способ дифференциальной диагностики неспецифических воспалительных и злокачественных опухолевых процессов легких и средостения

Формула изобретения

Способ дифференциальной диагностики неспецифических воспалительных и злокачественных опухолевых процессов легких и органов средостения, включающий выполнение сцинтиграфии с маркером Т1-хлорида в раннюю и отсроченную фазы, последующее визуальное определение области повышенного накопления маркера, количественную оценку его аккумуляции в патологическом очаге в раннюю и отсроченную фазы исследования ER и DR₁₈₀ соответственно, определение индекса ретенции RI₁₈₀, равного DR ₁₈₀/ER, отличающийся тем, что в качестве маркера используют ¹⁹⁹Т1-хлорид, сцинтиграфию проводят в планарном варианте и при RI₁₈₀<-0,182ER+1,197 диагностируют неспецифический воспалительный процесс, а при RI ₁₈₀>-0,182ER+1,197 диагностируют злокачественный опухолевый процесс.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины и конкретно касается радионуклидной диагностики неспецифических воспалительных процессов и злокачественных новообразований легких и средостения.

Известен сцинтиграфический способ диагностики гнойных воспалительных процессов без уточнения локализации [1]. Для этого в качестве радиофармацевтического препарата (РФП) используют ¹⁹⁹T1-хлорид, вводимый внутривенно в дозе 4 mCi (148 MBq). Планарную сцинтиграфию проводят в раннюю фазу исследования (через 20 минут после введения РФП) и по наличию очага гиперфиксации ¹⁹⁹Т1-хлорида, интенсивность которого на 245% и более превышает аккумуляцию РФП в интактной симметричной области, диагностируют гнойное воспаление. В то же время данный способ не позволяет проводить дифференциальную диагностику неспецифических воспалительных и злокачественных опухолевых процессов легких и средостения.

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому изобретению является способ дифференциальной диагностики злокачественных опухолевых и доброкачественных процессов органов грудной клетки с помощью однофотонной компьютерной томографии с ²⁰¹T1-хлоридом [2]. Данный способ предполагает выполнение сцинтиграфии в ОЭКТ-варианте в раннюю и отсроченную фазы (через 15 и 180 минут соответственно), визуальное определение участка патологической гиперфиксации РФП, количественную оценку интенсивности аккумуляции РФП в раннюю и отсроченную фазы сцинтиграфии (ER и DR₁₈₀ соответственно), вычисление индекса ретенции РФП (RI₁₈₀) по формуле RI₁₈₀=(DR₁₈₀-ER)/ER. При RI₁₈₀<0 диагностируют доброкачественный патологический процесс без уточнения его природы, при RI ₁₈₀>0 - злокачественное новообразование. Точность диагностики доброкачественных процессов органов грудной клетки при использовании данного способа составляет 81,1% [2]. Однако этот способ позволяет проводить дифференциальную диагностику злокачественных новообразований и доброкачественных процессов органов грудной клетки без уточнения природы последних, что является его недостатком. С другой стороны, недостаточно высокие показатели дифференциально-диагностической эффективности способа обусловлены недоучетом фармакокинетических особенностей аккумуляции РФП в очагах воспаления и злокачественных новообразованиях, что не позволяет в полной мере использовать возможности сцинтиграфии с ²⁰¹T1-хлоридом для дифференциальной диагностики данных патологических процессов.

Новая техническая задача - повышение точности и информативности способа.

Для решения поставленной задачи в способе дифференциальной диагностики неспецифических воспалительных и злокачественных опухолевых процессов легких и средостения, включающим выполнение сцинтиграфии с маркером T1-хлорида в раннюю и отсроченную фазы, последующее визуальное определение области повышенного накопления маркера, количественную оценку его аккумуляции в патологическом очаге в раннюю и отсроченную фазы исследования - ER и DR ₁₈₀ соответственно, определение индекса ретенции RI ₁₈₀, равного DR₁₈₀/ER, в качестве маркера используют ¹⁹⁹Т1-хлорид, сцинтиграфию проводят в планарном варианте и при RI₁₈₀ <-0,182ER+1,197 диагностируют неспецифический воспалительный процесс, а при RI₁₈₀>-0,182ER+1,197 диагностируют злокачественный опухолевый процесс.

Новым является то, что используется более точный сцинтиграфический количественный дифференциально-диагностический критерий неспецифических воспалительных и злокачественных опухолевых процессов, разработанный с учетом фармакокинетических особенностей аккумуляции ¹⁹⁹T1-хлорида в очагах неспецифического воспаления и злокачественных новообразованиях легких и средостения. Неспецифический воспалительный процесс диагностируют при RI₁₈₀<-0,182ER+1,197, злокачественный опухолевый - при RI₁₈₀>-0,182ER+1,197; RI₁₈₀ вычислен по формуле RI ₁₈₀=DR₁₈₀/ER [3, 4].

Данные существенные признаки не известны из уровня техники, и они явным образом не следуют для специалиста; предлагаемый способ прошел клиническую апробацию. Таким образом, предлагаемое техническое решение соответствует критериям изобретения «новизна», «изобретательский уровень», «промышленно применимо».

Способ осуществляют следующим образом. ¹⁹⁹Т1-хлорид вводят внутривенно в количестве 5 mCi (185 MBq) взрослым и 0,05 mCi/kg (1,85 MBq/kg) детям до 16 лет - в соответствии с диагностическими дозами, используемыми в предыдущих работах [5, 6]. Полипозиционную планарную сцинтиграфию (в передней и задней прямой и правой, и левой боковой проекциях) выполняют на гамма-камере LFOV с высокоэнергетическим коллиматором на 300 кэВ и набором импульсов 1 млн на позицию через 20 и 180 минут после этого, в раннюю и отсроченную фазы соответственно. Визуально выделяют зону патологически повышенного накопления ¹⁹⁹T1-хлорида. Проводят количественную оценку гиперфиксации РФП путем вычисления ER, DR ₁₈₀ и RI₁₈₀ по предложенной ранее методике [3, 4], в качестве референтной зоны используют симметричный контралатеральный или прилежащий к зоне интереса участок. Неспецифический воспалительный процесс диагностируют при RI₁₈₀ <-0,182ER+1,197, злокачественный опухолевый процесс диагностируют при RI₁₈₀>-0,182ER+1,197.

Конкретные примеры выполнения способа

Пример 1. Больной Д., 65 лет, история болезни №3350, госпитализирован в терапевтический стационар 19.06.2006 с жалобами на кашель с отделением мокроты желтого цвета, общую слабость, недомогание, потливость. Из анамнеза: заболел после переохлаждения 06.06.2006, когда появился сухой кашель, возникли боли в грудной клетке, повысилась температура тела до 37,2°С. Лечился самостоятельно, состояние не улучшалось. Объективно: состояние ближе к удовлетворительному, грудная клетка цилиндрическая, болевых точек не выявлено, голосовое дрожание проводится одинаково на симметричных участках, перкуторный звук над всеми участками легочный, при аускультации дыхание жесткое, справа спереди в 3-4 межреберье ослаблено, здесь же выслушиваются низкие сухие хрипы. Температура тела 37,4°С. В общем анализе крови от 19.06.06: лейкоцитов 6,5 Г/л, эритроцитов 4,12 Т/л, Нв 118 г/л, СОЭ 63 мм/ч; лейкоцитарная формула: нейтрофилов сегментоядерных 80, эозинофилов 3, лимфоцитов 13, моноцитов 4.

На основании клинико-лабораторных данных заподозрена правосторонняя пневмония, по поводу которой проведена обзорная рентгенография органов грудной клетки.

На рентгенограммах органов грудной клетки №487 от 19.06.06, выполненной в прямой и боковой проекциях (фиг.1,а, б соответственно), в средней доле правого легкого, преимущественно в S₄, определяется среднеинтенсивное, относительно гомогенное затемнение легочной ткани с признаками объемного уменьшения. На основании данных рентгенографии диагностируется среднедолевая пневмония, которую необходимо дифференцировать с ателектазом средней доли, возможно, развившимся вследствие центрального рака правого легкого. Таким образом, возникает необходимость дифференцировать неспецифический воспалительный и злокачественный опухолевый процесс.

Используется предлагаемый способ: 22.06.06 проводится планарная сцинтиграфия с ¹⁹⁹T1-хлоридом органов грудной клетки. Исследование выполняется в раннюю и отсроченную фазы (через 20 и 180 минут соответственно) после внутривенного введения ¹⁹⁹T1-хлорида в дозе 5 mCi (185 MBq), с использованием коллиматора на 300 кэВ, с набором импульсов до 1 млн, в передней и задней прямых и правой, и левой боковых проекциях. Осуществляется качественная оценка накопления РФП путем визуального выявления областей повышенного накопления маркера и количественная - путем вычисления ER, DR₁₈₀ и RI ₁₈₀.

На сцинтиграммах органов грудной клетки, выполненных в раннюю фазу исследования в передней и задней прямых проекциях (фиг.2,а, в соответственно; приведены наиболее информативные проекции) в средней доле правого легкого определяется неправильной формы участок гиперфиксации РФП высокой интенсивности (в прямой передней проекции ER=1,83, в прямой задней - ER=1,50; референтные зоны - прилежащие интактные ткани). На сцинтиграммах, выполненных в отсроченную фазу исследования, в передней и задней прямых проекциях (фиг.2,б, г соответственно; приведены наиболее информативные проекции) в средней доле справа участок патологической аккумуляции РФП сохраняется, его размеры и интенсивность значительно уменьшаются (в прямой передней проекции DR₁₈₀=1,31, в прямой задней - DR₁₈₀=1,28; референтные зоны - те же; в прямой передней проекции RI₁₈₀ =0,72, в прямой задней - RI₁₈₀=0,85).

Таким образом, и в передней, и в задней прямых проекциях RI ₁₈₀<0,182ER+1,197, на основании чего диагностируется неспецифический воспалительный процесс.

С целью подтверждения результатов сцинтиграфии с ¹⁹⁹T1-хлоридом 27.06.06 проводится компьютерная томография органов грудной клетки. На серии КТ-грамм в средней доле правого легкого определяется образование округлой формы, мягкотканой плотности, с наличием в центре полости распада (фиг.1,в). Объем средней доли правого легкого значительно уменьшен за счет грубых явлений пневмофиброза (фиг.1,г). Лимфоузлы средостения не увеличены. Заключение: Хронический абсцесс средней доли правого легкого, данных за злокачественное новообразование нет.

Таким образом, результат сцинтиграфии с ¹⁹⁹T1-хлоридом подтвержден совокупностью клинико-лабораторных и лучевых методов исследования.

Пример 2. Больная 3., 70 лет, обратилась к ревматологу клинико-диагностического и лечебного центра СибГМУ 14.03.06 с жалобами на эпизоды слабости лицевой мускулатуры, мышц обеих верхних конечностей. Считает себя больной с 09.03.06, когда впервые появились данные жалобы. При осмотре ревматологом установлено: болей в суставах нет; суставы интактны, сила в руках и ногах 5 баллов. Во время осмотра появился птоз левого верхнего века. АД нестабильно, имеют место эпизоды повышения АД до 180/110 мм рт.ст. Заключение: создается впечатление о неврологическом происхождении симптомов (миастения?).

По рекомендации ревматолога больная направлена на консультацию невролога.

При осмотре неврологом (от 17.03.06) установлено: острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу (от 09.03.06), альтернирующий синдром Тюблера слева, атаксия, ранний восстановительный период. Назначается соответствующее лечение.

В течение апреля 2006 г. проводится курс терапии нарушения мозгового кровообращения в амбулаторных условиях, однако на фоне лечения симптоматика прогрессирует. По поводу этого проводится дальнейшее обследование больной.

Биохимический анализ крови: креатинфосфокиназа 125,7 ед. (от 04.05.06), ревматоидный фактор (латекс-тест) - отрицательный (от 05.05.06).

Рентгенография органов грудной клетки №1682 от 22.05.2006 в прямой и боковой проекциях (фиг.3,а, б соответственно): на уровне верхнего и среднего этажей переднего средостения (в ретростернальном пространстве) определяется объемное образование с неровными, бугристыми контурами. Данное образование занимает практически все переднее средостение на уровне верхнего и среднего этажей, больше слева. По остальным легочным полям - без очаговых, инфильтративных изменений. Умеренный диффузный пневмофиброз. Заключение: Объемное образование переднего средостения, вероятнее, конгломерат лимфоузлов.

КТ от №11698 от 17.05.2006 (фиг.4,в, г): по всем легочным полям - сетчатая деформация легочного рисунка за счет равномерного утолщения интерстиция. На этом фоне определяется несколько очагов в S _1-2 с обеих сторон, малоинтенсивные очаги в S _3-4 справа. Локальный тяжистый пневмофиброз в S ₈ нижней доле левого легкого; плевродиафрагмальные спайки. В передне-верхнем средостении и парааортально определяется мягкотканное бугристое образование до 6,7×2,1 см; множественные уплотненные лимфоузлы до 1,0-1,2 см. Контуры аорты убедительно не визуализируются. Структура образования и конгломерата лимфоузлов неоднородная - с мелкими кальцинатами. В полости перикарда определяется жидкость толщиной до 1,1 см. Заключение: необходимо дифференцировать: 1) образование передне-верхнего средостения (тимома?) с вторичными изменениями лимфоузлов; 2) либо - конгломератом лимфоузлов (этиология?). Экссудативный перикардит. Возможно поражение интерстиция легочной ткани.

УЗИ плевральных полостей, перикарда и средостения от 01.06.06: В перикарде определяется прослойка жидкости толщиной до 33 мм. В плевральных полостях свободной жидкости не выявлено. Слева на уровне дуги аорты во втором и третьем межреберьях определяется объемное образование, исходящее из переднего средостения, размерами 69×78 мм, с неровными, нечеткими контурами, неоднородной структуры. Прилежащая легочная ткань инфильтрирована, отсутствует подвижность относительно образования. Рядом расположено аналогичное образование 32×20 мм. Заключение: Объемное образование переднего средостения слева, с коллабированием и, возможно, прорастанием легочной ткани. Свободная жидкость в перикарде.

В целях уточнения природы выявленных изменений в средостении проводится радионуклидное исследование.

Используется предлагаемый способ - 25.05.06 проводится планарная сцинтиграфия с ¹⁹⁹T1-хлоридом органов грудной клетки. Исследование выполняется в раннюю и отсроченную фазы (через 20 и 180 минут соответственно) после внутривенного введения ¹⁹⁹T1-хлорида в дозе 5 mCi (185 MBq), с использованием коллиматора на 300 кэВ, с набором импульсов до 1 млн, в передней и задней прямых и правой, и левой боковых проекциях. Осуществляется качественная оценка накопления РФП путем визуального выявления областей повышенного накопления маркера и количественная - путем вычисления ER, DR ₁₈₀ и RI₁₈₀.

На сцинтиграммах органов грудной клетки, выполненных в раннюю фазу исследования в передней прямой и левой боковой проекциях (фиг.4,а, в соответственно; приведены наиболее информативные проекции), в переднем средостении на уровне его среднего и верхнего этажей определяется очаг гиперфиксации маркера высокой интенсивности, неправильно-овальной формы, без четких контуров, соответствующий выявленным на рентгенограммах и КТ-граммах изменениям (в передней прямой проекции ER=1,60, в левой боковой - ER=1,67; референтные зоны - прилежащие интактные области). На уровне верхнего этажа средостения, выше описанного очага, и в проекции подключичной области слева намечаются участки повышенной аккумуляции РФП низкой интенсивности, без четких контуров (в передней прямой проекции ER=1,13). На сцинтиграммах органов грудной клетки, выполненных в отсроченную фазу исследования, в передней прямой и левой боковой проекциях (фиг.4,б, г соответственно; приведены наиболее информативные проекции), патологическая аккумуляция РФП в выявленном в раннюю фазу исследования очаге в переднем средостении сохраняется, его интенсивность повышается, контуры становятся более четкими, форма несколько изменяется, но остается неправильно-овальной, а размеры увеличиваются (в передней прямой проекции DR₁₈₀=1,77, в левой боковой - DR₁₈₀=1,81; референтные зоны - те же; в передней прямой проекции RI₁₈₀=1,11, в левой боковой - RI₁₈₀=1,08). На уровне верхнего этажа средостения и в проекции подключичной области слева очаги низкоинтенсивной аккумуляции РФП сохраняются, становятся более отчетливыми, приобретают четкие контуры (в передней прямой проекции DR₁₈₀=1,17, RI ₁₈₀=1,04).

Таким образом, и в передней прямой, и в левой боковой проекциях RI₁₈₀>-0,182ER+1,197, на основании чего диагностируется злокачественный опухолевый процесс. Учитывая наличие дополнительных слабоинтенсивных очагов патологической гиперфиксации РФП, предполагается регионарное метастазирование злокачественного процесса.

На основании комплекса клинико-лабораторных данных диагностировано злокачественное новообразование переднего средостения.

26.06.06 больная госпитализирована в хирургический стационар (история болезни №3461), где 29.06.06 было выполнено оперативное удаление новообразования. Ход операции: Операционное поле обработано по Гроссиху. Выполнена продольная стернотомия. При ревизии опухоль плотной консистенции, которая исходит из тимуса, прорастает перикард, верхнюю полую вену, передние сегменты верхней доли левого легкого и опускается по перикарду в корень левого легкого. Вскрыт перикард. Опухоль в виде «виноградных гроздей» находится в полости перикарда, фиксирована к аорте и верхней полой вене. В перикарде примерно 300 мл геморрагической жидкости. Вскрыты левая и правая плевральные полости. С большим трудом иссечена опухоль с передней поверхности перикарда, выполнена краевая резекция верхней полой вены. Для мобилизации опухоли выполнена атипичная резекция верхней доли левого легкого в области S₁. Опухоль прорастает корень легкого. После мобилизации опухоли до корня опухоль резецирована, левое легкое ушито. Правая плевральная полость дренирована в 7-ом межреберье по задней аксиллярной линии. Левая плевральная полость дренирована во втором и седьмом межреберьях. Переднее средостение дренировано загрудинным дренажом. Послойно швы на рану. Асептическая повязка.

Гистологическое исследование ткани резецированной опухоли тимуса №3669-3671 и резецированной части левого легкого №3672-3674 от 30.06.06: Опухоль тимуса построена, в большинстве полей зрения, упорядоченными широкими тяжами, полями компактно расположенных фибробластоподобных клеток. Местами опухолевые клетки группируются вокруг сосудов, образуя муфтообразные фигуры. Такие участки напоминают картину ангиоперицитомы. Цитоплазма слабоацидофильная, степень выраженности различная. Наряду с веретенообразными клетками имеются солидные скопления клеток полигональной формы с несколько просветленной цитоплазмой и округлым пузырьковидным ядром. Лимфоциты встречаются лишь в виде небольших скоплений. Прослойки фиброзной ткани, разделяющей опухоль на дольки, с явлениями гиалиноза. В них обнаруживаются полнокровные сосуды с расширенными просветами, вокруг которых нередко наблюдается отложение глыбок свободно лежащего гемосидерина. В легочной ткани обнаружены структуры опухоли аналогичного строения, инфильтрирующие и сдавливающие легочную ткань. Заключение: Злокачественная веретеноклеточная тимома с поражением легочной ткани верхней доли левого легкого.

Таким образом, результат сцинтиграфии с ¹⁹⁹T1-хлоридом подтвержден комплексным лучевым исследованием больной, верифицирован оперативно и морфологически.

Предлагаемый способ дифференциальной диагностики неспецифических воспалительных и злокачественных опухолевых процессов легких и средостения разработан на основании анализа результатов сцинтиграфии с ¹⁹⁹T1-хлоридом, проведенной у 29 человек (13 мужчин, 16 женщин в возрасте от 4 до 79 лет), имеющих 30 локализаций патологического процесса. Из них 7 человек (3 мужчины, 4 женщины в возрасте от 5 до 66 лет) обследованы по поводу неспецифических воспалительных процессов органов грудной клетки или обоснованного подозрения на их наличие (7 локализаций), 22 человека (10 мужчин, 12 женщин в возрасте от 4 до 79 лет) - по поводу имеющегося или предполагаемого злокачественного опухолевого процесса органов грудной клетки (23 локализации). Наличие патологического процесса подтверждено в 23 из 30 случаев; из них 4 составили неспецифические воспалительные процессы, 19 - злокачественные опухолевые. В остальных случаях (n=7) патологический процесс в легких и средостении по данным комплексного клинико-лабораторного и лучевого исследования отвергнут.

Патологическая аккумуляция ¹⁹⁹ T1-хлорида наблюдалась в 18 из 23 случаев, все из которых представлены патологическими процессами. У пациентов без неспецифических воспалительных и злокачественных опухолевых процессов гиперфиксации ¹⁹⁹T1-хлорида не определялось.

При сопоставлении RI₁₈₀ с ER у пациентов с неспецифическими воспалительными и злокачественными процессами установлены статистически значимые обратные корреляционные связи (r=-0,95, р<0,05 и r=-0,37, р<0,05 соответственно). Данные зависимости хорошо объяснимы механизмом доставки и выведения РФП из области патологического процесса, включающим усиление локального кровотока - как при неспецифических воспалительных процессах, так и в случаях злокачественных новообразований. При этом коэффициенты линейной регрессии функции RI=f(ER) при неспецифических воспалительных и злокачественных неопластических процессах численно были сходными (k=-0,180 и k=-0,183 соответственно). В то же время статистические зависимости RI=f(ER), имеющие вид RI=-0,183ER+1,060 в случае неспецифических воспалительных процессов, и RI=-0,180ER+1,335 при опухолевых процессах различались по величине С (1,060 и 1,335 соответственно), которая была большей при неопластических поражениях. Это связано с захватом таллия-199 жизнеспособными опухолевыми клетками по детально изученным ранее механизмам [7]. Различие по величине С дало возможность предложить формулу ряда критических значений RI_крит в зависимости от спектра величин ER, являющихся дифференциально-диагностической границей неспецифических воспалительных и злокачественных опухолевых процессов, имеющую вид RI_крит=-0,182ER+1,197.

Используя предлагаемый сцинтиграфический признак, удалось успешно провести дифференциальную диагностику всех неспецифических воспалительных и злокачественных опухолевых процессов легких и средостения (18/18, 100%), в то время как при использовании предлагаемой раннее методики Suga К. et al. [2] - только 15/18 (83,3%).

Несмотря на то, что определялась недостаточно высокая чувствительность сцинтиграфии с ¹⁹⁹T1-хлоридом в индикации патологических процессов в целом (78,3%), обусловленная в соответствии с литературными данными, с одной стороны, планарным вариантом проведения радионуклидного исследования, с другой - недостаточно большими размерами патологического субстрата (меньшими 2 см по данным рентгенографии или компьютерной томографии, n=3), на качество дифференциальной диагностики неспецифических воспалительных и злокачественных опухолевых процессов легких и средостения это не повлияло.

Список литературы

1. Патент №2171691 С1. Дата публикации: 2001.08.10. Страна публикации: RU. Название: Способ диагностики гнойного воспаления. Имя изобретателя: Завадовская В.Д., Скуридин B.C., Килина О.Ю., Чернов В.И., Лишманов Ю.Б.

2. Suga К., Kume N.. Orihashi N. et al. Difference in 201T1 accumulation on single photon emission computed tomography in benign and malignant thoracic lesions // Nucl. Med. Commun, 1993 / V.14, №12, pp 1071-1078.

3. Lorberboym M., Sacher M. False-Positive Uptake of T1-201 by an intracranial inflammatory pseudotumor // Clin. Nucl. Med., 1997 / V. 22, №11, pp 756-758.

4. Sato S., Ogasawara К., Kinouchi H. et al. Probable brain abscess presenting as a high uptake lesion on thallium-201 single photon emission computed tomography-case report // Neurology Medicine Chir. (Tokyo), 1997 / V.37, №10, pp 775-778.

5. Лишманов Ю.Б., Чернов В.И. Сцинтиграфия миокарда в ядерной кардиологии. - Томск: Изд-во Том. ун-та. - 1997. - 276 с.

6. Abdel-Dayem H. Role of T1-201 chloride and Tc-99m-sestamibi in tumor imaging // Nucl. Med. Annual., 1994, рр 181-234.

7. Ando A., Ando I., Katayama M. et al. Biodistributions of radioactive alkaline metals in tumor bearing animals: comparison with 201T1 // Eur. J. Nucl. Med., 1988 / V.14, №7-8, рр 352-357.