непрерывный способ получения сульфаматных производных фруктопиранозы

Формула изобретения

1. Непрерывный способ получения соединения формулы (I)

в которой

Х выбран из CH₂ или О;

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-4алкила;

R ³, R⁴, R⁵ и R⁶ каждый независимо выбран из водорода или низшего алкила и, когда Х представляет CH ₂, R⁵ и R⁶ могут быть алкеновыми группами, соединенными с образованием бензольного кольца, и, когда Х представляет О, R³ и R⁴ и/или R⁵ и R ⁶ вместе могут быть метилендиоксигруппой формулы

в которой

R⁷ и R ⁸ являются одинаковыми или различными и представляют водород, низший алкил или являются алкилами и соединены, образуя циклопентильное или циклогексильное кольцо,

включающий

(А) взаимодействие подходящим образом замещенного соединения формулы (IV) с сульфурилхлоридом в присутствии органического или неорганического основания с образованием соответствующего соединения формулы (V);

(В) взаимодействие соединения формулы (V) с подходящим образом замещенным соединением формулы (VI),

причем обе стадии А и В непрерывного процесса осуществляют с использованием глима в качестве органического растворителя,

с образованием соответствующего соединения формулы (I).

2. Способ по п.1, в котором основанием является органическое основание.

3. Способ по п.2, в котором органическим основанием является пиридин.

4. Способ по п.1, в котором сульфурилхлорид используется в количестве, большем, чем 0,9 моль на 1 моль соединения формулы (IV).

5. Способ по п.1, в котором основание присутствует в количестве, большем, чем 1 молярный эквивалент соединения формулы (IV).

6. Способ по п.1, в котором соединение формулы (VI) используется в количестве, большем, чем 1 молярный эквивалент соединения формулы (V).

7. Способ по п.1, в котором стадию (А) и стадию (В) каждую проводят в проточном реакторе с мешалкой.

8. Непрерывный способ получения соединения формулы (III)

включающий

(Aa) взаимодействие соединения формулы (IVa) с сульфурилхлоридом в присутствии органического или неорганического основания с образованием соответствующего соединения формулы (Va)

(Ва) взаимодействие соединения формулы (Va) с аммиаком,

причем обе стадии Aa и Ва непрерывного процесса осуществляют с использованием глима в качестве органического растворителя,

с образованием соответствующего соединения формулы (III).

9. Способ по п.8, в котором основанием является органическое основание.

10. Способ по п.9, в котором органическим основанием является пиридин.

11. Способ по п.8, в котором сульфурилхлорид используется в количестве, большем, чем 0,9 моль на 1 моль соединения формулы (IVa).

12. Способ по п.8, в котором основание присутствует в количестве, большем, чем 1 молярный эквивалент соединения формулы (IVa).

13. Способ по п.8, в котором температура реакции на стадии (Аа) составляет менее 50°С.

14. Способ по п.8, в котором аммиак используется в количестве, большем, чем 1 молярный эквивалент соединения формулы (Va).

15. Способ по п.8, в котором аммиак подается в реактор под абсолютным давлением 19 фунт/кв.дюйм (1,336 кг/см ²).

16. Способ по п.8, в котором температура реакции на стадии (Ва) находится от -30 до 50°С.

17. Способ по п.8, в котором стадию (Аа) и стадию (Ва) каждую проводят в проточном реакторе с мешалкой.

Описание изобретения к патенту

Область техники

Настоящее изобретение относится к непрерывному способу получения сульфаматных производных фруктопиранозы общей формулы (I)

в которой R¹, R ³, R⁴, R⁵, R⁶ и X имеют значения, определенные здесь ниже.

Предпосылки изобретения

Сульфаматы формулы (I)

в которой Х представляет О или СН ₂ и R¹, R³, R⁴, R⁵ и R ⁶ имеют значения, определенные здесь ниже, являются известными соединениями, которые, как было найдено, проявляют противоконвульсивную активность и поэтому полезны при лечении состояний, таких как эпилепсия. Данные соединения описываются в патентах США №№ 4582916 и 4513006, которые также раскрывают способы получения указанных соединений; и содержание которых включено здесь посредством ссылки.

Одним из способов, описанных в указанных выше ссылочных патентах, является способ получения соединений формулы (I), предусматривающий взаимодействие спирта формулы RCH₂OH с хлорсульфаматом формулы ClSO₂NH ₂ или ClSO₂NHR¹ в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия или гидрид натрия, при температуре примерно от -20°С до 25°С и в растворителе, таком как толуол, тетрагидрофуран или диметилформамид, где R представляет фрагмент формулы (II)

Данный способ имеет два основных недостатка, особенно для крупномасштабного синтеза. Одним из недостатков является то, что данный способ требует сочетания NaH и ДМФ, которое имеет неконтролируемую экзотерму и поэтому является потенциально взрывоопасным. Смотри J. Buckley et al., Chemical & Engineering News, 12 июля 1982 г., стр. 5; и G. DeWail, Chemical & Engineering News, 13 сентября 1982 г. Еще одним недостатком является то, что данный способ использует также высоко токсичный и коррозионный хлорсульфонилизоцианат (CSI) для получения промышленно недоступного сульфамилхлорида (ClSO₂NH ₂).

Еще один способ получения соединений формулы (I), описанный в упомянутом выше патенте США №4513006, предусматривает реакцию спирта формулы RCH₂OH с сульфурилхлоридом формулы SO₂Cl₂ в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин при температуре около -40°С-25°С в простом диэтиловом эфире или метиленхлориде в качестве растворителя для получения хлорсульфата формулы RCH₂OSO₂Cl. Хлорсульфат формулы RCH₂OSO ₂Cl может затем подвергаться взаимодействию с амином формулы R¹NH₂ при температуре от около -40°С до 25°С в метиленхлоридном или ацетонитрильном растворителе для получения соединения формулы (I). Данный способ, использующий простой диэтиловый эфир, метиленхлорид и ацетонитрил в качестве растворителя, дает относительно низкие выхода желаемого конечного продукта формулы (I).

Третий способ, описанный в двух патентах, упомянутых выше, предусматривает взаимодействие хлорсульфата формулы RCH₂OSO ₂Cl (образовавшегося, как описано ранее) с азидом металла, таким как азид натрия, в растворителе, таком как метиленхлорид или ацетонитрил, дающее азидосульфат формулы RCH ₂OSO₂N₃. Азидосульфат затем восстанавливается в соединение формулы (I), в которой R ¹ представляет водород, с помощью каталитического гидрирования.

Недостаток данного способа заключается в том, что при обращении с азидными соединениями могут происходить взрывы. Данный способ предусматривает также дополнительное химическое преобразование, включающее восстановление азида в NH₂ группу.

Maryanoff и др. в патенте США 5387700 раскрывают способ получения соединений формулы (I), который включает взаимодействие спирта формулы RCH₂OH с сульфурилхлоридом в присутствии основания, в растворителе, выбранном из группы, состоящей из толуола, трет-бутилметилового эфира и тетрагидрофурана, с образованием хлорсульфатного промежуточного соединения формулы RCH ₂OSO₂Cl. На второй стадии хлорсульфат формулы RCH₂OSO₂Cl подвергается реакции с амином формулы R¹ NH₂ в растворителе, выбранном из группы, состоящей из тетрагидрофурана, трет-бутилметилового эфира и низшего алканола (например, метанола или этанола), с образованием соединения формулы (I).

Одним из недостатков данного способа является то, что соединение формулы (I) получается с помощью периодического способа, в котором осуществляется первая реакция, растворитель удаляется, продукт выделяется, выделенное твердое вещество снова растворяется в еще одном растворителе, а затем подвергается реакции для образования конечного продукта. Это приводит в результате к способу, который требует выделения полустабильного, термически лабильного ROSO₂Cl промежуточного соединения.

Целью настоящего изобретения является предоставление непрерывного способа получения соединений формулы (I), который не требует изменений в системах растворителей, который использует легко доступные материалы, который может осуществляться в безопасных условиях, который дает относительно высокие выходы и/или позволяет получать большее количество материала в единицу времени на объем реактора (т.е. который дает возможность получения большего количества материала в меньшем оборудовании).

Краткое содержание изобретения

Настоящее изобретение направлено на непрерывный способ получения соединений формулы (I):

в которой

Х выбран из СН₂ или О;

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

R ³, R⁴, R⁵ и R⁶ каждый независимо выбран из водорода или низшего алкила, и, когда Х представляет СН ₂, R⁵ и R⁶ могут быть алкеновыми группами, соединенными с образованием бензольного кольца, и, когда Х представляет О, R³ и R⁴ и/или R⁵ и R ⁶ вместе могут быть метилендиокси группой формулы:

в которой

R⁷ и R ⁸ являются одинаковыми или различными и представляют водород, низший алкил, или являются алкилами и соединены, образуя циклопентильное или циклогексильное кольцо;

включающий

(А) взаимодействие подходящим образом замещенного соединения формулы (IV) с сульфурилхлоридом;

в присутствии органического или неорганического основания;

в первом органическом растворителе, включающем, по крайней мере, один растворитель, выбранный из простого циклического эфира, простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, ароматического углеводорода, или смеси простого циклического, диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью и ароматического углеводородного растворителя;

с образованием соответствующего соединения формулы (V);

(В) взаимодействие соединения формулы (V) с подходящим образом замещенным соединением формулы (VI);

во втором органическом растворителе, включающем, по крайней мере, растворитель, используемый на стадии (А);

с образованием соответствующего соединения формулы (I).

Настоящее изобретение далее направлено на непрерывный способ получения соединения формулы (III)

также известного как топирамат, соединения формулы (I), в которой Х представляет О, R¹ представляет водород, R³ и R⁴ и R⁵ и R⁶ каждый взяты вместе, образуя

включающий

(Аа) реакцию соединения формулы (IVa) с сульфурилхлоридом;

в присутствии органического или неорганического основания;

в первом органическом растворителе, включающем, по крайней мере, один растворитель, выбранный из простого циклического эфира, простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, ароматического углеводорода, или смеси простого циклического, диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью и ароматического углеводородного растворителя;

с образованием соответствующего соединения формулы (Va);

(Ва) реакцию соединения формулы (Va) с аммиаком;

во втором органическом растворителе, включающем, по крайней мере, растворитель, используемый на стадии (А);

с образованием соответствующего соединения формулы (III).

Настоящее изобретение далее направлено на соединение, полученное согласно любому из способов, описанных в данном описании.

Иллюстрацией изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение, полученное в соответствии с любым из способов, описанных выше.

Иллюстрацией изобретения является фармацевтическая композиция, полученная смешением фармацевтически приемлемого носителя и соединения, полученного в соответствии с любым из способов, описанных выше.

Иллюстрацией изобретения является способ получения фармацевтической композиции, включающий смешение фармацевтически приемлемого носителя и соединения, полученного в соответствии с любым из способов, описанных выше.

Еще одним примером изобретения является применение соединения, полученного в соответствии с любым из способов, описанных здесь, при получении лекарственного средства для лечения эпилепсии.

Подробное описание изобретения

Согласно воплощению настоящего изобретения вторым органическим растворителем (используемым на стадии (В)) является такой же, как первый органический растворитель (используемый на стадии (А)). Согласно еще одному воплощению настоящего изобретения первым органическим растворителем (используемым на стадии (А)), и вторым органическим растворителем (используемым на стадии (В)) является глим.

Используемый здесь термин "реактор" означает реактор непрерывного действия, например, проточный реактор с мешалкой (CSTR), реактор идеального вытеснения, реактор башенного типа и аналогичные. Предпочтительно реактором непрерывного действия является проточный реактор с мешалкой.

Используемый здесь термин "время пребывания" обозначает среднее количество времени, которое частицы реагента или реагентов пребывают в реакторе.

Используемый здесь термин "алкил" используется ли он один или как часть группы заместителя, включает алкил с прямой или разветвленной цепью. Например, алкильные радикалы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и аналогичные. Если не отмечается иное, термин "низший", когда он используется с алкилом, обозначает состав углеродной цепи из 1-4 атомов углерода.

Со ссылкой на заместители термин "независимо" означает, что, когда возможен более чем один из таких заместителей, такие заместители могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

Когда какая-либо конкретная группа является "замещенной" (например, алкил, фенил, арил, аралкил, гетероарил), данная группа может иметь один или более заместителей, предпочтительно, от одного до трех заместителей, более предпочтительно от одного до двух заместителей, независимо выбранных из указанного перечня заместителей.

Термин "субъект", используемый здесь, относится к животному, предпочтительно, млекопитающему, наиболее предпочтительно к человеку, который является или был объектом лечения, обследования или наблюдения или эксперимента.

Термин "терапевтически эффективное количество", используемый здесь, означает количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологическую или медицинскую ответную реакцию в тканевой системе, животном или человеке, к которой стремится исследователь, ветеринар или врач или другой клиницист, и которая включает облегчение симптомов заболевания или расстройства, подвергаемого лечению.

Имеется в виду, что используемый здесь термин "композиция" охватывает продукт, содержащий описанные ингредиенты в описанных количествах, также как и любой продукт, который является результатом, прямо или косвенно, сочетаний описанных ингредиентов в описанных количествах.

Сокращения, используемые в описании, особенно в Схемах и Примерах, являются следующими:

CS или хлорсульфат = Хлорсульфат диацетон- -D-фруктозы

CSTR = проточный реактор с мешалкой

DAF = Диацетон- -D-фруктоза

DIPEA = Диизопропилэтиламин

ДМФ = N,N-Диметилформамид

GC = Газовая хроматография

Глим = Этиленгликольдиметиловый эфир

HPLC = Жидкостная хроматография высокого давления

MTBE = Метил-трет-бутиловый эфир

SC = Сульфурилхлорид

TEA = Триэтиламин

ТГФ = Тетрагидрофуран

TPM = топирамат

Настоящее изобретение направлено на непрерывный способ получения соединения формулы (I)

в которой

Х выбран из СН₂ или О;

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

R ³, R⁴, R⁵ и R⁶ каждый независимо выбран из водорода или низшего алкила, и, когда Х представляет СН ₂, R⁵ и R⁶ могут быть алкеновыми группами, соединенными с образованием бензольного кольца, и, когда Х представляет О, R³ и R⁴ и/или R⁵ и R ⁶ вместе могут быть метилендиокси группой формулы:

в которой

R⁷ и R ⁸ являются одинаковыми или различными и представляют водород, низший алкил, или являются алкилами и соединены, образуя циклопентильное или циклогексильное кольцо.

Более конкретно, настоящее изобретение направлено на непрерывный способ получения соединения формулы (I), показанный на Схеме 1.

Стадия (А):

Стадия (В):

Схема 1

Соответственно, на стадии (А) подходящим образом замещенное соединение формулы (IV), известное соединение или соединение, полученное известными методами, и основание растворяют в первом органическом растворителе, и подвергают реакции с сульфурилхлоридом;

на которой основанием является неорганическое основание, такое как Na₂ CO₃, K₂CO ₃, NaHCO₃, и аналогичные, или органическое основание, такое как третичный амин, такой как пиридин, производное пиридина, TEA, DIPEA, и аналогичные; предпочтительно органическое третичное аминовое основание, более предпочтительно, пиридин;

на которой основание предпочтительно не реагирует с соединением формулы (IV) или сульфурилхлоридом;

на которой первый органический растворитель включает, по крайней мере, один растворитель, выбранный из простого циклического эфира, такого как пиран, тетрагидрофуран, и аналогичные; простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как глим, MTBE, и аналогичные; ароматического углеводородного растворителя, такого как толуол, бензол, ксилол и аналогичные; или смеси простого циклического, диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью и ароматического углеводородного растворителя; предпочтительно первый органический растворитель включает, по крайней мере, один растворитель, выбранный из простого циклического эфира или простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как ТГФ, пиран, глим, МТВЕ и аналогичные; более предпочтительно первый органический растворитель включает, по крайней мере, глим;

на которой сульфурилхлорид предпочтительно присутствует в количестве, большем, чем примерно 0,9 моля на моль соединения формулы (IV); более предпочтительно молярное отношение соединения формулы (IV) к сульфурилхлориду находится в интервале примерно от 1:0,9 до 1:1,5; еще более предпочтительно молярное отношение соединения формулы (IV) к сульфурилхлориду находится в интервале примерно от 1:1,0 до 1:1,05;

на которой основание предпочтительно присутствует в количестве, большем, чем около 1 молярного эквивалента соединения формулы (IV); более предпочтительно, молярное отношение соединения формулы (IV) к основанию составляет больше, чем, или равное примерно 1:1,05; еще более предпочтительно молярное отношение соединения формулы (IV) к основанию находится в интервале примерно от 1:1,05 до 1:1,20; еще более предпочтительно молярное отношение соединения формулы (IV) к основанию составляет около 1:1,05;

на которой температура реакции предпочтительно поддерживается при менее, чем около 50°С, более предпочтительно при около 0°С до около 20°С, более предпочтительно при около 0°С;

с образованием раствора, содержащего соответствующее соединение формулы (V), и осадка гидрохлоридной соли основания.

Согласно одному из воплощений настоящего изобретения первый органический растворитель, используемый на стадии (А), выбирают из группы, состоящей из простого циклического эфира, такого как пиран, тетрагидрофуран, и аналогичные; простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как глим, MTBE, и аналогичные; ароматического углеводородного растворителя, такого как толуол, бензол, ксилол и аналогичные; или смеси простого циклического эфира, простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью и ароматического углеводородного растворителя. Предпочтительно первый органический растворитель (используемый на стадии (А)) выбирают из простого циклического эфира или простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как ТГФ, пиран, глим, МТВЕ и аналогичных; более предпочтительно первый органический растворитель (используемый на стадии (А)) представляет глим.

Согласно воплощению настоящего изобретения первый органический растворитель, используемый на стадии (А), выбирают из группы, состоящей из простого циклического эфира, простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью и ароматического углеводородного растворителя; в котором первый органический растворитель является иным, чем тетрагидрофуран или трет-бутилметиловый эфир.

Согласно воплощению настоящего изобретения стадия (А) реакции проводится так, что соединение формулы (IV) и основание, растворенные в первом органическом растворителе, подвергают реакции с чистым сульфурилхлоридом, с помощью непрерывной подачи одного реакционного потока, содержащего соединение формулы (IV) и основание, растворенные в первом органическом растворителе, и второго реакционного потока, содержащего сульфурилхлорид, в реактор непрерывного действия, предпочтительно CSTR. Согласно еще одному воплощению настоящего изобретения сульфурилхлорид растворяют в том же органическом растворителе, как тот, что используется для растворения соединения формулы (IV) и основания (т.е. в первом органическом растворителе).

Предпочтительно, раствор, содержащий соединение формулы (V) и осадок гидрохлоридной соли основания, фильтруют согласно известным методам для удаления осадка.

Предпочтительно, раствор, содержащий соединение формулы (V), концентрируют с помощью известных периодических или непрерывных методов, например, путем выпаривания растворителя (такого как выпаривание с падающей пленкой или пленочным испарителем), или вакуумной перегонки, получая концентрат соединения формулы (V). Согласно воплощению настоящего изобретения раствор, содержащий соединение формулы (V), концентрируют до менее чем, или равной примерно половине первоначальной массы раствора. Согласно еще одному воплощению настоящего изобретения раствор, содержащий соединение формулы (V), концентрируют до масла.

Когда соединение формулы (IV) подвергают реакции с более, чем примерно 1 эквивалентом сульфурилхлорида, раствор, содержащий соединение формулы (V), предпочтительно концентрируют согласно известному периодическому или непрерывному методу, для удаления, по крайней мере, около 70% массы растворителя.

Когда соединение формулы (IV) подвергают реакции с примерно 1 эквивалентом сульфурилхлорида, раствор, содержащий соединение формулы (V), предпочтительно концентрируют согласно известному периодическому или непрерывному методу для удаления, по крайней мере, 20% массы растворителя.

Согласно воплощению настоящего изобретения раствор, содержащий соединение формулы (V), обрабатывают для удаления летучих веществ. Подходящие методы обработки включают, но не ограничиваются ими, вакуумную перегонку, концентрирование, выпаривание, пропускание через активированный уголь или другой абсорбент, и аналогичные.

Концентрат соединения формулы (V) растворяют во втором органическом растворителе, включающем, по крайней мере, растворитель, используемый на стадии (А) (т.е. первый органический растворитель), предпочтительно, включающем, по крайней мере, один растворитель, выбранный из простого циклического эфира, такого как пиран, тетрагидрофуран, и аналогичные; простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как глим, MTBE, и аналогичные; ароматического углеводородного растворителя, такого как толуол, бензол, ксилол и аналогичные; или смеси простого циклического эфира, простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью и ароматического углеводородного растворителя. Предпочтительно, концентрат соединения формулы (V) растворяют в том же органическом растворителе, что используется на стадии (А) выше.

Предпочтительно, концентрат соединения формулы (V) растворяют до конечного массового отношения растворителя к соединению формулы (V) в интервале примерно от 2:1 до 10:1, более предпочтительно до массового отношения растворителя к соединению формулы (V) примерно 6:1, получая реакционный поток для использования на стадии (В), далее упоминаемый как третий реакционный поток, содержащий соединение формулы (V).

На стадии (В) соединение формулы (V) подвергают реакции с подходящим замещенным соединением формулы (VI), известным соединением или соединением, получаемым известными методами.

Во втором органическом растворителе, включающем, по крайней мере, растворитель, используемый на стадии (А);

на которой второй органический растворитель, включает, по крайней мере, один растворитель, выбранный из простого циклического эфира, такого как пиран, тетрагидрофуран, и аналогичные; простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как глим, MTBE, и аналогичные; ароматического углеводородного растворителя, такого как толуол, бензол, ксилол и аналогичные; или смеси простого циклического эфира, простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью и ароматического углеводородного растворителя; предпочтительно, второй органический растворитель включает, по крайней мере, один растворитель, выбранный из простого циклического или простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как ТГФ, пиран, глим, МТВЕ, и аналогичные; более предпочтительно, второй органический растворитель включает по крайней мере глим; еще более предпочтительно, второй органический растворитель является тем же самым, что и первый органический растворитель; еще более предпочтительно, вторым органическим растворителем является глим;

на которой соединение формулы (VI) предпочтительно присутствует в количестве, большем, чем около 1 молярного эквивалента соединения формулы (V); более предпочтительно, молярное отношение соединения формулы (VI) к соединению формулы (V) составляет большее чем, или равное примерно 2:1; еще более предпочтительно молярное отношение соединения формулы (VI) к соединению формулы (V) составляет около 5:1;

на которой температуру реакции предпочтительно поддерживают в интервале примерно от -30°С до 50°С, более предпочтительно в интервале примерно от 0°С до 30°С, еще более предпочтительно при около 20°С;

с образованием раствора соединения формулы (I) и осадка.

Когда соединением формулы (VI) является аммиачный газ, аммиачный газ предпочтительно подают в реактор при контролируемом давлении или скорости потока, более предпочтительно, при давлении в интервале менее, чем или равном примерно абсолютному давлению 30 фунт/кв дюйм (2,109 кг/кв.см), еще более предпочтительно при давлении в интервале примерно от 15 фунт/кв.дюйм (1,055 кг/кв.см) до 20 фунт/кв.дюйм (1,406 кг/кв.см), еще более предпочтительно при давлении около 19 фунт/кв.дюйм (1,336 кг/кв.см).

Согласно одному из воплощений настоящего изобретения второй органический растворитель (используемый на стадии (В)) выбирают из группы, состоящей из простого циклического эфира, такого как пиран, тетрагидрофуран, и аналогичные; простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как глим, MTBE, и аналогичные; ароматического углеводородного растворителя, такого как толуол, бензол, ксилол и аналогичные; или смеси простого циклического эфира, простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью и ароматического углеводородного растворителя. Предпочтительно второй органический растворитель (используемый на стадии (В)) выбирают из простого циклического эфира или простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как ТГФ, пиран, глим, МТВЕ и аналогичных; более предпочтительно второй органический растворитель (используемый на стадии (В)) представляет глим.

Согласно воплощению настоящего изобретения второй органический растворитель, используемый на стадии (В), выбирают из группы, состоящей из простого циклического эфира, простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью и ароматического углеводородного растворителя; в котором второй органический растворитель является иным, чем тетрагидрофуран или трет-бутилметиловый эфир.

Согласно одному из воплощений настоящего изобретения второй органический растворитель (используемый на стадии (В)) включает растворитель, используемый на стадии (А) (т.е. первый органический растворитель).

Предпочтительно, раствор, содержащий соединение формулы (I) и осадок, фильтруют с помощью известных методов для удаления осадка.

Согласно воплощению изобретения способ получения соединения формулы (I) проводят в двух проточных реакторах с мешалкой (CSTRs). Предпочтительно, стадию (А) проводят так, чтобы время пребывания в первом CSTR составляло примерно 1 час. Предпочтительно, стадию (В) проводят так, чтобы время пребывания во втором CSTR составляло примерно 3 часа. Предпочтительно, стадию (В) проводят так, что третий реакционный поток и соединение формулы (VI) вводят в CSTR выше поверхности.

Настоящее изобретение далее направлено на непрерывный способ получения соединения формулы (III), известного также как топирамат, как изображено на Схеме 2.

Стадия (Аа):

Стадия (Ва):

Схема 2

Соответственно, на стадии (Аа) соединение формулы (IVa), соединение, известное также как диацетонфруктоза (DAF), и основание растворяют в первом органическом растворителе, и подвергают реакции с сульфурилхлоридом;

на которой основанием является неорганическое основание, такое как Na ₂CO₃, K₂CO ₃, NaHCO₃, и аналогичные, или органическое основание, такое как третичное аминовое основание, такое как пиридин, производное пиридина, TEA, DIPEA, и аналогичные; предпочтительно органическое третичное аминовое основание, более предпочтительно, пиридин;

на которой основание предпочтительно не реагирует с соединением формулы (IVa) или сульфурилхлоридом;

на которой первый органический растворитель включает, по крайней мере, один растворитель, выбранный из простого циклического эфира, такого как пиран, тетрагидрофуран, и аналогичные; простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как глим, MTBE, и аналогичные; ароматического углеводородного растворителя, такого как толуол, бензол, ксилол и аналогичные; или смеси простого циклического эфира, простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью и ароматического углеводородного растворителя; предпочтительно первый органический растворитель включает, по крайней мере, один растворитель, выбранный из простого циклического эфира или простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как ТГФ, пиран, глим, МТВЕ и аналогичные; более предпочтительно первый органический растворитель включает, по крайней мере, глим; еще более предпочтительно первый органический растворитель представляет глим;

на которой сульфурилхлорид предпочтительно присутствует в количестве, большем, чем примерно 0,9 моля на моль соединения формулы (IVa); более предпочтительно молярное отношение соединения формулы (IVa) к сульфурилхлориду находится в интервале примерно от 1:0,9 до 1:1,5; еще более предпочтительно молярное отношение соединения формулы (IVa) к сульфурилхлориду находится в интервале примерно от 1:1,0 до 1:1,05;

на которой основание предпочтительно присутствует в количестве, большем, чем около 1 молярного эквивалента относительно соединения формулы (IVa); более предпочтительно, молярное отношение соединения формулы (IVa) к основанию составляет больше, чем, или равное примерно 1:1,05; еще более предпочтительно молярное отношение соединения формулы (IVa) к основанию составляет в интервале примерно от 1:1,05 до 1:1,20; еще более предпочтительно молярное отношение соединения формулы (IVa) к основанию составляет около 1:1,05;

на которой температуру реакции предпочтительно поддерживают при менее, чем около 50°С, более предпочтительно при около 0°С до около 20°С, более предпочтительно при около 0°С;

с образованием раствора, содержащего соответствующее соединение формулы (Va), и осадка гидрохлоридной соли основания.

Согласно одному из воплощений настоящего изобретения первый органический растворитель, используемый на стадии (Аа), выбирают из группы, состоящей из простого циклического эфира, такого как пиран, тетрагидрофуран, и аналогичные; простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как глим, MTBE, и аналогичные; ароматического углеводородного растворителя, такого как толуол, бензол, ксилол и аналогичные; или смеси простого циклического эфира, простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью и ароматического углеводородного растворителя. Предпочтительно первый органический растворитель (используемый на стадии (Аа)) выбирают из простого циклического эфира или простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как ТГФ, пиран, глим, МТВЕ и аналогичные; более предпочтительно первый органический растворитель (используемый на стадии (Аа)) представляет глим.

Согласно воплощению настоящего изобретения первый органический растворитель, используемый на стадии (Аа), выбирают из группы, состоящей из простого циклического эфира, простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью и ароматического углеводородного растворителя; в котором первый органический растворитель является иным, чем тетрагидрофуран или трет-бутилметиловый эфир.

Согласно воплощению настоящего изобретения стадию (Аа) реакции проводят так, что соединение формулы (IVa) и основание, растворенные в первой системе органического растворителя, подвергают реакции с чистым сульфурилхлоридом, с помощью непрерывной подачи одного реакционного потока, содержащего соединение формулы (IVa) и основание, растворенные в первой системе органического растворителя, и еще одного реакционного потока, содержащего сульфурилхлорид, в реактор непрерывного действия, предпочтительно CSTR. Согласно еще одному воплощению настоящего изобретения сульфурилхлорид растворяют в том же органическом растворителе, как тот, что используется для растворения соединения формулы (IVa) и основания (т.е. в первом органическом растворителе).

Предпочтительно раствор, содержащий соединение формулы (Va) и осадок гидрохлоридной соли основания, фильтруют согласно известным методам для удаления осадка.

Предпочтительно, раствор, содержащий соединение формулы (Va), концентрируют с помощью известных периодических или непрерывных методов, например, путем выпаривания растворителя (такого как выпаривание с падающей пленкой жидкости или пленочное испарение), или вакуумной перегонки, получая концентрат соединения формулы (Va). Согласно воплощению настоящего изобретения раствор, содержащий соединение формулы (Va), концентрируют до менее чем, или равной примерно половине первоначальной массы раствора. Согласно еще одному воплощению настоящего изобретения раствор, содержащий соединение формулы (Va), концентрируют до масла.

Когда соединение формулы (IVa) подвергаются реакции с более, чем примерно 1 эквивалентом сульфурилхлорида, раствор, содержащий соединение формулы (Va), предпочтительно концентрируются согласно известному периодическому или непрерывному методу, для удаления, по крайней мере, около 70% массы растворителя.

Когда соединение формулы (IVa) подвергают реакции с примерно 1 эквивалентом сульфорилхлорида, раствор, содержащий соединение формулы (Va), предпочтительно концентрируют согласно известному периодическому или непрерывному методу для удаления, по крайней мере, 20% массы растворителя.

Согласно воплощению настоящего изобретения раствор, содержащий соединение формулы (Va), обрабатывают для удаления летучих веществ. Подходящие методы обработки включают, но не ограничиваются ими, вакуумную перегонку, концентрирование, выпаривание, пропускание через активированный уголь или другой абсорбент, и аналогичные.

Концентрат соединения формулы (Va) растворяют во втором органическом растворителе, включающем, по крайней мере, растворитель, используемый на стадии (Аа), предпочтительно включающем, по крайней мере, один растворитель, выбранный из простого циклического эфира, такого как пиран, тетрагидрофуран, и аналогичные; простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как глим, MTBE, и аналогичные; ароматического углеводородного растворителя, такого как толуол, бензол, ксилол и аналогичные; или смеси простого циклического, диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью и ароматического углеводородного растворителя. Предпочтительно, концентрат соединения формулы (Va) растворяют в том же органическом растворителе, что используется на стадии (Аа) выше.

Предпочтительно, концентрат соединения формулы (Va) растворяют до конечного массового отношения растворителя к соединению формулы (Va) в интервале примерно от 2:1 до 10:1, более предпочтительно до массового отношения растворителя к соединению формулы (Va) примерно 6:1, получая реакционный поток для использования на стадии (Ва), далее упоминаемый как третий реакционный поток, содержащий соединение формулы (Va).

На стадии (Ва) соединение формулы (Va) подвергают реакции с аммиаком, предпочтительно аммиачным газом.

Во втором органическом растворителе, включающем, по крайней мере, растворитель, используемый на стадии (Аа);

на которой второй органический растворитель включает, по крайней мере, один растворитель, выбранный из простого циклического эфира, такого как пиран, тетрагидрофуран, и аналогичные; простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как глим, MTBE, и аналогичные; ароматического углеводородного растворителя, такого как толуол, бензол, ксилол и аналогичные; или смеси простого циклического, диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью и ароматического углеводородного растворителя; предпочтительно, второй органический растворитель включает, по крайней мере, один растворитель, выбранный из простого циклического или диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как ТГФ, пиран, глим, MTBE, и аналогичные; более предпочтительно второй органический растворитель включает, по крайней мере, глим; еще более предпочтительно, второй органический растворитель является тем же самым, что и первый органический растворитель; еще более предпочтительно, вторым органическим растворителем является глим;

на которой аммиак предпочтительно присутствует в количестве большем, чем около 1 молярного эквивалента соединения формулы (Va); более предпочтительно, молярное отношение аммиака к соединению формулы (Va) составляет большее чем, или равное примерно 2:1; еще более предпочтительно молярное отношение аммиака к соединению формулы (Va) составляет около 5:1;

на которой температуру реакции предпочтительно поддерживают в интервале примерно от -30°С до 50°С, более предпочтительно в интервале примерно от 0°С до 30°С, еще более предпочтительно при около 20°С;

с образованием раствора соединения формулы (III) и осадка.

Предпочтительно, аммиачный газ подают в реактор при контролируемом давлении или скорости потока, более предпочтительно, при абсолютном давлении в интервале менее, чем или равном примерно 30 фунт./кв дюйм (2,109 кг/кв.см), еще более предпочтительно при давлении в интервале примерно от 15 фунт/кв.дюйм (1,055 кг/кв.см) до 20 фунт/кв.дюйм (1,406 кг/кв.см), еще более предпочтительно при давлении около 19 фунт/кв.дюйм (1,336 кг/кв.см).

Согласно одному из воплощений настоящего изобретения второй органический растворитель, используемый на стадии (Ва), выбирают из группы, состоящей из простого циклического эфира, такого как пиран, тетрагидрофуран, и аналогичные; простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как глим, MTBE, и аналогичные; ароматического углеводородного растворителя, такого как толуол, бензол, ксилол и аналогичные; или смеси простого циклического, диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью и ароматического углеводородного растворителя. Предпочтительно второй органический растворитель (используемый на стадии (Ва)) выбирают из простого циклического или диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как ТГФ, пиран, глим, МТВЕ и аналогичные; более предпочтительно второй органический растворитель (используемый на стадии (Ва)) представляет глим.

Согласно воплощению настоящего изобретения второй органический растворитель, используемый на стадии (Ва), выбирают из группы, состоящей из простого циклического эфира, простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью и ароматического углеводородного растворителя; в котором второй органический растворитель является иным, чем тетрагидрофуран или трет-бутилметиловый эфир.

Согласно одному из воплощений настоящего изобретения второй органический растворитель, используемый на стадии (Ва), включает растворитель, используемый на стадии (Аа) (т.е. первый органический растворитель).

Предпочтительно, раствор, содержащий соединение формулы (III) и осадок, фильтруют с помощью известных методов для удаления осадка.

Согласно воплощению изобретения способ получения соединения формулы (III) проводят в двух проточных реакторах с мешалкой (CSTRs). Предпочтительно, стадию (Аа) проводят так, чтобы время пребывания в первом CSTR составляло примерно 1 час. Предпочтительно стадию (Ва) проводят так, чтобы время пребывания во втором CSTR составляло примерно 3 часа. Предпочтительно, стадию (Ва) проводят так, что третий реакционный поток и аммиак вводят в CSTR выше поверхности.

Квалифицированный специалист в данной области понимает, что любой из способов настоящего изобретения может использоваться для получения рацемических смесей соединения формулы (I) или любого из стереоизомеров соединения формулы (I) путем выбора и замены соответствующих рацемических смесей или стереоизомеров реагентов.

Когда соединения согласно данному изобретению имеют, по крайней мере, один хиральный центр, они могут, соответственно, существовать в виде энантиомеров. Когда соединения обладают двумя или более хиральными центрами, они могут дополнительно существовать в виде диастереомеров. Должно быть понятно, что все такие изомеры и смеси их охватываются объемом настоящего изобретения. Кроме того, некоторые из кристаллических форм соединений могут существовать в виде полиморфов, и подразумевается, что они как таковые охватываются настоящим изобретением. В дополнение к сказанному, некоторые из соединений могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или обычными органическими растворителями, и также имеется в виду, что такие сольваты охватываются объемом данного изобретения.

Когда способы получения соединений согласно изобретению дают смесь стереоизомеров, данные изомеры могут быть разделены с помощью общепринятых приемов, таких как препаративная хроматография. Соединения могут быть получены в рацемической форме, или могут быть получены индивидуальные энантиомеры или с помощью энантиоспецифического синтеза, или путем разделения. Например, соединения могут быть разделены на их энантиомерные компоненты с помощью стандартных приемов, таких как образование диастереомерных пар путем солеобразования с оптически активными кислотами, такими как (-)-ди-п-толуоил-D-винная кислота и/или (+)-ди-п-толуоил-L-винная кислота, с последующей фракционной кристаллизацией и регенерацией свободного основания. Соединения могут также быть разделены с помощью образования диастереомерных сложных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного агента. Альтернативно, соединения могут быть разделены с использованием хиральной HPLC колонки.

Во время любого из способов получения соединений настоящего изобретения может быть необходимым и/или желательным защищать чувствительные или реакционноспособные группы в любой из молекул, которых это касается. Это может достигаться с помощью общепринятых защитных групп, таких как группы, описанные в Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; и T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Защитные группы могут быть удалены на удобной последующей стадии с использованием методов, известных в данной области техники.

Следующие примеры описывают изобретение более подробно и предназначены для иллюстрации изобретения, но никоим образом не для ограничения его.

Пример 1

Получение хлорсульфата (CS) диацетон- -D-фруктозы

Непрерывный способ

Исходный раствор DAF приготавливался с помощью отвешивания диацетон- -фруктозы (DAF) (911,0 г) в стеклянную бутыль объемом 1 галлон (3,785 л). К твердым веществам добавлялись глим (2113,5 г, 2450 мл) и пиридин (290,7 г, 297 мл) и раствор перемешивался до полного растворения DAF. При необходимости приготавливался дополнительный исходный раствор.

1-литровая колба Эрленмейера заполнялась исходным раствором DAF (936,8 г, 987,2 мл) и помещалась на весы для верхней загрузки. Для нагнетания раствора в реактор подключался поршневой насос.

В отдельную плоскодонную колбу для кипячения отвешивался сульфурилхлорид (SC) (172,2 г, 103,8 мл) и колба немедленно закупоривалась. Затем колба, содержащая SC, помещалась на весы с верхней загрузкой, и устанавливался второй поршневой насос для нагнетания SC в реактор.

Реактором был стеклянный реактор непрерывного действия с мешалкой с четырехгорлой крышкой и боковым сливным отверстием на приблизительно 1-литровом уровне. В реакторе применялась азотная подушка, использующая барботер противодавления. Содержание материала в реакторе от предыдущего эксперимента определялось, как 0,3% DAF, 99,7% CS и 0,08% другого неидентифицированного материала.

Поршневой насос для SC начинал работать при скорости подачи 2,2 г в минуту. Когда SC достигал реактора, начинал работать поршневой насос для исходного раствора DAF при скорости подачи 15,2 г в минуту.

Система охлаждения реактора устанавливалась на -15°С в попытке поддержания температуры реакции в течение хода реакции вблизи 0°С; достигалась температура в интервале от +4,0°С до +5,0°С. Перемешивание в реакторе осуществлялось при 400 об/мин.

Реактор работал непрерывно в течение семи (7) часов, при этом резервуары для подачи SC и исходного раствора DAF пополнялись по мере необходимости. Для регулирования скоростей добавления и установок насоса, подогнанных для поддержания скоростей подачи, использовался отсчет показаний весов. Время пребывания внутри реактора вычислялось примерно как один (1) час.

Приемная колба заменялась ежечасно, поток продукта фильтровался, а затем выпаривался до масла на роторном испарителе с водяной баней, поддерживаемой при температуре примерно 40°С. Каждая аликвота сконцентрированного масла переносилась в стеклянную емкость и помещалась в морозильник при -20°С для хранения.

Пробы потока продукта из реактора также ежечасно отбирались и анализировались с помощью GC, результаты представлены в Таблице 1.

Таблица 1 Содержимое потока продукта
Время	% CS	% DAF
1 ч	99,2	0,8
2 ч	99,5	0,5
3 ч	99,6	0,4
4 ч	99,7	0,3
5 ч	99,8	0,2
6 ч	99,8	0,2
7 ч	99,8	0,2

Пример 2

Непрерывный способ получения топирамата (TPM)

CS питающий раствор приготавливался с помощью реконституции масла, полученного в Примере 1, путем растворения в глиме до конечной концентрации 1 г CS - 5,8 г глима следующим образом. Масло CS (376,1 г) убиралось из морозильника (где оно хранилось между циклами способа во избежание разложения) и оставлялось подогреваться до комнатной температуры. CS смывалось в 4-литровую колбу Эрленмейера порциями глима. Глим добавлялся до желаемой пропорции, так чтобы общее добавление глима составляло 2181,33 г. Раствор хорошо смешивался и фильтровался через 934-АН стекловолоконный фильтр с использованием слабого вакуума с получением исходного раствора CS (2523,2 г).

2-литровый реактор из нержавеющей стали со сливным отверстием на примерно 1,5-литровом уровне изолировался от 20-литрового приемника продукта из нержавеющей стали. Приемник продукта откачивался до вакуума 30" Hg с использованием водяного отсасывающего устройства.

Система охлаждения реактора устанавливалась на 16,5°С, и после этого подгонялась на рабочих стадиях до конечной установки на 13°С для поддержания реакционной температуры между 17,9°С и 19,9°С во время протекания реакции. Перемешивание в реакторе осуществлялось при 700 об/мин.

Давление во всей системе реактора доводилось примерно до 2 фунт./кв. дюйм (0,141 кг/см² ) по манометру (абсолютное 17 фунт./кв. дюйм (1,195 кг/см ²)) с помощью безводного аммиака. Во время работы реактора, при контроле давления непрерывно добавлялся аммиак, поддерживая уровень системного давления между 2 фунт./кв. дюйм (0,141 кг/см ²) по манометру (абсолютное 17 фунт./кв. дюйм (1,195 кг/см ²)) и 3 фунт./кв. дюйм (0,211 кг/см² ) по манометру (абсолютное 18 фунт./кв. дюйм (1,266 кг/см ²)). Измеренное давление аммиака находилось в интервале от 1,5 фунт./кв. дюйм (0,1055 кг/см²) по манометру (абсолютное 16,2 фунт./кв. дюйм (1,139 кг/см ²)) до 2,5 фунт./кв. дюйм (0,1758 кг/см ²) по манометру (абсолютное 17,2 фунт./кв. дюйм (1,209 кг/см²)).

CS питающий раствор взвешивался до и после использования. Резервуар, содержащий CS питающий раствор, помещался на весы для верхней загрузки, и на поверхности жидкости поддерживался поток азота. CS питающий раствор непрерывно подавался в реактор с помощью поршневого насоса со скоростью примерно 7,1 г в минуту. Когда необходимо было больше CS питающего раствора, он приготавливался, как описано ранее, и резервуар пополнялся.

Реактор непрерывно работал в течение шестнадцати (16) часов, при этом стекающий поток собирался в емкость приемника продукта. Стекающий продукт контролировался по составу с помощью HPLS, включая количество продукта (топирамата), количество DAF, количество CS и количество "других" побочных продуктов, результаты представлены в Таблице 2.

Таблица 2 Содержимое потока продукта
Время	% топирамата	% CS	% DAF	% других
1 ч	94,1	4,6	1,2	0,1
2 ч	94,2	4,3	1,4	0,1
3 ч	91,5	6,2	2,1	0,2
4 ч	89,5	6,9	3,3	0,3
5 ч	89,8	7,1	3,0	0,1
6 ч	90,4	7,2	2,4	0,0
7 ч	90,9	6,8	2,2	0,1
8 ч	91,5	6,3	2,0	0,2
9 ч	91,7	6,3	1,8	0,2
10 ч	92,1	6,0	1,7	0,2
11 ч	92,1	6,1	1,6	0,2
12 ч	91,7	6,6	1,4	0,3
13 ч	90,9	7,8	1,3	0,1
14 ч	91,1	7,5	1,2	0,2
15 ч	91,6	6,8	1,1	0,5
16 ч	90,6	8,0	1,1	0,3

Через 16 часов реактор выключался, а емкость приемника продукта оставлялась под давлением аммиака приблизительно 2 фунт./кв. дюйм (0,141 кг/см² ) по манометру (абсолютное 17 фунт./кв. дюйм (1,195 кг/см ²)) примерно на 8 часов. Приемник продукта затем вентилировался для того, чтобы дать возможность улетучиться наибольшему количеству аммиака.

Суспензия продукта фильтровалась через воронку Бюхнера.

Твердые вещества суспендировались в воронке Бюхнера и тщательно промывались двумя примерно равными порциями свежего глима (общий вес 172,2 г). Отфильтрованное содержимое приемника продукта и промывные воды весили 6321,8 г, в то время как сырой осадок на фильтре промытых твердых веществ весил 194,6 г.

Профильтрованный раствор выпаривался до масла на роторном испарителе с водяной баней, поддерживаемой при температуре 40°С, давая сырой топирамат.

Анализ GC раствора в приемнике продукта спустя шестнадцать (16) часов реакционного времени показал смесь из 1,1% по площади DAF, 8,0% по площади CS, 90,6% по площади ТРМ и 0,3% по площади неизвестных веществ.

Анализ GC раствора в приемнике продукта через шестнадцать (16) часов реакционного времени и примерно 8 часов стояния показал смесь из 0,9% по площади DAF, отсутствие CS, 98,5% по площади ТРМ и 0,6% по площади неизвестных веществ.

Анализ GC содержимого приемника продукта после фильтрования показал смесь 1,7% по площади DAF, отсутствие CS, 97,9% по площади ТРМ и 0,5% по площади неизвестных веществ.

Пример 3

Непрерывный способ получения хлорсульфата (CS) диацетон- -D-фруктозы

Используемым реактором был стеклянный реактор непрерывного действия с мешалкой с четырехгорлой крышкой, боковым сливным отверстием на приблизительно 1-литровом уровне и азотной подушкой с использованием барботера противодавления. Реактор охлаждался с помощью непрямой системы охлаждения гликолем. Перед началом эксперимента материал в реакторе анализировался с помощью GC. Исходные составы реактора для завершенных прогонов суммированы в Таблице 3.

Таблица 3 Исходный состав реактора
Прогон №	1	2	3	4	5	6	7
% CS	99,0	99,6	94,6	97,9	99,6	99,4	99,6
% DAF	1,0	0,4	5,4	2,1	0,3	0,6	0,4
% других	0	0	0	0	0,1	0	0

1-литровая колба Эрленмейера наполнялась исходным раствором DAF (приготовленным, как описано в Примере 1) и помещалась на весы для верхней загрузки. Для нагнетания раствора в реактор подключался поршневой насос. В отдельную плоскодонную колбу для кипячения отвешивался сульфурилхлорид (SC). Колба, содержащая сульфурилхлорид, закупоривалась и затем помещалась на весы для верхней загрузки. Подключался второй поршневой насос для нагнетания SC в реактор.

Перемешивание начиналось примерно при 400 об/мин, а поршневой насос для SC начинал работу при желаемой скорости подачи. Когда SC достигал реактора, при желаемой скорости начинал работу поршневой насос для исходного раствора DAF. Реактор непрерывно работал в течение установленного периода часов, по мере необходимости резервуары для подачи SC и исходного раствора DAF пополнялись. Продукт реактора непрерывно переливался в приемник продукта, который по мере необходимости опорожнялся. Отсчет показаний весов использовался для контролирования скоростей добавления и установок насоса, подогнанных для поддержания скоростей подачи. Условия работы, включая расчетное время пребывания в реакторе, суммированы в Таблице 4.

Таблица 4 Условия работы реактора
Прогон №	1	2	3	4	5	6	7
Молярное отношение SO2 Cl2:DAF	1,05	0,94	0,93	1,01	1,00	1,00	0,99
Молярное отношение Пиридин:DAF	1,05	1,05	1,05	1,05	1,05	1,05	1,05
Молярное отношение Глим:DAF	2,32	2,32	2,32	2,32	4,64	4,64	4,64
Скорость насоса (г/мин) Глим:DAF	7,61	7,62	15,4	15,2	13,4	13,4	13,4
Скорость насоса (г/мин) SO 2Cl2:DAF	1,14	1,02	2,02	2,17	1,17	1,17	1,15
Температура реакции (°С)	-1	-2	2	4	0	14	30
Время пребывания (часы)	2,0	2,0	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0

Ежечасно брались пробы из реактора, и образцы анализировались на содержимое с помощью GC. Часы работы при каждом условии и полученное содержимое реактора близко к завершению непрерывной работы суммированы в Таблице 5, ниже.

Таблица 5 Время работы и содержимое реактора
Прогон №	1	2	3	4	5	6	7
Часы и время работы	5	5	5	5	4	5	3
% CS	99,3	94,1	91,5	99,5	99,5	98,8	95,9
% DAF	0,7	5,9	8,5	0,5	0,5	1,2	4,1
% других	0	0	0	0	0	0	0

Пример 4

Непрерывный способ получения топирамада (ТРМ)

Реактор непрерывного действия представлял собой 2-литровый реактор из нержавеющей стали под давлением со сливным отверстием на примерно 1,5-литровом уровне. Приемник продукта представлял собой 20-литровый напорный бак из нержавеющей стали. Реактор охлаждался с помощью непрямой системы охлаждения гликолем для поддержания температуры, близкой к заданной температуре во время протекания реакции. Перед началом эксперимента материал в реакторе от предыдущего эксперимента анализировался с помощью GC для определения содержимого. Исходные составы содержимого реактора суммированы в Таблице 6.

Таблица 6 Содержимое реактора в начале эксперимента
Прогон №	10	11	12	13	14	15	16
% ТРМ	77,5	88,2	91,9	83,0	96,6	92,2	95,0
% CS	0	0	0	0	0	0	0
% DAF	23,3	11,7	6,3	15,1	3,2	7,0	4,8
Прогон №	17	18	19	20	21	22
% ТРМ	89,1	85,4	85,7	96,0	89,8	81,7
% CS	0	0	0	0	0	0
% DAF	10,3	14,5	14,3	2,6	9,6	17,8

В начале эксперимента приемник продукта откачивался, и давление во всей системе реактора доводилось до заданного с помощью безводного аммиачного газа. За исключением Прогона №10, аммиак добавлялся над поверхностью. Резервуар, содержащий раствор CS, полученный как описано в Примере 2, помещался на весы для верхней загрузки и заполнялся слоем азота. Для непрерывного нагнетания CS раствора в реактор подключался поршневой насос. За исключением Прогонов №10 и 11, CS раствор добавлялся в реактор над поверхностью. Поршневой насос для CS раствора начинал работать при заданной скорости подачи. Для поддержания заданного давления под контролем давления непрерывно добавлялся аммиак. Продукт из реактора непрерывно стекал в приемник продукта. Когда необходимо было подавать больше раствора CS, он приготавливался, как описано в Примере 2. Условия работы, включая расчетное время пребывания в реакторе, суммированы в Таблице 7.

Таблица 7 Условия работы реактора
Прогон №	10	11	12	13	14	15	16
Массовое отношение	2,9	5,8	4,3	8,7	5,8	5,8	5,8
Глим:CS масло
%DAF в CS растворе	7,0	2,3	3,3	3,0	1,8	1,3	1,1
Скорость подачи CS раствора (г/мин)	7,4	7,0	7,4	7,3	7,1	7,2	7,7
Давление NH3 в реакторе(абсолютное фунт./кв.дюйм)	30	28	17	17	4	5	17
Скорость мешалки(об/мин)	350	300	720	715	680	686	688
Температура реактора(°С)	0	20	19	18	19	0	19
Время пребывания (часы)	3,0	3,1	3,1	3,0	3,0	3,0	2,8
Прогон №	17	18	19	20	21	22
Массовое отношение	5,8	2,9	2,9	5,8	5,8	5,8
Глим:CS масло
%DAF в CS растворе	2,1	1,5	2,0	1,0	1,0	5-6
Скорость подачи CS раствора (г/мин)	7,2	7,7	7,7	4,2	4,2	4,3
Давление NH 3 в реакторе(абсолютное фунт./кв.дюйм)	30	18	4	17	18	30
Скорость мешалки (об/мин)	703	697	732	690	720	722
Температура реактора(°С)	19	19	20	18	0	19
Время пребывания (часы)	3,0	2,9	2,9	5,1	5,2	5,0

Ежечасно из реактора брались пробы, и образцы анализировались по содержимому с помощью GC. Часы работы при каждом условии и полученное содержимое реактора близко к завершению непрерывной работы суммированы в Таблице 8.

Таблица 8 Время работы и содержимое реактора
Прогон	10	11	12	13	14	15	16
Время работы (часы)	6	7	6	9	9	5	8
% топирамата	72,9	83,0	77,9	82,2	77,0	84,9	90,6
% CS	0,1	1,9	4,0	6,0	17,3	10,0	5,3
% DAF	25,3	15,0	16,2	9,9	5,1	4,6	4,0
Прогон	17	18	19	20	21	22
Время работы (часы)	9	6	8	15	10	15
% топирамата	84,0	75,6	73,2	87,5	89,8	84,6
% CS	1,7	7,4	16,7	3,0	6,3	1,5
% DAF	14,2	15,4	9,6	8,9	3,1	13,1

Пример 5 - Влияние удаления растворителя

Стадия А: Получение хлорсульфата диацетонфруктозы с использованием стехиометрического количества SO₂ Cl₂

5000-мл трехгорлая круглодонная сферическая колба оснащалась механической мешалкой, термометром и воронкой для добавления, подсоединенной к источнику азота низкого давления для обеспечения инертной атмосферы. В колбу добавлялись DAF (825 г, 3,17 мол), глим (1915 г) и пиридин (263,5 г, 3,33 мол) и перемешивались при 25°С до завершения растворения. Колба охлаждалась в смеси соли и льда до температуры внутри примерно 0°С. На протяжении 4 часов, при поддержании реакционной температуры при 0°С, добавлялся сульфурилхлорид (427,9 г, 3,17 мол). Смесь перемешивалась дополнительно при 0°С в течение 15 минут, по истечении которых охлаждающая баня удалялась, и смесь нагревалась до комнатной температуры. Отбирались пробы содержимого и анализировались с помощью GC.

Анализ: 1,19% DAF, 98,9% CS

Смесь фильтровалась в вакууме для удаления твердых веществ гидрохлорида пиридина. CS раствор (2835 г) переносился в бутыль, плотно закупоривался и хранился при -20°С до использования на Стадии В.

Стадия В: Приготовление CS раствора для превращения в топирамат

Раствор, приготовленный на Стадии А выше (130 г) выпаривался в вакууме в 250 мл круглодонной колбе на роторном испарителе и водяной бане при 40°С, до тех пор пока не удалялось 20% растворителя.

После концентрирования содержимое колбы разбавлялось свежим глимом до первоначальных 130 г, смешивалось, подвергалось вакуумному фильтрованию и хранилось в атмосфере азота до использования на Стадии С.

Стадия С: Превращение CS раствора в топирамат

Чистый, сухой 300-мл реактор Парра с мешалкой (316SS), продувался азотом, затем откачивался и изолировался. Свежий глим (87 г) переносился в емкость, которая снова слегка откачивалась. Включалась мешалка, и давление в системе доводилось с помощью аммиака примерно до 2 фунт./кв. дюйм (0,141 кг/см²) по манометру. Использовалась водяная баня с добавлением льда по мере необходимости для поддержания содержимого при температуре около 15-20°С на протяжении реакционного периода. Раствор CS со Стадии В добавлялся с помощью насоса на протяжении примерно 1,25 часа, затем осуществлялось перемешивание дополнительно в течение 2 часов примерно при 15-20°С, под давлением аммиака 2 фунт./кв. дюйм (0,141 кг/см ²) по манометру.

Содержимое реактора подвергалось вакуумному фильтрованию для удаления NH₄ Cl, и чистый фильтрат анализировался с помощью GC.

Анализ: 9,5% DAF, 90,0% ТРМ

Пример 6 - Влияние удаления растворителя

Стадия А: Получение хлорсульфата диацетонфруктозы с использованием 5% избыточного количества SO₂Cl ₂

5000-мл трехгорлая круглодонная сферическая колба оснащалась механической мешалкой, термометром и воронкой для добавления, подсоединенной к источнику азота низкого давления для обеспечения инертной атмосферы. В колбу добавлялись DAF (825 г, 3,17 мол), глим (1915 г) и пиридин (263,5 г, 3,33 мол) и перемешивались при 25°С до завершения растворения. Колба охлаждалась в смеси соли и льда до температуры внутри примерно 0°С. На протяжении 4 часов, при поддержании реакционной температуры при 0°С добавлялся сульфурилхлорид (449,5 г, 3,33 мол). Смесь перемешивалась при 0°С дополнительно в течение 15 минут, по истечении которых баня удалялась, и смесь нагревалась до комнатной температуры. Брались пробы содержимого и анализировались с помощью GC.

Анализ: 0,23% DAF, 99,72% CS

Смесь подвергалась вакуумному фильтрованию для удаления твердого гидрохлорида пиридина. CS раствор (2859 г) переносился в бутыль, плотно закупоривался и хранился при -20°С до использования на Стадии В.

Стадия В: Получение CS раствора для превращения в топирамат

Порция раствора, приготовленного на Стадии А выше, (130 г) выпаривалась в вакууме в 250 мл круглодонной колбе на роторном испарителе и водяной бане при 40°С, до тех пор пока не удалялось 70% растворителя.

После концентрирования, содержимое колбы разбавлялось свежим глимом до первоначальных 130 г, смешивалось, подвергалось вакуумному фильтрованию и хранилось в атмосфере азота до использования на Стадии С.

Стадия С: Превращение CS раствора в топирамат

Чистый, сухой 300-мл реактор Парра с мешалкой (316SS) продувался азотом, затем откачивался и изолировался. Свежий глим (87 г) переносился в емкость, которая снова слегка откачивалась. Включалась мешалка и давление в системе, с помощью аммиака доводилось примерно до 2 фунт./кв. дюйм (0,141 кг/см²) по манометру. Использовалась водяная баня с добавлением льда по мере необходимости для поддержания содержимого при температуре около 15-20°С на протяжении реакционного периода. Раствор CS со Стадии В добавлялся с помощью насоса на протяжении примерно 1,25 часа, затем перемешивание осуществлялось дополнительно в течение 2 часов при 15-20°С, под давлением аммиака 2 фунт./кв. дюйм (0,141 кг/см ²).

Содержимое реактора подвергалось вакуумному фильтрованию для удаления NH₄Cl, и чистый фильтрат анализировался с помощью GC.

Анализ: 8,1% DAF, 90,0% ТРМ

Хотя предшествующее описание раскрывает принципы настоящего изобретения, а примеры представлены для цели иллюстрирования, понятно, что практическое осуществление изобретения охватывает все обычные разновидности, приспособления и/или модификации, которые входят в объем следующих пунктов формулы изобретения и их эквивалентов.