имидазо[1,5-а] пиримидо[5,4-d][1] бензазепиновые производные в качестве модуляторов рецептора gaba a

Формула изобретения

1. Соединение общей формулы

в которой R¹ обозначает атом галогена или (низш.)алкил;

R² обозначает водородный атом, (низш.)алкил, С₃-С₇циклоалкил, -(СН ₂)_m-фенил, у которого фенильное кольцо может быть замещено (низш.)алкокси, или обозначает -(CH₂ )_m-индолил;

R³ обозначает -С(O)O-(низш.)алкил, -С(O)ОН или пятичленную гетероароматическую группу, содержащую в качестве гетероатомов азот и кислород, кольца которой могут быть замещены (низш.)алкилом или С₃-С₇циклоалкилом;

n обозначает 0, 1 или 2;

m обозначает 0, 1 или 2;

и его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

2. Соединение формулы I по п.1, в которой R³ обозначает пятичленную гетероароматическую группу, содержащую в качестве гетероатомов азот и кислород, кольца которой могут быть замещены С₃-С₇циклоалкилом;

3. Соединение формулы I по п.1, в которой R³ обозначает группу -С(O)O-(низш.)алкил, n обозначает 0, а R² имеет значения, указанные в п.1.

4. Соединение формулы I по п.3, которое представляет собой этиловый эфир 9Н-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-а][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 6-пропил-9Н-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d] [1]бензазепин-10-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 6-(1-метилэтил)-9Н-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 6-циклопропил-9Н-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 6-[(4-метоксифенил)метил]-9Н-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты или

этиловый эфир 6-метил-9Н-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-а][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты.

5. Соединение формулы I по п.1, в которой R ³ обозначает группу -С(O)O-(низш.)алкил, R² имеет значения, указанные в п.1, a R¹ обозначает атом галогена.

6. Соединение формулы I по п.5, которое представляет собой

этиловый эфир 3-фтор-6-метил-9Н-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d] [1]бензазепин-10-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 3-фтор-6-пропил-9Н-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d] [1]бензазепин-10-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 3-фтор-6-(1-метилэтил)-9Н-имидазо[1,5-d]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 6-циклопропил-3-фтор-9Н-имидазо[1,5-a]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты или

этиловый эфир 3-бром-6-метил-9Н-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты.

7. Соединение формулы I по п.1, в которой R ³ обозначает группу 1,2,4-оксадиазолил или изоксазолил, необязательно замещенную (низш.)алкилом или С₃-С ₇циклоалкилом, R² обозначает (низш.)алкил, n обозначает 0 или 1, a R' обозначает атом галогена.

8. Соединение формулы I по п.7, которое представляет собой 10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-метил-9Н-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин или 2-бром-11-метил-7-(5-метилизоксазол-3-ил)-8Н-4b,6,10,12-тетраазадибензо[e,g]азулен.

9. Лекарственное средство, обладающее сродством и селективностью к сайту связывания 5 рецептора GABA А, включающее одно или несколько соединений формулы I по пп.1-8 и фармацевтически приемлемые наполнители.

10. Лекарственное средство по п.9 для лечения заболеваний, обусловленных субъединицей 5 GABA А.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к производным замещенного имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепина следующей формулы

в которой R¹ обозначает атом галогена или низший алкил, соответственно (низш.)алкил;

R² обозначает водородный атом, (низш.)алкил, циклоалкил, -(CH ₂)_m-фенил, у которого фенильное кольцо может быть замещено (низш.)алкокси, или обозначает -(СН₂ )_m-индолил;

R³ обозначает -С(O)O-(низш.)алкил, -С(O)ОН или пятичленную гетероароматическую группу, кольца которой могут быть замещены (низш.)алкилом или циклоалкилом;

n обозначает 0, 1 или 2;

m обозначает 0, 1 или 2,

и к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям.

Было установлено, что соединения этого класса показывают высокое сродство и селективность к сайту связывания 5 рецептора GABA А и могут быть использованы для лечения энхансера познания или расстройств познавательной способности, подобных болезни Альцгеймера.

Рецепторы для основного ингибирующего нейротрансмиттера, гамма-аминомасляной кислоты (GABA), подразделяются на два основных класса: (1) рецепторы GABA А, которые являются членами суперсемейства, контролирующими ионные каналы прохождения лиганда, и (2) рецепторы GABA В, являющиеся членами семейства рецепторов, связанных с G-белком. Комплекс рецептора GABA А, представляющий собой мембранно-связанный гетеропентамерный белковый полимер, состоит главным образом из -, - и -субъединиц.

Недавно были клонированы и секвенированы все 21 субъединица рецептора GABA А. Для конструирования рекомбинантных рецепторов GABA А, которые наилучшим образом отвечают биохимическим, электрофизиологическим и фармакологическим функциям нативных рецепторов GABA А, полученных из клеток головного мозга млекопитающих, требуются субъединицы трех типов ( , и ). Это является четким доказательством того, что сайт связывания бензодиазепина находится между - и -субъединицами. Среди рекомбинантных рецепторов GABA А конструкция 1 2 2 мимитирует многие эффекты подтипов классического типа-I BzR, тогда как ионные каналы 2 2 2, 3 2 2 и 5 2 2 определяют как тип-II BzR.

McNamara и Skelton в Psychobiology, 21:101-108, показали, что инверсный агонист -ССМ рецептора бензодиазепина усиливает пространственную ориентацию по водному пути Морриса. Однако -ССМ и другие обычные инверсные агонисты рецептора бензодиазепина являются проконвульсантами или конвульсантами, что препятствует их использованию в качестве веществ, повышающих познавательные способности человека. Кроме того, эти соединения не селективны по отношению к субъединицам рецептора GABA А, тогда как частично или полностью инверсные агонисты 5 рецептора GABA А, которые почти не проявляют активности по отношению к сайтам связывания 1 и/или 2, и/или 3 рецептора GABA А, могут быть использованы для приготовления лекарственного средства, которое может быть полезно для повышения познавательной способностии, с пониженной или безконвульсивной активностью. Возможно также применение инверсных агонистов 5 GABA А, которые проявляют некоторую активность по отношению к сайтам связывания 1 и/или 2, и/или 3 рецептора GABA А, но которые функционально селективны для субъединиц, содержащих 5. Однако предпочтительны инверсные агонисты, которые селективны для субъединиц 5 GABA А и почти не проявляют активности к сайтам связывания 1, 2 и 3 рецептора GABA А.

Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, получение вышеупомянутых соединений, их содержащие лекарственные средства и их приготовление, а также применение вышеупомянутых соединений при лечении или профилактике заболеваний, в частности заболеваний и расстройств вышеуказанного типа, или при приготовлении соответствующих лекарственных средств.

Наиболее предпочтительным показанием в соответствии с настоящим изобретением являются расстройства познавательной способности, подобные болезни Альцгеймера.

В настоящем описании использованы общие понятия, в отношении которых, независимо от того, встречаются ли рассматриваемые понятия самостоятельно или в сочетании, применимы следующие определения.

Использованное в настоящем описании понятие "(низш.)алкил" означает прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 7 углеродных атомов, например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил или т.п.

Предпочтительными (низш.)алкильными группами являются группы, содержащие от 1 до 4 углеродных атомов.

Понятие "(низш.)алкокси" означает группу, в которой алкильный остаток имеет указанные выше значения и который присоединен посредством кислородного атома.

Понятием "атом галогена" обозначен атом хлора, иода, фтора или брома.

Понятием "циклоалкил" обозначено циклическое алкильное кольцо, содержащее от 3 до 7 углеродных кольцевых атомов, например циклопропил, циклопентил или циклогексил.

Понятием "пятичленная гетероароматическая группа" обозначают, например, 1,2,4-оксадиазолы, фурил, пирролил, тиенил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, изоксазолил и т.п. Предпочтительными являются 1,2,4-оксадиазолильные и изоксазолильные группы.

Понятие "фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли" охватывает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.п.

Предпочтительными примерами являются соединения, которые обладают активностью связывания (K_i) ниже 15 нМ и селективны к субъединицам 5 GABA А и почти не проявляют активности к сайтам связывания рецептора 1, 2 и 3 GABA А.

Предпочтительные соединения формулы I представляют собой те, у которых R³ обозначает группу -С(O)O-(низш.)алкил. Предпочтительными примерами являются соединения этого ряда, у которых R¹ обозначает водородный атом, а R² имеет указанные выше значения, например следующие соединения:

этиловый эфир 9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 6-пропил-9H-имидазо[1,5-a]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 6-(1-метилэтил)-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 6-циклопропил-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 6-[(4-метоксифенил)метил]-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты и

этиловый эфир 6-метил-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты.

Другие предпочтительные соединения формулы I представляют собой те, у которых R³ обозначает группу -С(O)O-(низш.)алкил, R² имеет указанные выше значения, а R¹ обозначает атом галогена, например следующие соединения:

этиловый эфир 3-фтор-6-метил-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 3-фтор-6-пропил-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 3-фтор-6-(1-метилэтил)-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты, этиловый эфир 6-циклопропил-3-фтор-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты и

этиловый эфир 3-бром-6-метил-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d] [1]бензазепин-10-карбоновой кислоты.

Другими предпочтительными соединениями формулы I являются те, у которых R³ обозначает группу 1,2,4-оксадиазолил или изоксазолил, R² обозначает (низш.)алкил, n обозначает 0 или 1, а R¹ обозначает атом галогена, например следующие соединения:

10-(3-циклопропил- 1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-метил-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5.4-d][1]бензазепин и 2-бром-11-метил-7-(5-метилизоксазол-3-ил)-8Н-4b,6,10,12-тетраазадибензо[е,g]азулен.

Предлагаемые соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены по методам, в данной области техники известным, например, по способам, которые описаны ниже:

а) реакцией соединения формулы

с оксихлоридом фосфора с получением соединения формулы

в которой заместители R¹ и R ² и n имеют значения, указанные выше,

и реакцией этого соединения с

с получением соединения формулы

и циклизацией этого соединения с МеСО₂ Н с получением соединения формулы

в которой R¹-R³ и n имеют значения, указанные выше, или

б) реакцией соединения формулы

в которой заместители R¹ и R ² и n имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения, с

с получением соединения формулы I, или

в) модификацией одного или нескольких заместителей R¹ -R³ в рамках приведенных выше определений и, если необходимо, превращением полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

Солеобразование осуществляют при комнатной температуре в соответствии с методами, которые известны и которые знакомы любому специалисту в данной области техники. Возможны не только соли с неорганическими кислотами, но также соли с органическими кислотами. Примерами таких солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, нитраты, цитраты, ацетаты, малеаты, сукцинаты, метансульфонаты, п-толуолсульфонаты и т.п.

Способ получения соединений формулы I и/или их промежуточных продуктов более подробно представлен на следующих схемах 1, 1a, 2, 3, 4, 5 и 6. Исходные материалы формул IV, VI, XVI, XX и XXVII являются известными соединениями или могут быть получены в соответствии с методами, известными в данной области техники.

Схема 1

Заместители, приведенные на схеме 1, описаны выше.

Схема 1а

Получение соединений формулы I в соответствии со стадией 7 на схеме 1

Заместители, приведенные на схеме 1а, описаны выше.

Оксихлорид фосфора можно заменить следующими эквивалентными соединениями:

в соответствии со следующими ссылками:

J.Heterocycl. Chem., 1978, 15, 577-58

J.Org. Chem., 1976, 41, 2724-2727

J.Org. Chem., 1976, 41, 2720-2724 или

Synthesis, 1987, 162.

В соответствии со схемами 1 и 1a соединение формулы I может быть получено следующим путем. Исходя из соответствующим образом замещенной антраниловой кислоты (VI), в стандартных условиях получают эфир (VII). В результате обработки этого продукта соответствующим основанием и этилсукцинилхлоридом получают продукт (VIII), с использованием которого затем проводят реакцию внутримолекулярной циклизации Дикмана с получением бета-кетоэфирных продуктов (IX). Далее эти последние декарбэтоксилируют в кислых или основных условиях с получением соответствующим образом замещенных бензазепиндионов (X). В результате обработки этих продуктов диметилформамиддиметоксиацеталем образуются енаминоновые продукты (XI), которые затем последовательно превращают в 5,7-дигидро-6Н-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-оны (II) обработкой соответствующим образом замещенными амидинами (иногда в виде солей) в присутствии метоксида натрия. Далее полученные соединения растворяют в оксихлориде фосфора и раствор нагревают, а затем выпаривают.В дальнейшем раствор этого продукта вводят в холодный раствор либо 1) этилизоцианоацетата и трет-бутоксида калия, либо 2) диизопропиламида лития и эфира (Е)-(диметиламинометиленамино)уксусной кислоты и осуществляют дополнительную стадию циклизации с добавлением уксусной кислоты с последующим нагреванием. Конечные продукты формулы I очищают обычным путем.

Схема 2

Альтернативный метод получения промежуточных продуктов формулы VII

Этот способ также описан в J.Heterocycl. Chem., 1965, 2, 459.

Схема 3

Заместители, приведенные на схеме 3, описаны выше.

Смесь -тетралона формулы XVI, гидроксиламина, ацетата натрия и воды/этанола обрабатывают кипячением с обратным холодильником в течение примерно 20 мин и затем охлаждают до 0°С.Полученный продукт вводят в раствор полифосфорной кислоты при примерно 120°С и нагревают. Далее лактам растворяют в BuOH и воде, а затем добавляют перманганат калия, после чего гексагидрат нитрата магния. Эту реакцию проводят при комнатной температуре в течение примерно 48 ч. После этого осуществлением стадий 5, 6 и 7 на схеме 1 получают соединение формулы 1а.

Схема 4

Заместители, приведенные на схеме 4, описаны выше. Получение этих промежуточных продуктов более подробно описано в рабочих примерах.

Схема 5

В соответствии со схемой 5 получают соединение формулы IVb, которое используют для получения соединений формулы I, в которой R³ обозначает изоксазольную группу. Эта реакция представлена на схеме 6.

В соответствии со схемой 5 более подробно описаны следующие реакционные стадии.

Стадия 1: этиловый эфир 5-метилизоксазол-3-карбоновой кислоты

В раствор этил-2,4-диоксовалерата в этаноле вводят гидроксиламингидрохлорид и бикарбонат натрия. Далее реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения смесь выпаривают, в результате чего остается прозрачная жидкость, которую дистиллируют с получением указанного в заглавии соединения.

Стадия 2: (5-метилизоксазол-3-ил)метанол

В раствор этилового эфира 5-метилизоксазол-3-карбоновой кислоты в этаноле при 0°С в аргоновой атмосфере в течение 30 мин порциями добавляют NaBH ₄. Реакционной смеси дают нагреться до КТ. По прошествии 3 ч реакционную смесь разбавляют HCl, а затем, после охлаждения до комнатной температуры, смесь промывают диэтиловым эфиром, объединенные экстракты сушат и выпаривают.

Стадия 3: 3-бромметил-5-метилизоксазол

В раствор PBr₃ и пиридина в толуоле при -10°С вводят раствор гидроксиметил-3-метил-5-изоксазола в пиридине. Далее реакционную смесь перемешивают при -10°С в течение 1 ч и перемешивают в течение примерно 14 ч при КТ. Затем реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. После этого объединенные экстракты сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией.

Стадия 4: 3-азидометил-5-метилизоксазол

В раствор 3-бромметил-5-метилизоксазола в ацетоне при КТ вводят NaN₃. Далее реакционную смесь перемешивают в течение примерно 48 ч. Затем реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют EtOAc, сушат и выпаривают.

Стадия 5: (5-метилизоксазол-3-ил)метиламин

В раствор 3-азидометил-5-метилизоксазола в изопропаноле при КТ с интенсивным перемешиванием вводят триэтиламин, 1,3-пропандитиол и натрийборогидрид. Далее смесь перемешивают при КТ. По прошествии примерно 19 ч добавляют еще 0,5 экв. NaBH₄ и при КТ перемешивают в течение еще 7 ч. После этого под вакуумом выпаривают растворитель и затем остаток растворяют в 10%-ной водной лимонной кислоте и промывают. Водный слой подщелачивают водным NaOH до рН 12, насыщают NaCl и экстрагируют ДХМ. Объединенные ДХМ экстракты сушат и концентрируют.

Стадия 6: N,N-диметил-N'-(5-метилизоксазол-3-илметил)формамидин

Раствор (5-метилизоксазол-3-ил)метиламина в N,N-диметилформамиддиметилацетале выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривают, в результате чего остается соединение формулы IVa.

Затем соединение формулы IVa можно присоединять к соединению формулы III в соответствии со схемами 1а и 6.

Схема 6

R¹, R² и n описаны выше.

Как сказано выше, соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Было установлено, что соединения по настоящему изобретению являются лигандами для рецепторов GABA А, содержащих субъединицы 5 и, следовательно, эффективных в терапии, когда необходимо повысить познавательную способность.

Соединения исследовали в соответствии с методом, приведенным в настоящем описании ниже.

Приготовление мембран и опыты по связыванию

Сродство соединений к субъединицам рецептора GABA А определяли по конкуренции связывания [³Н]флумазенила ([³H]Ro 15-1788) (85 Ci/ммолей; фирмы Amersham) с клетками SF9, экспрессирующими рецепторы состава 1 3 2, 2 3 2, 3 3 2 и 5 3 2 у крыс.

Осадок клеток суспендировали в трис-буфере Кребса (4,8 мМ KCl, 1,2 мМ CaCl₂, 1,2 мМ MgCl ₂, 120 мМ NaCl, 15 мМ Трис, буфер для опыта по связыванию с рН 7,5), с помощью политрона гомогенизировали в течение примерно 15 с на льду и центрифугировали при 4°С в течение 30 мин в центрифуге UZ (100000 g, ротор TFT 4594, скорость вращения 300000 об/мин). Осадок клеток вновь суспендировали в трис-буфере Кребса и с помощью политрона гомогенизировали на льду в течение примерно 15 с. Готовили аликвоты объемом 1 мл, определяли белок (метод Бредфорда) и полученные аликвоты мембран хранили при -70°С.

Опыты по связыванию радиолиганда выполняли в объеме 200 мкл (96-луночный планшет), который содержал 100 мкл клеток, [ ³H]Ro 15-1788 в концентрации 1 нМ для 1, 2, 3 субъединиц и 0,5 нМ для 5 субъединиц и тестируемое соединение в интервале от 10 ^-10 до 3×10^-6 М. С помощью 10^-5 М диазепама определяли неспецифическое связывание, которое, как правило, составляло меньше 5% от общего связывания. Опытные образцы инкубировали при 4°С в течение 1 ч до достижения равновесия и клетки собирали на монофильтре GF/C (фирмы Packard) фильтрованием с использованием харвестера Packard и промыванием охлажденным льдом буфером для промывки (50 мМ Трис, рН 7,5). После высушивания с помощью сцинцилляционного счетчика определяли сохранившуюся на фильтре радиоактивность. Значение K_i рассчитывали с использованием Excel-Fit (фирмы Micposoft) и находили среднее из двух определений.

По методике, описанной выше, тестировали соединения, представленные в примерах, и устанавливали, что значение K_i при замещении [³H]Ro 15-1788 из 5 субъединицы рецептора GABA А крыс для всех соединений составляет 100 нМ или меньше. В предпочтительном варианте соединения по изобретению связываются с 5 субъединицей более селективно, чем с 1, 2 субъединицами. Для 5 субъединицы афинность меньше, чем 15 нМ.

Для особенно предпочтительных соединений получали следующие конкретные данные.

Пример №	K i (нМ)
1	3.7
2	5.5
3	8.9
4	7.6
6	13.8
8	4.6
9	8.0
10	11.2
11	7.8
22	12.5
29	3.8

Соединения формулы I, а также их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли можно использовать в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических препаратов. Такие фармацевтические препараты можно вводить в организм перорально, например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение можно также осуществлять ректально, например в форме суппозиториев, или парентерально, например в форме растворов для инъекций.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли можно совмещать с фармацевтически инертными неорганическими или органическими наполнителями для изготовления таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул. В качестве таких наполнителей можно использовать лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту и ее соли и т.д., например для изготовления таблеток, драже и твердых желатиновых капсул. Приемлемыми наполнителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.д.

Приемлемые наполнители для приготовления растворов и сиропов представляют собой, например, воду, полиолы, сахарозу, инвертный сахар, глюкозу и т.д.

Приемлемые при приготовлении растворов для инъекций наполнители представляют собой, например, воду, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д.

Приемлемыми для изготовления суппозиториев наполнителями являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры и полужидкие или жидкие полиолы и т.д.

Более того, фармацевтические препараты могут включать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подслащивающие вещества, красящие вещества, корригенты, соли для варьирования осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Тем не менее они могут также содержать другие обладающие терапевтическим действием вещества.

Дозу можно варьировать в широких интервалах, причем в каждом конкретном случае она, разумеется, должна соответствовать индивидуальным потребностям. Обычно в случае перорального введения соответствующая ежедневная доза для пациента должна составлять от примерно 10 до 1000 мг соединения общей формулы I, хотя, когда это необходимо, можно также превысить верхний предел.

Настоящее изобретение иллюстрируют, не ограничивая его объема, следующие примеры. Температура во всех случаях указана в градусах Цельсия.

Пример 1

Этиловый эфир 9Н-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

а) Этиловый эфир 2-аминобензойной кислоты (этилантранилат), соединение формулы VII

Получен в соответствии со схемой 1, стадия 1, согласно литературе (Bamberger, Goldberger, J.Liebigs Ann. Chem., 1899, 362, 305).

Этанол (500 мл) охлаждали на льду и насыщали газообразным HCl. Затем добавляли 2-аминобензойной кислоты (50 г) и образовавшуюся смесь кипятили с обратным холодильником в течение 13 ч. Далее горячий раствор выливали в 1,5 л смеси воды со льдом, а затем раствор фильтровали и нейтрализовали бикарбонатом натрия. После этого раствор выпаривали, а затем экстрагировали диэтиловым эфиром (3 порции по 200 мл) и объединенные экстракты сушили и выпаривали до жидкого остатка, который перегоняли с получением продукта (49 г, 82%-ный выход) в виде прозрачной жидкости; m/z 165 (М).

б) Этиловый эфир 2-[(4-этокси-1,4-диоксобутил)амино)]бензойной кислоты (соединение формулы VIII)

Получен в соответствии со схемой 1, стадия 2.

В перемешиваемый раствор этилантранилата (50,0 г) в сухом толуоле (250 мл) при 0°С добавляли карбоната кальция (60,6 г), а затем раствора этилсукцинилхлорида (59,8 г) в сухом толуоле (400 мл) и реакционной смеси давали нагреться до КТ в течение 30 мин. Далее образовавшуюся смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, а затем горячую суспензию фильтровали. После этого раствор выпаривали до остатка в виде белого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из EtOH с получением продукта (82,1 г, 93%-ный выход) в виде белых кристаллов, m/z 293 (М).

в) Этиловый эфир 2,3-дигидро-5-гидрокси-2-оксо-1H-бензазепин-4-карбоновой кислоты (соединение формулы IX)

Получен в соответствии со схемой 1, стадия 3. В суспензию КН в масле (20%-ная, 39,6 г) в аргоновой атмосфере вводили толуол (60 мл). В эту суспензию, охлажденную до 10°С, в течение 30 мин (10-20°С) добавляли продукт со стадии 2 в виде раствора в толуоле (90 мл) с последующим добавлением сухого ДМФ (12 мл). После прекращения выделения водорода образовавшуюся смесь выдерживали при 70°С в течение 2 ч. После охлаждения с перемешиванием добавляли уксусной кислоты (15 мл) с последующим добавлением воды (120 мл). Далее смесь фильтровали и полученное твердое вещество сушили в вакуумном сушильном шкафу при 60°С под давлением 10 мбар в течение 30 мин. Затем твердый продукт (7,98 г) перекристаллизовывали из этанола с получением белых игольчатых кристаллов (6,7 г, 84%-ный выход), m/z 247(М).

г) 3,4-Дигидро-1H-1-бензазепин-2,5-дион (соединение формулы X)

Получен в соответствии со схемой 1, стадия 4.

Продукт со стадии 3 (17,0 г) растворяли в ДМСО (610 мл), а затем добавляли воды (30 мл) и образовавшуюся смесь выдерживали при 150°С в течение 1 ч. Далее добавляли воды (30 мл) и продолжали выдерживать при 150°С в течение 2 ч. Затем добавляли другую аликвоту воды (30 мл) и смесь выдерживали при 150°С в течение еще 2 ч 20 мин. После охлаждения смесь выливали в воду (600 мл) и затем смесь экстрагировали ДХМ (3 порции по 250 мл), объединенные экстракты промывали водой (250 мл), затем сушили и выпаривали до остатка в виде не совсем белого, оранжевого твердого вещества. Перекристаллизацией из EtOH получали не совсем белое твердое вещество (6,0 г, 50%-ный выход), m/z 175 (М).

д) 4-[(Диметиламино)метилен]-3,4-дигидро-1H-бензазепин-2,5-дион (соединение формулы XI)

Получен в соответствии со схемой 1, стадия 5.

Смесь продукта со стадии 4 (3,1 г) и N,N-диметилформамиддиметилацеталя (21,1 мл) при 115-120°С выдерживали в течение 1 ч. После охлаждения твердое вещество отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром, сушили в вакуумном сушильном шкафу в течение 3 ч при 50°С под давлением 1 мм рт.ст. до остатка в виде светло-оранжевого твердого вещества (2,0 г, 58%-ный выход), m/z (ISP)231 (МН).

е) 5,7-Дигидро-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-он (соединение формулы II

Получен в соответствии со схемой 1, стадия 6.

В смесь продукта со стадии 5 (4,6 г) с МеОН (160 мл), содержавшую метоксид натрия (2,34 г), добавляли формамидина HCl (2,4 г) и образовавшуюся смесь при комнатной температуре перемешивали в течение 4 ч. Затем добавляли воды (80 мл), образовавшуюся смесь экстрагировали ДХМ (5 порций по 50 мл) и объединенные экстракты сушили над Na₂SO₄. После выпаривания остаток перекристаллизовывали из ДХМ/МеОН с получением не совсем белых кристаллов (2,2 г, 52%-ный выход), m/z 211 (М).

ж) Этиловый эфир 9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты (соединение формулы I)

Получен в соответствии со схемой 1, стадия 7.

В раствор продукта со стадии 6 (2,2 г) в CHCl₃ (15 мл) вводили N,N-диметил-п-толуидин (10,3 мл) и оксихлорид фосфора (1,59 мл) и образовавшуюся смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения смесь выливали в раствор МаНСО₃ (8,2 г) в воде (40 мл) и образовавшуюся смесь экстрагировали ДХМ (4 порции по 20 мл), а затем объединенные экстракты промывали водой (40 мл), сушили и выпаривали с получением иминохлорида. В раствор этилизоцианоацетата (1,19 г) в сухом ДМФ (20 мл) вводили трет-бутоксид калия (1,26 г) и полученный раствор при -50°С добавляли в раствор иминохлорида (получен по вышеизложенному) в сухом ДМФ (5 мл). По истечении 10 мин реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры (40 мин), а затем добавляли уксусной кислоты (0,5 мл), после чего охлажденной льдом воды (200 мл). Приготовленную смесь экстрагировали ДХМ (4 порции по 40 мл) и объединенные экстракты промывали водой (50 мл), а затем сушили над Na₂SO₄ и выпаривали. Хроматографией остатка на силикагеле, элюируя EtOAc/гексаном, продукт (770 мг, 24%-ный выход) получали в виде белых кристаллов, t_пл: 285-287°С, m/z 306 (М).

Альтернативная последовательность реакций в соответствии со схемой 1

Смесь продукта со стадии 6 (1 ммоль) и N,N-диметил-п-толуидина (2 ммоля) смешивали в толуоле (5 мл) и нагревали до 100°С.Затем по каплям добавляли оксихлорида фосфора (1,1 ммоля) и выдержку при 100°С продолжали в течение 1 ч. Далее образовавшуюся смесь дистиллировали под пониженным давлением и остаток растворяли в ТГФ (2 мл). В раствор гексаметилдисилазана (3,3 ммоля) в ТГФ (2 мл) в аргоновой атмосфере при -75°С медленно добавляли BuLi (1,6 М в гексанах, 3,3 ммоля). После перемешивания в течение 1 ч при -75°С добавляли раствор этилового эфира (Е)-(диметиламинометиленамино)уксусной кислоты (2,0 ммоля) в ТГФ (1,0 мл), а затем перемешивание продолжали при -75°С в течение 1 ч. Далее при -75°С добавляли раствор соответствующего иминохлорида (получен по вышеизложенному), после чего при -75°С перемешивали в течение 1 ч, а затем добавляли уксусной кислоты (20 ммолей), смеси давали нагреться до 0°С с последующим добавлением воды (0,5 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения смесь экстрагировали ДХМ (2 порции по 10 мл) и объединенные экстракты промывали водой (10 мл), а затем выпаривали. После этого полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле или препаративной ВЭЖХ.

Эксперименты примеров со 2 по 7 проводили в соответствии со схемой 1 и примером 1.

Пример 2

Этиловый эфир 6-пропил-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

а) 5,7-Дигидро-2-пропил-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-он

Получен аналогично схеме 1 из 4-[(диметиламино)метилен]-3,4-дигидро-1H-бензазепин-2,5-диона и бутирамидингидрохлорида. Выход: 84%. Белое твердое вещество, m/z 253 (М).

б) Этиловый эфир 6-пропил-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

Из 5,7-дигидро-2-пропил-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-она в соответствии со схемой 1, стадия 7.

Белое твердое вещество, t_пл: 180°С, m/z (ISP) 349 (МН).

Пример 3

Этиловый эфир 6-(1-метилэтил)-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

а) 5,7-Дигидро-2-(1-метилэтил)-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-он

Аналогично схеме 1 - из 4-[(диметиламино)метилен]-3,4-дигидро-1H-бензазепин-2,5-диона и изобутирамидингидрохлорида. Выход: 87%. Белое твердое вещество, m/z 253 (М).

б) Этиловый эфир 6-(1-метилэтил)-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1] бензазепин-10-карбоновой кислоты

Из 5,7-дигидро-2-(1-метилэтил)-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-она в соответствии со схемой 1, стадия 7.

Белое твердое вещество, t_пл: 190°С, m/z (ISP) 349 (МН).

Пример 4

Этиловый эфир 6-циклопропил-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

а) 2-Циклопропил-5,7-дигидро-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-он

Аналогично схеме 1 - из 4-[(диметиламино)метилен]-3,4-дигидро-1H-бензазепин-2,5-диона и циклопропанкарбоксамидингидрохлорида. Выход: 62%. Белое твердое вещество, m/z (ISP) 252 (МН).

б) Этиловый эфир 6-циклопропил-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

Из 2-циклопропил-5,7-дигидро-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-она в соответствии со схемой 1, стадия 7.

Белое твердое вещество, t_пл: 110°С, m/z (ISP) 347 (МН).

Пример 5

Этиловый эфир 6-(1,1-диметилэтил)-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

а) 2-(1,1-Диметилэтил)-5,7-дигидро-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-он

Аналогично схеме 1 - из 4-[(диметиламино)метилен]-3,4-дигидро-1H-бензазепин-2,5-диона и 2,2-диметилпропионамидингидрохлорида. Выход: 90%. Белое твердое вещество, m/z 267(М).

б) Этиловый эфир 6-(1,1-диметилэтил)-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

Из 2-(1,1-диметилэтил)-5,7-дигидро-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-она в соответствии со схемой 1, стадия 7.

Белое твердое вещество, t_пл: 250°C, m/z (ISP) 363 (МН).

Пример 6

Этиловый эфир 6-[(4-метоксифенил)метил]-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

а) 5,7-Дигидро-2-[(4-метоксифенил)метил]-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-он

Аналогично схеме 1 - из 4-[(диметиламино)метилен]-3,4-дигидро-1H-бензазепин-2,5-диона и 2-(4-метоксифенил)ацетамидингидрохлорида. Выход: 31%.

Белое твердое вещество, m/z (ISP) 332 (МН).

б) Этиловый эфир 6-[(4-метоксифенил)метил]-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

Из 5,7-дигидро-2-[(4-метоксифенил)метил]-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-она в соответствии со схемой 1, стадия 7.

Белое твердое вещество, t_пл: 200°С, m/z (ISP) 427 (М).

Пример 7

Этиловый эфир 6-(1H-индол-3-илметил)-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

а) 5,7-Дигидро-2-(1H-индол-3-илметил)-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-он

Аналогично схеме 1 - из 4-[(диметиламино)метилен]-3,4-дигидро-1H-бензазепин-2,5-диона и 2-(1H-индол-3-ил)ацетамидина. Выход: 80%.

Белое твердое вещество, m/z 340 (М).

б) Этиловый эфир 6-(1H-индол-3-илметил)-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d] [1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

Из 5,7-дигидро-2-(1H-индол-3-илметил)-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-она в соответствии со схемой 1, стадия 7.

Белое твердое вещество, t_пл: 120°С, m/z (ISP) 436 (М).

Пример 8

Этиловый эфир 3-фтор-6-метил-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1] бензазепин-10-карбоновой кислоты

а) Этиловый эфир 2-амино-5-фторбензойной кислоты (соединение формулы VII)

Получен в соответствии со схемами 1 или 2.

Светло-желтая жидкость, t_кип : 68-70°С под остаточным давлением 0,4 мбара.

б) Этиловый эфир 2-[(4-этокси-1,4-диоксобутил)амино)]-5-фторбензойной кислоты (соединение формулы VIII)

Получен из этилового эфира 2-амино-5-фторбензойной кислоты в соответствии со схемой 1, стадия 2. Выход: 100%.

Белое твердое вещество, m/z 311 (М).

в) Этиловый эфир 7-фтор-2,3-дигидро-5-гидрокси-2-оксо-1H-бензазепин-4-карбоновой кислоты (соединение формулы IX)

Получен из этилового эфира 2-[(4-этокси-1,4-диоксобутил)амино)]-5-фторбензойной кислоты в соответствии со схемой 1, стадия 3. Выход: 69%.

Белое твердое вещество, m/z 265 (М).

г) 7-Фтор-3,4-дигидро-1H-1-бензазепин-2,5-дион (соединение формулы X)

Получен из этилового эфира 7-фтор-2,3-дигидро-5-гидрокси-2-оксо-1H-бензазепин-4-карбоновой кислоты в соответствии со схемой, 1 стадия 4. Выход: 67%.

Белое твердое вещество, m/z 193 (М).

д) 4-[(Диметиламино)метилен]-7-фтор-3,4-дигидро-1H-бензазепин-2,5-дион (соединение формулы XI)

Получен из 7-фтор-3,4-дигидро-1H-1-бензазепин-2,5-диона в соответствии со схемой 1, стадия 5. Выход: 75%.

Светло-оранжевое твердое вещество, m/z 248 (М).

е) 10-Фтор-5,7-дигидро-2-метил-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-он (соединение формулы II)

Аналогично схеме 1 - из 4-[(диметиламино)метилен]-7-фтор-3,4-дигидро-1H-бензазепин-2,5-диона и ацетамидингидрохлорида. Выход: 50%.

Белое твердое вещество, m/z (ISP) 244 (МН).

ж) Этиловый эфир 3-фтор-6-метил-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин -10-карбоновой кислоты (соединение формулы I)

Получен из 10-фтор-5,7-дигидро-2-метил-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-она в соответствии со схемой 1, стадия 7.

Белое твердое вещество, t_пл: 230°С, m/z 338 (М).

Пример 9

Этиловый эфир 3-фтор-6-пропил-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

а) 10-Фтор-5,7-дигидро-2-пропил-6H-пиримидо[5,4-d[1]бензазепин-6-он

Аналогично схеме 1 - из 4-[(диметиламино)метилен]-7-фтор-3,4-дигидро-1H-бензазепин-2,5-дионаи бутирамидингидрохлорида. Выход: 50%.

Белое твердое вещество, m/z (ISP) 272 (МН).

б) Этиловый эфир 3-фтор-6-пропил-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

Из 10-фтор-5,7-дигидро-2-пропил-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-она в соответствии со схемой 1, стадия 7.

Белое твердое вещество, t_пл: 200°C, m/z (ISP) 367 (МН).

Пример 10

Этиловый эфир 3-фтор-6-(1-метилэтил)-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

а) 10-Фтор-5,7-дигидро-2-(1-метилэтил)-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-он

Аналогично схеме 1 - из 4-[(диметиламино)метилен]-7-фтор-3,4-дигидро-1H-бензазепин-2,5-диона и изобутирамидингидрохлорида. Выход: 60%.

Белое твердое вещество, m/z (ISP) 272 (МН).

б) Этиловый эфир 3-фтор-6-(1-метилэтил)-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

Из 10-фтор-5,7-дигидро-2-(1-метилэтил)-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-она в соответствии со схемой 1, стадия 7.

Белое твердое вещество, t_пл: 185°C, m/z (ISP) 367 (МН).

Пример 11

Этиловый эфир 6-циклопропил-3-фтор-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

а) 2-Циклопропил-10-фтор-5,7-дигидро-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-он

Аналогично схеме 1-из 4-[(диметиламино)метилен]-7-фтор-3,4-дигидро-1H-бензазепин-2,5-диона и циклопропанкарбоксамидингидрохлорида. Выход: 88%.

Белое твердое вещество, m/z (ISP) 270 (МН).

б) Этиловый эфир 6-циклопропил-3-фтор-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

Из 2-циклопропил-10-фтор-5,7-дигидро-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-она в соответствии со схемой 1, стадия 7.

Белое твердое вещество, t_пл: 220°C, m/z (ISP) 365 (МН).

Пример 12

Этиловый эфир 3-фтор-6-(1,1-диметилэтил)-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

(1,1-Диметилэтил)-10-фтор-5,7-дигидро-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-он

Аналогично схеме 1 - из 4-[(диметиламино)метилен]-7-фтор-3,4-дигидро-1H-бензазепин-2,5-диона и 2,2-диметилпропионамидингидрохлорида. Выход: 54%.

Белое твердое вещество, m/z (ISP) 286 (МН).

б) Этиловый эфир 3-фтор-6-(1,1-диметилэтил)-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

Из 2-(1,1-диметилэтил)-10-фтор-5,7-дигидро-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-она в соответствии со схемой 1, стадия 7.

Белое твердое вещество, t_пл: 233°С, m/z (ISP) 381 (МН).

Пример 13

Этиловый эфир 3-фтор-6-[(4-метоксифенил)метил]-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

а) 10-Фтор-5,7-дигидро-2-[(4-метоксифенил)метил]-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-он

Аналогично схеме 1 - из 4-[(диметиламино)метилен]-7-фтор-3,4-дигидро-1H-бензазепин-2,5-диона и 2-(4-метоксифенил)ацетамидингидрохлорида. Выход: 89%.

Белое твердое вещество, m/z (ISP) 350 (МН).

б) Этиловый эфир 3-фтор-6-[(4-метоксифенил)метил]-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

Из 10-фтор-5,7-дигидро-2-[(4-метоксифенил)метил]-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-она в соответствии со схемой 1, стадия 7.

Белое твердое вещество, t_пл: 185°С, m/z (ISP) 445 (МН).

Пример 14

Этиловый эфир 3-фтор-6-(1H-индол-3-илметил)-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

а) 10-Фтор-5,7-дигидро-2-(1H-индол-3-илметил)-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-он

Аналогично схеме 1 - из 4-[(диметиламино)метилен]-7-фтор-3,4-дигидро-1H-бензазепин-2,5-диона и 2-(1H-индол-3-ил)ацетамидина. Выход: 87%.

Белое твердое вещество, m/z (ISP) 359 (МН).

б) Этиловый эфир 3-фтор-6-(1H-индол-3-илметил)-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

Из 10-фтор-5,7-дигидро-2-(1H-индол-3-илметил)-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-она в соответствии со схемой 1, стадия 7.

Белое твердое вещество, t_пл: 230°С, m/z (ISP) 454 (МН).

Пример 15

Этиловый эфир 3-хлор-6-метил-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

а) Этиловый эфир 2-амино-5-хлорбензойной кислоты (соединение формулы VII)

Получен из этилантранилата и гипохлорита натрия (в соответствии с M.Okabe и R-C Sun, Tetrahedron, 1995, 51, 1861) с получением не совсем белого твердого вещества, t _пл: 80°C, m/z 199.

б) Этиловый эфир 5-хлор-2-[(4-этокси-1,4-диоксобутил)амино)]бензойной кислоты (соединение формулы VIII)

Из этилового эфира 2-амино-5-хлорбензойной кислоты в соответствии со схемой 1, стадия 2. Выход: 100%.

Белое твердое вещество, m/z 327 (М).

в) Этиловый эфир 7-хлор-2,3-дигидро-5-гидрокси-2-оксо-1H-бензазепин-4-карбоновой кислоты (соединение формулы IX)

Из этилового эфира 5-хлор-2-[(4-этокси-1,4-диоксобутил)амино)]бензойной кислоты в соответствии со схемой 1, стадия 3. Выход: 81%.

Белое твердое вещество, m/z 281 (М).

г) 7-Хлор-3,4-дигидро-1H-1-бензазепин-2,5-дион (соединение формулы X)

Из этилового эфира 7-хлор-2,3-дигидро-5-гидрокси-2-оксо-1H-бензазепин-4-карбоновой кислоты в соответствии со схемой 1, стадия 4. Выход: 48%.

Белое твердое вещество, m/z 209 (М).

д) 7-Хлор-4-[(диметиламино)метилен]-3,4-дигидро-1H-бензазепин-2,5-дион (соединение формулы XI)

Из 7-хлор-3,4-дигидро-1H-1-бензазепин-2,5-диона в соответствии со схемой 1, стадия 5. Выход: 79%.

Светло-оранжевое твердое вещество, m/z 264 (М).

е) 10-Хлор-5,7-дигидро-2-метил-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-он (соединение формулы II)

Аналогично схеме 1 - из 7-хлор-4-[(диметиламино)метилен]-3,4-дигидро-1H-бензазепин-2,5-диона и ацетамидингидрохлорида. Выход: 58%.

Белое твердое вещество, m/z 259 (М).

ж) Этиловый эфир 3-хлор-6-метил-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты (соединение формулы I)

Из 10-хлор-5,7-дигидро-2-метил-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-она в соответствии со схемой 1, стадия 7.

Белое твердое вещество, t_пл: 202-204°С, m/z (ISP) 355 (МН).

Пример 16

Этиловый эфир 3-хлор-6-(1-метилэтил)-9H-имидазо[1,5-a]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

а) 10-Хлор-5,7-дигидро-2-(1-метилэтил)-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-он

Аналогично схеме 1-из 7-хлор-4-[(диметиламино)метилен]-3,4-дигидро-1H-бензазепин-2,5-диона и изобутирамидингидрохлорида. Выход: 87%.

Белое твердое вещество, m/z (ISP) 288 (МН).

б) 3-Хлор-6-(1-метилэтил)-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновая кислота

Из 10-хлор-5,7-дигидро-2-(1-метилэтил)-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-она в соответствии со схемой 1, стадия 7.

Белое твердое вещество, t_пл: 192°C, m/z (ISP) 383 (МН).

Пример 17

Этиловый эфир 3-хлор-6-циклопропил-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

а) 10-Хлор-2-циклопропил-5,7-дигидро-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-он

Аналогично схеме 1 - из 7-хлор-4-[(диметиламино)метилен]-3,4-дигидро-1H-бензазепин-2,5-диона и циклопропанкарбоксамидингидрохлорида. Выход: 83%.

Белое твердое вещество, m/z (ISP) 286 (МН).

б) Этиловый эфир 3-хлор-6-циклопропил-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

Из 10-хлор-2-циклопропил-5,7-дигидро-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-она в соответствии со схемой 1, стадия 7.

Белое твердое вещество, t_пл: 230°С, m/z (ISP) 381 (МН).

Пример 18

Этиловый эфир 3-хлор-6-(1,1-диметилэтил)-9H-имидазо[1,5-a]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

а) 10-Хлор-2-(1,1-диметилэтил)-5,7-дигидро-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-он

Аналогично схеме 1 - из 7-хлор-4-[(диметиламино)метилен]-3,4-дигидро-1H-бензазепин-2,5-диона и 2,2-диметилпропионамидингидрохлорида. Выход: 88%.

Не совсем белое твердое вещество, m/z (ISP) 302 (МН).

б) Этиловый эфир 3-хлор-6-(1,1-диметилэтил)-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

Из 10-хлор-2-(1,1-диметилэтил)-5,7-дигидро-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-она в соответствии со схемой 1, стадия 7.

Белое твердое вещество, t_пл: 180°C, m/z (ISP) 397 (МН).

Пример 19

Этиловый эфир 3-хлор-6-[(4-метоксифенил)метил)-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

а) 10-Хлор-5,7-дигидро-2-[(4-метоксифенил)метил]-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-он

Аналогично схеме 1 - из 7-хлор-4-[(диметиламино)метилен]-3,4-дигидро-1H-бензазепин-2,5-диона и 2-(4-метоксифенил)ацетамидингидрохлорида. Выход: 87%.

Белое твердое вещество, m/z (ISP) 366 (МН).

б) Этиловый эфир 3-хлор-6-[(4-метоксифенил)метил]-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

Из 10-хлор-5,7-дигидро-2-[(4-метоксифенил)метил]-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-она в соответствии со схемой 1, стадия 7.

Белое твердое вещество, t_пл: 192°C, m/z (ISP) 461 (МН).

Пример 20

Этиловый эфир 3-хлор-6-(1H-индол-3-илметил)-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

а) 10-Хлор-5,7-дигидро-2-(1H-индол-3-илметил)-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-он

Аналогично схеме 1 - из 7-хлор-4-[(диметиламино)метилен]-3,4-дигидро-1H-бензазепин-2,5-диона и 2-(1H-индол-3-ил)ацетамидина. Выход: 46%.

Белое твердое вещество, m/z 374 (М).

б) Этиловый эфир 3-хлор-6-(1H-индол-3-илметил)-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

Из 10-хлор-5,7-дигидро-2-(1H-индол-3-илметил)-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-она в соответствии со схемой 1, стадия 7.

Белое твердое вещество, t_пл: 120°С, m/z (ISP) 470 (МН).

Пример 21

Этиловый эфир 3-бром-9Н-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

а) Этиловый эфир 2-амино-5-бромбензойной кислоты (соединение формулы VII)

Как на схеме 1, стадия 1, - из 2-амино-5-бромбензойной кислоты, этанола и газообразного HCl при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч с получением не совсем белого твердого вещества, t_пл: 83°С.

б) Этиловый эфир 5-бром-2-[(4-этокси-1,4-диоксобутил)амино)]бензойной кислоты (соединение формулы VIII)

Из этилового эфира 2-амино-5-бромбензойной кислоты в соответствии со схемой 1, стадия 2. Выход: 79%.

Белое твердое вещество, m/z (ISP) 371/373 (МН).

в) Этиловый эфир 7-бром-2,3-дигидро-5-гидрокси-2-оксо-1H-бензазепин-4-карбоновой кислоты (соединение формулы IX)

Из этилового эфира 5-бром-2-[(4-этокси-1,4-диоксобутил)амино)]бензойной кислоты в соответствии со схемой 1, стадия 3. Выход: 71%.

Белое твердое вещество, m/z (ISP) 325/327 (МН).

г) 7-Бром-3,4-дигидро-1H-1-бензазепин-2,5-дион (соединение формулы X)

Из этилового эфира 7-бром-2,3-дигидро-5-гидрокси-2-оксо-1H-бензазепин-4-карбоновой кислоты в соответствии со схемой 1, стадия 4. Выход: 65%. Белое твердое вещество, m/z (ISP) 253/255 (МН).

д) 7-Бром-4-[(диметиламино)метилен]-3,4-дигидро-1H-бензазепин-2,5-дион (соединение формулы XI)

Из 7-бром-3,4-дигидро-1H-1-бензазепин-2,5-диона в соответствии со схемой 1, стадия 5. Выход: 90%.

Светло-оранжевое твердое вещество, m/z (ISP) 309/311 (МН).

е) 10-Бром-5,7-дигидро-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-он (соединение формулы II)

Аналогично схеме 1 - из 7-бром-4-[(диметиламино)метилен]-3,4-дигидро-1H-бензазепин-2,5-диона и формамидинацетата. Выход: 83%.

Белое твердое вещество, m/z (ISP) 289/291 (МН).

ж) Этиловый эфир 3-бром-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

Из 10-бром-5,7-дигидро-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-она в соответствии со схемой 1, стадия 7.

Белое твердое вещество, t_пл: 210°С, m/z (ISP) 385/387 (МН).

Пример 22

Этиловый эфир 3-бром-6-метил-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

а) 10-Бром-5,7-дигидро-2-метил-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-он

Аналогично схеме 1 - из 7-бром-4-[(диметиламино)метилен]-3,4-дигидро-1H-бензазепин-2,5-диона и ацетамидингидрохлорида. Выход: 87%.

Белое твердое вещество, m/z (ISP) 303/305 (МН).

б) Этиловый эфир 3-бром-6-метил-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

Из 10-бром-5,7-дигидро-2-метил-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-она в соответствии со схемой 1, стадия 7.

Белое твердое вещество, t_пл: 130°С, m/z (ISP) 399/401 (МН).

Пример 23

Этиловый эфир 3-бром-6-циклопропил-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

а) 10-Бром-5,7-дигидро-2-циклопропил-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-он

Аналогично схеме 1 - из 7-бром-4-[(диметиламино)метилен]-3,4-дигидро-1H-бензазепин-2,5-диона и циклопропанкарбоксамидингидрохлорида. Выход: 99%.

Белое твердое вещество, m/z (ISP) 330/332 (МН).

б) Этиловый эфир 3-бром-6-циклопропил-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

Из 10-бром-5,7-дигидро-2-циклопропил-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-она в соответствии со схемой 1, стадия 7.

Белое твердое вещество, t_пл: 230°C, m/z (ISP) 425/427 (МН).

Пример 24

Этиловый эфир 3-бром-6-[(4-метоксифенил)метил]-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

а) 10-Бром-5,7-дигидро-2-[(4-метоксифенил)метил]-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-он

Аналогично схеме 1 - из 7-бром-4-[(диметиламино)метилен]-3,4-дигидро-1H-бензазепин-2,5-диона и 2-(4-метоксифенил)ацетамидингидрохлорида. Выход: 99%.

Белое твердое вещество, m/z (ISP) 410/412 (МН).

б) Этиловый эфир 3-бром-6-[(4-метоксифенил)метил]-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

Из 10-бром-5,7-дигидро-2-[(4-метоксифенил)метил]-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-она в соответствии со схемой 1, стадия 7.

Белое твердое вещество, t_пл: 180°C, m/z (ISP) 505/507 (МН).

Пример 25

Этиловый эфир 3,6-диметил-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

а) Этиловый эфир 2-амино-5-метилбензойной кислоты (соединение формулы VII)

Как на схеме 1, стадия 1 (в соответствии с S.P.Acharya и J.B.Hynes, J.Heterocyclic Chem., 1975, 12, 1283), продукт получают из 2-амино-5-метилбензойной кислоты, этанола и газообразного HCl. Выход: 80%.

Белое твердое вещество, m/z (ISP) 178 (М-Н).

б) Этиловый эфир 2-[(4-этокси-1,4-диоксобутил)амино)]-5-метилбензойной кислоты (соединение формулы VIII)

Из этилового эфира 2-амино-5-метилбензойной кислоты в соответствии со схемой 1, стадия 2. Выход: 87%.

Белое твердое вещество, m/z (ISP) 308 (МН).

в) Этиловый эфир 2,3-дигидро-5-гидрокси-7-метил-2-оксо-1H-бензазепин-4-карбоновой кислоты (соединение формулы IX)

Из этилового эфира 2-[(4-этокси-1,4-диоксобутил)амино)]-5-метилбензойной кислоты в соответствии со схемой 1, стадия 3. Выход: 41%.

Белое твердое вещество, m/z (ISP) 262 (МН).

г) 3,4-Дигидро-7-метил-1H-1-бензазепин-2,5-дион (соединение формулы X)

Из этилового эфира 2,3-дигидро-5-гидрокси-7-метил-2-оксо-1H-бензазепин-4-карбоновой кислоты в соответствии со схемой 1, стадия 4. Выход: 98%. Белое твердое вещество, m/z (ISP) 190 (МН).

д) 4-[(Диметиламино)метилен]-3,4-дигидро-7-метил-1H-бензазепин-2,5-дион (соединение формулы XI)

Из 3,4-дигидро-7-метил-1H-1-бензазепин-2,5-диона в соответствии со схемой 1, стадия 5. Выход: 74%.

Светло-коричневое твердое вещество, m/z (ISP) 245 (МН).

е) 5,7-Дигидро-2,10-диметил-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-он (соединение формулы II)

Аналогично схеме 1 - из 4-[(диметиламино)метилен]-3,4-дигидро-7-метил-1H-бензазепин-2,5-диона и ацетамидингидрохлорида. Выход: 98%.

Белое твердое вещество, m/z (ISP) 240 (МН).

ж) Этиловый эфир 3,6-диметил-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты (соединение формулы I)

Из 5,7-дигидро-2,10-диметил-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-она в соответствии со схемой 1, стадия 7.

Белое твердое вещество, t_пл: 200°С, m/z (ISP) 335 (МН).

Пример 26

Этиловый эфир 3-метил-6-пропил-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

а) 5,7-Дигидро-10-метил-2-пропил-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-он

Аналогично схеме 1 - из 4-[(диметиламино)метилен]-3,4-дигидро-7-метил-1H-бензазепин-2,5-диона и бутирамидингидрохлорида. Выход: 90%. Белое твердое вещество, m/z (ISP) 268 (МН).

б) Этиловый эфир 3-метил-6-пропил-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

Из 5,7-дигидро-10-метил-2-пропил-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-она в соответствии со схемой 1, стадия 7.

Белое твердое вещество, t_пл: 250°C, m/z (ISP) 363 (МН).

Пример 27

Этиловый эфир 3-метил-6-(1-метилэтил)-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

а) 5,7-Дигидро-10-метил-2-(1-метилэтил)-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-он

Аналогично схеме 1 - из 4-[(диметиламино)метилен]-3,4-дигидро-7-метил-1H-бензазепин-2,5-диона и изобутирамидингидрохлорида. Выход: 91%.

Белое твердое вещество, m/z (ISP) 268 (МН).

б) Этиловый эфир 3-метил-6-(1-метилэтил)-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

Из 5,7-дигидро-10-метил-2-(1-метилэтил)-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-она в соответствии со схемой 1, стадия 7.

Белое твердое вещество, t_пл: 190°C, m/z (ISP) 363 (МН).

Пример 28

Этиловый эфир 6-циклопропил-3-метил-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

а) 2-Циклопропил-5,7-дигидро-10-метил-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-он

Аналогично схеме 1 - из 4-[(диметиламино)метилен]-3,4-дигидро-7-метил-1H-бензазепин-2,5-диона и циклопропанкарбоксамидингидрохлорида. Выход: 88%.

Белое твердое вещество, m/z (ISP) 266 (МН).

б) Этиловый эфир 6-циклопропил-3-метил-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1] бензазепин-10-карбоновой кислоты

Из 2-циклопропил-5,7-дигидро-10-метил-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-она в соответствии со схемой 1, стадия 7.

Белое твердое вещество, t_пл: 250°С, m/z (ISP) 361 (МН).

В соответствии со схемой 3 получают следующие соединения.

Альтернативный метод к примеру 1

Этиловый эфир 9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

а) 3,4-Дигидро-1(2H)нафталинон-(Е и Z)-оксим (соединение формулы XVII, стадия 1)

Смесь -тетралона (13,4 мл), гидроксиламингидрохлорида (7,86 г), ацетата натрия (4,39 г), воды (80 мл) и этанола (80 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 20 мин. Далее с помощью бани из льда/МеОН смесь охлаждали до 0°С и по прошествии 1 ч твердое вещество отфильтровывали, промывали водой/EtOH (1:1, 100 мл), а затем твердое вещество сушили под высоким вакуумом с получением продукта в виде белых кристаллов (7,6 г, 47%-ный выход), m/z 161 (М).

б) 1,3,4,5-Тетрагидро-2H-1-бензазепин-2-он (соединение формулы XVIII, стадия 1')

Эту реакцию можно повторить так, как сообщается в литературе (W-Y. Chen и N.W.Gilman, Heterocycles, 1983, 663-666).

Трихлоруксусную кислоту (502 г) плавили на водяной бане, а затем добавляли -тетралона (50 г). В этот раствор в течение 90 мин добавляли азида натрия (33,4 г) с периодическим охлаждением на льду и нагревом для расплавления растворителя. Далее образовавшуюся смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем образовавшуюся смесь выдерживали при 70°С в течение 16 ч. После охлаждения смесь вводили в воду (1 л), а затем добавляли твердого бикарбоната натрия (400 г). После этого смесь фильтровали и фильтрат экстрагировали ДХМ (4 порции по 150 мл), затем объединенные экстракты сушили и выпаривали, а полученное твердое вещество перекристаллизовывали из EtOH с выделением продукта (26,4 г, 48%-ный выход) в виде белых кристаллов, m/z 161 (М).

б') 1,3,4,5-Тетрагидро-2H-1-бензазепин-2-он (соединение формулы XVIII, стадия 2)

В течение 20 мин продукт со стадии 1 (108,6 г) при 120°С вводили в раствор полифосфорной кислоты, а затем полученную смесь выдерживали в течение 30 мин при 120°С. После охлаждения смесь выливали в смесь воды со льдом (1 л), а по прошествии 1 ч образовавшийся осадок отфильтровывали, а затем сушили под высоким вакуумом при 70°С с получением продукта в виде белых кристаллов (94,8 г, 87%-ный выход), m/z 161 (М).

в) 3,4-Дигидро-1H-1-бензазепин-2,5-дион (соединение формулы IXX, стадия 3)

Лактам (82,4 г) растворяли в BuOH (1 л) и добавляли воды (3 л). Далее добавляли перманганата калия (315 г), после чего гексагидрата нитрата магния (510 г) и смесь перемешивали на водяной бане при КТ в течение 48 ч. Затем смесь подкисляли HCl (3 М, 745 мл), после чего бисульфит натрия добавляли до тех пор, пока раствор не становился желто-оранжевым. Эту смесь экстрагировали ДХМ (3 порции по 1 л) и объединенные экстракты промывали водой (1 л), а затем сушили и выпаривали с получением коричневого твердого вещества. Это последнее перекристаллизовывали из EtOAc с получением бежевых кристаллов (30,9 г, 34%-ный выход).

г) 4-[(Диметиламино)метилен]-3,4-дигидро-1H-бензазепин-2,5-дион (соединение формулы XI, стадия 4)

Так, как изложено в отношении соединения формулы XI на стадии 5 в схеме 1.

д) 5,7-Дигидро-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-он (соединение формулы II, стадия 5)

Аналогично схеме 1, стадия 6, - из 4-[(диметиламино)метилен]-3,4-дигидро-1H-бензазепин-2,5-диона и формадинацетата.

е) Этиловый эфир 9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты (соединение формулы I, пример 1, стадия 6)

В раствор продукта со стадии 5 (2,2 г) в CHCl₃ (15 мл) вводили N,N-диметил-п-толуидин (10,3 мл) и POCl₃ (1,59 мл) и образовавшуюся смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения смесь выливали в раствор NaHCO₃ (8,2 г) в воде (40 мл), образовавшуюся смесь экстрагировали ДХМ (4 порции по 20 мл) и затем объединенные экстракты промывали водой (40 мл), сушили и выпаривали с получением иминохлорида. В раствор этилизоцианоацетата (1,19 г) в сухом ДМФ (20 мл) добавляли трет-бутоксида калия (1,26 г) и при -50°С образовавшийся раствор вводили в раствор иминохлорида (получен аналогично изложенному выше) в сухом ДМФ (5 мл). По истечении 10 мин реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры (40 мин), а затем добавляли уксусной кислоты (0,5 мл), после чего охлажденной льдом воды (200 мл). Приготовленную смесь экстрагировали ДХМ (4 порции по 40 мл) и объединенные экстракты промывали водой (50 мл), а затем сушили над MgSO₄ и выпаривали. Хроматографией остатка на силикагеле, элюируя EtOAc/гексаном, в виде белых кристаллов получали продукт (770 мг, 24%-ный выход), m/z 306 (М).

Пример 29

Этиловый эфир 6-метил-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

а) 5,7-Дигидро-2-метил-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-он

Аналогично схеме 1 - из 4-[(диметиламино)метилен]-3,4-дигидро-1H-бензазепин-2,5-диона и ацетамидингидрохлорида. Выход: 44%. Белое твердое вещество, m/z 225 (М).

б) Этиловый эфир 6-метил-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

Из 5,7-дигидро-2-метил-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-она в соответствии со схемой 1, стадия 7.

Белое твердое вещество, t_пл: 253-254°С, m/z 320 (М).

Пример 30

Этиловый эфир 6-фенил-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

а) 5,7-Дигидро-2-фенил-6H-пиримидо[5,4-d[1]бензазепин-6-он

Аналогично схеме 1 - из 4-[(диметиламино)метилен]-3,4-дигидро-1H-бензазепин-2,5-диона и бензамидингидрохлорида. Выход: 83%. Белое твердое вещество, m/z 287 (М).

б) Этиловый эфир 6-фенил-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

Из 5,7-дигидро-2-фенил-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-она в соответствии со схемой 1, стадия 7.

Белое твердое вещество, t_пл: 244-246°С, m/z 382 (М).

Пример 31

6-Метил-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновая кислота

В раствор этилового эфира 6-метил-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты (1,6 г, 5 ммолей) в EtOH (20 мл) вводили гидроксид натрия (0,22 г, 5,5 ммоля) и воду (3,5 мл) и образовавшуюся смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 мин. Далее смесь охлаждали до 0°С, а затем добавляли соляной кислоты (4 н., 1,32 мл) и смесь охлаждали на ледяной бане в течение 1 ч. Образовывалось твердое вещество, которое отфильтровывали, а затем сушили под вакуумом до остатка в виде не совсем белых кристаллов продукта (1,1 г, 77%-ный выход), t_пл: 285-287°C, m/z 292 (М).

Пример 32

10-(3-Циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-метил-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин

В суспензию 6-метил-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты (1,0 г, 3,4 ммоля) в ДМФ (15 мл) вводили 1,1'-карбонилдиимидазол (0,61 г, 3,76 ммоля), после чего N-гидроксициклопропанкарбоксамидин и приготовленный раствор выдерживали при 85°С в течение 1,5 ч. Затем добавляли уксусной кислоты (3,4 мл) и образовавшуюся смесь выдерживали при 130°С в течение 40 мин. После охлаждения смесь выпаривали и растворяли в ДХМ (15 мл). Полученный ДХМ экстракт промывали бикарбонатом натрия (насыщенный раствор, 40 мл), а затем водную фазу промывали ДХМ (20 мл). Далее объединенные ДХМ слои сушили над MgSO₄ и выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из этилацетата/гексана с выделением продукта (720 мг, 59%-ный выход) в виде белых кристаллов, t_пл: 216-218°С, m/z 356 (М).

Пример 33

Этиловый эфир 2,3,6-триметил-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

а) 4-[(Диметиламино)метилен]-3,4-дигидро-7,8-диметил-1H-бензазепин-2,5-дион (соединение формулы XI)

Из 3,4-дигидро-7,8-диметил-1H-бензазепин-2,5-диона (соединение формулы X) в соответствии со схемой 1, стадия 5. Выход: 84%.

Белое твердое вещество, m/z 258 (М).

б) 5,7-Дигидро-2,9,10-триметил-6H-пиримидо[5,4-d]бензазепин-6-он (соединение формулы II)

Аналогично схеме 1 - из 4-[(диметиламино)метилен]-3,4-дигидро-7,8-диметил-1H-бензазепин-2,5-диона и ацетамидингидрохлорида. Выход: 88%.

Белое твердое вещество, m/z 253 (М).

в) Этиловый эфир 2,3,6-триметил-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1] бензазепин-10-карбоновой кислоты (соединение формулы I)

Из 5,7-дигидро-2,9,10-триметил-6H-пиримидо[5,4-d]бензазепин-6-она в соответствии со схемой 1, стадия 7.

Белое твердое вещество, t_пл: 210°С, m/z 348 (М).

Пример 34

Этиловый эфир 2,3-диметил-6-пропил-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

а) 5,7-Дигидро-9,10-диметил-2-пропил-6H-пиримидо[5,4-d]бензазепин-6-он

Аналогично схеме 1 - из 4-[(диметиламино)метилен]-3,4-дигидро-7,8-диметил-1H-бензазепин-2,5-диона и бутирамидингидрохлорида. Выход: 67%. Белое твердое вещество, m/z (ISP) 282 (МН).

б) Этиловый эфир 2,3-диметил-6-пропил-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1] бензазепин-10-карбоновой кислоты

Из 5,7-дигидро-9,10-диметил-2-пропил-6H-пиримидо[5,4-d]бензазепин-6-она в соответствии со схемой 1, стадия 7.

Белое твердое вещество, t_пл: 213°С, m/z 376 (М).

Пример 35

Этиловый эфир 6-[(4-метоксифенил)метил]-2,3-диметил-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

а) 5,7-Дигидро-2-[(4-метоксифенил)метил]-9,10-диметил-6H-пиримидо[5,4-d]бензазепин-6-он

Аналогично схеме 1 - из 4-[(диметиламино)метилен]-3,4-дигидро-7,8-диметил-1H-бензазепин-2,5-диона и 2-(4-метоксифенил)ацетамидингидрохлорида. Выход: 79%.

Белое твердое вещество, m/z (ISP) 360 (МН).

б) Этиловый эфир 6-[(4-метоксифенил)метил]-2,3-диметил-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

Из 5,7-дигидро-2-[(4-метоксифенил)метил]-9,10-диметил-6H-пиримидо[5,4-d]бензазепин-6-она в соответствии со схемой 1, стадия 7.

Белое твердое вещество, t_пл: 150°С, m/z (ISP) 455 (МН).

Пример 36

Этиловый эфир 6-(1H-индол-3-илметил)-2,3-диметил-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

а) 5,7-Дигидро-2-[1H-индол-3-илметил]-9,10-диметил-6H-пиримидо[5,4-d]бензазепин-6-он

Аналогично схеме 1 - из 4-[(диметиламино)метилен]-3,4-дигидро-7,8-диметил-1H-бензазепин-2,5-диона и 2-(1H-индол-3-ил)ацетамидина. Выход: 72%.

Белое твердое вещество, m/z 368 (М).

б) Этиловый эфир 6-(1H-индол-3-илметил)-2,3-диметил-9H-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-10-карбоновой кислоты

Из 5,7-дигидро-2-[1H-индол-3-илметил]-9,10-диметил-6H-пиримидо[5,4-d]бензазепин-6-она в соответствии со схемой 1, стадия 7.

Белое твердое вещество, t_пл: 135°C, m/z (ISP) 464 (МН).

Пример 37

2-Бром-11-метил-7-(5-метилизоксазол-3-ил)-8Н-4b,6,10,12-тетраазадибензо[e,g]азулен

а) Этиловый эфир 5-метилизоксазол-3-карбоновои кислоты

В раствор этил-2,4-диоксовалерата (20 г, 126 ммолей) в этаноле (85 мл) вводили гидроксиламингидрохлорид (8,8 г, 126 ммолей) и бикарбонат натрия (10,6 г, 0,126 ммоля). Далее реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения смесь выпаривали до остатка в виде прозрачной жидкости, которую дистиллировали с получением в остатке в виде бесцветной жидкости (13,3 г, 68%-ный выход) указанного в заглавии соединения; m/z (EI) 156,0 (МН).

б) (5-Метилизоксазол-3-ил)метанол

В раствор этилового эфира 5-метилизоксазол-3-карбоновой кислоты (13,3 г, 86 ммолей) в этаноле (175 мл) в аргоновой атмосфере при 0°С в течение 30 мин отдельными порциями добавляли NaBH ₄ (8,8 г, 231 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до КТ. Спустя 3 ч реакционную смесь разбавляли HCl (1 М, 100 мл), а затем, после охлаждения до комнатной температуры, смесь промывали диэтиловым эфиром (2 порции по 250 мл), объединенные экстракты сушили и выпаривали до получения в остатке в виде бесцветного масла указанного в заглавии соединения (8,1 г, 84%-ный выход), m/z (EI) 113,0 (М).

в) 3-Бромметил-5-метилизоксазол

В раствор PBr₃ (1,45 г, 25 ммолей) и пиридина (0,5 мл) в толуоле (12 мл) при -10°С вводили раствор гидроксиметил-3-метил-5-изоксазола (2,8 г, 25 ммолей) в пиридине (0,2 мл). Далее реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 1 ч, после чего перемешивали в течение 14 ч при КТ. Затем реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (2 порции по 50 мл). После этого объединенные экстракты сушили и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя EtOAc/гексаном в соотношении 1:9, и получали указанное в заглавии соединение в виде бесцветной жидкости (1,7 г, 39%-ный выход), m/z (EI) 175,0/177,0 (М).

г) 3-Азидометил-5-метилизоксазол

В раствор 3-бромметил-5-метилизоксазола (150 мг, 0,9 ммоля) в ацетоне (1 мл) при КТ вводили NaN₃ (166 мг, 0,26 ммоля). Далее реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч. Затем реакционную смесь выливали в воду (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3 порции по 10 мл), сушили и выпаривали. Продукт хроматографировали на силикагеле, элюируя EtOAc/гексаном в соотношении 1:1, с получением в остатке в виде бесцветной жидкости указанного в заглавии соединения (87 мг, 74%-ный выход), m/z 138,0 (М).

д) (5-Метилизоксазол-3-ил)метиламин

В раствор 3-азидометил-5-метилизоксазола (6,2 г, 44,55 ммоля) в изопропаноле (100 мл) при КТ с интенсивным перемешиванием вводили триэтиламин (12,4 мл, 89,0 ммоля), 1,3-пропандитиол (0,45 мл, 4,5 ммоля) и борогидрид натрия (1,7 г, 44,5 ммоля). Далее смесь перемешивали при КТ. По истечении 19 ч добавляли еще 0,5 экв. NaBH₄ (850 мг, 44,5 ммоля) и перемешивали при КТ в течение еще 7 ч. Затем под вакуумом выпаривали растворитель, после чего остаток растворяли в 10%-ной водной лимонной кислоте (10 мл) и промывали диэтиловым эфиром/гексаном, 1:1 (3 порции по 150 мл). Водный слой подщелачивали 6 н. водным NaOH до рН 12, насыщали NaCl и экстрагировали ДХМ (4 порции по 200 мл). Объединенные ДХМ экстракты сушили и концентрировали с получением в остатке в виде бесцветной жидкости указанного в заглавии соединения (4,4 г, 87%-ный выход), m/z 112,0 (М).

е) N,N-Диметил-N'-(5-метилизоксазол-3-илметил)формамидин

Раствор С-(5-метилизоксазол-3-ил)метиламина (150 мг, 1,3 ммоля) в N,N-диметилформамиддиметилацетале (2 мл, 14,4 ммоля) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривали до получения в остатке в виде желтого масла указанного в заглавии соединения (220 мг, 98%-ный выход), m/z 168,2 (МН).

ж) 2-Бром-11-метил-7-(5-метилизоксазол-3-ил)-8Н-4b,6,10,2-тетраазадибензо[е, g]азулен

Из 10-бром-5,7-дигидро-2-метил-6H-пиримидо[5,4-d][1]бензазепин-6-она в соответствии со схемой 1, стадия 7, с использованием N,N-диметил-N'-(5-метилизоксазол-3-илметил)формамидина вместо этилового эфира (Е)-(диметиламинометиленамино)уксусной кислоты.

Прозрачная смола, m/z (ISP) 407/409 (МН).

Альтернативные пути без операций очистки промежуточного продукта

Этиловый эфир 2-[(4-этокси-1,4-диоксобутил)амино)]бензойной кислоты (соединение формулы VIII)

В перемешиваемый раствор этилантранилата (5,0 г) в сухом толуоле (25 мл) при 0°С вводили карбонат кальция (6,1 г), после чего раствор этилсукцинилхлорида (6,0 г) в сухом толуоле (40 мл) и в течение 30 мин реакционной смеси давали нагреться до КТ. Далее образовавшуюся смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, а затем горячую суспензию фильтровали. После этого раствор выпаривали до белого твердого остатка с получением продукта в виде белых кристаллов (8,9 г, 100%-ный выход), m/z 293 (М).

Этиловый эфир 2,3-дигидро-5-гидрокси-2-оксо-1H-бензазепин-4-карбоновой кислоты (соединение формулы IX)

В суспензию NaH в масле (0,5 г) в аргоновой атмосфере вводили ТГФ (30 мл). В эту суспензию при КТ в виде раствора в ТГФ (5 мл) в течение 5 мин добавляли продукт со стадии 2. После прекращения выделения водорода образовавшуюся смесь выдерживали при 70°С в течение 15 мин. После охлаждения с перемешиванием добавляли уксусной кислоты (1 мл) с последующим добавлением воды (120 мл). Далее смесь фильтровали и полученное твердое вещество в течение 1 ч сушили в вакуумном сушильном шкафу при 60°С под остаточным давлением 10 мбар с получением белого твердого вещества (0,8 г, 99%-ный выход), m/z 247 (М).

3,4-Дигидро-1H-1-бензазепин-2,5-дион (соединение формулы X)

Продукт со стадии 3 (0,8 г) растворяли в ДМФ (30 мл), а затем добавляли NaCl (0,28 г) и воды (0,11 мл) и образовавшуюся смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Далее, после охлаждения, смесь экстрагировали ДХМ (3 порции по 5 мл), объединенные экстракты промывали водой (10 мл), затем сушили и выпаривали до остатка в виде не совсем белого, оранжевого твердого вещества. Перекристаллизацией из EtOH получали не совсем белое твердое вещество (0,54 г, 95%-ный выход), m/z 175 (М).

Получение промежуточных продуктов в соответствии со схемой 4

Этиловый эфир 4-(2-нитрофенил)-4-триметилсиланилоксимасляной кислоты (соединение формулы XXI)

В суспензию свежерасплавленного иодида цинка (5,28 г, 16,5 ммоля) в сухом ДХМ (2 мл) при комнатной температуре в аргоновой атмосфере в течение 5 мин вводили раствор 2-нитробензальдегида (5,0 г, 33,0 ммоля) и (1-этоксициклопропилокси)триметилсилана (7,50 г, 43,0 ммоля) в сухом ДХМ (20 мл). По истечении 1,5 ч в реакционную смесь добавляли соляной кислоты (1 М, 50 мл) и образовавшуюся смесь экстрагировали ДХМ (3 порции по 50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и выпаривали до остатка в виде масла. Очисткой хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном/этилацетатом (9:1), в виде бесцветного масла получали указанное в заглавии соединение (8,3 г, 77%-ный выход); m/z 324 (М). В качестве побочного продукта реакции выделяли этиловый эфир 4-гидрокси-4-(2-нитрофенил)масляной кислоты [выход: 10%, m/z 254 (МН)].

Этиловый эфир 4-(2-нитрофенил)-4-оксомасляной кислоты (соединение формулы XXII)

В раствор этилового эфира 4-(2-нитрофенил)-4-триметилсиланилоксимасляной кислоты (530 мг, 1,6 ммоля) в сухом ДХМ (5 мл) в аргоновой атмосфере вводили ПХХ (пиридинийхлорхромат) (878 мг, 4,1 ммоля) и образовавшуюся смесь интенсивно перемешивали в течение 20 ч. Затем добавляли силикагеля (5 г) и смесь фильтровали. Далее фильтрат выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом/гексаном (3:1) с получением в виде бесцветной жидкости указанного в заглавии соединения (375 мг, 92%-ный выход); m/z 252 (МН).

Этиловый эфир 4-(2-аминофенил)-4-оксомасляной кислоты (соединение формулы XXIII)

Метод 1

Раствор этилового эфира 4-(2-нитрофенил)-4-оксомасляной кислоты (200 мг, 0,8 ммоля) в сухом МеОН (5 мл) в присутствии Pd/C (20 мг) гидрировали (1 ат) в течение 3 ч. Далее смесь фильтровали и фильтрат выпаривали. Очисткой фильтрованием через силикагель, элюируя ДХМ, в виде бесцветного масла получали указанное в заглавии соединение (140 мг, 80%-ный выход); m/z 222 (МН).

Метод 2

В раствор этилового эфира 4-гидрокси-4-(2-нитрофенил)масляной кислоты (200 мг, 0,9 ммоля) в сухом ДХМ (10 мл) вводили 4-метилморфолин-N-оксид (157,4 мг, 1,3 ммоля) и перрутенат тетрапропиламмония (31,5 мг, 0,09 ммоля) и образовавшуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем смесь фильтровали и промывали диэтиловым эфиром. Очисткой полученного остатка фильтрованием через силикагель, элюируя ДХМ, в виде бесцветного масла получали указанное в заглавии соединение (107 мг, 54%-ный выход); m/z 222 (МН).

Метод 3

В раствор этилового эфира 4-(2-аминофенил)-4-триметилсиланилоксимасляной кислоты (200 мг, 0,7 ммоля) в сухом ДХМ (10 мл) вводили 4-метилморфолин-N-оксид (157,4 мг, 1,3 ммоля) и перрутенат тетрапропиламмония (31,5 мг, 0,09 ммоля) и образовавшуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем смесь фильтровали и промывали диэтиловым эфиром. Очисткой полученного остатка фильтрованием через силикагель, элюируя ДХМ, в виде бесцветного масла получали указанное в заглавии соединение (84 мг, 54%-ный выход); m/z 222 (МН).

Этиловый эфир 4-(2-аминофенил)-4-триметилсиланилоксимасляной кислоты (соединение формулы XXVI)

Раствор этилового эфира 4-(2-нитрофенил)-4-триметилсиланилоксимасляной кислоты (200 мг, 0,6 ммоля) в сухом EtOAc (5 мл) гидрировали (1 ат) в присутствии Pd/C (20 мг) в течение ночи. Затем смесь фильтровали и выпаривали. Полученный остаток растворяли в сухом МеОН (5 мл) и дополнительно гидрировали (1 ат) в присутствии Pd/C (20 мг) в течение 1 ч. Далее смесь фильтровали и фильтрат выпаривали. Очисткой полученного остатка фильтрованием через силикагель, элюируя гексаном/этилацетатом (8:1), в виде бесцветного масла получали указанное в заглавии соединение (130 мг, 72%-ный выход); m/z 295 (М).

Этиловый эфир 4-(2-аминофенил)-4-гидроксимасляной кислоты (соединение формулы XXV)

Метод 1

Раствор этилового эфира 4-гидрокси-4-(2-нитрофенил)масляной кислоты (200 мг, 0,8 ммоля) в сухом МеОН (5 мл) гидрировали (1 ат) в присутствии Pd/C (20 мг) в течение 5 ч. Далее смесь фильтровали и фильтрат выпаривали. Очисткой полученного остатка фильтрованием через силикагель, элюируя этилацетатом/гексаном (3:1), в виде бесцветного масла получали указанное в заглавии соединение (100 мг, 57%-ный выход); m/z 224 (М).

Метод 2

Раствор этилового эфира 4-(2-нитрофенил)-4-триметилсиланилоксимасляной кислоты (200 мг, 0,6 ммоля) в сухом МеОН (5 мл) с несколькими каплями этилацетата гидрировали (1 ат) в присутствии Pd/C (20 мг) в течение 20 ч. Далее смесь фильтровали и фильтрат выпаривали. Очисткой полученного остатка фильтрованием через силикагель, элюируя ДХМ/этилацетатом (8:1), в виде бесцветного масла получали указанное в заглавии соединение (115 мг, 84%-ный выход); m/z 224 (М).

3,4-Дигидро-1H-1-бензазепин-2,5-дион (соединение формулы X)

В суспензию гидрида натрия (10 мг, 0,43 ммоля) в сухом ТГФ (1 мл) в аргоновой атмосфере при -40°С вводили этиловый эфир 4-(2-аминофенил)-4-оксомасляной кислоты (80 мг, 0,36 ммоля). После этого реакционной смеси давали нагреться до КТ в течение 3 ч, а затем ее вводили в воду (20 мл). Далее смесь экстрагировали ДХМ (3 порции по 15 мл), после чего объединенные экстракты сушили (сульфат натрия) и выпаривали до остатка в виде не совсем белого твердого вещества. Перекристаллизацией из EtOAc получали белый твердый продукт (51 мг, 81%-ный выход), m/z 175 (М).

Пример А

Обычным путем изготавливают таблетки следующего состава:

	мг/таблетку
Активное вещество	5
Лактоза	45
Кукурузный крахмал	15
Микрокристаллическая целлюлоза	34
Стеарат магния	1
	Масса таблетки 100

Пример Б

Изготавливают капсулы с содержимым следующего состава:

	мг/капсулу
Активное вещество	10
Лактоза	155
Кукурузный крахмал	30
Тальк	5
	Масса наполненной капсулы 200

Активное вещество, лактозу и кукурузный крахмал смешивают вначале в смесителе, а затем в измельчительном устройстве. Смесь возвращают в смеситель, добавляют в нее тальк и тщательно перемешивают.Этой смесью в фасовочном устройстве наполняют твердые желатиновые капсулы.

Пример В

Изготавливают суппозитории следующего состава,

	мг/суппозит:
Активное вещество	15
Основа для суппозитория	1285
	Всего 1300

В стеклянном или стальном сосуде плавят основу для суппозитория, тщательно перемешивают и охлаждают до 45°С. После этого в нее добавляют тонкоизмельченное активное вещество и перемешивают до его полного диспергирования. Смесь разливают по формам для суппозиториев соответствующего размера, оставляют остывать, после чего суппозитории удаляют из форм и помещают в индивидуальную упаковку из вощеной бумаги или металлической фольги.