной кислоты. В качестве препаратов сравнения применяли кетанов (20 мг/кг) и лидокаин (10 мг/кг). 5-Амино-экзо-3-азатрицикло[5.2.1.0^2,6]декан-4-он вводили в двух дозах - внутрижелудочно, за час до введения уксусной кислоты. Полученные данные приведены в таблице 2. Установлено, что 5-амино-экзо-3-азатрицикло[5.2.1.0 ^2,6]декан-4-он обладает анальгезирующим действием.

Оценка ноотропной активности соединения (1) проводилась на модели условной реакции пассивного избегания (УРПИ) для оценки влияния на обучаемость и фиксацию памятного следа [7].

Эксперименты были выполнены на 40 беспородных белых крысах, массой 180-200 г (по 10 животных в каждой группе). В качестве препарата сравнения был использован пирацетам (20% раствор для инъекций). Соединение (1) в дозах 23 мг/кг и 46 мг/кг, что соответствует 1/30 и 1/15 от ЛД₅₀, пирацетам в дозе 400 мг/кг и физиологический раствор (в контрольной группе) вводились за 30 минут до обучения внутрибрюшинно в равных объемах. Результаты исследований приведены в таблице 3.

Показано, что соединение (1) в обеих дозах снижает количество заходов в темный отсек при воспроизведении навыка УРПИ во второй день, достоверно увеличивает латентный период захода в темный отсек по сравнению с первым днем (р<0,001) и достоверно снижает время нахождения в темном отсеке во второй день эксперимента по сравнению с контролем. Наиболее выраженный ноотропный эффект наблюдается при применении соединения (1) в дозе 23 мг/кг (таблица 3). Установлено, что соединение (1) обладает ноотропной активностью.

Таким образом, соединение (1) является малотоксичным соединением и обладает противовоспалительной, анальгетической, ноотропной и выраженной антиаритмической активностью при лечении различных форм нарушений ритма сердца, превосходящей большинство антиаритмических средств (таблица 1).

Сущность изобретения поясняется следующими примерами.

ПРИМЕР 1. Синтез соединения (1).

1а) Синтез 5-метоксикарбонил-экзо-3,4-диазатрицикло[5.2.1.0 ^2,6]дец-4-ена.

К раствору 5.0 г (0.053 моль) норборнена в 80 мл бензола прибавили 5.9 г (0.059 моль) метилдиазоацетата. Реакционную смесь кипятили при перемешивании 6 ч. Растворитель удалили при пониженном давлении. Выделили 6.9 г (67%) желтоватых кристаллов с т.пл. 110-111°С (из PrⁱОН-гексан). Найдено (%): С, 61.74; Н, 7.32; N, 14.37. C₁₀H ₁₄N₂O₂. Вычислено (%): С, 61.84; Н, 7.27; N, 14.42. ИК-спектр, /см^-1: 3292 (N-H); 2950-2854, 1688 (C=O); 1528-1456 (C=N); 1258-1108 (С-O). Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃ , , м.д., J/Гц): 1.16-1.20 (м, 1Н, Н (9n)); 1.21 (д., 1Н, Н (10а)), ²J_10a,10s=10.4); 1.30-1.34 (м, 1Н, Н (8n)); 1.42 (д, 1Н, H (10s), ²J_10а,10s =10.4); 1.47-1.51 (м, 1Н, Н (9х)); 1.53-1.57 (м, 1Н, Н (8х)); 2.29 (д, 1Н, Н (7), ³J_7,8x=3.8); 2.52 (д, 1Н, Н (1), ³J_9x,1=3.2); 3.16 (д, 1Н, Н (6), ³J_6,2=10.2); 3.74 (с, 3Н, СН₃ ); 3.90 (д, 1Н, Н (2),³J_6,2=10.2); 6.34 (уш.с, 1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, , м.д.): 24.37 (С (9)); 27.86 (С (8)); 32.94 (С (10)); 40.30 (С (7)); 44.36 (C (1)); 51.90 (СН₃); 53.39 (С (6)); 68.11 (С (2)); 141.51 (С (5)); 163.34 (СО).

1б) Синтез 5-амино-экзо-3-азатрицикло[5.2.1.0^2,6]декан-4-она.

В стальной автоклав (V=100 см³) загрузили раствор 2 г (0,010 моля) 5-метоксикарбонил-экзо-3,4-диазатрицикло[5.2.1.0 ^2,6]дец-4-ена в 50 мл абсолютного метилового спирта и добавили 0.06 г Ni-Ренея. Реакционную смесь выдерживали при 20°С в течение 5 часов под давлением водорода 115 атм. Выделили 1,6 г (98%) 5-амино-экзо-3-азатрицикло[5.2.1.0^2,6]декан-4-она. Т.пл.=97-98°С (Возгонка). ИК-спектр, /см^-1: 2960-2856, 1688 (С=O); 3336,1584 (N-H). Найдено, %: С, 66.5; Н, 8.85; N, 18.45. C₉H₁₄ N₂O. Вычислено (%): С, 65.03; Н, 8.49; N, 16.85. ПМР-спектр (CDCl₃), , м.д.: 1,10 (м, 1Н, 9-Н); 1,13 (д, 1Н, 10_анти- Н, ²J_{10анти,10син} 10,3 Гц); 1,15 (м, 1Н, 8_эндо-Н); 1,33 (д., 1Н, 10_син-Н, ² J_{10анти,10син} 10,3 Гц); 1,50 (м, 2Н, 8_экзо -Н, 9_экзо-Н); 1.66 (уш.с, 2H, NH₂); 2,13 (уш.с, 1Н, 1-Н); 2,28 (дд, 1Н, 6-Н, ³J_6,2 7,0 Гц, ³J_6,5экзо 10,5 Гц); 2,37 (уш.с, 1Н, 7-Н); 3,49 (д, 1Н, 2-Н, ³J_6,2 7,0 Гц); 3,53 (д, 1Н, 5_эндо-Н, ³J_6,5эндо 10,5 Гц); 7,30 (уш.с, 1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С (CDCI ₃), , м.д.: 24,48 (С (9)), 28,59 (С (8)), 32,15 (С (10)), 34,92 (С (7)), 41,16 (C (1)), 44,68 (С (6)), 52,68 (С (5)), 59,47 (С (2)), 179,82 (С=O).

ПРИМЕР 2. Определение острой токсичности соединения (1).

Острую токсичность 5-амино-экзо-3-азатрицикло[5.2.1.0 ^2,6]декан-4-она определяли на белых беспородных крысах массой 160-180 г по Литчфилду-Уилкоксону при внутривенном введении бодрствующим животным [7, 8]. За поведением и состоянием животных наблюдали в течение двух недель после введения препарата. Летальная доза (ЛД₅₀) данного соединения составила 680 мг/кг (таблица 1). Соединение (1) является малотоксичным веществом.

ПРИМЕР 3. Изучение антиаритмической активности соединения (1) на аконитиновой модели аритмии.

Аконитин модифицирует быстрые натриевые каналы в миокардиальных клетках, что позволяет изучить влияние соединения на нарушение ритма смешанного предсердно-желудочкого типа. Аконитиновую аритмию вызывали введением аконитина в хвостовую вену в дозе 50 мкг/кг наркотизированным крысам массой 160-180 г. Под влиянием аконитина возникает политопная экстрасистолия, желудочковая тахикардия и фибрилляция, которую можно сопоставить с аритмией, наблюдающейся в клинических условиях. Регистрировали нарушение ритма смешанного предсердно-желудочкого типа. Соединение (1) вводили в профилактическом режиме - за 1-2 минуты до введения аритмогена (аконитина). Электрокардиограмму регистрировали во II стандартном отведении на 3, 5, 10, 15, 20 и т.д. минутах в течение 2 ч. Активность соединения (1) оценивали по его способности предотвращать развитие сердечного ритма под влиянием аконитина.

Соединение (1) способствовало более быстрому восстановлению аритмии смешанного типа, вызванного введением аконитина, уменьшая продолжительность аритмии на 73±4,8 мин (Р<0,01) по сравнению с контролем. Эффективная доза (ЕД₅₀) соединения (1) при внутривенном введении на аконитиновой модели аритмии равна 0,28 мг/кг. Результаты исследований приведены в таблице 1.

ПРИМЕР 4. Изучение антиаритмической активности соединения (1) на хлоридкальциевой модели аритмии.

Высокие дозы хлорида кальция (250 мг/кг) вызывают у наркотизированных крыс тяжелые нарушения сердечного типа, заканчивающиеся летальной фибрилляцией желудочков. Хлоридкальциевую (желудочковую) аритмию вызывали у наркотизированных крыс массой 160-180 г введением в хвостовую вену 250 мг/кг хлорида кальция в виде 10% раствора. В большинстве случаев фибрилляция желудочков возникает на 1-2 мин. Соединение (1) вводили внутривенно за 2 мин до введения аритмогена. Электрокардиограмму регистрировали во II стандартном отведении. За критерий антиаритмического эффекта принимали уменьшение в процентах случаев летальной фибрилляции и процент предотвращения соединением (1) гибели животных. Эффективную дозу соединения (1) (ЕД₅₀) определяли по Литчфилду-Уилкоксону.

На хлоридкальциевой (желудочковой) аритмии соединение (1) в дозе 0.33 мг/кг полностью предотвращало гибель животных. Результаты исследований приведены в таблице 1.

ПРИМЕР 5. Изучение антиаритмической активности 5-амино-экзо-3-азатрицикло [5.2.1.0 ^2,6]декан-4-она на модели аритмии у кроликов, полученной с помощью хлорида бария.

Показано, что ионы Ва²⁺ вызывают спонтанную аномальную автоматию в волокнах Пуркинье и тем самым способствуют развитию аритмии желудочкового типа. Данную модель аритмии вызывали у бодрствующих кроликов массой 2-3 кг введением в ушную вену 2% раствора хлорида бария (4 мг/кг). Соединение (1) вводили внутривенно через 2 минуты после введения аритмогена. Электрокардиограмму регистрировали во II стандартном отведении. Регистрировали фон после введения хлорида бария и через каждую минуту после введения соединения (1). За критерий антиаритмического эффекта принимали уменьшение или полное устранение аритмии в течение 15 мин.

На модели аритмии, вызванной введением хлорида бария, соединение (1) в дозе 0,65 мг/кг способствовало восстановлению сердечного ритма. Результаты исследований приведены в таблице 1.

ПРИМЕР 6. Изучение противовоспалительной активности 5-амино-экзо-3-азатрицикло[5.2.1.0^2,6]декан-4-она на модели асептического артрита.

Нарушение микроциркуляции и формирование отека относится к основным «классическим» признакам воспаления, как реакция живой ткани на местное повреждение. Противовоспалительные вещества оказывают тормозящее влияние на развитие любого рода воспалительных реакций вне зависимости от характера повреждающего фактора, фазы и стадии процесса.

Острую воспалительную реакцию воспроизводили субплантарным введением 0,1 мл 1% раствора каррагенина. Выраженность воспалительной реакции оценивали через 3 часа после индукции воспаления по изменению объема лапы. Соединение (1) вводили зондом в желудок за 1 час до введения каррагенина и 2 раза после, с интервалом 1 ч, в дозе 8 мг/кг. Препаратом сравнения служил ортофен. Противовоспалительный эффект, оцениваемый по уменьшению отека, выражали в процентах к контролю.

Соединение (1) обладает противовоспалительным действием, оказывает тормозящее влияние на развитие воспалительной реакции. Результаты исследований приведены в таблице 1.

ПРИМЕР 7. Изучение анальгетической активности 5-амино-экзо-3-азатрицикло[5.2.1.0^2,6]декан-4-она на модели "уксуснокислых корчей".

Анальгезирующее действие 5-амино-экзо-3-азатрицикло[5.2.1.0^2,6]декан-4-она изучали на мышах на модели «уксуснокислых корчей», которые вызывали однократным внутрибрюшинным введением 1 мл 1% раствора уксусной кислоты и подсчитывали характерные движения животных в процентах относительно контроля, включающие сокращение брюшных мышц, чередующихся с их расслаблением, вытягивание задних конечностей и прогибанием спины в течение 15 минут. В качестве препарата сравнения применяли кетанов (20 мг/кг) и лидокаин (10 мг/кг). 5-Амино-экзо-3-азатрицикло[5.2.1.0 ^2,6]декан-4-он вводили в двух доза - внутрижелудочно, за час до введения уксусной кислоты. Таким образом, установлено, что соединение (1) обладает анальгезирующим действием. Полученные данные приведены в таблице 2.

ПРИМЕР 8. Изучение ноотропной активности соединение (1) на модели условной реакции пассивного избегания (УРПИ).

Эксперименты были выполнены на 40 беспородных белых крысах, массой 180-200 г (по 10 животных в каждой группе). В качестве препарата сравнения был использован пирацетам (20% р-р для инъекций). Соединение (1) в дозах 23 мг/кг и 46 мг/кг, что соответствует 1/30 и 1/15 от ЛД₅₀, пирацетам в дозе 400 мг/кг и физиологический раствор (в контрольной группе) вводились за 30 минут до обучения внутрибрюшинно в равных объемах.

Установка для эксперимента УРПИ представляла из себя два смежных отсека, один из которых большой, освещенный; другой - меньшего размера, затемненный, закрытый со всех сторон, имеющий четырехугольное отверстие для сообщения с большим отсеком и электрифицированный пол.

Метод состоял из двух этапов: обучение навыку и воспроизведение его сохранности. Во время обучения (первый день) крысу помещали на середину площадки освещенного отсека, хвостом к отверстию в темный отсек. Затем регистрировались: латентный период первого захода в темный отсек (время от момента помещения животного в середину площадки до первого захода в темный отсек), общее время наблюдения 3 минуты (животных, не заходивших в темную камеру за это время, из опыта исключали). После каждого захода в темный отсек животному наносили электроболевое раздражение (40 В, 3 импульса по 1 с, с интервалом 0,5 с). Производилась регистрация количества заходов в темный отсек. Воспроизведение навыка УРПИ осуществляли на следующие сутки (через 24 часа) после обучения (второй день эксперимента). Процедура воспроизведения и регистрируемые показатели соответствовали таковым при обучении, с той лишь разницей, что не производилась электроболевая стимуляция животного и, регистрировалось общее время нахождения в темном отсеке. В первый день эксперимента отмечались следующие показатели: количество заходов в темный отсек - показатель, отражающий обучаемость животных (чем меньше заходов, тем быстрее происходит процесс обучения) и латентный период первого захода для сравнения с аналогичным показателем после обучения (таблица 3). Во второй день эксперимента регистрировали латентный период первого захода, который в сравнении с аналогичным показателем первого дня эксперимента был значительно больше, что свидетельствует о степени сохранности памятного следа, количество заходов в темный отсек, а также общее время нахождения в темном отсеке (чем меньше указанное время, тем более сохранным считается памятный след). Снижение количества заходов в темный отсек у животных, получавших соединение (1), по сравнению с контролем расценивалось как положительное влияние на скорость процессов обучения (первый день эксперимента). Увеличение латентного периода первого захода животного в темный отсек при воспроизведении по сравнению с латентным периодом первого захода до обучения, а также уменьшение количества заходов в темный отсек и общего времени пребывания в нем животных экспериментальной группы по сравнению с контролем расценивались как положительное влияние соединения (1) на фиксацию и прочность сохранения памятного следа. Результаты исследований приведены в таблице 3.

Таким образом, соединение (1) улучшает обучаемость животных, позитивно влияет на память (на процессы фиксации памятного следа).

Совокупность фармакологических свойств, выявленная у 5-амино-экзо-3-азатрицикло[5.2.1.0 ^2,6]декан-4-она, в сочетании с низкой токсичностью делают его перспективным для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Так как 5-амино-экзо-3-азатрицикло[5.2.1.0^2,6]декан-4-он является кристаллическим продуктом, хорошо растворимым в воде, лекарственные средства на основе предлагаемого соединения, в зависимости от выбранного фармацевтически приемлемого носителя, могут представлять собой жидкие или твердые лекарственные формы, например:

- инъекционные растворы,

- различные таблетки, гранулы,

- капсулы,

- суппозитории.

ЛИТЕРАТУРА

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина. - 2000.

2. Курбанов Р.Д., Абдуллаев Т.А. Фармакодинамика и эффективность аллапинина у больных с нарушением ритма сердца // Клиническая медицина, 1988. - Т.66, - №10. - С.52-55.

3. Сметнев А.С., Голицын С.П., Левин Э.З. Изучение сравнительной антиаритмической эффективности аллапинина, этацизина и мекситила у больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца // Тер. арх. - 1988. - Т.60. - №8. - С.34-38.

4. Гасилин B.C., Дорофеев Е.В., Розова Н.И. Опыт длительного применения аллапинина в поликлинической практике // Кардиология, 1990. - Т.30. - №9. - С.30-32.

5. RU 2228334 C2, 10.05.2004.

6. A.Otto, Ph.D. Thesis, Humboldt-University of Berlin (1999).

7. В.П.Фисенко (ред.). Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых формакологических веществ. - М.: ЗАО "ИИА "Ремедиум". - 2000.

8. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л.: Медгиз. - 1963. - С.152.

Таблица 1 Антиаритмическая и противовоспалительная активности 5-амино-экзо-3-азатрицикло[5.2.1.0 2,6] декан-4-она
Препарат	Антиаритмическая активность						Противовоспалительная активность
	ЕД50, мг/кг			ЛД50, мг/кг	Антиаритмический индекс (ЛД 50/ЕД50) на хлорид-кальциевой модели аритмии	Антиаритмический индекс (ЛД50/ЕД50) на аконитиновой модели аритмии	% отека
	Хлоридкальциевая аритмия (крысы)	Аконитиновая аритмия (крысы)	хлоридбариевая аритмия (кролики)
Соединение (1)	0,33	0,28	0,65	680	2060	2428	31,0±2,5
гидрохлорид 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен	0,11	0,30	-	265	-	883,3
Лидокаин	7,5	7,80	-	39,4	5,25	5,1
Аллапинин	0,29	0,30	-	6,0	-	20,0
Этмозин	-	0,28	-	16,4	-	58,6
Пропранолол	0,80	5,70	-	28,0	35,0	4,9
Ортофен (8 мг/кг)	-	-	-	-	-	-	24,6±2,9
Контроль	-	-	-	-	-	-	52,9±2,8

Таблица 2 Влияние соединения (1) на порог болевой чувствительности на модели «уксуснокислые корчи»
Название препаратов
Анальгетический эффект («корчи»)	Контроль	5-амино-экзо-3-азатрицикло[5.2.1.02,6]декан-4-он		Кетанов 20 мг/кг	Лидокаин 10 мг/кг
		10 мг/кг	20 мг/кг
Количество %	100±0,6	67±3,4	41±2,5	21±1,3	62±2,3

Таблица 3 Влияния соединения (1) в тесте «условная реакция пассивного избегания» (УРПИ ) на обучаемость
Группы	Первый день эксперимента (обучение)		Второй день эксперимента (воспроизведение)
	Латентный период (сек)	Количество заходов	Латентный период (сек)	Количество заходов	Время в темной камере (сек)
Контроль	17,4±2,94	1,4±0,21	2,0±0,63	2,8±0,21	191,0±30,47
Пирацетам, 400 мг/кг	16,2±2,31	1,0±0,16	239,0±11,76 *#	0,6±0,12*#	30,0±6,3*
Соединение (1), 46 мг/кг	10,1±0,84	1,4±0,21	66,4±2,73*#	1,2±0,42 **	69,8±11,76 **
Соединение (1), 23 мг/кг	28,0±3,78	1,2±0,18	192,8±7,37*#	0,9±0,16*	52,5±17,67**
* Р<0,001 (по сравнению с данными контроля)
** Р<0,01 (по сравнению с данными контроля)
# Р<0,001 (по сравнению с исходными данными)