азаспиросоединения для лечения болей

Формула изобретения

1. Азаспиросоединение общей формулы I

,

в которой X¹ и X ² совместно представляют собой =S,

R ¹ означает водород, R² означает водород,

R³ означает водород, либо группу -R ⁸Q²,

Z означает 5-8-членное моноциклическое насыщенное кольцо, связанное через общий С-атом с первым азагетероциклическим кольцом,

R ⁸ означает С_1-5алкилкарбонил,

Q² означает водород,

или его фармацевтически приемлемые соли, в качестве анальгетического средства.

2. Азаспиросоединение по п.1, где R³ означает водород, C_1-5алкилкарбонил.

3. Азаспиросоединение по п.1, где Z означает 5-, 6- или 7-членное кольцо.

4. Азаспиросоединение по п.1, где Z означает циклопентан, циклогексан или циклогептан.

5. Азаспиросоединение по любому из пп.1-5, где R означает водород или метилкарбонил.

6. Азаспиросоединение по п.1, выбранное из группы, включающей

2-азаспиро[4.5]декан-3-тион,

2-азаспиро[4.4]нонан-3-тион,

2-азаспиро[4.6]ундекан-3-тион.

7. Азаспиросоединение, выбранное из группы, включающей

2-азаспиро[4.5]декан-3-тион,

2-азаспиро[4.4]нонан-3-тион,

2-азаспиро[4.6]ундекан-3-тион,

N-(2-азаспиро[4.5]декан)-3-оксим и

N-(2-азаспиро[4.6]ундекан)-3-оксим.

8. Фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью, содержащая азаспиросоединение по любому из пп.1-7 и по меньшей мере одно вспомогательное фармацевтическое вещество.

9. Фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью, содержащая азаспиросоединение по п.5 и по меньшей мере одно вспомогательное фармацевтическое вещество.

10. Применение азаспиросоединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемых солей для получения анальгетического средства.

11. Применение по п.10, где R⁶ означает водород или C _1-5алкилкарбонил.

12. Применение по п.10, где Z ² означает 5-, 6- или 7-членное кольцо.

13. Применение по п.10, где Z² представляет собой циклопентан, циклогексан или циклогептан.

14. Применение по любому из пп.10-13, где R⁶ представляет собой водород или метилкарбонил.

15. Применение по п.10, где азаспиросоединение выбрано из группы, включающей

2-азаспиро[4.5]декан-3-тион,

2-азаспиро[4.4]нонан-3-тион и

2-азаспиро[4.6]ундекан-3-тион.

16. Применение по любому из пп.10-15, где анальгетическое средство пригодно для лечения хронической боли.

17. Применение по п.16, где хроническая боль представляет собой хронически воспалительную и/или невропатическую боль.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к азаспиросоединениям и к их применению в качестве лекарственных средств для лечения болей.

Невропатические боли представляют собой трудно поддающуюся лечению форму хронических болей, обусловленных повреждениями либо заболеваниями периферической и/или центральной нервной системы и весьма слабо реагирующих на традиционные анальгетики.

Поскольку в патофизиологии эпилепсии и невропатической боли наблюдается определенное сходство, в последнее время для лечения невропатической боли все более широкое применение находят противосудорожные действующие вещества. Подтверждением подобного подхода может служить пример габапентина, допущенного уже в течение длительного времени в качестве антиэпилептического средства, а в последнее время приобретающего постоянно возрастающее значение и для лечения невропатической боли (Tremont-Lukats, Drugs 60, 2000, с.1029; Block, Nervenarzt 72, 2001, с.69).

Хотя механизм действия габапентина полностью еще не выявлен, он благодаря своему активному влиянию на глутаминэргенный/ГАМКэргенный перенос и на кальциевые каналы обладает широким спектром действия, начиная с лечения эпилепсии, невропатических и иных болей, таких, например, как мигрень (Block, Nervenarzt 72, 2001, с.69), или миалгия и боль костной системы (ЕР 1047414) и заканчивая лечением дипрессий (ЕР 552240), нейродегенеративных заболеваний (ЕР 446570), состояний страха и паники (ЕР 804182) или различных типов мании (ЕР 825857).

Недостаток габапентина заключается в образовании токсичного лактама габапентина (2-азаспиро[4.5]декан-3-она) при хранении и связанной с этим трудности в получении стабильных композиций на основе габапентина.

В заявке WO 99/25683 предлагается целый ряд замещенных в положении 4 пирролидиноновых соединений, в том числе и азаспиросоединений, таких как пактам габапентина, предназначенных для лечения заболеваний, сопровождающихся повышением уровня глутамата, таких, например, как эпилепсия, болезнь Альцгеймера, амиотрофический боковой склероз или болезнь Паркинсона. На модели in vitro иллюстрируется эффективность лактама габапентина при ишемии и снижение уровня глутамата. На модели крысы показано нейрозащитное действие лактама габапентина. Однако вследствие токсичности лактама габапентина данный подход к лечению человека неприемлем. Кроме того, следует указать также, что в вышеназванной заявке WO 99/25683 отсутствует какая-либо информация о возможности применения предлагаемых пирролидонов для лечения невропатической боли.

В DE 2557220 описываются N-замещенные производные лактама габопентина, предназначенные для лечения эпилепсии и церебральных нарушений. О применении же этих производных для лечения болей в данной публикации ничего не говорится.

Азаспиросоединения с арильными заместителями, предназначенные для лечения болей, описаны в ЕР 337547, ЕР 687268, ЕР 880528, ЕР 894497, ЕР 906315, ЕР 912579, ЕР 929554, ЕР 977758 и ЕР 989987. Однако в указанных публикациях ничего не говорится о том, что и дезарильные азаспиросоединения обладают анальгетическим потенциалом.

В ЕР А 116347 предлагаются аминозамещенные 1-азаспиро[4.5]деканы и -ундеканы для лечения болей. Однако в этой публикации отсутствует какая-либо информация о 2-азаспиросоединениях.

В ЕР 310321 описываются 2-азаспиросоединения, азаатом в которых замещен азотсодержащей боковой цепью. Указанные соединения представлены в этой публикации в качестве иммуномодуляторов, однако ничего не говорится об их анальгетическом действии.

Как показала клиническая практика, лишь некоторые действующие вещества проявляют эффективность и оказываются пригодными для лечения хронических или невропатических болей, а это означает, что по-прежнему существует настоятельная потребность в инновативных лекарственных средствах для применения при подобных показаниях.

Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача - предложить альтернативные лекарственные средства для лечения боли, прежде всего для лечения хронической, хронически воспалительной и/или невропатической боли.

Согласно изобретению неожиданно было установлено, что азаспиросоединения общей формулы I, являющиеся производными лактама габапентина, обладают более сильным анальгетическим действием по сравнению с габапентином и лактамом габапентина и проявляют одновременно меньшую токсичность по сравнению с лактамом габапентина.

Предлагаемые в изобретении азаспиросоединения, пригодные для применения в терапии, имеют следующую формулу I

,

в которой

X¹ и Х ² либо оба обозначают водород, либо совместно представляют собой тиоксо- или оксимогруппу,

R¹ представляет собой водород, a R² выбран из группы, включающей водород, гидроксигруппу, формил, карбоксигруппу, галоген, меркаптогруппу, сульфонил, аминогруппу, амидогруппу и группу -R⁷Q¹, или R¹ и R² совместно образуют оксо- либо тиоксогруппу,

R³ представляет собой водород, гидроксигруппу, аминогруппу либо группу -R⁸Q²,

Z представляет собой соединенное через общий С-атом с первым, гетероциклическим кольцом насыщенное либо ненасыщенное кольцо, которое, включая азаспироатом, является 4-10-членным, наряду с атомами углерода может содержать один или два образующих кольцо гетероатома, выбранных из О либо S, и не замещено либо замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей гидроксигруппу, формил, карбоксигруппу, галоген, меркаптогруппу, сульфонил, аминогруппу, амидогруппу и группу -R ⁹Q³,

R⁷ и R⁹ независимо друг от друга представляют собой С_1-5алкил, С_3-6 циклоалкил, С_2-5алкенил, С _2-5алкинил, С_1-5алкоксигруппу, С _1-5алкилкарбонил, С_1-5алкоксикарбонил, С_1-5алкилтиогруппу, С_1-5 алкиламиногруппу, С_1-5алкилсульфинил, С _1-5алкилсульфонил, С_1-5алкиламино-С _1-5алкил, С_1-5алкилтио-С _1-5алкил или С_1-5алкокси-С _1-5алкил,

R⁸ выбран из группы, включающей С_1-5алкил, С _3-6циклоалкил, С_1-5алкоксигруппу, C_1-5алкилкарбонил, С_1-5 алкоксикарбонил, С_1-5алкилтиогруппу, С _1-5алкиламиногруппу, С_1-5алкилсульфинил, С_1-5алкилсульфонил, С_1-5 алкилтио-С_1-5алкил и С_1-5 алкокси-С_1-5алкил,

Q ¹ и Q³ независимо друг от друга представляют собой водород, гидроксигруппу, формил, карбоксигруппу, галоген, меркаптогруппу, сульфонил, аминогруппу или амидогруппу,

Q² выбран из группы, включающей водород, гидроксигруппу, формил, карбоксигруппу, галоген, меркаптогруппу, сульфонил и амидогруппу.

Азаспиросоединения могут быть представлены в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемых солей, и обе эти формы являются объектом настоящего изобретения.

Далее азаспиросоединения в зависимости от заместителей могут быть представлены в различных таутомерных формах, которые при необходимости можно стабилизировать за счет образования солей. Эти таутомерные формы, равно как и их соли, также являются объектом настоящего изобретения.

В качестве фармацевтически приемлемых солей могут рассматриваться все биосовместимые соли, которые практически полностью сохраняют фармакологические свойства действующих веществ и не вызывают никаких токсических эффектов. В качестве подобных солей можно назвать прежде всего кислотно-аддитивные соли неорганических или органических кислот, например гидрохлорид, гидробромид, и таких кислот, как уксусная кислота, лимонная кислота, винная кислота, щавелевая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, янтарная кислота или метансульфоновая кислота.

Кроме того, для специалиста очевидно, что в зависимости от заместителей азаспиросоединения могут существовать в оптически неактивной или активной форме. Поэтому чистые энантиомеры, равно как и рацематы или оптически неактивные соединения, также являются объектом настоящего изобретения.

Приведенные выше понятия в контексте настоящего описания трактуются следующим образом.

Под понятием "С_1-5алкил" подразумевается радикал насыщенной, алифатической углеводородной группы с 1-5 С-атомами, которая может быть разветвленной или неразветвленной. Примерами С_1-5алкилов является метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 1-этилпропил или 1,2-диметилпропил.

Под понятиями "С _2-5алкенил", соответственно "С _2-5алкинил" подразумеваются радикалы с 2-5 С-атомами, отличающиеся от указанных выше алкилов тем, что они содержат по меньшей мере одну двойную, соответственно одну тройную связь.

Под понятием "С_3-6циклоалкил" подразумевается радикал из группы, включающей циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Под понятием "углеводородное кольцо" подразумевается замещенное или незамещенное кольцо, образующими которое атомами являются исключительно атомы углерода и которое тем самым не содержит образующих кольцо гетероатомов.

Под понятием "С_1-5алкоксигруппа" подразумевается радикал -О-С_1-5алкил.

Под понятием "С_1-5алкилтиогруппа" подразумевается радикал -S-С_1-5алкил.

Под понятием "С_1-5алкиламиногруппа" подразумевается радикал -NH-С_1-5алкил.

Под понятием "С_1-5алкилсульфинил" подразумевается радикал -S(O)-С_1-5алкил.

Под понятием "С_1-5алкилсульфонил" подразумевается радикал -S(O₂)-С _1-5алкил.

Под понятием "С_1-5 алкилкарбонил" подразумевается радикал -С(O)-С _1-5алкил.

Под понятием "С_1-5 алкоксикарбонил" подразумевается радикал -С(O)-O-С _1-5алкил.

Под понятием "С_1-5 алкиламино-С_1-5алкил" подразумевается группа С_1-5алкил-NH-С_1-5 алкил.

Под понятием "С_1-5алкилтио-С _1-5алкил" подразумевается группа С _1-5алкил-S-С_1-5алкил.

Под понятием "С_1-5алкокси-С_1-5 алкил" подразумевается группа С_1-5 алкил-O-С_1-5алкил.

Под понятием "галоген" подразумевается радикал из группы, включающей F, Cl, Br и I.

Под понятием "тиоксогруппа" подразумевается группа =S.

Предпочтительным объектом изобретения являются предназначенные для медицинского применения соединения общей формулы I, в которых кольцо Z, включая азаспироатом, представляет собой 5-8-членное кольцо и особенно предпочтительно 5-, 6- или 7-членное кольцо.

Еще одним предпочтительным объектом изобретения является соединение общей формулы I, в котором кольцо Z представляет собой углеводородное кольцо. В другом варианте осуществления изобретения кольцо Z содержит в качестве одного из образующих его атомов атом кислорода либо атом серы.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления изобретения кольцо Z представляет собой незамещенное кольцо, особенно предпочтительно незамещенное углеводородное кольцо, которое, включая азаспироатом, содержит 5, 6 или 7 образующих кольцо С-атомов.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления изобретения кольцо Z представляет собой 5-, 6- или 7-членное углеводородное кольцо, которое замещено остатком, предпочтительно выбранным из группы, включающей гидроксигруппу, формил, карбоксигруппу, галоген, меркаптогруппу, сульфонил, аминогруппу, амидогруппу и группу R⁹Q ³, где R⁹ предпочтительно представляет собой С_1-5алкил, а Q³ предпочтительно выбран из группы, включающей водород, гидроксигруппу, галоген, амин или сульфонат.

Согласно еще одному предпочтительному варианту осуществления изобретения кольцо Z является насыщенным и представляет собой предпочтительно насыщенное углеводородное кольцо, особенно предпочтительно незамещенное.

Согласно наиболее предпочтительному варианту осуществления изобретения кольцо Z, включая спироатом, представляет собой циклопентан, циклогексан или циклогептан.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления изобретения каждый из заместителей R ¹ и R² в соединениях формулы I представляет собой водород или оба вместе образуют оксо- либо тиоксогруппу.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления изобретения заместитель R³ представляет собой С_1-5алкилкарбонил, например метилкарбонил, или водород.

Согласно одному из особенно предпочтительных вариантов осуществления изобретения каждый из заместителей R ¹ и R² представляет собой водород, а R³ представляет собой водород или метилкарбонил.

Согласно другому предпочтительному варианту изобретение относится к азаспиросоединениям общей формулы I, в которой

X ¹ и Х² либо оба обозначают водород, либо совместно представляют собой тиоксо- или оксимогруппу,

R¹ представляет собой водород, a R ² выбран из группы, включающей водород, гидроксигруппу, формил, карбоксигруппу, галоген, меркаптогруппу, сульфонил, аминогруппу, амидогруппу и группу -R⁷Q ¹, или R¹ и R² совместно образуют оксо- либо тиоксогруппу, особенно предпочтительно каждый из R¹ и R² представляет собой водород,

R³ представляет собой водород или метилкарбонил,

Z представляет собой соединенное через общий С-атом с первым, гетероциклическим кольцом насыщенное либо ненасыщенное углеводородное кольцо, которое, включая азаспироатом, является 5-7-членным, не содержит образующих кольцо гетероатомов и не замещено либо замещено одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей гидроксигруппу, формил, карбоксигруппу, галоген, меркаптогруппу, сульфонил, аминогруппу, амидогруппу и группу -R⁹Q³, особенно предпочтительно кольцо Z является насыщенным,

R ⁷ и R⁹ независимо друг от друга представляют собой С_1-5алкил, С_3-6 циклоалкил, С_2-5алкенил, С _2-5алкинил, С_1-5алкоксигруппу, С _1-5алкилкарбонил, С_1-5алкоксикарбонил, С_1-5алкилтиогруппу, С_1-5 алкиламиногруппу, С_1-5алкилсульфинил, С _1-5алкилсульфонил, С_1-5алкиламино-С _1-5алкил, С_1-5алкилтио-С _1-5алкил или С_1-5алкокси-С _1-5алкил,

Q¹ и Q ³ независимо друг от друга представляют собой водород, гидроксигруппу, формил, карбоксигруппу, галоген, меркаптогруппу, сульфонил, аминогруппу или амидогруппу,

при этом такие азаспиросоединения могут быть представлены в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемых солей.

К наиболее предпочтительным предназначенным для применения в качестве лекарственных средств относятся следующие азаспиросоединения формулы I:

2-азаспиро[4.5]декан,

2-азаспиро[4.5]декан-3-тион,

2-азаспиро[4.4]нонан-3-тион,

2-азаспиро[4.6]ундекан-3-тион,

N-(2-азаспиро[4.5]декан)-3-оксим,

N-(2-азаспиро[4.6]ундекан)-3-оксим,

1-(2-азаспиро[4.5]дец-2-ил)этанон.

Еще одним объектом изобретения являются фармацевтические композиции, в состав которых входят одно из описанных выше азаспиросоединений, а также по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

Для специалиста в данной области очевидно, что в зависимости от предусматриваемой методики введения на основе фармацевтической композиции можно изготавливать различные лекарственные формы в зависимости от того, предназначена ли она, например, для внутривенного, внутримышечного, внутрикожного, подкожного, перорального, буккального, сублингвального, назального, чрескожного, ингаляционного, ректального или интраперитонеального применения. Соответствующие композиции, равно как и пригодные для них фармацевтические носители и вспомогательные вещества, такие как наполнители, разрыхлители, связующие, скользящие вещества, стабилизаторы, ароматизаторы, антиоксиданты, консерванты, диспергаторы, соответственно растворители, буферы, электролиты, хорошо известны специалисту в области фармацевтики и описаны, например, в общепринятых публикациях таких авторов, как Sucker, Fuchs и Speiser ("Pharmazeutische Technologie", изд-во Georg Thieme Verlag, Stuttgart).

Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления изобретения фармацевтические композиции, содержащие предлагаемые в изобретении соединения, предназначаются для перорального введения и в соответствии с этим могут быть представлены в виде капсул, таблеток, порошков, гранул, драже или в жидкой форме.

В качестве альтернативных фармацевтических композиций можно назвать, например, растворы для инфузии или для инъекции, масла, суппозитории, аэрозоли, спреи, микрокапсулы или микрочастицы.

Если требуется быстрое наступление действия, например при острой боли, соответственно при остром приступе хронической или невропатической боли, то композицию можно использовать для получения лекарственной формы с ее незамедлительным высвобождением. Соответствующие пероральные композиции описаны, например, в ЕР 159237 и ЕР 1126821. Если же предусматривается постепенное высвобождение действующего вещества, то целесообразна композиция для лекарственной ретард-формы. Соответствующие пероральные композиции подобного типа также известны из уровня техники.

Фармацевтические композиции включают предпочтительно одно соединение общей формулы I

где R¹, R² , R³, Х¹, Х ² и Z имеют указанные выше значения.

Одним из предпочтительных объектов изобретения являются фармацевтические композиции, включающие азаспиросоединения общей формулы I, в которой кольцо Z азаспиросоединения представляет собой незамещенное кольцо и/или насыщенное углеводородного кольцо, которое, включая азаспироатом, содержит 5, 6 или 7 образующих его С-атомов.

Согласно одному из наиболее предпочтительных вариантов осуществления изобретения в состав фармацевтической композиции входит азаспиросоединение общей формулы I, в которой кольцо Z, включая спироатом, представляет собой насыщенное, незамещенное углеводородное кольцо, прежде всего представляет собой циклопентан, циклогексан или циклогептан.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления изобретения в состав фармацевтической композиции входит азаспиросоединение общей формулы I, где каждый из заместителей R¹ и R² представляет собой водород или оба вместе образуют оксо- либо тиоксогруппу.

Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления изобретения каждый из заместителей R ¹ и R² представляет собой водород, а R³ представляет собой водород или метилкарбонильную группу.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления изобретения Х¹ и Х² совместно образуют тиоксо- или оксимогруппу, каждый из R ¹ и R² представляет собой водород, R³ представляет собой водород или метилкарбонил, a Z представляет собой насыщенное углеводородное кольцо, которое особенно предпочтительно является незамещенным и предпочтительно содержит 5-8 образующих его атомов.

К наиболее предпочтительным относятся фармацевтические композиции, в состав которых входят азаспиросоединения формулы I, выбранные из группы, включающей

2-азаспиро[4.5]декан-3-тион,

2-азаспиро[4.4]нонан-3-тион,

2-азаспиро[4.6]ундекан-3-тион,

2-азаспиро[4.5]декан,

N-(2-азаспиро[4.5]декан)-3-оксим,

N-(2-азаспиро[4.6]ундекан)-3-оксим,

1-(2-азаспиро[4.5]дец-2-ил)этанон,

и их фармацевтически приемлемые соли, а также фармацевтически приемлемый носитель или фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

Еще одним объектом изобретения являются товарные упаковки, содержащие по меньшей мере одну из описанных выше фармацевтических композиций, а также инструкцию по применению. В такой товарной упаковке могут содержаться также и другие лекарственные средства. Например, в ней могут содержаться дополнительно еще один анальгетик, седативное средство, производное эроготамина, противорвотное средство, противовоспалительное средство или антидепрессант.

Неожиданным образом предлагаемые в изобретении соединения при сравнительном фармакологическом тестировании проявили высокую эффективность в опыте с использованием формалина, в опыте in vivo с целью предварительного выявления потенциальной эффективности того или иного вещества при лечении хронической, соответственно хронически воспалительной и/или невропатической боли (Tjolsen and Herle, Handbook Exp.Pharmacol, под ред. Dickensen & Besson, изд-во Springer Verlag, 1997, том 130, с.6).

На прилагаемом к описанию чертеже в графическом виде и в таблице в численном виде представлены данные о соответствующей поведенческой реакции подопытных животных (опыты проводились на мышах в группах по 10 особей в каждой) по истечении 20-45 мин после интерперитонеального введения некоторых соединений. При этом в каждом случае в качестве максимальной дозировки выбирали такую концентрацию азаспиросоединений, чтобы она примерно на два порядка была ниже токсичной дозы, которую предварительно определяли тестированием по Ирвайну (Irwin, Psychopharmacologia 13, 1968, с.222).

Используемые на чертеже сокращения означают следующее: SPM 6868 обозначает 2-азаспиро[4.6]ундекан-3-тион, SPM 0013 обозначает 2-азаспиро[4.5]декан-3-тион, SPM 0019 обозначает 2-азаспиро[4.5]декан. ГБП обозначает габапентин, ГБП-Л обозначает пактам габапентина. В надписях к чертежу в скобках после названия каждого из используемых веществ указана его дозировка в мг/кг веса тела.

Как видно на чертеже, предлагаемые в изобретении соединения в опыте с использованием формалина неожиданным образом превосходят по своей статистически значимой эффективности габапентин и пактам габапентина, которые применяли в целях сравнения.

Кроме того, как следует из таблицы, оба соединения N-(2-азаспиро[4.5]декан)-3-оксим (SPM 6850) и N-(2-азаспиро[4.6]ундекан)-3-оксим (SPM 6873) в описанном выше опыте с использованием формалина позволили через 30-45 мин снизить интенсивность боли в среднем на 44%, соответственно на 36,5%.

Таблица
Соединение	Дозировка (мг/кг)	Среднее отклонение от снижения интенсивности боли по сравнению с контролем (в %) (через х мин после введения формалина)
SPM 6868		20-25 мин	30-35 мин	40-45 мин
1-я серия опытов	64	-89	-67	-83
(n=0)	32	-83	0	-24
	16	-62	-29	-49
2-я серия опытов	64	-100	-98	-93
(n=10)	16	-42	-30	-31
	4	-53	-7	-16

Продолжение таблицы

Соединение	Дозировка (мг/кг)	Среднее отклонение от снижения интенсивности боли по сравнению с контролем (в %) (через х мин после введения формалина)
		20-25 мин	30-35 мин	40-45 мин
SPM 0013 (n=10)	32	-99	-32	-4
SPM 0019 (n=10)	32	-67	-21	-26
SPM 6850 (n=10)	32	(+)	-50	-38
SPM 6873 (n=10)	16	(+)	-35	-38
ГБП-Л
1-я серия опытов	32	-64	-15	-46
(n=10)	16	-74	-40	-41
	8	-58	-18	-15
2-я серия опытов	32	(+)	-10	Н.О.
(n=10)	16	(+)	(+)	Н.О.
	8	(+)	(+)	Н.О.
Морфий*	8	-87	-95	-88

Примечание:

(+): усиление болевой реакции,

* среднее значение по 9 сериям опытов,

н.о. означает "не определяли".

В заключение следует отметить и тот факт, что побочные действия, вызываемые предлагаемыми в изобретении соединениями при их применении в дозах, превышающих допустимые пределы (необходимость успокоения седативными средствами, тремор, гипотермия), оказались далеко не столь серьезными по сравнению с таковыми при использовании лактама габапентина, заканчивавшимися во многих случаях смертельным исходом.

Таким образом, пригодные согласно изобретению для терапии азаспиросоединения могут применяться прежде всего для лечения болей, в первую очередь для лечения хронических, хронически воспалительных и/или невропатических болей.

Еще одним объектом изобретения в соответствии с этим является применение азаспиросоединений общей формулы II

в которой

X³ и X ⁴ либо оба обозначают водород, либо совместно представляют собой тиоксо- или оксимогруппу,

R⁴ представляет собой водород, a R⁵ выбран из группы, включающей гидроксигруппу, формил, карбоксигруппу, галоген, меркаптогруппу, сульфонил, аминогруппу, амидогруппу и группу -R¹⁰Q⁴, или R⁴ и R⁵ совместно образуют оксо- либо тиоксогруппу,

R⁶ представляет собой водород, гидроксигруппу, аминогруппу либо группу -R¹¹Q⁵,

Z² представляет собой соединенное через общий С-атом с первым, гетероциклическим кольцом насыщенное либо ненасыщенное кольцо, которое, включая азаспироатом, является 4-10-членным, наряду с атомами углерода может содержать один или два образующих кольцо гетероатома, выбранных из N, О либо S, и не замещено либо замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей водород, гидроксигруппу, формил, карбоксигруппу, галоген, меркаптогруппу, сульфонил, аминогруппу, амидогруппу и группу -R¹²Q ⁶,

R¹⁰, R¹¹ и R¹² независимо друг от друга представляют собой С_1-5алкил, С_3-6 циклоалкил, С_2-5алкенил, С _2-5алкинил, С_1-5алкоксигруппу, С _1-5алкилкарбонил, С_1-5алкоксикарбонил, С_1-5алкилтиогруппу, С_1-5 алкиламиногруппу, С_1-5алкилсульфинил, С _1-5алкилсульфонил, С_1-5алкиламино-С _1-5алкил, С_1-5алкилтио-С _1-5алкил или С_1-5алкокси-С _1-5алкил,

Q⁴, Q ⁵ и Q⁶ независимо друг от друга представляют собой водород, гидроксигруппу, формил, карбоксигруппу, галоген, меркаптогруппу, сульфонил, аминогруппу или амидогруппу,

а также их возможных таутомеров и/или фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения болей, прежде всего хронических, хронически воспалительных и/или невропатических болей.

Лекарственные средства, содержащие предлагаемые в изобретении азаспиросоединения, могут применяться в принципе для лечения различных форм боли, таких как мигрень, боли костной ткани и мышечные боли и т.д., однако наиболее пригодны указанные лекарственные средства для лечения хронических, хронически воспалительных и/или невропатических болей.

Невропатическая боль представляет собой комплексное заболевание, которое во многих случаях может проявляться как следствие повреждений, инфекций, нарушений метаболизма и дегенеративных заболеваний центральной нервной системы. В качестве примеров невропатических болевых синдромов можно назвать среди прочих фантомную боль, постгерпетические формы невралгии после опоясывающего лишая, болезненные формы диабетической невропатии, комплексные региональные болевые синдромы, различные типы онкологических заболеваний, невропатические боли, связанные с множественным склерозом или с повреждениями больших нервных путей, спинного мозга или ствола мозга.

Одним из предпочтительных объектов изобретения является применение соединения общей формулы II, в которой кольцо Z², включая азаспироатом, представляет собой 5-8-членное и особенно предпочтительно 5-, 6- или 7-членное кольцо, для получения соответствующего анальгетического (обезболивающего) средства.

Согласно еще одному предпочтительному варианту осуществления изобретения для получения анальгетического средства используют соединение общей формулы II, в которой кольцо Z² представляет собой углеводородное кольцо. Согласно другому варианту осуществления изобретения кольцо Z² включает образующий кольцо атом кислорода или серы.

Согласно еще одному предпочтительному варианту осуществления изобретения для получения анальгетика используют азаспиросоединение формулы II, в которой Z ² представляет собой незамещенное кольцо, особенно предпочтительно незамещенное углеводородное кольцо, которое, включая азаспироатом, содержит 5, 6 или 7 образующих его С-атомов.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления изобретения кольцо Z ² представляет собой 5-, 6- или 7-членное углеводородное кольцо, которое замещено остатком, выбранным из группы, включающей гидроксигруппу, формил, карбоксил, галоген, меркаптогруппу, сульфонил, аминогруппу, амидогруппу и группу -R¹²Q ⁶, где R¹² предпочтительно представляет собой С_1-5алкил, а Q₆ предпочтительно выбран из группы, включающей водород, гидроксигруппу, галоген, аминогруппу и сульфонил.

Согласно еще одному из предпочтительных вариантов осуществления изобретения кольцо Z ² в используемом анальгетике азаспиросоединении является насыщенным и представляет собой предпочтительно насыщенное углеводородное кольцо, особенно предпочтительно незамещенное.

Согласно одному из наиболее предпочтительных вариантов осуществления изобретения кольцо Z² анальгетического действующего вещества формулы II, включая спироатом, представляет собой циклопентан, циклогексан или циклогептан.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления изобретения для получения анальгетического средства используют азаспиросоединение общей формулы II, в которой каждый из заместителей R⁴ и R ⁵ представляет собой водород или оба вместе образуют оксо- либо тиоксогруппу.

Согласно другому варианту осуществления изобретения заместитель R⁶ представляет собой метилкарбонил или водород.

Согласно одному из особенно предпочтительных вариантов осуществления изобретения каждый из заместителей R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой водород.

Согласно еще одному предпочтительному варианту осуществления изобретения для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения болей, прежде всего хронических, хронически воспалительных и/или невропатических болей, используют азаспиросоединение общей формулы II, в которой

Х³ и Х ⁴ либо оба обозначают водород, либо совместно представляют собой тиоксо- или оксимогруппу,

R⁴ представляет собой водород, а R⁵ выбран из группы, включающей гидроксигруппу, формил, карбоксигруппу, галоген, меркаптогруппу, сульфонил, аминогруппу, амидогруппу и группу -R¹⁰Q⁴, или R⁴ и R⁵ совместно образуют оксо- либо тиоксогруппу, причем особенно предпочтительно R⁴ и R⁵ оба представляют собой водород,

R⁶ представляет собой водород или метилкарбонил, особенно предпочтительно водород,

Z² представляет собой соединенное через общий С-атом с первым, гетероциклическим кольцом насыщенное либо ненасыщенное углеводородное кольцо, которое, включая азаспироатом, является 5-7-членным, не содержит образующих кольцо гетероатомов и не замещено либо замещено одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей водород, гидроксигруппу, формил, карбоксигруппу, галоген, меркаптогруппу, сульфонил, аминогруппу, амидогруппу и группу -R¹²Q⁶, при этом особенно предпочтительно Z² представляет собой насыщенное углеводородное кольцо,

R ¹⁰ и R¹² независимо друг от друга представляют собой С_1-5алкил, С _3-6циклоалкил, С_2-5алкенил, С _2-5алкинил, С_1-5алкоксигруппу, С _1-5алкилкарбонил, С_1-5алкоксикарбонил, С_1-5алкилтиогруппу, С_1-5 алкиламиногруппу, С_1-5алкилсульфинил, С _1-5алкилсульфонил, С_1-5алкиламино-С _1-5алкил, С_1-5алкилтио-С _1-5алкил или С_1-5алкокси-С _1-5алкил,

Q⁴ и Q ⁶ независимо друг от друга представляют собой водород, гидроксигруппу, формил, карбоксигруппу, галоген, меркаптогруппу, сульфонил, аминогруппу или амидогруппу, и при этом азаспиросоединение при определенных условиях может быть представлено в виде свободного основания или фармацевтически приемлемой соли.

Для получения анальгетического средства особенно предпочтительно использовать такие азаспиросоединения, которые в формалиновом опыте (т.е. опыте с применением формалина), описанном в примере 8, по меньшей мере по истечении одного промежутка времени, предпочтительно по меньшей мере по истечении двух промежутков времени (через 20-25 мин, 30-35 мин, 40-45 мин после введения формалина) обеспечивают среднее отклонение от интенсивности боли, составляющее по меньшей мере - 40%, предпочтительно по меньшей мере - 50 или - 60%.

Под понятием "среднее отклонение интенсивности боли" в контексте настоящего описания имеется в виду относительное отклонение, которое определяют при сравнении усредненной продолжительности болевой реакции у 10 получавших действующие вещества животных в ходе одной серии опытов, как это описано в примере 8 осуществления изобретения, по истечении определенного промежутка времени (через 20-25 мин, 30-35 мин или 40-45 мин после инъекции формалина) с усредненной продолжительностью болевой реакции у 10 контрольных животных, которым вводили только растворитель. Процентные показатели снижения интенсивности боли указаны при этом со знаком минус.

Для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения болей, прежде всего хронических, хронически воспалительных и/или невропатических болей, наиболее предпочтительно использовать азаспиросоединения формулы II, выбранные из группы, включающей

2-азаспиро[4.5]декан-3-тион,

2-азаспиро[4.4]нонан-3-тион,

2-азаспиро[4.6]ундекан-3-тион,

2-азаспиро[4.5]декан,

N-(2-азаспиро[4.5]декан)-3-оксим,

N-(2-азаспиро[4.6]ундекан)-3-оксим,

1-(2-азаспиро[4.5]дец-2-ил)этанон,

и их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится также к новому азаспиросоединению, выбранному из группы, включающей

2-азаспиро[4.5]декан-3-тион,

2-азаспиро[4.4]нонан-3-тион,

2-азаспиро[4.6]ундекан-3-тион,

2-азаспиро[4.5]декан,

N-(2-азаспиро[4.5]декан)-3-оксим,

N-(2-азаспиро [4.6] ундекан)-3-оксим,

1-(2-азаспиро[4.5]дец-2-ил)этанон.

Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах.

1. Получение 2-азаспиро[4.5]декан-3-тиона

В одногорлую колбу помещали 1,01 г (6,6 ммоля) лактама габапентина, 1,6 г (4,0 ммоля) реагента Лавессона (Lawesson) и 20 мл толуола. Образовавшийся желтый раствор в течение 20 ч перемешивали при температуре перегонки (130°С). После охлаждения раствор отфильтровывали пропусканием через силикагелевую колонку (в качестве элюента использовали уксусную кислоту). Растворитель отгоняли. Затем желтый раствор повторно очищали пропусканием через силикагелевую колонку, после чего проводили разделение на колонке с набивкой из оксида алюминия. Растворитель отгоняли и остаток перекристаллизовывали из 40 мл диизопропилового эфира при 4°С.

Выход составил 25% от теории (278 мг). Температура плавления равнялась 121,9°С (измерение на аппаратуре Büchi B-545, 1°С/мин).

ЯМР (CDCl₃): 204,64; 60,19; 55,44; 42,18; 36,03; 25,35; 22,90.

2. Получение 2-азаспиро[4.4]нонан-3-тиона

В одногорлую колбу помещали 3,93 г (28,2 ммоля) 2-азаспиро[4.4]нонан-3-она, 6,5 г реагента Лавессона и 100 мл толуола. Затем реакционную смесь в течение 20 ч нагревали с обратным холодильником. При этом образовывался желтый раствор. Далее растворитель удаляли с помощью роторного испарителя. Остаток хроматографировали пропусканием через колонку с набивкой из оксида алюминия (в качестве элюента использовали дихлорметан). Затем растворитель отгоняли и остаток - твердое вещество - кипятили в 100 мл диизопропилового эфира и 15 мл дихлорметана с активированным углем. Затем активированный уголь отфильтровывали в горячем состоянии и фильтрат охлаждали до +4°С. При этом в осадок выпадали белые кристаллы.

Выход составил 1,14 г (26% от теории).

ЯМР (CDCl ₃): 205,24; 60,50; 55,66; 49,42; 37,60; 23,73.

3. Получение 2-азаспиро[4.6]ундекан-3-тиона

В одногорлую колбу помещали 4,18 г (25 ммолей) 2-азаспиро[4.6]ундекан-3-она, 5,8 г (14,3 ммоля) реагента Лавессона и 125 мл толуола и затем в течение 18 ч нагревали с обратным холодильником. После охлаждения раствор отфильтровывали пропусканием через оксид алюминия (нейтральный). В завершение фильтрат центрифугировали и остаток перекристаллизовывали из 60 мл диизопропилового эфира.

Выход составил 1,2 г (26,2% от теории). Температура плавления равнялась 132,3°С (измерение на аппаратуре Büchi B-545, 1°С/мин).

ЯМР: 205,05; 61,59; 57,32; 45,83; 39,50; 28,68; 23,26.

4. Получение 2-азаспиро[4.5]декана

В оснащенную магнитной мешалкой, капельной воронкой и обратным холодильником трехгорлую колбу объемом 100 мл помещали 28 мл 1-молярного алюмогидрида лития в ТГФ (28,0 ммолей). Затем при перемешивании и охлаждении до 0-10°С добавляли по каплям раствор 5,01 г (32,7 ммоля) лактама габапентина (2-азаспиро[4.5]декан-3-она) в 30 мл ТГФ. Эта реакция сопровождалась высоким экзотермическим эффектом и протекала с образованием Н₂. По завершении процесса добавления реакционную смесь еще в течение 4 ч нагревали с обратным холодильником. Затем смесь охлаждали до 0°С и смешивали со смесью из 2 мл воды и 2 мл ТГФ с целью ликвидировать избыточный LiAlH₄. После окончательного разложения для разбавления раствора добавляли еще 10 мл ТГФ. Далее к реакционной смеси примешивали 10 г NaSO₄ и перемешивали в течение последующих 10 мин. Затем сульфат натрия отфильтровывали и трижды промывали ТГФ его порциями по 20 мл. В завершение отгоняли растворитель. В результате получили амин в виде прозрачного, бесцветного масла.

Выход составил 4,06 г (89,2% от теории).

ЯМР (CDCl₃): 59,03; 46,28; 42,98; 38,72; 37,01; 25,66; 23,78.

5. Получение N-(2-азаспиро[4.5]декан)-3-оксима

1,69 г полученного аналогично примеру 1 2-азаспиро[5,5]декан-3-тиона растворяли в 200 мл этанола. После добавления 25 мл 50%-ного раствора гидроксиламина в воде смесь в течение ночи перемешивали при комнатной температуре. Далее смесь полностью разделяли центрифугированием. Маслянистый остаток растворяли в 10 мл воды, и через короткий промежуток времени он выпадал в виде кристаллов. Продукт отделяли вакуум-фильтрацией и сушили в вакууме при комнатной температуре.

Выход бесцветного продукта составил 63,10% от теории (1,06 г). Температура плавления (измеренная на аппаратуре Büchi B-545, 1°С/мин) равнялась 156,9°С.

ЯМР (CDCl ₃): 158,30; 55,59; 40,98; 38,86; 36,09; 25,93; 23,27.

6. Получение N-(2-азаспиро[4.6]ундекан)-3-оксима

550 мг полученного аналогично примеру 3 2-азаспиро[4.6]ундекан-3-тиона растворяли в 60 мл этанола. После добавления 15 мл 50%-ного раствора гидроксиламина в воде смесь в течение ночи перемешивали при комнатной температуре. Далее смесь полностью разделяли центрифугированием. Маслянистый остаток растворяли в 10 мл воды, и через короткий промежуток времени он выпадал в виде кристаллов. Продукт отделяли вакуум-фильтрацией и сушили в вакууме при комнатной температуре.

Выход бесцветного продукта составил 91,1% от теории (460 мг). Температура плавления (измеренная на аппаратуре Büchi B-545, 1°С/мин) равнялась 140,8°С.

ЯМР (CDCl ₃): 158,38; 56,90; 44,36; 40,87; 39,01; 29,21; 23,61; 23,25.

7. Получение 1-(2-азаспиро[4.5]дец-2-ил)этанона

1,98 г полученного аналогично примеру 4 2-азаспиро[4.5]декана разбавляли в 10 мл дихлорметана. Затем в атмосфере аргона добавляли 2,5 мл триэтиламина и раствор охлаждали до 0°С. Далее при перемешивании к нему добавляли по каплям раствор 1,2 мл ацетилхлорида в 10 мл дихлорметана. После этого в течение 2 ч перемешивали при 0°С и в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляли 20 мл воды и фазы разделяли. Органическую желтую фазу промывали 20 мл 1-молярного HCl и 20 мл воды. Водные фазы промывали дихлорметаном. Органические фазы сушили над сульфатом натрия, сульфат натрия отфильтровывали и раствор отгоняли. Остаток дважды хроматографировали пропусканием через силикагелевую колонку (элюент: триэтиламин/эфир уксусной кислоты в соотношении 1:9).

Выход составил 100% от теории (2,54 г).

ЯМР (CDCl ₃): 169,28; 58,03; 55,49; 45,74; 43,87; 35,17; 25,98; 23,20; 22,01.

8. Исследование in vivo анальгетической эффективности азаспиросоединений

Исследование проводили по методике, описанной у Wheeler-Aceto в Psychopharmacology 104 (1991), стр.35.

Мышей линии NMRI весом 20-25 г содержали в соответствующих контролируемых условиях (22±2°С, относительная влажность воздуха 40-70%). Животным в заднюю лапу инъецировали по 25 мкл 5%-ного раствора формкарбонила и затем в определенные моменты времени (через 20, 30, 40 мин) в каждом случае на протяжении 5 мин измеряли время, в течение которого животные облизывали лапы.

Предельно допустимую для применения, нетоксичную концентрацию каждого из исследуемых соединений предварительно определяли тестированием по Ирвайну (Irwin, Psychopharmacologia 13, 1968, с.222).

Исследуемые соединения растворяли в физиологическом растворе поваренной соли с 0,5% натрийкарбоксиметилцеллюлозы и определяли их действие в каждом случае по 3-м дозам, которые животным вводили интраперитонеально за 10 минут до инъекции формалина. В целях сравнения животным контрольной группы вводили только растворитель (10 мл/кг).

Исследование проводили слепым методом, используя в каждой серии опытов по 10 мышей. Полученные результаты оценивали путем сравнения поведенческих реакций животных, которым вводили действующие вещества, и контрольных животных, которым вводили растворитель, в три различных момента времени. С этой целью по результатам, полученным в одной серии опытов для каждой группы из 10 животных в соответствующий промежуток времени, определяли средний показатель снижения интенсивности боли и затем для каждого из трех различных промежутков времени выявляли относительное отклонение от интенсивности боли у животных, получавших действующие вещества, и контрольных животных. Средний показатель снижения интенсивности боли на 50% у животных, получавших действующие вещества, определяли исходя из наблюдавшегося у них на протяжении соответствующего промежутка времени (например, через 30-35 минут после инъекции формалина) 50%-ного снижения продолжительности облизывания лапы (усредненное значение по 10 подопытным животным) по сравнению с контрольной группой. Статистическую значимость определяли по U-критерию Манна-Уитни.